專利名稱：新的神經(jīng)肽yy5受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療代謝和飲食紊亂的神經(jīng)肽Y Y5受體拮抗劑、包含它們的藥用組合物以及將它們用于治療的方法發(fā)明背景神經(jīng)肽Y(NPY)是一種含36個氨基酸的神經(jīng)肽，它廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。NPY是胰腺多肽家族中的一員，該家族也包括肽YY和胰腺多肽(Wahlestedt，C.，和Reis，D.，Ann.Rev.Toxicol.，32，309，1993)。NPY是通過激活至少六個受體亞型(命名為Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6)來產(chǎn)生其生理效應的(Gehlert，D.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，218，7，1998；Michel，M.et al.，Pharmacol.Rev.，50，143，1998)。對動物中樞給予NPY可顯著增加動物的食物攝取量并減少體能的消耗(Stanley，B.和Leibowitz，S.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 823940，1985；Billington et al.，Am J.Physiol.，260，R321，1991)?？梢韵嘈?，這些作用至少部分是由NPY Y5受體亞型的激活介導的。NPY Y5受體亞型的分離和鑒定已有報導(Gerald，C.et al.，Nature，1996，382，168；Gerald，C.et al.WO 96/16542)。另外，也有報導(Gerald，C.et al.，Nature，1996，382，168；Hwa，J.et al.，Am.J.Physiol.，277(46)，R1428，1999)，通過給予大鼠Y5-選擇性激動劑[D-Trp32]NPY從而激活NPYY5受體，可刺激大鼠進食和減少能量消耗。
PCT專利申請WO 00/27845描述了一類化合物，其特征是螺-二氫吲哚，指明這類化合物是選擇性神經(jīng)肽Y Y5受體拮抗劑，用于治療肥胖及其相關(guān)的并發(fā)癥。被認為具有治療活性的脲衍生物描述于美國專利號4,623,662(抗動脈粥樣硬化藥物)和4,405,644(脂類代謝疾病的治療)中。
美國臨時專利序列號60/232,255描述了一類經(jīng)取代的脲神經(jīng)肽Y Y5受體拮抗劑。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供具有NPY Y5受體拮抗劑活性的新化合物。這些化合物由結(jié)構(gòu)式I表示 I或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中m為1到3的整數(shù)；n為1到3的整數(shù)；m和n的值可能相同或不同；R1是0到5個相同或不同的取代基，各自獨立為-OH、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、-CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、-NR5R6、-NO2、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR5R6(其中兩個R5部分可能相同或不同)、-NC(O)OR7、-C(O)OR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR5R6、芳基或雜芳基；R2是0到2個相同或不同的取代基，各自獨立為-OH、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、-CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、-NR5R6、-NO2、、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR5R6(其中兩個R5部分可能相同或不同)、-NC(O)OR7、-C(O)OR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR5R6、芳基或雜芳基；R3是氫或烷基；R4是0到6個相同或不同的取代基，各自獨立為烷基、烷氧基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代烷基或-OH；R5和R6可以相同或不同，各自獨立為氫、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基；R7是烷基或環(huán)烷基；Z是NR8或CR3R9；R8是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-SO2R10、-SO2NR5R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R11或-C(O)OR10；R9是氫、烷基、-OH、烷氧基、-NR5R11、芳基或雜芳基；或R3和R9可連接在一起并與它們連接的碳原子形成3至7元環(huán)；R10是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和R11是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
本發(fā)明也涉及用于治療代謝紊亂(如肥胖癥)和飲食障礙(如過食癥)的藥用組合物。在一個方面，本發(fā)明也涉及治療肥胖癥的藥用組合物，它包括治療肥胖有效量的式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物和藥學上可接受的載體。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I表示的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中不同的取代基同上所述。
式I化合物可以作為外消旋混合物或?qū)τ丑w純的化合物給藥。
一組優(yōu)選的化合物是其中R1為鹵素的式I化合物。
一組更優(yōu)選的式I化合物是其中R1是兩個取代基，且均為氟原子的化合物。
另一組優(yōu)選的式I化合物是其中R2是2個取代基的化合物。
另一組優(yōu)選的化合物是其中R2是0個取代基的化合物。
另一組優(yōu)選的化合物是其中R3是烷基的式I化合物。
另一組優(yōu)選的化合物是其中R3是甲基的化合物。
另一組優(yōu)選的化合物是其中m是2，n是2，R4是鹵素，且Z是NR8的式I化合物。
另一組優(yōu)選的化合物是其中R8是以下基團的式I化合物-SO2CH3、-C(O)OC(CH3)3、氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)環(huán)丙基，-C(O)CH(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH(CH3)2。
另一組優(yōu)選的化合物是式II化合物 式II或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1是2個可能相同或不同的鹵素取代基；R3是烷基；和R8是-SO2R10或-C(O)R11。
一系列優(yōu)選的化合物列在下面的表1中。
式I化合物可用作高選擇性、高親和力的NPY Y5受體拮抗劑，用于治療肥胖癥。
