專利名稱：含有雌性激素的貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有雌性激素的外用貼劑，可用于預(yù)防、治療更年期或絕經(jīng)后的女性中常見的頭痛、上火、出汗等更年期障礙、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默氏病、動脈硬化癥、高脂血癥等疾病，詳細地說，涉及一種含有作為卵泡激素的雌二醇和/或其衍生物或者作為孕酮的炔諾酮和/或其衍生物作為雌性激素的外用貼劑。
現(xiàn)有技術(shù)為了預(yù)防、治療更年期或絕經(jīng)后的女性中常見的頭痛、上火、出汗等更年期障礙、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默氏病、動脈硬化癥、高脂血癥等疾病，或者提高中老年女性的QOL，一直使用作為近年來重要方法的激素補充療法。
為了預(yù)防、治療、改善上述癥狀，主要選擇將激素藥口服給藥或者注射給藥等方法。但是，例如已知的，作為卵泡激素的雌激素等或者作為孕酮的炔諾酮等的雌性激素，在口服給藥的情況下經(jīng)消化道吸收之后，經(jīng)肝臟被迅速代謝，而且，即使在注射給藥中也經(jīng)肝臟被迅速代謝，因此藥物利用率大大降低。
這種高的肝臟代謝率不僅損害肝臟機能，而且可能帶來膽囊疾病、子宮癌等副作用，因此以必要最小限度的濃度使體內(nèi)藥物濃度(激素給藥濃度)持續(xù)是必要的。這里對不經(jīng)由消化道和肝臟等的給藥方法進行了研究，其中尤其注意到具有良好的藥物釋放持續(xù)性和使用簡便性的經(jīng)皮吸收制劑，迄今對幾個制劑進行了研究。
例如，特公平6-51623號公報公布了貯庫型經(jīng)皮吸收給藥制劑，它是含有羥丙基纖維素和乙醇的凝膠中溶解雌二醇和醋酸炔諾酮，經(jīng)乙烯-乙酸乙烯酯膜控制釋放。而且，特開昭60-152413號公報中公開了例如復(fù)合雌激素的經(jīng)皮吸收制劑，它含有薄荷醇作為經(jīng)皮吸收促進劑。但是，這些制劑，由于含有揮發(fā)成分，因此擔(dān)心藥物釋放性發(fā)生變化，而且，特公平6-51623號公報中公開的制劑中，含有的薄荷醇對皮膚有刺激性，有產(chǎn)生發(fā)紅等皮膚損害的危險性。
另外，國際公開WO91/17752號公報、特開平5-148145號公報、特開2000-119195號公報公開了使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等橡膠類粘合劑的貼劑，而且特開昭61-155321號公報公開了以作為粘合基質(zhì)的粘合性樹脂材料(多萜樹脂、烴類樹脂等)、天然橡膠或合成橡膠(聚異丁烯、苯乙烯-丁烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯聚合物、苯乙烯-乙烯-丁烯聚合物、1，4-聚異戊二烯等)和半乳甘露聚糖等在水中能夠膨潤的聚合物作為主要成分的貼劑。但是這些貼劑，由于使用天然橡膠、合成橡膠作為粘合劑，因此在其特性上不適合長時間粘貼。
因此對使用可以長時間粘貼的丙烯酸類粘合劑的制劑進行研究，例如就雌二醇而言，特開平3-44327號公報、特表平7-501335號公報、特表平9-503217號公報、特表平9-505554號公報公布了使用丙烯酸類粘合劑的制劑。這些制劑配合各自獨立的溶解劑、吸收促進劑，設(shè)法使雌二醇經(jīng)皮吸收性提高。但是，所用的溶解劑、吸收促進劑的藥物釋放性不足，而且存在對皮膚有刺激性的物質(zhì)，產(chǎn)生皮膚發(fā)紅的危害等等，因此仍不能說是理想的。
