專利名稱：含拉莫三嗪的緩釋制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種使用拉莫三嗪(lamotrigine)及新的制劑特別是片劑制劑的治療新方法。
拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪公開在US 4,602,017和EP0021121中。由GlaxoSmithKline group ofcompanies在市場上銷售的含拉莫三嗪產(chǎn)品的商品名為LAMICTALTM。這些產(chǎn)品在治療CNS疾病，特別是癲癇癥、疼痛、浮腫、多發(fā)性硬化癥和精神病適應癥包括兩極性精神障礙(bipolar disorder)特別有效。
拉莫三嗪的各種片劑制劑已經(jīng)批準用于銷售，例如，含25mg、50mg、100mg、150mg或200mg活性成分的傳統(tǒng)壓片瞬時釋放(IR)片劑。這些片劑制劑每天給藥一次、兩次或三次。對于加入到含丙戊酸的抗癲癇藥治療方案中的拉莫三嗪而言，在第1周和第2周期間，每隔一天滴定25mg，在第3周和第4周期間，增加至每天25mg。經(jīng)過這個初始階段后，通過增加劑量25-50mg/天，可以達到100-400mg/天的維持劑量。如果將拉莫三嗪加入到無丙戊酸的酶誘導抗癲癇藥(EIAEDS)中，那么第1周和第2周期間的劑量為50mg/天，其后，劑量為100mg/天，每天給藥兩次。為了達到每天給藥兩次的300-500mg/天的維持劑量，每1-2周劑量可以增加100mg/天。這些給藥方案提供了治療量的拉莫三嗪。
此外，WO 92/13527(The Wellcome Foundation Limited)描述了包含水可分散片劑(含拉莫三嗪和一種分散劑)的片劑制劑，其中該水可分散片劑包含拉莫三嗪和分散劑，其中所述的分散劑是一種膨脹性粘土例如蒙脫石并且其通常存在于所述片劑的顆粒內(nèi)，以便得到一種可以在3分鐘內(nèi)分散在水中以獲得一種通過710μm濾網(wǎng)分散液的片劑。當分散時間小于5分鐘時所述片劑可以任選進行膜包衣層?，F(xiàn)銷售有可以整個吞服、咀嚼或分散在少量水中的咀嚼分散片劑，其含2mg、5mg、25mg或100mg活性成分。這些通常給予兒科患者。
WO 96/17611(The Wellcome Foundation Limited)公開了藥物組合物，其包含a)0.5-50重量％的拉莫三嗪；b)15-50重量％的乳糖；c)15-50重量％的淀粉；d)0.5-50％的結(jié)晶纖維素；和e)5-15重量％的聚乙烯吡咯烷酮；并且其以自由流動粉末的形式存在，具有以下性質(zhì)(i)沒有大于850μm粒徑的顆粒，(ii)至少90重量％具有75-850μm的粒徑，(iii)根據(jù)日本藥典第12版的崩解試驗，所述顆粒在30分鐘內(nèi)崩解，以及(iv)當所述顆粒根據(jù)日本藥典第12版1991的方法2(paddle method)進行溶出試驗時，至少90重量％的拉莫三嗪在30分鐘內(nèi)溶解。
口服給藥后，拉莫三嗪快速和徹底地被吸收，具有可忽略的首過代謝。絕對生物利用度約為98％，其不受食物的影響。
不管是否咀嚼分散片劑以分散在水中、咀嚼以及吞服或整個吞服的形式給予，在吸收速度和程度方面，發(fā)現(xiàn)咀嚼分散片劑與拉莫三嗪壓縮IR片劑相當。
市售的用于治療癲癇癥的其它藥物是，但不局限于，卡馬西平(TegretolTM)、丙戊酸鹽(Depakote TM)、噻加賓(Gabitril TM)、左乙拉西坦(levetiracetam，Keppra TM)、加巴噴丁(Neurontin TM)和苯妥英(Dilantin TM)?？R西平有瞬時釋放片劑、延時釋放咀嚼片劑(Carbatrol，延時釋放珠)或Tegretol-XR滲透泵片劑以及經(jīng)口給藥液體。丙戊酸鹽有瞬時釋放片劑和懸浮液。在美國，丙戊酸鹽有雙丙戊酸鈉(Depakote)，一種延遲釋放(包衣層)片劑，其在制劑中含有1∶1的丙戊酸鈉+丙戊酸鹽，以及延遲釋放的雙丙戊酸鈉ER。加巴噴丁、噻加賓和左乙拉西坦有瞬時釋放片劑。狄蘭汀有以可以改變釋放的“kapseal”的形式。
現(xiàn)在市場上所銷售的拉莫三嗪的片劑制劑，一旦到達胃中立即釋放活性成分。血漿濃度峰值出現(xiàn)在給藥1.4-4.8小時的任何地方。其缺點是常規(guī)片劑所獲得的血漿濃度(藥物動力學曲線(PK))是周期性的，在給藥后獲得一個血漿濃度峰值，然后在下一次給藥前出現(xiàn)一個血漿濃度低谷，可參見圖(1)。
特別是對于癲癇癥的治療而言，低谷可能引起突破癲癇發(fā)作，在某些患者中，血漿濃度峰值可能導致某些相反作用(AE)的發(fā)生，或者在達到血漿濃度峰值之前的初期，血漿濃度的增長速度還可能影響AE的分布。
目前還不知道拉莫三嗪是否在胃腸道中被吸收。在進行局部吸收研究的過程中，最近發(fā)現(xiàn)當藥物被運送到胃腸道中的胃和升結(jié)腸之間的任何一點時，拉莫三嗪的吸收度是相同的。不管所給予的藥物是固體還是液體，它們的吸收度也是相同的。
因此，第一方面，本發(fā)明包含一種拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療CNS疾病的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療CNS疾病的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物，其中拉莫三嗪或其可藥用衍生物在給藥后約2-20小時，優(yōu)選給藥后6-16小時，更優(yōu)選給藥后10-15小時，或者給藥后10-14小時被釋放。
這里使用的術語“CNS疾病”，包含癲癇癥、疼痛、浮腫、多發(fā)性硬化癥、精神分裂癥和精神病病癥包括兩極性精神障礙，優(yōu)選癲癇癥、疼痛、浮腫和精神病病癥包括兩極性精神障礙，特別是癲癇癥、疼痛和兩極性精神障礙。
這里使用的術語“疼痛”包括急性疼痛例如骨胳肌疼痛、術后痛和手術痛，慢性疼痛例如慢性炎性疼痛(例如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎)，神經(jīng)性疼痛(例如皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、交感性持續(xù)性疼痛以及與糖尿病性神經(jīng)病變有關的疼痛)，以及與癌癥和纖維肌痛或與偏頭痛有關的疼痛。
精神分裂癥是一種嚴重的精神病，其影響世界上1％的人群。精神分裂癥通常開始于接近二十歲或二十出頭的人群中，在約80％的病例中會變成持續(xù)一生的情況。此外，精神分裂癥與顯著死亡率有關，有40％的患者在患這種疾病的開始10年中有自殺的傾向。在1996年的聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織-世界銀行的研究報告中(Murray and Lopez，1996)，該疾病在美國被列為是造成殘疾的第5大主要原因。
精神分裂癥的臨床表現(xiàn)包含陽性癥狀，例如幻覺、錯覺或思維障礙，以及陰性癥狀例如冷漠、不活躍(avolition)或言語貧乏。
自從二十世紀五十年代發(fā)現(xiàn)氯丙嗪(chlorpromazine)的效力和作用機理后，精神分裂癥的治療一直依賴于使用抗多巴胺能藥物。盡管氯丙嗪以及其它所謂的“典型的”抗精神病藥伴隨著運動(motor)副作用，它們至今仍然被普遍使用，但是它們正逐漸被更新的“非典型”抗精神病藥例如氯氮平(clozapine，ClozarilTM)、奧氮平(olanzapine，ZyprexaTM)或利哌利酮(risperidone，RisperdalTM)所代替。這些更新的藥物具有一種混合的藥理學，其包含多巴胺D2受體拮抗作用和5-HT2a受體拮抗作用。這些更新的藥物盡管具有效力和相對的安全性，但是有相當比例的患者對其治療沒有反應，沒能達到在全功能和生活質(zhì)量上的臨床意義上改善。