除另作說明外，如下的定義應用于本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書全文中。所定義的術(shù)語不論是單獨使用還是與其他術(shù)語聯(lián)合使用，其定義都是適用的。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”，也適用于“烷氧基”、“烷基氨基”等的“烷基”部分。
如上文使用的，及整個說明書中使用的下列術(shù)語，除非特別指明，否則均理解為如下所給出的含義“患者”包括動物和人。
“哺乳動物”指人和其他哺乳類動物。
“烷基”指脂肪族烴基，其可以為直鏈或支鏈，且在該鏈上包含約1到約20個碳原子。優(yōu)選的烷基在其鏈中含有約1到約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在其鏈中含有約1到約6個碳原子。支鏈的意思是指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基，連接在直鏈烷基鏈上。“低級烷基”是指其鏈中含有1到約6個碳原子的烷基，其可以為直鏈或支鏈的。術(shù)語“取代烷基”指烷基可被一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立選自鹵代基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
“鏈烯基”指包括至少一個碳碳雙鍵的脂肪族烴基，其可以是直鏈或支鏈，在鏈中有約2到約15個碳原子。優(yōu)選的鏈烯基在鏈中含有約2到約12個碳原子；更優(yōu)選鏈烯基在鏈中含有約2到約6個碳原子；支鏈的意思是指一個或多個如甲基、乙基或丙基的低級烷基連接在線性烯基鏈上?！暗图夋溝┗笔侵告溨泻屑s2到約6個碳原子的鏈烯基，其可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語“取代的鏈烯基”指鏈烯基可被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，每個取代基團獨立選自鹵代基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基和烷氧基。合適的鏈烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
“炔基”指含有至少一個碳碳叁鍵的脂肪族烴基，其可以是直鏈或支鏈，在鏈中有約2到約15個碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中含有約2到約12個碳原子；更優(yōu)選炔基在鏈中含有約2到約4個碳原子；支鏈的意思是指一個或多個如甲基、乙基或丙基的低級烷基連接在線性炔基鏈上?！暗图壢不笔侵告溨泻屑s2到約6個碳原子的炔基，其可以是直鏈或支鏈的。合適的炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基和2-丁炔基。術(shù)語“取代炔基”是指炔基可被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，每個取代基團獨立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”是指含有約6到約14個碳原子，優(yōu)選含有約6到約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系。芳基可以是未取代的，或在其環(huán)上被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立選自烷基、芳基、OCF3、OCO烷基、OCO芳基、CF3、雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基和雜環(huán)基。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基?！胺蓟币部梢砸赃@樣的形式被取代，即芳環(huán)上的兩個相鄰碳原子通過一個或多個碳原子和一個或多個氧原子的組合(如亞甲二氧基和，亞乙基二氧基)而被連接。
“雜芳環(huán)”指含有約5到約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5到約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系，其中一個或多個環(huán)原子是非碳元素，如單一的氮、氧或硫，或它們的組合。優(yōu)選的雜芳環(huán)含有約5到約6個環(huán)原子?！半s芳環(huán)”通過置換環(huán)上的可利用的氫原子可被一個或多個相同或不同的取代基任選取代，這些取代基可獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基，羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；Ⅺu代基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烷基。雜芳基詞根前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指分別存在至少一個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應的N-氧化物。合適的芳雜基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁坐基、噻唑基、吡咯基、三唑基等。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基同前面所定義。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基基團。合適的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。芳烷基通過烷基與母體部分相連。
“烷芳基”是指烷基-芳基-基團，其中烷基和芳基同前面所定義。優(yōu)選的烷芳基包含低級烷基基團。合適的烷芳基的非限制性實例是甲苯基。烷芳基通過芳基與母體部分相連。
“環(huán)烷基”是指包含約3到約10個碳原子，優(yōu)選約5到約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5到約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可通過置換環(huán)上的可利用的氫原子而被一個或多個相同或不同的取代基任選取代，這些取代基獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基，羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；?、鹵代基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等。
“鹵代基”是指氟代基、氯代基、溴代基、碘代基。優(yōu)選是氟代基、氯代基或溴代基，更優(yōu)選是氟代基和氯代基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指如上所述的烷基，其中烷基上的一個或多個氫原子被上述定義的鹵代基取代。
“環(huán)烯基”是指包含約3到約10個碳原子，優(yōu)選約5到約10個碳原子的至少含一個碳碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5到約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可通過置換環(huán)上的可利用的氫原子而被一個或多個相同或不同的取代基任選取代，這些取代基可獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基，羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒎蓟鶃喕酋；㈦s芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)烷基。