即，由于機體皮膚組織基本上具有防止異物進入機體內(nèi)的防御機能，一般很難使有效量的藥物滲透皮膚。為了解決該問題而添加吸收促進劑，在多數(shù)情況下，有增加對皮膚的刺激的傾向。
而且，就炔諾酮而言，例如特開平4-342532號公報公開了使用含有丙烯酸2-乙基己酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的丙烯酸類粘合劑的貼劑。但是該制劑含有高濃度的N-乙烯基-2-吡咯烷酮，因此主藥炔諾酮在粘合劑中溶解，從制劑中的釋放低，而且另一方面由于粘合力過強，因此對皮膚的物理刺激強，不能忍受長期的連續(xù)給藥，等等。
另外，在激素補充療法中外用劑給藥，為了維持有效血中濃度，必須長時間粘貼。為了粘貼這樣長的時間，要提高外用劑基質(zhì)的粘合力，而且為了提高保持力，尤其要提高粘合劑向皮膚表面的凹凸面的固著效果。但是，為了提高向皮膚表面的凹凸面的固著效果，必須提高粘合基質(zhì)的高分子化合物的活動度，然而這一方面引起凝集力降低，其結(jié)果引起凝集破壞，剝離時粘合劑可能殘留在皮膚上。因此，為了長時間粘貼，必須控制粘合劑的固著效果及其凝集力。
而且，在各種文獻中已明確了外用貼劑的載體的柔軟性與藥物經(jīng)皮吸收性的提高有很大關(guān)系。作為用于該目的而保持適當(dāng)物性的載體例如有低密度高分子薄膜、無紡布、織物等，無論哪一個為了保持柔軟性，都必須增大自由體積。然而，載體的自由體積增大，使得藥物吸附于載體層中，其結(jié)果使得長期保存之后藥物的釋放性降低，不能得到性能足夠的外用貼劑，等等。
發(fā)明概述因此鑒于以上觀點，本發(fā)明提供了一種滿足以下各點的含有雌性激素的外用貼劑(1)使得相對外用貼劑單位面積的藥物釋放性提高，(2)尋求降低外用貼劑對皮膚的刺激性，(3)尋求即使長時間粘貼時粘合力提高，并且防止長時間粘貼之后剝離時的凝集破壞，和(4)藥物不吸附于載體中，并且尋求開發(fā)出賦予經(jīng)皮吸收性提高的柔軟的載體。
詳細地說，提供了一種含有作為卵泡激素的雌二醇和/或其衍生物或者作為孕酮的炔諾酮和/或其衍生物作為雌性激素的外用貼劑。
為了解決該課題，本發(fā)明人等經(jīng)過深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了良好的外用貼劑，作為本發(fā)明提供的外用貼劑的粘合劑層，使用含有0.01-1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑，在該丙烯酸類粘合劑層中含有0.5-10重量％的雌性激素作為有效成分。
其中，即使在雌性激素中在含有作為卵泡激素的雌二醇和/或其衍生物的情況下，用克羅他米通和油酸可以有效地控制雌二醇和/或其衍生物向皮膚的分配和擴散，而且，它們存在最適配合比，另外對皮膚的刺激也降低，而且，作為載體，發(fā)現(xiàn)將聚對苯二甲酸乙二酯薄膜與柔軟的高分子薄膜、無紡布或織物積層的載體是有效的。
另外，即使在雌性激素中在含有作為孕酮的炔諾酮和/或其衍生物的情況下，制劑/皮膚間的分配系數(shù)成為重要因素，在上述丙烯酸類粘合劑中控制含有的炔諾酮的分配系數(shù)，肉豆蔻酸異丙酯是有效的，而且，在配合肉豆蔻酸異丙酯時，它存在最適配合比，另外發(fā)現(xiàn)對皮膚的刺激也降低，因此完成了本發(fā)明。
因此基于本發(fā)明提供的上述基本方案，具體的第一方案的發(fā)明是含有雌二醇(卵泡激素)的外用貼劑，特征在于在含有載體和粘合劑層的外用貼劑中，該粘合劑層包含含有0.01-1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑，含有0.5-10重量％的雌二醇和/或其衍生物作為有效成分，而且含有0.1-10重量％的克羅他米通和0.1-10重量％的油酸。
