專利名稱：新的咪唑啉化合物、其制備方法及包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的咪唑啉化合物、其制備方法及包含它們的藥物組合物。
就化學(xué)結(jié)構(gòu)而言，文獻(xiàn)提供了許多有關(guān)咪唑啉化合物的實(shí)例。尤其描述了它們的治療應(yīng)用。例如已知咪唑啉化合物具有強(qiáng)心劑性能(GB119/963)、α-腎上腺素能刺激性能(Eur.J.Med.Chem.(歐洲藥物化學(xué)雜志)，1989，24(6)，619，J.Pharmacobio.Dyn.，1986，9(4)，395)、抗抑郁和抗炎性能(US 3932-432)、抗高血糖和抗糖尿病性能(EP 924 209、EP 1 145717、EP 288 978、JP 04178381和WO 02 38559)或能夠治療與咪唑啉受體有關(guān)的疾病(EP 846 688)。
申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有新型環(huán)烷基咪唑啉結(jié)構(gòu)的新咪唑啉化合物，該結(jié)構(gòu)使得這些化合物具有抗糖尿病性能而沒有因不存在血清素再攝取抑制引起的副作用。
本發(fā)明更具體涉及式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽 其中·R1代表任選取代的雜芳基，·R2代表任選取代的環(huán)烷基，·R3代表氫原子或烷基，以及·R4和R5可以相同或不同且各自代表氫原子、鹵素原子或烷基、多鹵代烷基、R10-C(X)-R11-、R10-Y-C(X)-R11-、R10-C(X)-Y-R11-、R10-Y-R11-或R10-S(O)n-R11-基團(tuán)，其中-R10代表氫原子或烷基，
-R11代表鍵或亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基，-X代表氧原子、硫原子或其中R12代表氫原子或烷基的NR12基團(tuán)，-Y代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基，以及-n代表1-2的整數(shù)，包括端值，應(yīng)理解的是—術(shù)語“烷基”表示含有1-6個(gè)碳原子的線性或支化烴鏈，—術(shù)語“烷氧基”表示烷基-氧基，其中可以為線性或支化的烷基鏈含有1-6個(gè)碳原子，—術(shù)語“亞烷基”表示含有1-6個(gè)碳原子的線性或支化二價(jià)烴鏈，—術(shù)語“亞鏈烯基”表示含有1-6個(gè)碳原子和1-3根雙鍵的線性或支化二價(jià)烴鏈，—術(shù)語“亞炔基”表示含有1-6個(gè)碳原子和1-3根叁鍵的線性或支化二價(jià)烴鏈，—術(shù)語“多鹵代烷基”表示含有1-3個(gè)碳原子和1-7個(gè)鹵素原子的線性或支化碳鏈，—術(shù)語“雜芳基”表示具有5-11個(gè)環(huán)成員且在單環(huán)或雙環(huán)中含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)-或雙環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán)，以及—術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-10個(gè)碳原子且任選被1或2根不飽和鍵不飽和的烴單環(huán)或雙環(huán)，—與術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜芳基”結(jié)合的短語“任選取代的”表示所述基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素原子以及基團(tuán)烷基、烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)和-C(O)Rd，其中Rd代表選自羥基、烷氧基和氨基的基團(tuán)，應(yīng)理解的是雜芳基可以額外被氧代基團(tuán)在該雜芳基的非芳族部分上取代。
在可藥用酸中可以不加限制地提到鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸和樟腦酸等。
在可藥用堿中可以不加限制地提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺等。
本發(fā)明的一個(gè)有利方面涉及其中R4和R5可以相同或不同且各自代表氫原子或烷基的化合物。
另一有利方面涉及其中R3代表氫原子的式(I)化合物。
本發(fā)明對(duì)基團(tuán)R4和/或R5優(yōu)選的烷基是甲基。
本發(fā)明的優(yōu)選基團(tuán)R2是環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，它們?nèi)芜x被烷基取代，更具體為環(huán)己基。
本發(fā)明的優(yōu)選雜芳基為具有5或6個(gè)環(huán)成員的芳族基團(tuán)，如呋喃基、噻吩基、吡咯基和吡啶基，更具體為噻吩基。
本發(fā)明的尤其有利方面涉及如下的式(I)化合物其中R1代表具有5或6個(gè)任選取代的環(huán)成員的雜芳基，R2代表任選被烷基取代的環(huán)己基或環(huán)庚基，R3代表氫原子，R4和R5可以相同或不同且各自代表氫原子或烷基。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，可以更具體地提到下列化合物2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑及其互變異構(gòu)體2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-5-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑、(4S)-2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑及其互變異構(gòu)體(4S)-2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-5-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑、(4R)-2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑及其互變異構(gòu)體(4R)-2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-5-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑。