合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例是降冰片烯基。
“雜環(huán)烷基”是指包含約3到約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5到約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子是非碳元素，如僅為氮、氧或硫，或它們的組合。環(huán)系中沒有相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5到約6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指分別存在至少一個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)基可通過置換環(huán)上的可利用的氫原子而被一個或多個相同或不同的取代基任選取代，這些取代基可獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基，羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基。雜環(huán)基中的氮原子或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、四氫噻吩基、嗎啉基等。
“芳烯基”是指芳基-鏈烯基-基團，其中的芳基和鏈烯基同前所定義。優(yōu)選的芳烯基含有低級鏈烯基基團。合適的芳烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。芳烯基通過其鏈烯基連接于母體部分。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-基團，其中的雜芳基和烷基同前所定義。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基基團。合適的雜芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。雜芳烷基通過其烷基連接于母體部分。
“雜芳烯基”是指雜芳基-鏈烯基-基團，其中雜芳基和鏈烯基同上述所定義。優(yōu)選的雜芳烯基含有低級鏈烯基。合適的雜芳烯基的非限制性實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。雜芳烯基通過其鏈烯基連接于母體部分。
“羥烷基”是指HO-烷基-基團，其中烷基同上述所定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級烷基。合適的羥烷基的非限制性實例包括羥甲基和2-羥乙基。
“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-、或環(huán)炔基-C(O)-基團，其中各種基團同上述所定義。?；ㄟ^其羰基與母體部分連接。優(yōu)選的?；械图壨榛?。合適的?；姆窍拗菩詫嵗柞；⒁阴；⒈；⒈；?、2-甲基丙?；铜h(huán)己酰基。
“芳?；笔侵阜蓟?C(O)-基團，其中芳基基團同上述所定義。芳?；ㄟ^其羰基連接于母體部分。合適的芳?；姆窍拗菩詫嵗ū郊柞；?-和2-萘甲?；?。
“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中烷基基團同上述所定義。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基和異丙氧基。烷基通過醚氧原子連接在相鄰的基團上。
“芳氧基”是指芳基-O-基團，其中芳基基團同上述所定義。合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。芳氧基通過醚氧原子連接于母體部分。
“烷硫基”是指烷基-S-基團，其中烷基基團同上述所定義。合適的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異-丙硫基和庚烷基。烷硫基通過硫原子連接于母體部分。
“芳硫基”是指芳基-S-基團，其中芳基基團同上述所定義。合適的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。芳硫基通過硫原子連接于母體部分。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基團，其中芳烷基基團同上述所定義。合適的芳烷硫基的非限制性實例是芐硫基。芳烷硫基通過硫原子連接于母體部分。
“烷氧基羰基”是指上述定義的烷氧基通過羰基與鄰近基團相連的基團。烷氧基羰基的非限制性實例包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3等。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基團。合適的芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。芳氧基羰基通過羰基連接于母體部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基團。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實例為芐氧基羰基。芳烷氧基羰基通過羰基連接于母體部分。
“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O2)-基團，優(yōu)選的烷基磺?；瞧渫榛鶠榈图壨榛幕鶊F。烷基磺酰基通過其磺?；B接于母體部分。
“烷基亞磺?；笔侵竿榛?S(O)-基團。優(yōu)選的烷基亞磺酰基是其烷基為低級烷基的基團。烷基亞磺酰基通過其亞磺?；B接于母體部分。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O2)-基團。芳基磺?；ㄟ^其磺?；B接于母體部分。
“芳基亞磺?；笔侵阜蓟?S(O)-基團。芳基亞磺酰基通過其亞磺?；B接于母體部分。
術(shù)語“任選取代的”是指被特定的基團、自由基或部分結(jié)構(gòu)任選取代。
這里所用到的術(shù)語“組合物”是包含特定量的特定組分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接地由特定量的特定組分的組合得到的產(chǎn)品。
在此，也構(gòu)思本發(fā)明中化合物的溶劑合物?！叭軇┖衔铩笔侵副景l(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子形成的物理締合物。該物理締合物含有不同程度的離子鍵和共價鍵鍵合，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑合物應是可分離的，例如當一種或多種溶劑分子包埋在晶體的晶格中的情況?！叭軇┖衔铩奔劝ㄈ芤盒问降娜軇┖衔?，也包括可分離溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔且环N其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”是描述一定劑量的具有有效治療患有由Y Y5介導的疾病或病癥的哺乳動物(如人)作用的本發(fā)明化合物，所以，應能產(chǎn)生所要求的治療作用。