在一些患者當中，癲癇癥的嚴重抑郁癥、躁狂癥或混合性躁狂癥可能伴隨精神分裂癥癥狀的出現(xiàn)。精神分裂癥和情感障礙之間的區(qū)別有點模糊，經(jīng)常使用情感分裂性精神障礙(schizoaffective disorder)的診斷。情感分裂性精神障礙的治療通常需要抗精神病藥、抗抑郁藥、情緒穩(wěn)定劑和抗焦慮藥的組合使用。雖然通常可以控制陽性精神病癥狀，但是使用目前的藥物對陰性癥狀和情感性癥狀的治療效果較差。
盡管經(jīng)過40年的開發(fā)，但是目前對于患長期虛弱性精神分裂癥患者的治療仍然不能滿足。
多發(fā)性硬化癥(MS)是一種自身免疫性疾病，其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的一種進行性(progressing)疾病，其中大腦和脊髓中的髓磷脂片(神經(jīng)纖維的防護罩)被身體本身的免疫系統(tǒng)所破壞。這種破壞導致潛在神經(jīng)纖維的瘢痕形成和損害，并且本身可能顯示出各種癥狀，這取決于大腦和脊髓受影響的部分。脊髓損傷可能導致麻刺感或麻木感，在極端的情況下可能導致重的和/或弱的感覺。腦內(nèi)損傷可能導致肌無力、疲勞、不穩(wěn)定增益(gain)、麻木、言語不清、視覺損傷、眩暈等。據(jù)Leandri等人(J Neurol(2000)247556-558報道，拉莫三嗪已經(jīng)在由多發(fā)性硬化癥繼發(fā)的三叉神經(jīng)痛的治療中使用。
本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物在治療多發(fā)性硬化癥中的用途。
本發(fā)明的另一方面是一種多發(fā)性硬化癥的治療方法，其包含向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪及其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物在制備用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的用途。
這里使用的術語“可藥用衍生物”是指鹽、酯或這樣酯的鹽，當其被給予受體例如人時能夠(直接或間接地)獲得拉莫三嗪或其活性代謝物。優(yōu)選的鹽是無機酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽或有機酸鹽例如乙酸鹽、富馬酸鹽、昔萘酸鹽、灑石酸鹽、琥珀酸鹽或戊二酸鹽。
這里使用的術語“治療”包含對于已確定疾病的治療，同時還包含疾病的預防。這與癲癇癥特別相關，其中藥物治療可以治療癲癇發(fā)作或預防將來的癲癇發(fā)作。
這里使用的術語“持續(xù)釋放”是指拉莫三嗪經(jīng)口攝入后的任何延長時間內(nèi)，例如2-20小時，優(yōu)選在6-16小時內(nèi)，更優(yōu)選在10-15小時內(nèi)，或者10和14小時內(nèi)，藥物逐漸但是持續(xù)的釋放，藥物的釋放從制劑到達胃開始并且藥物的釋放開始于崩解/溶解/侵蝕。該釋放將持續(xù)一段時間，并且可以在整個小腸內(nèi)繼續(xù)釋放，然后該制劑到達大腸。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療CNS疾病的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物，其中基本上所有的拉莫三嗪在給藥后2-20小時，優(yōu)選給藥后6-16小時，更優(yōu)選給藥后10-15小時，或者給藥后10-14小時被釋放。
另一方面，本發(fā)明提供一種拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑，其中基本上所有的拉莫三嗪或其可藥用衍生物在給藥后2-20小時，優(yōu)選給藥后6-16小時，更優(yōu)選給藥后10-15小時，或者給藥后10-14小時被釋放。
這里使用的“基本上所有”是指大于85％，優(yōu)選大于90％。
在此時期內(nèi)，以較慢上升的血清濃度以及降低的給藥后峰值逐漸將拉莫三嗪輸送到拉莫三嗪很容易被吸收的部位以減輕相關不良反應(AE’s)，但是仍然能夠獲得足夠的最小血漿/血清濃度(Cmin)以保持藥效。術語“生物等效”是指一種制劑其可以獲得與常規(guī)瞬時/立即釋放(IR)片劑相當?shù)那€下面積(AUC)(與標準IR產(chǎn)品相比，幾何最小二乘法(Geometric least squares，GLS)平均比值的90％置信區(qū)間(CI)應該落入80-125％的范圍)。
或者，與標準IR產(chǎn)品相比，相對于AUC維持在80-125％范圍內(nèi)的IR產(chǎn)品，如果點估計和Cmax的相關90％置信區(qū)間沒有落入80-125％的范圍，那么緩釋制劑不會被美國食品與藥物管理局(FDA)認為是與IR片劑生物等效。
合適地對所述制劑進行配制以使得活性物質(zhì)的釋放主要發(fā)生在胃、小腸和結(jié)腸中。
在另一方面中，本發(fā)明提供一種治療CNS障礙的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物，其中拉莫三嗪或其可藥用衍生物為1-500mg，優(yōu)選25-400mg。
優(yōu)選地，所述緩釋制劑包含選自25mg、50mg、100mg、200mg或400mg的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。
優(yōu)選地，所述的緩釋制劑以足以對所述障礙進行控制的劑量方案給予。
優(yōu)選地，劑量方案是一天一次。
緩釋制劑的一個優(yōu)點是增加了患者的順應性。
社會經(jīng)濟因素不會影響順應性富有的、良好教育的以及健康的患者很可能與這些種類之外的患者具有相同的順應性。在絕大多數(shù)情況下，癲癇癥是一種終身疾病，其需要一貫的和足夠的抗癲癇藥(AED)血液水平以最大地控制癲癇發(fā)作。此外，人們通常認為，每次癲癇發(fā)作可能會增加再次發(fā)生癲癇發(fā)作的風險，并且惡化總的預測。因此，癲癇癥患者的初級處理是維持足夠的AED水平以及預防隨后的癲癇發(fā)作。順應指定的給藥方案對維持治療血液水平是必不可少的。
癲癇癥患者經(jīng)常用多種藥物進行治療。患有嚴重癲癇癥或頑固性癲癇癥的患者經(jīng)常需要兩種或多種AEDs的組合用藥，以便充分地控制癲癇發(fā)作。此外，同時患有其它慢性并發(fā)癥例如抑郁癥、心臟病或糖尿病的患者也需要堅持每日給藥方案，這一點是非常普遍。
兩極性精神障礙的治療目前推薦一天給藥一次，但是本發(fā)明的制劑使得藥物的血漿濃度上升減小，因此可以預見，本發(fā)明的制劑給患者帶來了有益的作用。
對于疼痛的治療，每天一片是非常有益的，因為疼痛是一個持續(xù)的疾病狀態(tài)，因此通過在白天或晚上患者疼痛最弱的合適時刻提供Cmax，緩釋制劑將減緩患者的疼痛。
優(yōu)選地，相對于在相同患者每天給藥一次給予IR劑量中獲得的Cmax，所述制劑使Cmax降低約10-40％，或者10-20％。
優(yōu)選地，所述制劑在服藥8-24小時后達到Cmax，或者服藥10-16小時后達到Cmax。
優(yōu)選地，所述制劑使得tmax的增長速度小于單獨IR劑量的50％。
與在相同患者中給予相同IR劑量相比，服藥24小時后，所述制劑可以提供至少80-125％的平均最小血清濃度(Cmin)，或者與相同的IR劑量相比，(Cmin)高于IR服藥和/或不在80-125％的范圍。
優(yōu)選地，所述制劑提供0.15-0.45范圍內(nèi)的波動指數(shù)(Cmax-Cmin/腔)。
在目前的一些患者當中，當給予常規(guī)的IR片劑時，其遭受CNS不良反應(AE’s)例如眩暈、共濟失調(diào)、復視和皮疹。
對于IR制劑，AE的比率例如是31-38％的眩暈、10-22％的共濟失調(diào)以及24-28％的復視。不受理論的束縛，申請人相信，部分這些不良反應與血漿濃度峰值或者給藥后和達到血漿濃度峰值之前的血漿濃度增長速度有關?；计ふ詈蛧乐仄ふ畹娘L險可能與拉莫三嗪的首次劑量或劑量升級速度有關，開發(fā)一種在滴定期間較低峰水平的制劑可以減少這些不良反應的風險。
本發(fā)明的另一方面是治療CNS疾病的方法，其包括以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物，其中實現(xiàn)AE’s分布的減少。