本發(fā)明還涉及一種制備式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作為原料 其中R1、R2和R3如對(duì)式(I)所定義，使式(II)化合物與二胺(III)在合適催化劑存在下縮合 其中R4和R5如對(duì)式(I)所定義，得到式(I)化合物，—可以任選根據(jù)常規(guī)提純技術(shù)提純式(I)化合物，—需要的話，根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將式(I)化合物分離成其立體異構(gòu)體，—需要的話，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成與可藥用酸或堿的加成鹽，應(yīng)理解的是—可以在上述方法過程中認(rèn)為合適的任何時(shí)候?yàn)榱撕铣傻哪康亩Ｗo(hù)羰基、硫羰基、氨基或烷基氨基或起始試劑(II)和(III)的基團(tuán)，然后在縮合之后解保護(hù)，—根據(jù)文獻(xiàn)中所述的已知程序制備試劑(II)和(III)。
本發(fā)明化合物尤其在降低血糖水平上具有優(yōu)異的活性。這些性能使得它們可以在治療和/或預(yù)防高血糖、脂血異常，更具體的是在治療非胰島素依賴性II型糖尿病、肥胖、葡萄糖不耐性和尤其是心血管系統(tǒng)方面的糖尿病并發(fā)癥中呈現(xiàn)治療作用。
這些化合物的活性同樣被推薦用于治療和/或預(yù)防其他疾病，包括I型糖尿病、高甘油三酯血癥、代謝綜合征、胰島素抗性、糖尿病中的脂血異常、高脂血和高膽固醇血。
此外，本發(fā)明的化合物對(duì)血清素受體位點(diǎn)具有非常弱的親和性且它們具有低毒性，這與現(xiàn)有技術(shù)化合物不同。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含至少一種式(I)化合物作為活性成分，其單獨(dú)或與一種或多種可藥用的惰性、無毒賦形劑或載體結(jié)合。
在本發(fā)明的藥物組合物中可以更具體地提到適于口服、腸胃外或經(jīng)鼻給藥的那些、片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊、糖錠、栓劑、霜?jiǎng)④浉?、皮膚凝膠等。
有用劑量根據(jù)患者的年齡和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及給藥途徑(可以是口服、經(jīng)鼻、直腸或腸胃外給藥)而變化。通常而言，單位劑量為0.1-500mg，每24小時(shí)分1-3次給藥進(jìn)行治療。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明但決不限制本發(fā)明。所述化合物的結(jié)構(gòu)由常規(guī)分光和光譜技術(shù)證實(shí)。
所用原料是已知產(chǎn)物或根據(jù)已知程序制備的產(chǎn)物。
下列實(shí)施例化合物的名稱還包括其互變異構(gòu)體，例如2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑及其互變異構(gòu)體2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-5-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑。
通用程序A合成亞環(huán)烷基乙腈化合物(制備例1-6)將0.1mol乙腈化合物加入0.1mol乙醇鈉在50ml乙醇中的溶液中，然后加入0.1mol酮化合物。將該混合物在60℃下加熱4小時(shí)，然后將所得溶液減壓濃縮至最初體積的一半并隨后傾入200ml水中。在用乙醚萃取之后將乙醚級(jí)分用水洗滌并用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。不經(jīng)額外提純將如此得到的產(chǎn)物用于下一步中。
通用程序B還原含氮化合物(制備例7-12)將0.125mol硼氫化鈉加入0.05mol制備例1-6的化合物在100ml乙醇中的溶液中。將該溶液在乙醇回流下加熱24小時(shí)并減壓蒸除乙醇。將殘余物溶于500ml水中并用乙醚萃取。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相并蒸除乙醚后得到所需產(chǎn)物。不經(jīng)額外提純將如此得到的產(chǎn)物用于下一步中。
制備例1亞環(huán)戊基(3-噻吩基)乙腈以通用程序A所述的方式由3-噻吩基乙腈和環(huán)戊酮開始得到預(yù)期中間體。
制備例2亞環(huán)己基(2-噻吩基)乙腈以通用程序A所述的方式由2-噻吩基乙腈和環(huán)己酮開始得到預(yù)期中間體。
制備例3亞環(huán)己基(3-噻吩基)乙腈以通用程序A所述的方式由3-噻吩基乙腈和環(huán)己酮開始得到預(yù)期中間體。
制備例4(4-甲基亞環(huán)己基)(3-噻吩基)乙腈以通用程序A所述的方式由3-噻吩基乙腈和4-甲基環(huán)己酮開始得到預(yù)期中間體。
制備例5亞環(huán)庚基(3-噻吩基)乙腈以通用程序A所述的方式由3-噻吩基乙腈和環(huán)庚酮開始得到預(yù)期中間體。
制備例6亞環(huán)己基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙腈以通用程序A所述的方式由(1-甲基-1H-吡咯-3-基)乙腈和環(huán)己酮開始得到預(yù)期中間體。
制備例7環(huán)戊基(3-噻吩基)乙腈以通用程序B所述的方式由制備例1的化合物開始得到預(yù)期中間體。
制備例8環(huán)己基(2-噻吩基)乙腈以通用程序B所述的方式由制備例2的化合物開始得到預(yù)期中間體。