即本發(fā)明的第一方案基本上是，使用含有0.01-1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑作為粘合劑層，其中有效成分雌二醇和/或其衍生物以及油酸和克羅他米通以特定比例配合。
而且，基于本發(fā)明提供的上述基本方案，具體的第二方案的發(fā)明是含有炔諾酮(孕酮)的外用貼劑，特征在于在含有載體和粘合劑層的外用貼劑中，該粘合劑層包含含有0.01-1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑，并且在該粘合劑層中含有1-30重量％的肉豆蔻酸異丙酯作為分配系數(shù)控制劑，含有0.5-10重量％的炔諾酮和/或其衍生物作為有效成分。
即本發(fā)明的第二方案基本上是，使用含有0.01-1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑作為粘合劑層，而且相對該丙烯酸類粘合劑肉豆蔻酸異丙酯作為分配系數(shù)控制劑以特定量配合，粘合劑層中含有的有效成分經(jīng)皮吸收性提高，對皮膚的刺激也降低。
而且，上述第一形態(tài)以及第二形態(tài)的本發(fā)明中，更優(yōu)選的方案是使用將厚度為0.1μm-10μm的聚對苯二甲酸乙二酯薄膜與厚度為1μm-200μm的柔軟的高分子薄膜或無紡布或織物積層的載體外用貼劑。
通過使用這樣的載體，防止了外用劑的有效成分雌二醇和/或其衍生物或者炔諾酮和/或其衍生物吸附于載體中，因此具有釋放性極其有效的特征。
附圖簡述

圖1是本發(fā)明外用貼劑的剖面圖。
圖2是顯示試驗例1的大鼠血中雌二醇濃度測定結(jié)果的圖。
圖3是顯示試驗例2的大鼠血中雌二醇濃度測定結(jié)果的圖。
圖4是實施試驗例3的釋放試驗的裝置的示意圖。
圖5是顯示在試驗例3中研究的實施例1的外用貼劑的結(jié)果的圖。
圖6是顯示在試驗例3中研究的實施例4的外用貼劑的結(jié)果的圖。
圖7是顯示在試驗例3中研究的比較例6的外用貼劑的結(jié)果的圖。
圖8是顯示在試驗例3中研究的比較例7的外用貼劑的結(jié)果的圖。
圖9是顯示在試驗例3中研究的比較例8的外用貼劑的結(jié)果的圖。
圖10是顯示試驗例4的大鼠體外滲透試驗的濃度測定結(jié)果的圖。
圖11是顯示試驗例5的大鼠血中炔諾酮濃度測定結(jié)果的圖。
圖12是顯示在試驗例6中研究的實施例5的外用貼劑的結(jié)果的圖。
圖13是顯示在試驗例6中研究的比較例12的外用貼劑的結(jié)果的圖。
圖14是顯示在試驗例6中研究的比較例13的外用貼劑的結(jié)果的圖。
圖15是顯示在試驗例6中研究的比較例14的外用貼劑的結(jié)果的圖。
附圖標記的說明A載體1柔軟薄膜2藥物非吸附層3粘合劑層4剝離襯墊5貼劑6水7玻璃板8攪拌子實施本發(fā)明的最佳方式下面詳細描述本發(fā)明。
一般說來，作為外用貼劑的粘合基質(zhì)，已知有天然橡膠、合成橡膠類粘合劑、丙烯酸類粘合劑、硅類粘合劑。本發(fā)明人等經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，在選擇天然橡膠、合成橡膠類粘合劑作為粘合基質(zhì)的情況下，與配合于粘合劑層的有效成分雌性激素的相互作用強，其釋放性降低。
另外，天然橡膠、合成橡膠類粘合劑本身是疏水的，不耐汗、水，在高溫、高濕的環(huán)境下以及在洗澡、運動等條件下，汗或者水分進入粘合劑層與皮膚之間，藥物向皮膚的滲透性降低，而且貼劑可能從皮膚上脫落，因此不滿足本制劑所需的性能之一的長時間粘貼。