優(yōu)選地，AE’s分布的減少是至少一種選自眩暈、共濟失調(diào)、復視或皮疹副作用的不良反應比率減少。
優(yōu)選地，AE’s分布的減少是至少一種副作用的不良反應比率減少10％，優(yōu)選20％，更優(yōu)選30％。
本發(fā)明的另一方面是減少至少一種不良反應發(fā)生率的方法，所述不良反應與拉莫三嗪或其可藥用衍生物的給藥有關，其中該方法包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。
優(yōu)選地，所述的不良反應是眩暈、共濟失調(diào)、復視或皮疹中的至少一種。
本發(fā)明的另一方面是治療癲癇癥的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪及其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物在治療CNS疾病中的用途，其用于制備一種用于治療癲癇癥和減少不良反應比率的緩釋制劑。
本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物在制備用于治療CNS疾病的緩釋制劑中的用途。
本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物，通過任何在此所述的方法在制備用于治療CNS疾病的緩釋制劑中的用途。
本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物用于治療CNS疾病的用途。
當劑型的完整性對控制釋放速率很重要時，希望整個吞服的緩釋制劑的劑量可以方便地由吞服片劑或膠囊的數(shù)目提供，例如兩個、三個或四個。在由許多離散微粒、小珠或顆粒進行釋放的情況中，不需要完整地吞服所述劑型，而只要小珠或顆粒本身保持完整就可以。
緩釋制劑中的劑量還可以以單一片劑的形式提供。
優(yōu)選地，本發(fā)明的緩釋制劑具有的體外溶解曲線，其中40-65％，優(yōu)選45-65％，更優(yōu)選45-55％的拉莫三嗪內(nèi)含物在3-8小時內(nèi)被溶解，更優(yōu)選在4-6小時內(nèi)被溶解；并且90％的拉莫三嗪在6-16小時內(nèi)被溶解，優(yōu)選在10-15或10-14小時內(nèi)被溶解。與此相比，常規(guī)立即釋放拉莫三嗪片劑在30分鐘內(nèi)溶解了80％。溶解度曲線可以根據(jù)標準的溶解度測定法進行測定，例如在USP 24，2000中提供的<724>溶出試驗，裝置1或2或3或4，并在隨后的增刊中進行更新的，在37.0±0.5℃下，使用稀鹽酸或其它合適的介質(zhì)(500-3000ml)以及50-100rpm的轉(zhuǎn)速。
所述的緩釋制劑可以提供體內(nèi)“曲線下面積”(AUC)值，在相同的劑量期間內(nèi)其與現(xiàn)有的瞬時釋放IR片劑的曲線下面積值相當，例如是作為常規(guī)(立即釋放)制劑拉莫三嗪相應劑量AUC值的至少80％，優(yōu)選至少90％-110％，更優(yōu)選約100％，但不超過125％，由此使從緩釋制劑中獲得的拉莫三嗪的吸收達到最大。
本發(fā)明劑量的藥物動力學曲線可以很容易地在人志愿者的對于單一劑量生物利用度的研究中確定。然后，根據(jù)本領域中公知的方法和文獻，可以很容易地從患者采集的血樣中測得拉莫三嗪的血漿濃度。
本領域普通技術人員可以理解，治療有效量將取決于患者的年齡、體量、疾病的嚴重程度以及其它藥物治療。
優(yōu)選的緩釋制劑是功能性糖衣片劑或囊片(caplet)，或定時釋放片劑或含石蠟或聚合物基質(zhì)的囊片，或滲透泵裝置或其組合。它們還可以是包含在膠囊內(nèi)或者是通過藥囊或其它單位劑量粉末裝置給予的控制釋放小珠、顆粒、球形體。
代表性的緩釋制劑包含片劑、膠囊、粒劑或藥囊，其中片劑包含吞服片劑，典型地是可包衣層或未包衣層吞服片劑。
本發(fā)明的另一方面是一種制劑，其包含拉莫三嗪或其可藥用衍生物以及延遲釋放賦形劑，該賦形劑可以使拉莫三嗪或其可藥用衍生物進行持續(xù)釋放。合適的延遲釋放賦形劑包含與水和含水介質(zhì)例如與胃含物接觸時可膨脹的或不可膨脹的延遲釋放聚合物、與水或含水介質(zhì)接觸后形成凝膠的聚合材料、與水或含水介質(zhì)接觸具有膨脹和膠凝性質(zhì)的聚合材料以及pH敏感的聚合物，例如基于甲基丙烯酸共聚物的聚合物例如Eudragit(商標)聚合物，例如可以單獨使用或與增塑劑一起使用的Eudragit L(商標)。
這些緩釋制劑經(jīng)常在本領域中被提及，例如WO 98/47491和US5,242,627中，“基質(zhì)制劑”是將藥物結(jié)合到一種水合聚合基質(zhì)體系中，并且通過擴散或侵蝕進行釋放。
可膨脹或不可膨脹的延遲釋放聚合物還特別包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、高分子量的羥丙基甲基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素高分子量聚乙烯醇等。
延遲釋放的可膠凝聚合物包含甲基纖維素、羧甲基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、低分子量聚乙烯醇、聚氧乙烯甘油、非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠等。
同時具有溶脹和膠凝性質(zhì)的延遲釋放聚合物包含中等粘度的羥丙基甲基纖維素和中等粘度的聚乙烯醇。
優(yōu)選地，所使用的延遲釋放聚合物的分子量5000-95000，更優(yōu)選10000-50000。
優(yōu)選的延遲釋放聚合物是羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素現(xiàn)有等級的一種。
可以使用的聚合物的例子包含Methocel K4M(商標)、Methocel E5M(商標)、Methocel E50(商標)、Methocel E4M(商標)、Methocel E100M(商標)、Methocel K15M(商標)、Methocel K100M(商標)和Methocel K100LV(商標)、POLYOX WSR N-80或其混合物。做為選擇，可以使用的聚合物的例子包含Methocel K4M(商標)、Methocel E5(商標)、Methocel E50(商標)、MethocelE4M(商標)、Methocel K15M(商標)、Methocel K100LV(商標)、POLYOX WSRN-80或其混合物。
可以加入的其它已知延遲釋放聚合物包含水狀膠體例如天然或合成樹膠，除上面所列那些以外的纖維素衍生物，基于碳水化合物的物質(zhì)例如阿拉伯膠、黃蓍膠、槐豆膠、瓜爾膠、瓊脂、果膠、carageenin，可溶和不溶的藻酸鹽，羧聚乙烯，酪蛋白，玉米蛋白等，以及蛋白物質(zhì)例如明膠。
優(yōu)選地，所述的延遲釋放聚合物是Methocel E4M Grade、POLYOX WSRN-80、Methocel K100LV。
緩釋制劑還可以包含稀釋劑/壓縮助劑例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫二鈣、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，以及潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉和硬脂酸。緩釋制劑可以進一步包含崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(CLPVP)和淀粉乙醇酸鈉；粘合劑例如聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)；助流劑例如二氧化硅或滑石粉。典型地，緩釋制劑包含約2.5-80重量％的拉莫三嗪，0-70重量％的稀釋劑/壓縮助劑以及0.1-2.5重量％的潤滑劑。延遲釋放賦形劑優(yōu)選是一種延遲釋放聚合物。
優(yōu)選的延遲釋放聚合物為10-70重量％的聚合物。