式I化合物形成的鹽也包含在本發(fā)明的范圍里。除另有說明外，在本發(fā)明中提及的式I化合物應理解為包括其鹽的形式。在此所用的術(shù)語“鹽”指本發(fā)明化合物與無機和/或有機酸形成的酸式鹽(acidicsalts)，也包括與無機和/或有機堿形成的堿式鹽(basic salts)。另外，當式I化合物既含有堿性部分如(但不限于)吡啶或咪唑，也含有酸性部分如(但不限于)羧酸時，會形成兩性鹽(“內(nèi)鹽”)，這也包含在本發(fā)明所用術(shù)語“鹽”所指的范圍內(nèi)。雖然其它鹽也是可用的，但藥學上可接受的(例如無毒和生理學上可接受的)鹽是優(yōu)選的。例如，式I化合物的鹽可通過式I化合物與一定量如等當量的酸或堿在鹽可沉淀的介質(zhì)中反應生成，或是在含水介質(zhì)中反應生成，然后再冷凍干燥。
典型的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulforates)、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconates)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-亞萘基磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽(pectinates)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽，新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如本文中所提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯基磺酸鹽)、十一烷酸鹽等。另外，已有文獻對一些酸作了討論，這些酸通常被認為適合于與堿性藥用化合物形成藥學上有用的鹽，例如參見S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；及the Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.見其網(wǎng)頁)。這些公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
典型的堿加成鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如納鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、與有機堿(如有機胺)形成的鹽如芐星青霉素G、二環(huán)己基胺、海巴明類(與N，N-二(脫氫樅酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁基胺，以及與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基團可用試劑如低級烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(如葵基、十二烷基、十四烷基、十八烷酰氯、溴和碘)、芳烷基鹵化物(如芐基溴和苯乙基溴)及其它鹵化物季銨化。
所有酸加成鹽和堿加成鹽均指藥學上可接受的鹽，而所有酸和堿均在本發(fā)明范圍內(nèi)，且所有酸加成鹽和堿加成鹽被認為是和與其相應的本發(fā)明目標化合物的游離形式相當?shù)摹?br> 式I化合物、其鹽和其溶劑合物可能存在它們的互變異構(gòu)體形式(如酰氨基和亞氨基醚)，本文構(gòu)思的所有的這些互變異構(gòu)體形式作為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包含所述化合物的鹽和溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(如幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體等)，如那些在各種取代基上因為含有不對稱碳原子而存在的立體異構(gòu)體，包括對映體形式(甚至沒有不對稱碳存在下也可能出現(xiàn))、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的單個立體異構(gòu)體形式可以是例如基本不含有其它異構(gòu)體，或是作為外消旋體，或是與其它所有異構(gòu)體混合，或是與被選擇的異構(gòu)體混合。本發(fā)明化合物的手性中心可具有S構(gòu)型或R構(gòu)型，其定義是根據(jù)IUPAC 1974年所推薦的。術(shù)語“鹽”、“溶劑合物”等的應用同樣適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或外消旋體。
式I化合物，其可用為高選擇性、高親和力的NPY Y5受體拮抗劑，可以與其它化合物(包括也為NPY Y5受體拮抗劑的其它“不同的”化合物)聯(lián)合應用。術(shù)語“不同的”被使用時，是指那些在化學結(jié)構(gòu)上不同于式I化合物的其他化合物。
任一可變換基團(如芳基、雜環(huán)、R2等)在任一組成或式I中出現(xiàn)的次數(shù)多于一時，其每次出現(xiàn)時的定義獨立于其它各次出現(xiàn)的定義，且取代基和/或可變換基團的組合只有在這種組合會產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的情況時才是允許的。
一組優(yōu)選的化合物為下表1中所列的化合物
表1 以及它們的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種通過給予治療哺乳動物有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，來治療患有經(jīng)NPY Y5受體拮抗劑介導疾病或病癥的哺乳動物(如人)的方法。
式I化合物的有用劑量為約每天0.001到100mg/kg體重。式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物的優(yōu)選劑量為約每天0.01到25mg/kg體重。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療肥胖癥的方法，該方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療飲食和代謝失常疾病(如過食癥和厭食癥)的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療高血脂癥的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療浮肉(cellulite)和脂肪積累的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療II型糖尿病的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明化合物除對NPY Y5受體的“直接”作用外，還有一些疾病如胰島素抗性、葡萄糖耐受性減弱、II型糖尿病、高血壓、高血脂、心血管疾病、膽結(jié)石、某些癌癥和睡眠性窒息等的疾病或病癥可從降低體重中得益。
本發(fā)明也涉及包括至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物和至少一種藥學上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明也涉及用于治療肥胖癥的藥用組合物，該組合物包括治療肥胖癥有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物和至少一種藥學上可接受的載體。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，用示于下面的反應流程、制備方法和實施例中的溶液相或固相合成的方法制備式I化合物。
通過如下的流程I可制備式I化合物流程1 通過流程II可制備式I化合物(其中R8是SO2Me)，