而且，在使用硅類粘合劑的情況下，最終材料構(gòu)成是特異性的物質(zhì)，由于成本提高因此不是優(yōu)選的。因此認為，在本發(fā)明提供的含有雌性激素作為有效成分的外用貼劑中，最優(yōu)選丙烯酸類粘合劑作為粘合基質(zhì)。
作為構(gòu)成上述丙烯酸類粘合劑的單體，可以列舉的有丙烯酸、乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯等丙烯酸酯類。
丙烯酸類粘合劑中各單體成分的配合量，優(yōu)選丙烯酸2-乙基己酯是5-50重量％，丙烯酸是1-10重量％，丙烯酸乙酯是5-50重量％，乙酸乙烯酯是5-50重量％，它們可以根據(jù)使用范圍所需的粘合劑的物性等適當(dāng)確定。
無論如何，在激素補充療法中需要維持并持續(xù)有效成分的有效血中濃度，因此，外用劑的給藥，作為貼劑要求可以長時間粘貼的性能。即為了提高貼劑的粘附力，特別是提高外用貼劑的保持力，必需提高粘合劑與皮膚表面的凹凸面的固著效果。但是為了提高固著效果，必需提高粘合基質(zhì)高分子化合物的蠕變，但是另一方面引起凝集力降低，剝離時引起凝集破壞，可能導(dǎo)致粘合劑殘留于皮膚上，因此有必要控制固著效果和凝集力。
鑒于該問題，本發(fā)明人等經(jīng)過深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過少量交聯(lián)劑使粘合基質(zhì)高分子化合物成分緩慢交聯(lián)，那么粘合基質(zhì)相對皮膚發(fā)揮有效的固著效果，另一方面可以防止剝離時的凝集破壞。
作為這樣的交聯(lián)劑，只要是在丙烯酸類粘合劑中能夠進行所希望有效的交聯(lián)反應(yīng)的交聯(lián)劑都可以使用，但是最優(yōu)選異氰酸酯類交聯(lián)劑。交聯(lián)劑的配合量是0.01-1重量％，更優(yōu)選是0.1-0.7重量％。配合量不足0.01重量％不能有效地防止凝集破壞，大于1重量％則粘合基質(zhì)的高分子化合物成分的蠕變減少，不能得到有效的固著效果，因此不是優(yōu)選的。
本發(fā)明提供的外用貼劑，以這樣的丙烯酸類粘合劑為基質(zhì)，其中含有有效成分雌性激素。下面以各種方案描述這一點。
基于第一種方案的本發(fā)明基本上是，如上所述，使用含有0.01-1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑作為粘合劑層，其中含有0.5-10重量％的雌二醇和/或其衍生物作為有效成分，而且油酸和克羅他米通以特定比例配合。
在這種情況下，雌二醇和/或其衍生物的配合量，不能一概地限定，根據(jù)后述的粘合劑成分、一起配合的克羅他米通和油酸的配合量等，優(yōu)選0.5-10重量％。含量不足0.5重量％不能得到足夠的血中濃度，而且，即使超過10重量％，不能得到與配合比上升成比例的血中濃度，而且可能在粘合劑中析出結(jié)晶，因此不是優(yōu)選的。
而且，克羅他米通，相對有效成分雌二醇和/或其衍生物賦予高的溶解性，防止在粘合劑層中析出結(jié)晶。另外，克羅他米通，使得維持溶解狀態(tài)的擴散活性良好的藥物濃度升高，同時通過與雌二醇的相對濃度控制向皮膚的分配。
該克羅他米通的配合量是0.1-10重量％，優(yōu)選0.5-5重量％。不足0.1重量％的話得不到上述效果，而且超過10重量％則制劑側(cè)雌二醇的溶解度上升，向皮膚的分配減少，同時可能因克羅他米通對皮膚產(chǎn)生刺激，因此不是優(yōu)選的。
另一方面，與克羅他米通一起使用的油酸，打亂在皮膚防御機能中具有最大屏障能力的角質(zhì)細胞的脂質(zhì)膜的構(gòu)造，使得雌二醇在皮膚內(nèi)的擴散系數(shù)升高，因此是發(fā)揮吸收促進效果的成分。這種情況下油酸的配合量，也取決于同時配合的克羅他米通的配合量，是0.1-10重量％，優(yōu)選0.5-5重量％。