優(yōu)選的緩釋制劑包含2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。
優(yōu)選的緩釋制劑包含；a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)10-70重量％的延遲釋放聚合物；c)0-70重量％的稀釋劑；d)0-20重量％的壓縮助劑；以及e)0.1-2.5重量％的潤滑劑。
在一種優(yōu)選實施方案中，緩釋制劑包含a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-70重量％的延遲釋放聚合物；c)0-60重量％的稀釋劑；d)0-20重量％的壓縮助劑；以及e)0.1-2.5重量％的潤滑劑。
在一種優(yōu)選實施方案中，緩釋制劑不包含壓縮助劑。
優(yōu)選的緩釋制劑包含a)8.3-50重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-66.3重量％的延遲釋放聚合物；c)25-60重量％的稀釋劑；以及d)0.1-0.4重量％的潤滑劑。
更優(yōu)選的緩釋制劑包含a)8.3-50重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-66.3重量％的Methocel E4MP、CR Grade、POLYOX WSRN-80或Methocel、K100LV或其混合物；b)25-60重量％的乳糖；以及d)0.1-0.4重量％的硬脂酸鎂。
本發(fā)明的另一方面是一種裝置(device)，其包含拉莫三嗪或其可藥用衍生物以及涂敷在所述裝置例如片劑或小珠的一個或多個外表面上的延遲釋放包衣層。常規(guī)瞬時釋放壓縮片劑可以用延遲釋放包衣層進行至少部分包裹，或者使用包含拉莫三嗪可藥用小珠，然后用延遲釋放包衣層對小珠進行至少部分包裹。使用小珠可以使劑量方案變得靈活，因為這樣可以根據(jù)患者的需要確定劑量。
延遲釋放包衣層可以是一種膜包衣層，其可以被壓縮或噴霧干燥，并且可以作為半滲透屏障，通過水不溶性聚合物或部分水溶性聚合物對藥物釋放進行擴散控制。或者，膜包衣層可以控制溶解速率。這樣的膜包衣層例如可以由聚合物組成，所述聚合物基本上或完全地對水或含水介質(zhì)不進行滲透，或者所述聚合物在水或含水介質(zhì)或生物液體中緩慢被侵蝕，和/或所述聚合物遇水或含水介質(zhì)或生物液體溶脹。合適地，膜包衣層應該保持這些特征至少直到完全地或基本上完成將活性物質(zhì)內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到周圍介質(zhì)中為止。這樣的膜包衣層片劑被認為是功能性膜包衣層片劑。
膜包衣層的合適的聚合物包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸或其酯的共聚物、纖維素及其衍生物例如乙基纖維素和醋酸丙酸纖維素、聚乙烯和聚乙烯醇等。膜包衣層包含聚合物，該聚合物遇水或含水介質(zhì)后可以溶脹至這樣一個程度，其溶脹層形成相對大的溶脹塊，該溶脹塊的大小延遲了它從胃中立即釋放到腸中。膜包衣層本身可以包含拉莫三嗪，例如膜包衣層可以是一種減緩或延遲的釋放層。典型地，膜包衣層可以具有2微米-10微米的單獨厚度。
用于膜包衣層的相對不透水的合適聚合物包含羥丙基甲基纖維素聚合物例如上述Methocel(商標)系列的聚合物，例如Methocel K100M、MethocelK15M、Eudragit(商標)聚合物、Aquacoat(商標)，它們可以單獨使用或者混合使用，或者任選與Ethocel(商標)聚合物組合使用?；蛘?，更優(yōu)選將膜包衣層進行壓縮。一種優(yōu)選的聚合物是SURELEASE(商標)一種含水乙基纖維素分散液(E-7-19010)。這可以從Berwind Pharmaceuticals Services Inc的一個分公司COLORCON處獲得。此外，可以使用SURELEASE聚合物或其它合適的部分滲透聚合物和造孔材料例如OPADRY(商標)clear(YS-2-7013)的混合物，其中OPADRY也可以從COLORCON處得到?？梢允褂玫姆秶瞧瑒┥习聦拥?-5重量％。
其它實施方案具有膜包衣層50％-80重量％的SURELEASE聚合物以及膜包衣層50％-20重量％的OPADRY。
增塑劑例如氫化蓖麻油可以與聚合物一起混合。膜包衣層還可以包含常規(guī)的粘合劑、填料、潤滑劑、著色劑例如鐵氧化物或有機染料以及壓縮助劑等例如Polyvidon K30(商標)、硬脂酸鎂、以及二氧化硅例如Syloid 244(商標)。
本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑，其中拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放存在兩個階段，其中第一階段的釋放速度不同于第二階段的釋放速度。優(yōu)選第一階段的釋放速度要比第二階段的釋放速度慢。最優(yōu)選在第一階段，小于15％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物在食管和胃中釋放，并且在第二階段，以比第一階段快的速度釋放拉莫三嗪或其可藥用衍生物。
例如，第一階段的時間平均為0-2小時，第二階段的平均時間為2-20小時，優(yōu)選為2-16小時，更優(yōu)選為2-15小時。應當理解，對于每個患者的胃腸時間(gastrointestinal timings)可能不同，因此2小時是患者人群的平均值。
優(yōu)選地，在第一階段中，小于10％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物被釋放。
本發(fā)明的這一方面是特別有益的，因為它減少了拉莫三嗪在溶解度較高(與胃腸道的下游部位相比)的胃中的釋放。在體內(nèi)，它可以產(chǎn)生基本上線性增加的血漿拉莫三嗪濃度。
本發(fā)明的另一方面是一種緩釋制劑，其包含；1)含拉莫三嗪或其可藥用衍生物的片芯2)包裹所述片芯的外包衣層，其中通過改變所述外包衣層的厚度使其基本上對于環(huán)境液體的進入和拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放是不滲透的，以及3)所述外包衣層包含一個或多個孔，所述孔從包衣層的外部伸出，其基本上完全穿過所述外包衣層但是不穿透所述片芯，這樣可以使拉莫三嗪或其可藥用衍生物從片芯中被釋放到環(huán)境液體中，所述孔的面積或聯(lián)合面積占所述制劑正面面積(face area)的約10-約60％，其中拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放基本上通過所述孔發(fā)生。
或者，所述的緩釋制劑包含；1)含拉莫三嗪或其可藥用衍生物的片芯2)包裹所述片芯的外包衣層，其中在用藥期間，通過改變所述外包衣層的厚度使其對于環(huán)境液體的進入和拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放不滲透或基本上不滲透，以及3)所述外包衣層包含一個或多個孔，所述孔從包衣層的外部伸出，其基本上完全穿過所述外包衣層但是不穿透所述片芯，這樣可以使拉莫三嗪或其可藥用衍生物從片芯中被釋放，所述孔具有所述裝置正面面積的約10-約60％的面積或組合面積，釋放拉莫三嗪或其可藥用衍生物的速率限制步驟基本上是拉莫三嗪或其可藥用衍生物通過拉莫三嗪或其可藥用衍生物在溶液或懸浮液中的一種或多種溶解、擴散或侵蝕通過所述孔出去，所述的延遲釋放賦形劑基于拉莫三嗪或其可藥用衍生物在環(huán)境液體中的溶解度和/或有效溶解度，增強或阻止了拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放。
這種持續(xù)釋放裝置在US 5004614中有所描述，其在此被整個引入并且稱為“DiffCORETMdevices”。
片芯優(yōu)選進一步包含延遲釋放賦形劑。更優(yōu)選地，延遲釋放賦形劑是如上所述的用于基質(zhì)制劑(matrix formulations)的那些。