流程II 式I化合物的組合庫(combinatorial libraries)也可采用上述流程所示的固相化學方法制備。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的可供選擇的合乎機理的路線和類似結(jié)構(gòu)顯然是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
起始原料用熟知的方法和/或在制備中描述的方法來制備。
式I化合物可具有NPY Y5受體拮抗活性，該活性與治療飲食障礙如肥胖癥、過食癥和糖尿病的藥理活性相關(guān)。
式I化合物在NPY Y5受體拮抗劑活性測試實驗中顯示藥理活性，這些化合物在藥用治療劑量時是無毒的。
cAMP試驗表達Y5受體亞型的HEK-293細胞在5％CO2的濕潤環(huán)境下，在添加了10％FCS(ICN)、1％青霉素-鏈霉素和200μg/ml的Geneticin(GibcoBRL#11811-031)的Dulbecco’s改良Eagle’s培養(yǎng)基(Gico-BRL)維持。在試驗前兩天，將細胞用細胞裂解液(1×；非酶類的[Sigma#C-5914])從T-175組織培養(yǎng)瓶上解離下來，然后以每孔15000到20000個細胞的密度接種到96孔平底組織培養(yǎng)板中。約48小時后，用Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)清洗細胞單層，然后每孔加入含有1mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤([IBMX]Sigma#1-587)的約150μL的測試緩沖液(添加了4mM氯化鎂、10mM HEPES、0.2％BSA[HH]的HBSS)，在37℃下，加入或不加本發(fā)明的拮抗劑化合物，進行預培養(yǎng)。20分鐘后，去掉1mM IBMX-HH的測試緩沖液(±拮抗劑化合物)，并代之以含1.5μM(CHO細胞)或5μM(HEK-293細胞)佛司可林(forskolin(Sigma#F-6886)和含或不含一種濃度的本發(fā)明拮抗劑化合物的不同濃度的NPY的測試緩沖液，10分鐘后，去掉培養(yǎng)基，用75μL乙醇處理細胞單層。將組織培養(yǎng)板在平臺式振蕩器上震蕩15分鐘，之后將板移至溫浴中以蒸發(fā)乙醇。待所有孔完全揮干后，用250μL的FlashPlate(閃爍板)測試緩沖液將細胞殘留物再溶解。每孔的cAMP量用[125I]-cAMP FlashPlate閃爍板藥劑盒(NEN #SMP-001)，并按照廠家提供的方案來測定。試驗數(shù)據(jù)用每毫升pmol cAMP或用與對照組的百分比來表示。所有的數(shù)據(jù)點測定三次，且用非線性(S型曲線(sigmoidal))回歸方程(GraphPad PrismTM)計算EC50值(nM)。用如下公式計算拮抗劑化合物的KB值KB＝[B]/(1-{[A′]/[A]})式中[A]是有拮抗劑存在時激動劑(NPY)的EC50、[A′]是沒有拮抗劑存在時激動劑(NPY)的EC50、和[B]是拮抗劑的濃度。
NPY受體結(jié)合試驗CHO細胞表達人NPY Y5受體。結(jié)合試驗是在含有50mMHEPES、pH7.2，2.5mM氯化鈣、1mM氯化鎂以及0.1％含5-10μg膜蛋白和0.1nM125L-肽YY的BSA，總體積為200μL的測試液中進行。非特異性結(jié)合在1μM的NPY存在下測定。反應混合物在室溫下孵育90分鐘，然后用經(jīng)0.5％的聚乙二胺預先浸泡的Millipore(微孔)MAFC玻璃纖維過濾板過濾。用磷酸緩沖鹽水洗滌濾液，并用Packard TopCount(微定量盤式)閃爍計數(shù)器測定其放射性。
對本發(fā)明化合物而言，觀察到其神經(jīng)肽Y5受體結(jié)合活性的范圍從約0.2nM到約500nM。優(yōu)選本發(fā)明化合物具有約0.2到250nM的活性范圍，更優(yōu)選具有約0.2到100nM的活性范圍，而最優(yōu)選具有約0.2到10nM的活性范圍。
本發(fā)明的又一方面是式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物和如下所述的其他化合物的聯(lián)合用藥。
本發(fā)明的一個方面是一種治療肥胖癥的方法，該方法包括給予哺乳動物(如女性或男性病人)a.一定量的至少一種第一化合物，所述第一化合物是指式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物；和b.一定量的至少一種第二化合物，所述第二化合物是指至少一種抗-肥胖藥和/或食欲抑制劑，如β3激動劑、擬甲狀腺素藥、食欲抑制劑或不同于第一化合物的NPY拮抗劑。其中，一定量的第一化合物和第二化合物能產(chǎn)生治療作用。
本發(fā)明的又一方面涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物和如下所述的其他化合物的聯(lián)合用藥。
本發(fā)明也涉及一種藥物聯(lián)合的組合物，它包括治療有效量的組合物，該組合物包含至少一種第一化合物，所述第一化合物是指式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，至少一種第二化合物，所述第二化合物是指至少一種抗-肥胖藥和/或食欲抑制劑，如β3激動劑、擬甲狀腺素藥、食欲抑制劑或不同于第一化合物的NPY拮抗劑；和/或任選的藥用載體、介質(zhì)或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面涉及藥劑盒，該藥劑盒包含a.在第一單位劑型中的一定量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物和藥學上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑；b.在第二單位劑型中的一定量的抗-肥胖藥和/或食欲抑制劑，如β3激動劑、擬甲狀腺素藥、食欲抑制劑或不同于式I化合物的NPY拮抗劑和藥學上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑；和c.含有所述第一和第二劑型的裝置，其中一定量的第一化合物和第二化合物產(chǎn)生治療作用。
在上述的聯(lián)合用藥方法，聯(lián)合用藥組合物和聯(lián)合藥劑盒中，優(yōu)選的抗-肥胖藥和/或食欲抑制劑(單獨使用或以其任何聯(lián)合形式使用)有苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、芬特明、縮膽囊素-A(以下標作CCK-A)激動劑、單胺再攝取抑制劑(如西布曲明)、擬交感神經(jīng)藥、5-羥色胺能藥(如右芬氟拉明(dexfenfluramine)或芬氟拉明)、多巴胺激動劑(如溴麥角環(huán)肽)、黑素細胞-刺激激素受體激動劑或模擬物、黑素細胞-刺激激素類似物、大麻類受體拮抗劑、黑色素聚集激素拮抗劑、OB蛋白(以下稱為″瘦素″)、瘦素類似物、瘦素受體激動劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或減少劑如(奧利司他)。其它食欲抑制劑包括蛙皮素激動劑，脫氫異雄甾酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑和拮抗劑、食欲素(orexin)受體拮抗劑，尾加壓素(urocortin)結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑如Exendin和纖毛向神經(jīng)因子如阿索開(Axokine)。