配合量不足0.1重量％則得不到吸收促進效果，而且，超過10重量％則得不到與配合量上升成比例的吸收促進效果，因此不是優(yōu)選的。
另一方面，基于本發(fā)明第二種方案的本發(fā)明基本上是，使用含有0.01-1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑作為粘合劑層，其中更是含有1-30重量％的肉豆蔻酸異丙酯作為必須成分的丙烯酸類粘合劑，其中含有有效成分炔諾酮和/或其衍生物。
即，丙烯酸類粘合劑對于炔諾酮和/或其衍生物具有高的溶解性，因此藥物從粘合劑中的釋放性非常低。但是，這樣低下的釋放性，通過在粘合基質(zhì)中配合肉豆蔻酸異丙酯，從而控制炔諾酮向基質(zhì)中的分配，因此能夠改善其釋放性。
有效成分炔諾酮和/或其衍生物的配合量，不能一概地限定，根據(jù)粘合劑成分、配合于其中的肉豆蔻酸異丙酯的配合量、后述載體的構(gòu)造，該配合量是0.5-10重量％，更優(yōu)選1-7重量％，進一步優(yōu)選3.0-5重量％。不足0.5重量％則不能得到足夠的血中濃度，而且，即使超過10重量％，不能得到與配合比上升成比例的血中濃度，而且可能在粘合劑中析出結(jié)晶，因此不是優(yōu)選的。
而且，肉豆蔻酸異丙酯的配合量是1-30重量％，優(yōu)選3-20重量％，更優(yōu)選5-10重量％。不足1重量％的話得不到上述效果，而且超過30重量％的情況下即使過量配合交聯(lián)劑也難以保持粘合劑的凝集力，粘貼時產(chǎn)生粘合劑殘留在皮膚表面上等問題，因此不是優(yōu)選的。
無論如何，外用貼劑的載體的柔軟性，已知與粘合劑層中含有的有效成分的經(jīng)皮吸收性的提高有很大的關(guān)系。作為這樣的目的中保持合適物性的載體，可以列舉的有低密度高分子薄膜、無紡布、織物等，在將它們單獨使用作為載體的情況下，為了保持柔軟性哪一個都需要大的自由體積，為此引起藥物吸附于載體中，長期保存之后使得藥物釋放性降低，因此作為外用貼劑不能得到足夠的性能等問題。特別是在本發(fā)明旨在將雌性激素作為有效成分的外用貼劑中，必須盡量避免使藥物釋放性降低。
鑒于該問題，發(fā)明人對雌性激素作為有效成分的外用貼劑的最優(yōu)選載體進行了研究，作為載體，通過將具有非常薄且密實構(gòu)造的藥物非吸附層與跟隨皮膚的凹凸面或皮膚移動的柔軟薄膜兩者積層，可以防止有效成分吸附于載體中，其結(jié)果證實了是發(fā)揮優(yōu)異的藥物經(jīng)皮吸收性的物質(zhì)。
圖1顯示了該載體的積層構(gòu)造，本發(fā)明外用貼劑中使用的載體A是由柔軟薄膜1以及具有薄且密實構(gòu)造的藥物非吸附層2的積層體構(gòu)成的，因此，本發(fā)明的外用貼劑是具有在該藥物非吸附層2側(cè)積層含有有效成分的粘合劑層3，并將剝離襯墊4積層的結(jié)構(gòu)。
即，本發(fā)明的外用貼劑中所用的載體A，通過在粘合劑層側(cè)設(shè)置具有薄且密實構(gòu)造的藥物非吸附層2，防止了有效成分吸附于載體中，而且通過柔軟薄膜層1使其具有隨皮膚凹凸面或皮膚移動而移動的特征。
這種情況下所用的藥物非吸附層，可以是具有密實構(gòu)造進而可以形成薄膜，只要與有效成分等粘合劑層成分之間沒有相互作用，該層沒有特別的限制，可以列舉的有金屬薄膜、蒸鍍金屬、高密度高分子薄膜(聚對苯二甲酸乙二酯薄膜)等。其中，從通用性、制造成本等的角度，優(yōu)選聚對苯二甲酸乙二酯薄膜。該藥物非吸附層，例如聚對苯二甲酸乙二酯薄膜的厚度，優(yōu)選0.1μm-20μm左右。厚度超過20μm，因聚對苯二甲酸乙二酯薄膜剛性，貼劑不能隨皮膚的凹凸面或皮膚移動而移動，因此在粘合劑層中含有的有效成分的經(jīng)皮吸收性降低。