此外，外包衣層在給藥0.3-5小時后可以溶解，或者當周圍的pH超過5優(yōu)選超過5.5時可以溶解。
更優(yōu)選地，片芯進一步包含延遲釋放賦形劑和外包衣層，該外包衣層在給藥0.3-5小時后可以溶解，或者當周圍的pH超過5優(yōu)選超過5.5時可以溶解。
優(yōu)選地，這樣的制劑由如上所述的基質(zhì)片芯(matrix core)和包含一個或多個孔的外包衣層組成。
優(yōu)選地，延遲釋放賦形劑是如上所述的用于基質(zhì)制劑的那些。
外包衣層的厚度優(yōu)選在0.05mm-0.30mm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.10mm-0.20mm的范圍內(nèi)。
外包衣層優(yōu)選包含一個或兩個孔。
優(yōu)選的外包衣層選自由乙基纖維素、丙烯酸鹽聚合物、聚酰胺、聚甲基丙烯酸酯、石蠟、聚酐、聚乙醇酸交酯、polyactides、聚丁酸酯、聚戊酸酯、聚己酸內(nèi)酯、天然油類、聚二甲硅氧烷、交聯(lián)的或不交聯(lián)的羧甲基纖維素淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素醚、醋酞纖維素、聚乙烯醇苯二甲酸酯、蟲膠(shellac)、玉米蛋白、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸聚合物或共聚物，以上所述的一種或多種等。
所述制劑優(yōu)選包含2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。
在優(yōu)選實施方案中，所述的緩釋制劑包含片芯，所述片芯包含a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-70重量％的延遲釋放聚合物；c)0-60重量％的稀釋劑；d)0-20重量％的壓縮助劑；以及e)0.1-2.5重量％的潤滑劑以及外包衣層，其包含f)0.05mm-0.30mm的聚合物；在所述緩釋制劑的優(yōu)選實施方案中，壓縮助劑不存在。
在一種更優(yōu)選的實施方案中，所述緩釋制劑包含片芯，所述片芯包含a)5-66重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-66.3重量％的延遲釋放聚合物；c)0-60重量％的稀釋劑；以及d)0.1-0.4重量％的潤滑劑；以及外包衣層，其包含e)0.05mm-0.30mm的聚合物。
所述的延遲釋放聚合物優(yōu)選是為HPMC聚合物，更優(yōu)選選自MethocelE4M、CR Grade、POLYOX WSRN-80或Methocel K100LV、或其混合物。
所述外包衣層聚合物優(yōu)選為甲基丙烯酸共聚物，更優(yōu)選為Eudragit。
優(yōu)選地，拉莫三嗪或其可藥用衍生物的量為5-55％。
更優(yōu)選地，所述緩釋制劑包含片芯，所述片芯包含a)5-55重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-66.3重量％的Methocel E4MP、CR Grade、POLYOX WSRN-80或Methocel、K100LV或其混合物；c)25-60重量％的乳糖；以及d)0.1-0.4重量的硬脂酸鎂；以及外包衣層，其包含e)0.05mm-0.30mm的Eudragit L30。
“環(huán)境液體”是指存在于患者胃腸道中的液體，或者模擬患者胃腸道中液體的溶解度性質(zhì)的液體。
“用藥時間”是指從開始給藥到拉莫三嗪或其可藥用衍生物釋放結(jié)束的時間，例如0-20小時，優(yōu)選0-16小時，更優(yōu)選0-15，或者0-14小時。
這里使用的“基本上不能滲透的”是指很少或沒有拉莫三嗪或其可藥用衍生物流出包衣層，例如小于5％，優(yōu)選小于2％，更優(yōu)選小于1％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物流出包衣層；或者很少或沒有環(huán)境液體穿過包衣層，例如小于5％，優(yōu)選小于2％，更優(yōu)選小于1％的環(huán)境液體穿過包衣層。
這里使用的術語“孔”是指外包衣層中的一個孔隙，例如片劑的外包衣層中的一個開口，并且包含外包衣層表面的一個部分，該部分比所述包衣層的其余部分顯著要薄。
這里使用的術語“釋放”是指通過溶解、擴散、滲透或侵蝕使拉莫三嗪或其可藥用衍生物從制劑流入到環(huán)境液體中。
如上所述的基質(zhì)片可以用聚合物水溶液進行壓縮或噴涂，以生成膜包衣層。包衣層可以在本領域普通技術人員熟知的任何標準包衣層機如VectorTM機中進行。在所述片劑膜包衣層上鉆孔生成一個或多個孔?？梢酝ㄟ^從原來包衣片劑表面除去一定部分來制備所述孔。
典型地，除去的表面積在0.1％-50％之間，優(yōu)選在約15-20％之間。所述孔可以通過機械打孔、超聲波切割或激光生成，其中機械打孔是優(yōu)選的。
所述孔可以是任何形狀，例如橢圓形、圓形、正方形或者本文中所述的形狀，例如公司商標，所述孔優(yōu)選是圓形。
孔大小將取決于片劑的大小，但是例如對9-10mm的片劑而言，孔大小可以是0.1至6-7mm，優(yōu)選是4-4.5mm。
如果所述片劑具有多于一個的孔，所述孔可以在片劑的相同面或不同面上，優(yōu)選在對立面上。
所述孔可以在片劑面的中心或偏離片劑面的中心。
片劑可以是圓形、橢圓形(oval)、橢圓形(elliptical)、盾形或膠囊形，淺至深的凸狀。所述片劑優(yōu)選是圓形或橢圓形的，標準的凸狀。
本發(fā)明的另一方面是含拉莫三嗪或其可藥用衍生物和滲透劑的制劑，其中所述制劑用含至少一個孔的水滲透膜包裹?；钚猿煞滞ㄟ^水滲透膜中的孔從片劑中被“泵出”。其它藥物的滲透泵制劑的例子包含于WO 95/29665中。
本發(fā)明的另一特定方面是提供用于拉莫三嗪或其可藥用衍生物持續(xù)釋放的體系，其包含(a)包含有效量活性物質(zhì)并且具有確定幾何形狀的沉積物-片芯(deposit-core)，以及(b)施加到所述沉積-片芯上的載體-平臺(support-platform)，其中所述的沉積-片芯至少含有活性物質(zhì)以及選自下面(1)和(2)中至少一種(1)一種遇水或含水液體溶脹的聚合材料和一種可膠凝聚合材料，其中所述的可溶漲聚合材料與所述的可膠凝聚合材料的比值在1∶9至9∶1的范圍內(nèi)，和(2)同時具有溶脹和膠凝性質(zhì)的單一聚合材料，以及其中所述支持-平臺是施加到所述沉積-片芯上的彈性載體，其部分覆蓋沉積-片芯的表面，并隨著沉積-片芯的水合作用而改變以及其在含水液體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝。
這樣的體系可以稱為“Procise技術”。
所述的載體-平臺可以包括聚合物例如羥丙基甲基纖維素，增塑劑例如甘油酯，粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮，親水性試劑例如乳糖和二氧化硅，和/或疏水性試劑例如硬脂酸鎂和甘油酯。所述的聚合物通常占載體-平臺的30-90重量％，例如35-40％。增塑劑可以占載體-平臺的至少2重量％，例如約15-20％。粘合劑、親水性試劑和疏水性試劑通常合起來占載體-平臺的約50重量％，例如約40-50％。
本發(fā)明的片劑制劑可以含有蠟狀的或類似的水不溶性材料以制備基質(zhì)。可以通過將藥物和任何稀釋劑材料與顆粒狀蠟狀材料進行干式混合制備這樣的片劑。合適蠟狀材料的例子是鯨蠟醇、硬脂醇、棕櫚酰、醇、油醇和巴西棕櫚蠟(carnuba wax)。然后，將所得的混合物使用常規(guī)制片工藝壓縮成片劑。制備這些片劑的另一種方法是將藥物和稀釋劑材料用合適的揮發(fā)性制粒液體(水、乙醇、異丙醇)進行制粒，接著干燥所述顆粒，然后用熔融蠟狀材料進行包衣。將所得顆粒使用常規(guī)制片工藝壓縮成片劑。
基于顆粒的片劑也可以通過將基于甲基丙烯酸酯控制釋放試劑(Eudragit-商標)的溶液或懸浮液噴霧到混合有一種常見稀釋劑的藥物混合物上進行制備。合適的Eudragits的例子是NE30D、L、S。然后，將在此過程中形成的顆粒進行干燥，并使用常規(guī)制片工藝壓片。