本發(fā)明的另一方面涉及治療糖尿病的方法，該方法包括給予哺乳動物(如女性或男性病人)a.一定量的第一化合物，所述第一化合物是式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物；和b.一定量的第二化合物，所述第二化合物是醛糖還原酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖(acarbose)、PPAR-γ配體如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺脲、glipazide、格列本脲或氯磺丙脲，其中一定量的第一化合物和第二化合物產(chǎn)生治療作用。
本發(fā)明也涉及一種具有藥物聯(lián)合的組合物，該組合物包括治療有效量的組合物，該組合物包含第一化合物，所述第一化合物是式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物，第二化合物，所述第二化合物是醛糖還原酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、glipazide、格列本脲或氯磺丙脲；和任選的藥用載體、介質(zhì)或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面涉及藥劑盒，該藥劑盒包含a.在第一單位劑型中的一定量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物和藥學上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑；b.在第二單位劑型中的一定量的以下藥物醛糖還原酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、glipazide、格列本脲或氯磺丙脲和藥學上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑；和c.含有第一和第二劑型的裝置，其中一定量的第一化合物和第二化合物產(chǎn)生治療作用。
在由本發(fā)明所述化合物制備藥用組合物時，惰性的、藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可由約5％到95％的式I化合物組成。合適的固相載體為本領(lǐng)域所熟知的，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可用作適于口服給藥的固體劑型。藥學上可接受的載體和對于各種組合物的制備方法的例子可在A.Gennaro(ed.)，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中發(fā)現(xiàn)。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液?？梢蕴峒暗睦邮怯糜谥苽浞悄c道注射劑或作為口服溶液，懸浮液和乳液的甜味劑和遮光劑而添加的水或水-丙二醇溶液。液體形式的制劑也可包括鼻腔給藥溶液。
適于吸入的氣霧形式的制劑可包括液體或固體粉劑，它們可以是與藥學上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體如氮氣)的組合形式。
固體形式制劑也包括這樣的固體制劑，其在使用前短時間內(nèi)可轉(zhuǎn)化為口服或非腸道給藥的液體制劑形式。這樣的液體劑型包括溶液、懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)透皮給予。透皮組合物可以采用乳膏、洗劑、氣霧劑和/或乳液的形式，且可包含在基質(zhì)型或貯庫型的透皮貼片中(為本領(lǐng)域用于此目的傳統(tǒng)方法)。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)皮下給予。
本發(fā)明化合物優(yōu)選口服給藥。
優(yōu)選的藥用制劑采用單位劑型。對于這樣的制劑形式，可將所述制劑分成含有適量的，例如能達到所需目的有效量的活性組分的合適大小的單位劑量。
單位劑量的制劑中，活性化合物的量可根據(jù)具體應用的情況，在約1mg到約1000mg，優(yōu)選約1mg到約50mg，更優(yōu)選約1mg到約25mg的范圍內(nèi)變化或調(diào)整。
根據(jù)患者的需求和治療病癥的輕重情況，實際使用的劑量可以變化。具體情況下，適當劑量方案的確定在本領(lǐng)域的技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。為方便起見，總的日劑量根據(jù)需要可以在一天內(nèi)分幾次給藥。
按照臨床主治醫(yī)生考慮患者的年齡、病情、體重以及所治療病癥的輕重程度等因素做出的判斷，對本發(fā)明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率進行調(diào)整。
一般推薦口服給藥的日劑量方案是每天約1mg到約300mg，優(yōu)選每天約1mg到約50mg，分兩次到四次給藥。
用如下的制備和實施例舉例說明本文公開的發(fā)明，這些制備和實施例不應限制本公開的范圍。作為可供選擇的合乎機理的路線和類似結(jié)構(gòu)應是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
所示的NMR數(shù)據(jù)中，1H譜是在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上測試的，其值作為ppm下場報告，以四甲基硅烷(Me4Si)為內(nèi)標，同時標注質(zhì)子數(shù)、峰的多重性以及偶合常數(shù)(以赫茲為單位，標明在括號中)。所示的LC/MS數(shù)據(jù)中，用Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu(島津)的SCL-10A色譜儀；LC(液相色譜)柱(Altech platinum C18，3微米，33mm×7mm ID；洗脫梯度流速0分鐘-10％CH3CN，5分鐘-95％CH3CH，7分鐘-95％CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘-停止)。結(jié)果給出保留時間和測得的母離子。
對下面括弧里的組分、溶劑和試劑，可能會引用其縮寫形式TLC(薄層色譜)；三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)；THF(四氫呋喃)；DME(1，2-甲氧基乙烷)；EtOAc(乙酸乙酯)；Et3N(三乙胺)；MeOH(甲醇)；TEA(三乙胺)；CH3NH2(甲胺)；
CH3CN(乙腈)；Na2SO4(硫酸鈉)；NaHCO3(碳酸氫鈉)；CH2CI2(二氯甲烷)；和Boc(叔丁氧基羰基)。
實驗詳述本發(fā)明化合物對人神經(jīng)肽YY5的受體亞型(hY5)具有以下的親和力、NMR和質(zhì)譜圖

實驗1合成 步驟11的合成 1將吡唑(5.00g，73.4mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(11.60g，73.4mmol)、無水醋酸銅(13.33g，73.4mmol)、無水吡啶(12.0ml，146.8mmol)和無水二氯甲烷(30ml)加到圓底燒瓶里形成混合物。在室溫下，攪拌該混合物兩天半，然后加入冷水(～200ml)。混合物用二氯甲烷(3×200ml)萃提，經(jīng)硫酸鈉干燥。用快速柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→6∶1，體積/體積)將濃縮的殘留物分離，得到淺黃色固體1(2.90g，22％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.89(m，1H)，7.73(d，1H)，7.27(m，2H)，6.73(m，1H)，6.50(m，1H).MS m/e 181(M+H)+.