另一方面，作為在藥物非吸附層上積層的柔軟薄膜，只要是隨皮膚的凹凸面或皮膚移動而移動的柔軟薄膜，對此沒有特別的限制，可以列舉的有織物、無紡布、聚乙烯、聚丙烯、聚脲、聚氨酯、聚酯、聚乙烯醇、聚氯乙稀、高分子彈性體等高分子薄膜。這些薄膜的厚度，是1μm-200μm，優(yōu)選2μm-100μm，更優(yōu)選5μm-50μm左右。
柔軟薄膜層小于1μm時，制劑不堅挺，剝離襯墊剝下時彎曲或者翹曲，因此難以粘貼。而且，在大于200μm的情況下，其太厚，難以隨皮膚的凹凸面或者移動而移動，有效成分經(jīng)皮吸收性降低，因此不是優(yōu)選的。
本發(fā)明提供的外用貼劑，例如可以如下制造。即以丙烯酸2-乙基己酯39重量％、丙烯酸1重量％、丙烯酸乙酯40％和乙酸乙烯酯20重量％的配合比，在乙酸乙酯中使用過氧化苯甲酰作為聚合引發(fā)劑，減壓下，在60℃的條件下，進行24小時聚合反應(yīng)，得到丙烯酸類粘合劑的乙酸乙酯溶液。在該丙烯酸類粘合劑溶液中，加入作為有效成分的作為雌性激素的雌二醇和/或其衍生物或者炔諾酮和/或其衍生物，進一步加入所需的配合物，攪拌，然后涂布到剝離襯墊上，干燥之后，積層載體，切割成所需大小，制得外用貼劑。
如上提供的本發(fā)明外用貼劑，在粘合劑層中含有的有效成分雌二醇和/或其衍生物或者炔諾酮和/或其衍生物等雌性激素，在粘合劑層中的溶解性良好，有效成分不吸附于載體中，而且貼劑本身能夠隨皮膚的凹凸面或者皮膚移動而移動。因此，粘合劑層中含有的有效成分經(jīng)皮吸收性非常好，作為能夠保持長時間粘貼的貼劑，可用于預(yù)防或治療更年期或絕經(jīng)后的女性中常見的頭痛、上火、出汗等更年期障礙、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默氏病、動脈硬化癥、高脂血癥等疾病。
實施例下面，列舉實施例更詳細地描述本發(fā)明。其中，實施例、比較例中的“份”都是重量份。
A含有雌二醇的貼劑實施例1-4按照下表1記載的配方，根據(jù)上述制備方法，在具有各自厚度的載體(積層體)聚對苯二甲酸乙二酯薄膜側(cè)積層粘合劑層，切割成所需大小，得到本發(fā)明的含有雌二醇的各實施例的外用劑。
但是，在實施例4中，作為載體，對50μm的低密度聚乙烯薄膜進行蒸鍍鋁處理，蒸鍍鋁側(cè)積層粘合劑層，切割成所需大小，得到本發(fā)明的含有雌二醇的實施例的外用劑。
表1

比較例1-8按照下表2記載的配方，根據(jù)上述制備方法，在具有各自厚度的載體聚對苯二甲酸乙二酯薄膜側(cè)積層粘合劑層，切割成所需大小，得到含有雌二醇的各比較例的外用劑。
但是，在比較例6中作為載體使用50μm的低密度聚乙烯薄膜(單層體)，在比較例7中作為載體使用50μm的聚氯乙稀薄膜(單層體)，在比較例8中作為載體使用50μm的聚氨基甲酸酯薄膜(單層體)，積層粘合劑層，切割成所需大小，得到比較例的外用劑。
表2

試驗例1大鼠血中雌二醇濃度(之一)除去大鼠背部的毛之后，1組4只，將切割成9cm2的實施例1以及比較例1、2、3各自的外用貼劑粘貼于除了毛的背部，隨時間采血，通過RIA法測定血中雌二醇濃度。其結(jié)果示于圖2。
由圖中所示的結(jié)果可知，未添加油酸和克羅他米通二者的比較例1的外用劑，或者只配合其中1種成分的比較例2和3的外用劑中，血中雌二醇濃度推移幾乎看不到變化，相反，配合油酸和克羅他米通的實施例1的外用劑，顯示出顯著高的血中雌二醇濃度，因此證實了本發(fā)明的有用性。
試驗例1大鼠血中雌二醇濃度(之二)除去大鼠背部的毛之后，將切割成9cm2的實施例1和4以及比較例4和5各自的外用貼劑粘貼于除了毛的背部，隨時間采血，通過RIA法測定血中雌二醇濃度。其結(jié)果示于圖3。其中，大鼠1組用4只。