本發(fā)明的片劑制劑可以完全或部分由包衣層包裹，該包衣層可以是一種防護層以預防水分的進入或?qū)ζ瑒┑膿p害。防護層本身可以包含活性物質(zhì)，并且可以例如是立即釋放層，該立即釋放層與水或含水介質(zhì)接觸時立即崩解。用于防護層的優(yōu)選材料是例如在WO 95/28927中所述(SmithKlineBeecham)的用二氧化鈦作為遮光劑的羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇。
除活性物質(zhì)等之外，本發(fā)明的片劑還可以包括pH調(diào)節(jié)劑，例如pH緩沖劑。合適的緩沖劑是磷酸氫鈣。
如果存在有防護層，其可以典型地通過濕法制粒工藝或干法制粒工藝例如輥碾壓進行制備。典型地，將防護層材料例如Methocel(商標)懸浮在含制粒酸例如Ethocel或Polyvidon K-30(商標)的溶劑例如乙醇中，接著進行混合、過篩和制粒。典型地，可以先形成第一層，然后例如通過壓縮、噴霧或浸沒工藝在第一層上沉積隔離層，然后再形成第二層，這樣隔離層夾在第一層和第二層之間。此外，作為選擇，可以先形成第一層和第二層，然后可以在片劑的一個或多個終端面上例如通過壓縮、噴霧或浸沒形成隔離層。
根據(jù)本發(fā)明的咀嚼藥片典型地包含咀嚼基質(zhì)，該咀嚼基質(zhì)由例如甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、木糖醇、麥芽糖醇、蔗糖或半乳糖單獨或其組合制得。咀嚼藥片還可以包含其它的賦形劑，例如崩解劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑和調(diào)味劑。這些其它賦形劑優(yōu)選總共占片劑的3-10重量％，更優(yōu)選為片劑的4-8重量％，特別優(yōu)選為片劑的4-7重量％。崩解劑的量為片劑的1-4重量％，優(yōu)選為1-3重量％，更優(yōu)選為1-2重量％。代表性的崩解劑包含交聚維酮(crospovidone)、淀粉乙醇酸鈉、淀粉例如玉米淀粉和大米淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和纖維素產(chǎn)品例如微晶纖維素、細粒纖維素、低取代的羥丙基纖維素，它們可以單獨使用或者混合使用。優(yōu)選地，崩解劑是交聚維酮。片劑中潤滑劑的含量可以為0.25-2.0重量％，優(yōu)選為0.5-1.2重量％。優(yōu)選的潤滑劑包含硬脂酸鎂。優(yōu)選地，甜味劑是人造甜味劑例如糖精鈉或阿司帕坦，優(yōu)選阿司帕坦，片劑中甜味劑的含量可以為0.5-1.5重量％。優(yōu)選地，本發(fā)明的片劑基本上不含糖(蔗糖)。優(yōu)選的調(diào)味劑包括果香香精，其可以是天然的或是合成的，例如薄荷、櫻桃和香蕉，或者其混合物。
除藥物物質(zhì)以外，本發(fā)明的一次劑量藥囊還包含通常含在囊劑中的賦形劑，例如甜味劑如阿司帕坦，調(diào)味劑如果香香精，任選的混懸劑如黃原膠，以及作為干燥劑使用的硅膠。
除藥物物質(zhì)以外，本發(fā)明的膠囊包含通常含在膠囊中的賦形劑，例如淀粉、乳糖、微晶纖維素、乙基纖維素、硬脂酸鎂。優(yōu)選地，膠囊由材料例如HPMC或明膠/PEG的組合物制備。優(yōu)選地，所述膠囊將含有小珠或顆粒。
這些小珠或顆粒包含藥物物質(zhì)的濃度為5％至95％，優(yōu)選濃度為20至80％，最優(yōu)選濃度為50至80％。將所述藥物與合適的制粒助劑如微晶纖維素、乳糖混合，然后使用合適的制粒液體例如水、乙醇和/或異丙醇進行制粒。將濕顆粒沖壓到直徑0.5mm-3mm的小孔中，然后使用一個飛快旋轉(zhuǎn)的圓盤滾圓成離散微粒。然后干燥該球狀顆粒，用控制釋放的膜包衣進行包裹，所述的控制釋放膜包衣例如含有乙基纖維素、pH敏感的或不敏感的甲基丙烯酸共聚物及其衍生物。將包衣的顆粒填充到合適的膠囊外殼中。
優(yōu)選地，將本發(fā)明的單位劑型包裝在容器中，該容器可以阻止大氣濕度的進入，例如本領域常見的泡包裝、密封瓶或干燥藥囊。優(yōu)選瓶包含HDPE瓶。
其它可以適合引入拉莫三嗪或其其它合適衍生物的緩釋制劑如下面所述Sustained Release Medications，Chemical Technology Review No.177.Ed.J.C.Johnson.Noyes Data Corporation 1980。
Controlled Drug Delivery，F(xiàn)undamentals and Applications，2nd Edition.Eds.J.R.Robinson，V.H.L Lee.Mercel Dekkes Inc.New York 1987。
可以適合引入拉莫三嗪或其其它合適衍生物的延遲釋放制劑的例子如下面所述Remington′s Pharmaceutical Sciences 16th Edition，Mack PublishingCompany 1980，Ed.A.Osol.
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的緩釋制劑，其還含有選自卡馬西平、丙戊酸、加巴噴丁、地西泮、苯妥英、丁氨苯丙酮(bupropion)或帕羅西丁(paroxetine)HCl的第二種活性成分。
優(yōu)選地，拉莫三嗪和第二種活性成分都是以一種持續(xù)釋放的方式給予。做為選擇，該制劑含有兩個階段，含拉莫三嗪的持續(xù)釋放階段和含第二種活性成分的瞬時釋放階段。
下面將通過實施例并參見附圖對本發(fā)明進行描述，其中


圖1每天給藥兩次的200mg拉莫三嗪IR片劑的模擬拉莫三嗪藥物動力學曲線。
圖2三種不同批次拉莫三嗪150mg IR片劑的溶解度曲線。
圖3為實施例1基質(zhì)片的溶解度曲線。
圖4為實施例2基質(zhì)片的溶解度曲線。
圖5為實施例3膜包衣片劑的溶解度曲線。圖5表示包裹有包衣溶液B其重量增加3％和5％的片劑溶解度曲線。兩者在3小時后溶解平均大于90％。
圖6為實施例4拉莫三嗪DiffCORE片劑25mg和200mg的溶解度曲線。
圖7為實施例2 25mg和200mg基質(zhì)片的平均0-36小時血清PK曲線。
本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑，其體外溶解度曲線基本上與圖3、4或5中所示的相似。
本發(fā)明還延伸至那些在吸收速度和程度上與本發(fā)明的片劑或制劑生物等效的那些制劑，例如由美國食品與藥物管理局所定義的，以及在所謂的“橙皮書”(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，USDept of Health and Human Services，19th edn，1999)中所述的那些制劑。
在本說明書中引用的所有出版物和參考文獻，包括但不局限于專利和專利申請，在此將它們整個引入作為參考。本申請要求優(yōu)先權的任何專利申請也與上述出版物和參考文獻一樣，在此整個引入作為參考。
實施例1-基質(zhì)制劑(Matrix formulations)實施例1a)帶有35％聚合物的基質(zhì)片(聚合物或者是Methocel E4MP CR，Methocel K100 LV或者是PolyoxWSR N-80)
散裝制備方法首先，從散裝容器中稱取下面數(shù)量的組分組分 數(shù)量(G)拉莫三嗪 450.0乳糖(Fast-Flo)105.0微晶纖維素414.0聚合物525.0硬脂酸鎂 6.0然后，使用裝有20-目(850μm)或相當?shù)臑V網(wǎng)和目的Russel-SIV將組分進行過篩，并沉積到不銹鋼混合容器中。
使用合適的攪拌器例如Matcon-Buls bin-型攪拌器，V-攪拌器或同等物，將拉莫三嗪、乳糖、微晶纖維素和聚合物混合15分鐘。將硬脂酸鎂加入到該混合物，接著繼續(xù)混合約2分鐘。
使用合適的旋轉(zhuǎn)壓片機，典型地Fette 2090或等同物，將潤滑的混合物進行壓片。在整個壓片的合適時間間隔，對片劑的重量和硬度實施過程控制，并且根據(jù)需要對壓片機進行調(diào)節(jié)。