步驟2.2的合成 2將化合物1(2.90g，16.1mmol)和醋酸酐(10.0ml)加到圓底燒瓶里形成混合物，將混合物冷卻至0℃，接下來緩慢加入含有發(fā)煙硝酸(1.2ml)的醋酸酐(5.0ml)。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌5小時，再加入含有發(fā)煙硝酸(1.2ml)的醋酸酐(5.0ml)，再攪拌混合液17個小時，傾入飽和碳酸氫鈉(～50ml)中，然后用二氯甲烷萃提(3×100ml)，之后將有機層用經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得2(3.10g，86％)，使用時不進一步純化。
1HNMR(CDl3)δ8.62(s，1H)，8.27(s，1H)，7.32(m，2H)，6.89(m，1H).
步驟3.3的合成 3將化合物2(3.10g，13.8mmol)、10％Pd/C(0.6g)和甲醇(100ml)加到圓底燒瓶里形成混合物。在室溫、通氫氣條件下，將混合物攪拌過夜，然后通過硅藻土過濾，濃縮。用快速柱色譜法(己烷→3％乙酸乙酯/己烷，v/v)分離殘留物，得到淺棕色固體3(2.10g，78％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.39(s，1H)，7.16(m，2H)，6.65(m，1H).MS m/e 196(M+H)+.
步驟4.4的合成 4將4-哌啶酮水合物鹽酸鹽(40.00g，0.260mol)和THF(320ml)加到圓底燒瓶里形成溶液，室溫下攪拌該溶液，向其中緩慢加入CH3SO2Cl(31.0ml，0.402mol)和15％的氫氧化鈉水溶液(156ml)，保持溫度在26-32℃。加入后，在室溫下，攪拌反應混合物兩小時，再轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。收集有機層，水層用THF(2×250ml)萃提，合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾后，濃縮的殘留物用己烷洗滌，得到白色固體4(46.00g，99.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.59(t，J＝6.00Hz，4H)，2.89(s，3H)，2.59(t，J＝5.6Hz，4H).
步驟5.5的合成 5將化合物4(40.00g，0.226mol)、乙腈(240ml)和40％CH3NH2(20.4ml，0.263mol)加到圓底燒瓶里，室溫下，攪拌反應混合液一小時。向另一圓底燒瓶里加入三乙酸硼氫化鈉(60.00g，0.283mol)和120ml的乙腈，在-10℃下，攪拌該溶液，并通過加料漏斗極其緩慢地向其中加入上述溶液，滴加完畢后，將反應物溫熱至室溫并攪拌過夜。將反應混合物濃縮至小體積，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(282ml)。得到的溶液用二氯甲烷(3×500ml)萃提，然后用甲苯萃取，直至在萃取液中沒有殘留物剩余為止。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾后，真空濃縮該溶液，得到白色固體5(29.00g，62.9％)。
1HNMR(CDCl3)δ3.66(m，2H)，2.84(m，2H)，2.76(s，3H)，2.52(m，1H)，2.42(s，3H)，1.96(m，2H)，1.45(m，2H).MS m/e 193(M+H)+
步驟6.合成 將化合物3(100mg，0.513mmol)和無水吡啶(2ml)加到圓底燒瓶里形成混合物。在室溫、氬氣下，攪拌該混合物，將氯甲酸苯基酯(96mg，0.615mmol)緩慢加入該混合物中。然后，在室溫下將混合物攪拌過夜，蒸發(fā)。所得殘留物不再進一步純化，直接用于下一步驟。
用氯仿(4ml)溶解上一步驟所得的殘留物。然后加入化合物5(118mg，0.614mmol)和三乙胺(156mg，1.54mmol)。將反應混合物回流過夜，然后冷卻至室溫，并傾入水中。然后溶液用二氯甲烷(3×20ml)萃提，并經(jīng)硫酸鈉干燥，用制備型TLC(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20，v/v)分離濃縮的殘留物，得到淡白色(pale)固體產(chǎn)物(150mg，71％)。
實驗2.