制備例9環(huán)己基(3-噻吩基)乙腈以通用程序B所述的方式由制備例3的化合物開始得到預(yù)期中間體。
制備例10(4-甲基環(huán)己基)(3-噻吩基)乙腈以通用程序B所述的方式由制備例4的化合物開始得到預(yù)期中間體。
制備例11環(huán)庚基(3-噻吩基)乙腈以通用程序B所述的方式由制備例5的化合物開始得到預(yù)期中間體。
制備例12環(huán)己基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙腈以通用程序B所述的方式由制備例6的化合物開始得到預(yù)期中間體。
制備例13環(huán)己基(吡啶-2-基)乙腈將在10ml苯中的0.1mol 2-吡啶基乙腈加入0.011mol氨化鈉在15ml無水苯中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時(shí)。然后使溶液返回室溫，以便能夠滴加0.1mol溴代環(huán)己烷，然后將該溶液在回流下再加熱8小時(shí)。
將混合物冷卻并加入50ml水以消除過量氨化鈉。萃取有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。
通用程序C合成實(shí)施例1-12的化合物將催化量的五硫化二磷(0.5g，0.001mol)加入在25ml選定的二胺化合物中的0.02mol制備例7-13的化合物。將混合物在回流下加熱5小時(shí)。然后將溶液傾入50ml水中并用50ml二氯甲烷萃取2次。蒸發(fā)溶劑之后由最小量的乙腈重結(jié)晶產(chǎn)物。
實(shí)施例12-[環(huán)戊基(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例7的化合物和1，2-乙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)157℃實(shí)施例22-[環(huán)己基(2-噻吩基)甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例8的化合物和1，2-乙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)155℃實(shí)施例32-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例9的化合物和1，2-乙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)182℃
實(shí)施例42-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑，對(duì)映體1根據(jù)手性層析分離實(shí)施例3中的上述化合物，分離出對(duì)映體之一。
實(shí)施例52-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑，對(duì)映體2根據(jù)手性層析分離實(shí)施例3中的上述化合物，分離出對(duì)映體之一。
實(shí)施例62-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例9的化合物和1，2-丙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)155℃實(shí)施例72-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4，4-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例9的化合物和2-甲基-1，2-丙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)162℃實(shí)施例82-[(4-甲基環(huán)己基)(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例10的化合物和1，2-乙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)168℃實(shí)施例92-[環(huán)己基(1-甲基-1H-3-吡咯-2-基)甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例12的化合物和1，2-乙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)120℃實(shí)施例102-[環(huán)己基(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]吡啶根據(jù)通用程序C由制備例13的化合物和1，2-乙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)116℃實(shí)施例112-[環(huán)庚基(3-噻吩基)甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例11的化合物和1，2-乙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)155℃實(shí)施例122-[環(huán)庚基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例11的化合物和1，2-丙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)125℃實(shí)施例13(4S)-2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例9的化合物和(2S)-1，2-丙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)153℃實(shí)施例14:(4R)-2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑根據(jù)通用程序C由制備例9的化合物和(2R)-1，2-丙二胺開始得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)154℃藥理學(xué)研究實(shí)施例A降血糖活性在重約250g的三月齡雄性Wistar大鼠中檢驗(yàn)本發(fā)明化合物的降血糖活性。通過在氯胺酮鹽酸鹽麻醉下靜脈內(nèi)注射低劑量的溶于檸檬酸緩沖液中的鏈唑霉素(35mg/kg iv)獲得試驗(yàn)型糖尿病。這些大鼠稱為STZ大鼠且其特征在于輕微的基礎(chǔ)高脂血、顯著的葡萄糖不耐性以及明顯的胰島素分泌變化。