實施例1b)帶有25％聚合物的基質(zhì)片(聚合物或者是Methocel E4MP CR，Methocel K100 LV或者是PolyoxWSR N-80)
散裝制備方法首先，從散裝容器中稱取下面數(shù)量的組分組分 數(shù)量(G)拉莫三嗪 450.0乳糖(Fast-Flo)255.0微晶纖維素414.0聚合物375.0硬脂酸鎂 6.0然后，使用裝有20-目(850μm)或相當?shù)臑V網(wǎng)和目的Russel-SIV將組分進行過篩，并沉積到不銹鋼混合容器中。
使用合適的攪拌器例如Matcon-Buls bin-型攪拌器，V-攪拌器或同等物，將拉莫三嗪、乳糖、微晶纖維素和聚合物混合15分鐘。將硬脂酸鎂加入到該混合物，接著繼續(xù)混合約2分鐘。
使用合適的旋轉(zhuǎn)壓片機，典型地Fette 2090或等同物，將潤滑的混合物進行壓片。在整個壓片的合適時間間隔，對片劑的重量和硬度實施過程控制，并且根據(jù)需要對壓片機進行調(diào)節(jié)。
實施例1c)帶有15％聚合物的基質(zhì)片(聚合物或者是Methocel E4MP CR，Methocel K100 LV或者是PolyoxWSR N-80)
散裝制備方法首先，從散裝容器中稱取下面數(shù)量的組分組分 數(shù)量(G)拉莫三嗪 450.0乳糖(Fast-F1o) 105.0微晶纖維素 714.0聚合物 225.0硬脂酸鎂 6.0然后，使用裝有20-目(850μm)或相當?shù)臑V網(wǎng)和目的Russel-SIV將組分進行過篩，并沉積到不銹鋼混合容器中。
使用合適的攪拌器例如Matcon-Buls bin-型攪拌器，V-攪拌器或同等物，將拉莫三嗪、乳糖、微晶纖維素和聚合物混合15分鐘。將硬脂酸鎂加入到該混合物，接著繼續(xù)混合約2分鐘。
使用合適的旋轉(zhuǎn)壓片機，典型地Fette 2090或等同物，將潤滑的混合物進行壓片。在整個壓片的合適時間間隔，對片劑的重量和硬度實施過程控制，并且根據(jù)需要對壓片機進行調(diào)節(jié)。
實施例2a基質(zhì)制劑
*qs＝為了獲得目標片劑重量的質(zhì)量平衡在上表中，緩慢表示在16小時內(nèi)90％的拉莫三嗪在體外被溶解，快速表示在6小時內(nèi)90％的拉莫三嗪被溶解。
為了對半胱天冬酶在這些情況中的作用進行評估，將K562細胞在存在或不存在全-半胱天冬酶抑制劑BOC-fmk或半胱天冬酶8抑制劑IETD-fmk的情況下用化合物+SAHA處理20小時(表3)。
表3將K562細胞與2.0μM SAHA+250nM化合物I在存在或不存在25μM BOC-fmk或IETD-fmk的情況下處理24小時，其后如上所述那樣對細胞凋亡進行監(jiān)測。這些值表示三次獨立試驗的均值±S.D.。
將細胞用SAHA+化合物I±BOC-fmk進行處理，其后如上所述那樣對細胞色素c或Smac/DIABLO向S-100細胞溶質(zhì)部分的釋放進行評估(未表示出)。將細胞用SAHA+化合物I±BOC-fmk進行處理，其中用Western分析來對原半胱天冬酶(procaspase)-3、Bcr/Abl、pRb、次磷?；痯Rb、Raf-1、Mcl-1、p21CIP1和細胞周期蛋白D1的表達進行評估。各泳道包含25μg蛋白；將這些印跡剝離下來并對微管蛋白再探測以確保等量填充和轉(zhuǎn)移。兩項另外的研究產(chǎn)生了相當?shù)慕Y(jié)果(數(shù)據(jù)未表示出來)。BOC-fmk顯著抑制了細胞凋亡，而IETD-fmk的作用最小，表明對于在這些細胞中化合物I/SAHA-介導的致死性的外部途徑而言具有相對較小的作用。但是，雖然BOC-fmk在阻斷細胞色素c向與化合物I+SAHA接觸的細胞的胞質(zhì)溶膠中的釋放方面無效，但是其大大阻斷了Smac/DIABLO釋放，表明后者代表了一種繼發(fā)的、半胱天冬酶-依賴性事件。如所預期的那樣，BOC-fmk減少了原半胱天冬酶-3以及總和次-磷?；痯Rb的裂解。其還部分逆轉(zhuǎn)了化合物I/SAHA-處理細胞中Bcr/Abl表達的下調(diào)，表明了這種現(xiàn)象有依賴半胱天冬酶的成分。相反，BOC-fmk對Raf、Mcl-1、p21CIP1或細胞周期蛋白D1的下調(diào)幾乎沒有影響，表明這些事件大多不依賴于半胱天冬酶活化。在獨立的研究中，BOC-fmk的共同給藥對SAHA單獨給藥<p>在上表中，緩慢表示在16小時內(nèi)90％的拉莫三嗪在體外被溶解，中等表示在12小時內(nèi)90％的拉莫三嗪被溶解，快速表示在6小時內(nèi)90％的拉莫三嗪在體外被溶解。
實施例2所述制劑按照下面流程圖進行制備。
制備工藝的流程圖
實施例3膜包衣層制劑
散裝制備方法首先，從散裝容器中稱取下面數(shù)量的組分
組分 數(shù)量(KG)拉莫三嗪 4.5微晶纖維素10.35硬脂酸鎂 0.15然后，使用裝有20-目(850μm)或相當?shù)臑V網(wǎng)和目的Russel-SIV將組分進行過篩，并沉積到不銹鋼混合容器中。
使用合適的攪拌器例如Matcon-Buls bin-型攪拌器，V-攪拌器或同等物，將拉莫三嗪、乳糖、微晶纖維素和聚合物混合15分鐘。將硬脂酸鎂加入到該混合物，接著繼續(xù)混合約2分鐘。
使用合適的旋轉(zhuǎn)壓片機，典型地Fette 2090或等同物，將潤滑的混合物進行壓片。在整個壓片的合適時間間隔，對片劑的重量和硬度實施過程控制，并且根據(jù)需要對壓片機進行調(diào)節(jié)。
然后，使用O’Hara LabCoat II或等效包衣層機進行膜包衣層。片劑用蘇麗絲(Surelease)和歐巴代(Opadry)以或者50/50的比例(溶液A)或者80/20的比例(溶液B)的溶液噴霧。對于含水包衣溶液A和B的描述如下。對片劑進行的包衣至使理論重量增加5％。
包衣層溶液A稱取162.5克蘇麗絲(E7-19060)和162.5克歐巴代(YS-2-7013)，將其投入到一個合適的不銹鋼混合槽中。加入2437.5克水?；旌现钡骄鶆驗橹埂Ｊ褂脮r繼續(xù)攪拌。
包衣層溶液B稱取260.00克蘇麗絲(E7-19060)和65.00克歐巴代(YS-2-7013)，將其投入到一個合適的不銹鋼混合槽中。加入1061.67克水?；旌现钡骄鶆驗橹埂Ｊ褂脮r繼續(xù)攪拌。
實施例4DiffCORE片劑DiffCORE片劑，25mg的配制說明
快速表示釋放時間為12小時，緩慢表示釋放時間為15小時。
DiffCORE片劑，200mg的制劑實施例
片劑的片芯如實施例2所述進行制備，然后進行包衣層。
包衣使用標準的包衣層機，例如從Vector購買的VectorTM機或等同物，對片劑進行膜包衣。片劑用如下所述的Eudragit10％ w/w水溶液進行噴霧。對片劑進行的包衣至使理論重量增加5％。
制備10％的包衣層溶液的例子A部分350ml Eudragit L30 D55的30％的溶液用150ml水稀釋，加入11g檸檬酸三乙酯并充分混合該溶液。
B部分將440g純化水加入到單獨容器中，然后加熱至約60℃。使用合適的用于Kalish混和的混合機(高剪切)，將0.13g吐溫80NF和3.0g單硬脂酸甘油酯NF混合到溶液中。加入4.0g氧化鐵，在高速下均質(zhì)化15分鐘。
將A部分和B部分合并，用純化水調(diào)節(jié)最后重量至1000g，然后混合。
鉆孔所述片劑用標準鉆孔機進行機械鉆孔。將片劑放在一個片劑支架上，小心地進行鉆孔，直到從被鉆表面上除去膜包衣層為止，然后將片劑翻過來，在片劑的另一側(cè)進行鉆孔。檢查鉆孔后片劑的重量損失(孔深度)、孔邊緣的質(zhì)量以及總體外觀。
Lamictal XR DiffCORE片劑的制造工藝的流程圖 實施例5；拉莫三嗪緩釋制劑在人體中的藥物動力學研究在藥物動力學研究中首先評價在健康的志愿者中拉莫三嗪緩釋制劑的的衍生物在治療與如下疾病相關的LUTS中的應用OAB(伴有或不伴有逼肌過度活動)；骨盆底功能障礙；或慢性前列腺炎。
本發(fā)明進一步提供了治療與如下疾病相關的LUTS的方法OAB(伴有或不伴有逼肌過度活動)；骨盆底功能障礙；或慢性前列腺炎；該方法包括對需要這類治療的患者給予4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物的步驟。