的合成步驟1.6的合成 6采用與實驗1中步驟5相同的方法，由4-氧代-1-派啶甲酸叔丁基酯和甲胺合成化合物6。
步驟2.
的合成采用與實驗1中步驟6相同的方法，由化合物3和6合成上述化合物。
步驟3.
的合成將上面的化合物(1.85g，4.25mmol)和4M的氯化氫/1，4-二氧六環(huán)(30ml)加到圓底燒瓶里形成混合物，在室溫下，攪拌混合物五小時，真空濃縮得到定量產(chǎn)率的產(chǎn)物，為鹽酸鹽。
步驟4.
的合成將上面的化合物(50.0mg，0.134mmol)、三乙胺(45.3mg，0.448mmol)和無水二氯甲烷(2ml)加到圓底燒瓶里形成混合物，在室溫下攪拌該混合物。加入醋酸酐(15.0mg，0.146mmol)。然后在室溫下攪拌該混合物過夜，經(jīng)制備型TLC(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20，v/v)分離，直接得到為白色固體的下面的化合物(48.4mg，收率96％)。
用與上述的相同的方法合成下面的化合物
權(quán)利要求
1.一種由下面的結(jié)構(gòu)式所代表的化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中m為1到3的整數(shù)；n為1到3的整數(shù)；m和n的值可以相同或不同；R1是0到5個可以相同或不同的取代基，各自獨立為-OH、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、-CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、-NR5R6、-NO2、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR5R6其中兩個R5部分可以相同或不同、-NC(O)OR7、-C(O)OR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR5R6、芳基或雜芳基；R2是0到2個可以相同或不同的取代基，各自獨立為-OH、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、-CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、-NR5R6、-NO2、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR5R6其中兩個R5部分可以相同或不同、-NC(O)OR7、-C(O)OR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR5R6、芳基或雜芳基；R3是氫或烷基；R4是0到6個可以相同或不同的取代基，各自獨立為烷基、烷氧基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代烷基或-OH；R5和R6可以相同或不同，各自獨立為氫、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基；R7是烷基或環(huán)烷基；Z是NR8或CR3R9；R8是氫、烷基、環(huán)烷基、由環(huán)烷基取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-SO2R10、-SO2NR5R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R11或-C(O)OR10；R9是氫、烷基、-OH、烷氧基、-NR5R11、芳基或雜芳基；或R3和R9可連接在一起并與它們相連的碳原子形成3到7元環(huán)；R10是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和R11是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
2.具有式II的權(quán)利要求1的化合物 式II或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1是2個可以相同或不同的鹵素取代基；R3是烷基；和R8是-SO2R10或-C(O)R11。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為鹵素。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是兩個取代基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中每個R1均為氟。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是兩個取代基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中每個R2均為氫。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R3是甲基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中m是2和n是2。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4是氫。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Z是ZR8。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R8是-SO2CH3、-C(O)OC(CH3)3、氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)環(huán)丙基、-C(O)CH(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH(CH3)2。
14.權(quán)利要求1的化合物，它選自 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
15.一種藥物組合物，它包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
16.一種治療代謝紊亂、飲食障礙或糖尿病的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
17.一種藥物組合物，它包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求14的化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
18.一種治療代謝紊亂、飲食障礙或糖尿病的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求14的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述飲食障礙是過食癥。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述代謝紊亂是肥胖癥。
21.一種治療與肥胖相關(guān)的疾病的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述的與肥胖相關(guān)的疾病是II型糖尿病、胰島素抗性、高血脂癥和高血壓。
23.一種藥用組合物，它包含治療有效量的第一化合物，所述第一化合物為權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物；第二化合物，所述第二化合物為選自以下的抗-肥胖藥和/或食欲抑制劑β3激動劑、擬甲狀腺素藥、食欲抑制劑和不同于第一化合物的NPY拮抗劑；和藥學上可接受的載體。
24.一種治療飲食紊亂的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物一定量的第一化合物，所述第一化合物是權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物；第二化合物，所述第二化合物是選自以下的抗-肥胖藥和/或食欲抑制劑β3激動劑、擬甲狀腺素藥、食欲抑制劑和不同于第一類化合物的NPY拮抗劑；其中，一定量的第一化合物和第二化合物產(chǎn)生治療作用。
25.一種藥用組合物，它包括治療有效量的第一化合物，所述第一化合物是權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物；第二化合物，所述第二化合物選自醛糖還原酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽蛋白酶抑制劑、胰島素、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、glipazide、格列本脲和氯磺丙脲；和藥學上可接受的載體。
26.一種制備藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含至少一種權(quán)利要求14的化合物與至少一種藥學上可接受的載體的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的為NPY Y5受體拮抗劑的化合物和制備這些化合物的方法。在另一實施方案中，本發(fā)明公開了包含這樣的NPY Y5受體拮抗劑的藥用組合物以及用這些藥用組合物治療肥胖癥、代謝紊亂、飲食障礙如高血脂和糖尿病的方法。
文檔編號A61P3/10GK1678608SQ03820627
公開日2005年10月5日 申請日期2003年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月2日
發(fā)明者A·W·斯坦福德, Y·吳 申請人:先靈公司