通過葡萄糖耐量試驗(yàn)評(píng)價(jià)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，該試驗(yàn)在注射鏈唑霉素兩周后進(jìn)行。
最后在“Zucker”大鼠中評(píng)價(jià)降血糖活性?！癦ucker多脂”fa/fa大鼠在13M品系(Zucker & Zucker，1961)的自發(fā)突變之后得到，其遺傳性地抗胰島素且肥胖。
它們的肥胖可以從四周齡開始觀察到且因此伴有胰島素抗性、高胰島素血和高脂血。該模型預(yù)示呈現(xiàn)相關(guān)代謝疾病如肥胖的糖尿病條件。
同樣通過葡萄糖耐量試驗(yàn)評(píng)價(jià)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。
·口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)將葡萄糖口服(2g/kg)給藥于清醒大鼠。在葡萄糖給藥前和給藥10、20、30、40、60、90和120分鐘后采集血樣。
在OGTT之前1小時(shí)口服給藥待試驗(yàn)產(chǎn)物，而對(duì)照動(dòng)物僅給予溶劑(阿拉伯樹膠)。
本發(fā)明化合物非常顯著地降低血糖。
例如，在10mg/kg下實(shí)施例6的化合物在非糖尿病Wistar大鼠、STZWistar大鼠和Zucker大鼠中分別將血糖降低13％、18％和14％。
實(shí)施例B降脂血活性在肥胖ob/ob小鼠中對(duì)本發(fā)明產(chǎn)物進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，該小鼠用作與肥胖相關(guān)的胰島素抗性模型。作為舉例，實(shí)施例6的化合物將甘油三酯(在以30mg/kg/天的劑量長(zhǎng)期口服給藥4天后)顯著降低32％(用實(shí)施例6的化合物處理的動(dòng)物對(duì)未處理動(dòng)物)。
在該模型中，本發(fā)明的化合物因此還顯示出是強(qiáng)降脂血藥。
實(shí)施例C在大鼠中對(duì)血清素再攝取位點(diǎn)的親和性測(cè)定本發(fā)明化合物的親和性通過與[3H]-帕羅西丁的競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)測(cè)定。制備來自大鼠額皮質(zhì)的膜并將其分三份在25℃下用0.25nM[3H]-帕羅西丁和冷配體以0.4ml的最終體積溫育2小時(shí)。溫育緩沖液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。使用10μM西酞普蘭測(cè)定非特異性結(jié)合。在溫育結(jié)束后將培養(yǎng)基濾過過濾器并用5ml冷緩沖液洗滌3次。通過液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定過濾器上殘留的放射性。結(jié)合等溫線由非線性回歸進(jìn)行分析，以確定IC50值。
本發(fā)明化合物與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比對(duì)血清素再攝取位點(diǎn)具有較弱的親和性，因此由Irwin試驗(yàn)(見實(shí)施例D)證實(shí)的中樞毒性降低。
作為舉例，實(shí)施例3的化合物具有的IC50為2×10-6M，這優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的值(EP 846 688)2-[環(huán)己基(苯基)甲基]-4，5-二氫-1H-咪唑(1.5×10-7M)。
實(shí)施例D急性毒性研究-Irwin試驗(yàn)在每個(gè)劑量下將3只大鼠用本發(fā)明化合物之一(分散在羧甲基纖維素的0.5％蒸餾水溶液中)經(jīng)口服給藥進(jìn)行處理，并在24小時(shí)后以規(guī)則間隔進(jìn)行觀察。根據(jù)Irwin所述的標(biāo)準(zhǔn)(Psychopharmacologia(生理藥理學(xué))，1968，13，222)記錄是否存在下列癥狀死亡、鎮(zhèn)靜、興奮、攻擊性、卷尾、驚厥、疼痛、顫抖、突眼、多涎、豎毛、排糞、恐懼等。該試驗(yàn)?zāi)軌蛟u(píng)價(jià)毒性和對(duì)行為的影響。
根據(jù)治療指數(shù)(最小活性劑量與在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)癥狀的劑量之比)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的毒性比現(xiàn)有技術(shù)的化合物低。
實(shí)施例E藥物組合物制備1000片各含10mg劑量的片劑的配方實(shí)施例6的化合物…………………………………… 10g羥丙基纖維素…………………………………………2g小麥淀粉………………………………………………10g乳糖……………………………………………………100g硬脂酸鎂………………………………………………3g滑石……………………………………………………3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽 其中·R1代表任選取代的雜芳基，·R2代表任選取代的環(huán)烷基，·R3代表氫原子或烷基，以及·R4和R5可以相同或不同且各自代表氫原子、鹵素原子或烷基、多鹵代烷基、R10-C(X)-R11-、R10-Y-C(X)-R11-、R10-C(X)-Y-R11-、R10-Y-R11-或R10-S(O)n-R11-基團(tuán)，其中-R10代表氫原子或烷基，-R11代表鍵或亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基，-X代表氧原子、硫原子或其中R12代表氫原子或烷基的NR12基團(tuán)，-Y代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基，以及-n代表1-2的整數(shù)，包括端值，應(yīng)理解的是—術(shù)語“烷基”表示含有1-6個(gè)碳原子的線性或支化烴鏈，—術(shù)語“烷氧基”表示烷基-氧基，其中可以為線性或支化的烷基鏈含有1-6個(gè)碳原子，—術(shù)語“亞烷基”表示含有1-6個(gè)碳原子的線性或支化二價(jià)烴鏈，—術(shù)語“亞鏈烯基”表示含有1-6個(gè)碳原子和1-3根雙鍵的線性或支化二價(jià)烴鏈，—術(shù)語“亞炔基”表示含有1-6個(gè)碳原子和1-3根叁鍵的線性或支化二價(jià)烴鏈，—術(shù)語“多鹵代烷基”表示含有1-3個(gè)碳原子和1-7個(gè)鹵素原子的線性或支化碳鏈，—術(shù)語“雜芳基”表示具有5-11個(gè)環(huán)成員且在單環(huán)或雙環(huán)中含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)-或雙環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán)，以及—術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-10個(gè)碳原子且任選被1或2根不飽和鍵不飽和的烴單環(huán)或雙環(huán)，—與術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜芳基”結(jié)合的短語“任選取代的”表示所述基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素原子以及基團(tuán)烷基、烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代)和-C(O)Rd，其中Rd代表選自羥基、烷氧基和氨基的基團(tuán)，應(yīng)理解的是雜芳基可以額外被氧代基團(tuán)在該雜芳基的非芳族部分上取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R4和R5可以相同或不同且各自代表氫原子或烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R3代表氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R1代表具有5或6個(gè)環(huán)成員的任選取代的雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R2代表任選被烷基取代的環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R1代表具有5或6個(gè)環(huán)成員的任選取代的雜芳基，R2代表任選被烷基取代的環(huán)己基或環(huán)庚基，R3代表氫原子，R4和R5可以相同或不同且各自代表氫原子或烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、5和6中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中烷基為甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，為2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，為(4S)-2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，為(4R)-2-[環(huán)己基(3-噻吩基)甲基]-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作為原料 其中R1、R2和R3如對(duì)式(I)所定義，使式(II)化合物與二胺(III)在合適催化劑存在下縮合 其中R4和R5如對(duì)式(I)所定義，得到式(I)化合物，—可以任選根據(jù)常規(guī)提純技術(shù)提純式(I)化合物，—需要的話，根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將式(I)化合物分離成其立體異構(gòu)體，—需要的話，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成與可藥用酸或堿的加成鹽，應(yīng)理解的是—可以在上述方法過程中認(rèn)為合適的任何時(shí)候?yàn)榱撕铣傻哪康亩Ｗo(hù)羰基、硫羰基、氨基或烷基氨基或起始試劑(II)和(III)的基團(tuán)，然后在縮合之后解保護(hù)，—根據(jù)文獻(xiàn)中所述的已知程序制備試劑(II)和(III)。
12.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式(I)化合物作為活性成分，其單獨(dú)或與一種或多種可藥用的惰性、無毒賦形劑或載體結(jié)合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的活性成分的藥物組合物，用于制備用于治療非胰島素依賴性II型糖尿病、肥胖、I型糖尿病、高脂血、高膽固醇血及其心血管并發(fā)癥的藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的活性成分的藥物組合物，用于制備用于治療I型糖尿病、II型糖尿病及其心血管并發(fā)癥的藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的活性成分的藥物組合物，用于制備用于治療I型糖尿病和II型糖尿病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽其中·R
文檔編號(hào)A61K31/4178GK1496982SQ20031010177
公開日2004年5月19日 申請(qǐng)日期2003年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月23日
發(fā)明者S·羅, M·科普, J－C·朗瑟洛, S·勒邁特, D-H·凱尼亞爾, J－G·比佐－埃斯皮亞, P·勒納爾, S 羅, 啥, 噬 , 嵫嵌, 茸 埃斯皮亞, 跆 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室