實施例1-5含有MethocelTMK4M的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽的片劑下表表示了按照國際申請公開號WO 03/032956制備分別含有1、3、6、9和12mg表示為游離堿的活性組分的5種片劑的組分。
(1)相當于1.0mg 4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，其游離堿形式(2)DAB為Deutsches Arzneibuch(German Pharmacopoeia)
權利要求
1.一種治療CNS疾病的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪及其可藥用衍生物。
2.權利要求1所述的方法，其中拉莫三嗪或可藥用衍生物的量為1-500mg。
3.權利要求1或2所述的方法，其中在向患者給藥后2-20小時期間，基本上所有的拉莫三嗪或可藥用衍生物被釋放。
4.權利要求1-3任一項所述的方法，其中給藥是一天一次。
5.權利要求1-4任一項所述的方法，其中獲得了不利情況分布的減少。
6.權利要求1-5任一項所述的方法，其中CNS疾病選自癲癇癥、疼痛、浮腫、多發(fā)性硬化癥或精神分裂癥。
7.權利要求1-5任一項所述的方法，其中CNS疾病是精神病適應癥。
8.權利要求7所述的方法，其中精神病適應癥是兩極性精神障礙。
9.一種減少至少一種不良反應發(fā)生的方法，其中所述不良反應與拉莫三嗪或其可藥用衍生物的給藥有關，其中該方法包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其其可藥用衍生物。
10.一種拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑。
11.權利要求10所述的緩釋制劑，其中在向患者給藥后2-20小時期間，基本上所有的拉莫三嗪或其可藥用衍生物被釋放。
12.權利要求10或11所述的緩釋制劑，其具有體外溶解度曲線，其中該曲線在3-8小時內(nèi)，40-65％的拉莫三嗪被溶解。
13.權利要求10-12任一項所述的緩釋制劑，其具有如圖3、4或5任一圖所示的或基本上如圖3、4或5任一圖所示的體外溶解度曲線。
14.權利要求10-13任一項所述的緩釋制劑，其具有體外溶解度曲線，其中該曲線的曲線下面積值為圖3、4或5任一圖曲線下面積值的80％至125％。
15.一種拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑，其中在拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放中至少存在兩個階段，其中第一階段的釋放速度不同于第二階段的釋放速度。
16.權利要求10-12和15任一項所述的緩釋制劑，其具有如圖6所示的或基本上如圖6所示的體外溶解度曲線。
17.權利要求10-12和15任一項所述的緩釋制劑，其具有體外溶解度曲線，其中該曲線的曲線下面積值為圖6曲線下面積值的80％至125％。
18.權利要求10所述的緩釋制劑，其中所述制劑是功能性包衣片劑或囊片，或定時釋放片劑或囊片基質(zhì)，或滲透泵裝置或其組合，其中，所述囊片基質(zhì)包含石蠟或聚合物。
19.權利要求18所述的緩釋制劑是基質(zhì)片。
20.權利要求20所述的緩釋制劑，其中所述的制劑包含；a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)10-70重量％的延遲釋放聚合物；c)0-70重量％的稀釋劑；d)0-20重量％的壓縮助劑；以及e)0.1-2.5重量％的潤滑劑。
21.權利要求18-20任一項所述的緩釋制劑，其中所述的制劑包含a)8.3-50重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-66.3重量％的Methocel E4MP、CR Grade、POLYOX WSRN-80或Methocel、K100LV或其混合物；c)25-60重量％的乳糖；以及d)0.1-0.4重量％的硬脂酸鎂。
22.權利要求10-14、18-21任一項所述的緩釋制劑，其中當將其給予人體時產(chǎn)生AUC值和Cmax，所述AUC值在80-125％的范圍，所述Cmax比含相同數(shù)量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物的瞬時釋放片劑低約30％。
23.權利要求18所述的緩釋制劑，其是DiffCORE片劑。
24.權利要求10-12、16-18和23所述的緩釋制劑，其包含1)含拉莫三嗪或其可藥用衍生物的片芯2)包裹所述片芯的外包衣層，其中通過改變所述外包衣層的厚度使其基本上對于環(huán)境液體的進入和拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放是不滲透的，以及3)所述外包衣層包含一個或多個孔，所述孔從包衣層的外部伸出，其基本上完全穿過所述外包衣層但是不穿透所述片芯，這樣可以使拉莫三嗪或其可藥用衍生物從片芯中被釋放到環(huán)境液體中，所述孔的面積或聯(lián)合面積占所述制劑正面面積的約10-約60％，其中拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放基本上通過所述孔發(fā)生。
25.權利要求23所述的緩釋制劑，其中是通過溶解、擴散、滲透或侵蝕中的一種或多種釋放拉莫三嗪或其可藥用衍生物。
26.權利要求24或25任一項所述的緩釋制劑，其中所述片芯進一步包含延遲釋放賦形劑。
27.權利要求24-26任一項所述的緩釋制劑，其中在給藥后0.3-5小時或當周圍pH超過5時，外包衣層可以溶解。
28.權利要求24-27任一項所述的緩釋制劑，其中所述的緩釋制劑包含片芯，所述片芯包含a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-70重量％的延遲釋放聚合物；c)0-60重量％的稀釋劑；d)0-20重量％的壓縮助劑；以及e)0.1-2.5重量％的潤滑劑以及外包衣層，其包含f)0.05mm-0.30mm的聚合物；
29.權利要求24-28任一項所述的緩釋制劑，其中當將其給予人體時產(chǎn)生AUC值和Cmax，所述AUC值超出80-125％的范圍，所述Cmax比含相同數(shù)量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物的瞬時釋放片劑低約30％。
30.一種獲得血清濃度的方法，其中當向患者給予拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑時產(chǎn)生AUC值和Cmax，所述AUC值在80-125％的范圍，所述Cmax比含相同數(shù)量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物的瞬時釋放片劑低約30％。
31.一種獲得血清濃度的方法，其中當向患者給予拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑時產(chǎn)生AUC值和Cmax，所述AUC值超出80-125％的范圍，所述Cmax比含相同數(shù)量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物的瞬時釋放片劑低約30％。
全文摘要
拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑及其治療方法和用途。
文檔編號A61K31/53GK1681509SQ03822371
公開日2005年10月12日 申請日期2003年7月28日 優(yōu)先權日2002年7月29日
發(fā)明者伊恩·R·巴克斯頓, 羅賓·柯里, 邁納·A·德拉-克魯茲, 加里·W·戈德森, 弗洛齊米爾茲·卡洛拉克, 梅倫·馬利基, 維杰伊·M·伊耶, 戈帕爾·馬皮雷拉, 艾倫·F·帕爾, 賈格德夫·S·西德休, 羅伯特·A·斯塔格納, 阿庫納里·V·維杰伊-庫馬 申請人:葛蘭素集團有限公司