由圖中所示的結(jié)果可知，與使用厚度為30和50μm的聚對苯二甲酸乙二酯薄膜與厚度為50μm的低密度聚乙烯薄膜積層的載體的比較例4和比較例5的外用貼劑相比，使用厚度為3μm的薄聚對苯二甲酸乙二酯薄膜與厚度為50μm的低密度聚乙烯薄膜積層的載體的本發(fā)明實施例1的外用貼劑，或者使用進行蒸鍍鋁處理的低密度聚乙烯薄膜的本發(fā)明實施例4的外用貼劑，顯示出因其柔軟性而顯著高的血中雌二醇濃度推移。
試驗例3保存之后有效成分的釋放試驗(之一)對實施例1和4以及比較例6、7和8的外用貼劑在40℃下保存6個月的貼劑，用圖4所示的釋放試驗測定法，與制造初期的釋放性相比，研究雌二醇在載體中的吸附性。其結(jié)果示于圖5、圖6、圖7、圖8和圖9。
作為載體使用低密度聚乙烯薄膜(比較例6圖7)、聚氯乙稀薄膜(比較例7圖8)和聚氨基甲酸酯薄膜(比較例8圖9)的外用貼劑中，可知有效成分雌二醇吸附于載體，釋放性降低。
對此，在作為載體的在聚對苯二甲酸乙二酯薄膜上積層低密度聚乙烯薄膜以及作為載體的對聚對苯二甲酸乙二酯薄膜進行鍍鋁處理的實施例1的貼劑(圖5)和實施例4的貼劑(圖6)中，在40℃下保存6個月之后也沒有發(fā)現(xiàn)釋放性降低，因此，雌二醇沒有吸附于載體中。
B含有炔諾酮的貼劑實施例5-7按照下表3記載的配方，根據(jù)上述制備方法，在具有各自厚度的載體(積層體)聚對苯二甲酸乙二酯薄膜側(cè)積層粘合劑層，切割成所需大小，得到本發(fā)明的含有醋酸炔諾酮的各實施例的外用劑。
表3

比較例9-14按照下表4記載的配方，根據(jù)上述制備方法，在具有各自厚度的載體聚對苯二甲酸乙二酯薄膜側(cè)積層粘合劑層，切割成所需大小，得到含有醋酸炔諾酮的各比較例的外用劑。
但是，在比較例12中與前面比較例相同地作為載體使用50μm的低密度聚乙烯薄膜(單層體)，在比較例13中作為載體使用50μm的聚氯乙稀薄膜(單層體)，在比較例14中作為載體使用50μm的聚氨基甲酸酯薄膜(單層體)，積層粘合劑層，切割成所需大小，得到比較例的含有醋酸炔諾酮的外用貼劑。
表4

試驗例4大鼠體外滲透試驗取下除毛大鼠的腹部的皮膚，固定在Franz型池中，其內(nèi)側(cè)充滿10ml磷酸緩沖生理鹽水(受體液)，水夾套中循環(huán)流過37℃的溫水。將實施例5、6和7以及比較例9各自的貼劑沖壓為圓形(1.77cm2)，粘貼于大鼠取下的皮膚上，隨時間抽樣受體液，通過液相色譜法測定溶出到受體液中的炔諾酮的滲透量。
其結(jié)果示于圖10中。由圖10中所示的結(jié)果可知，粘合基質(zhì)中不含分配系數(shù)控制劑肉豆蔻酸異丙酯的比較例9的貼劑，與實施例5、6和7相比，其滲透量極低。因此，應(yīng)理解為通過在粘合基質(zhì)中配合肉豆蔻酸異丙酯可以發(fā)揮炔諾酮的吸收促進效果。
試驗例5大鼠血中炔諾酮濃度除去大鼠背部的毛之后，1組4只，將切割成9cm2的實施例5以及比較例10和11各自的外用貼劑粘貼于除了毛的背部，隨時間采血，通過氣相色譜法測定血中炔諾酮濃度。其結(jié)果示于圖11。
由圖中所示的結(jié)果可知，與使用厚度為30和50μm的聚對苯二甲酸乙二酯薄膜與厚度為50μm的低密度聚乙烯薄膜積層的載體的比較例10和比較例11的外用貼劑相比，使用厚度為3μm的聚對苯二甲酸乙二酯薄膜與厚度為50μm的低密度聚乙烯薄膜積層的載體的實施例5的外用貼劑，顯示出因其柔軟性而顯著高的血中炔諾酮濃度推移。
試驗例6保存之后有效成分的釋放試驗(之二)
對實施例5以及比較例12、13和14的外用貼劑在40℃下保存6個月的貼劑，用圖4所示的釋放試驗測定法，與制造初期的釋放性相比，研究炔諾酮在載體中的吸附性。其結(jié)果示于圖12、圖13、圖14和圖15。
作為載體使用低密度聚乙烯薄膜(比較例12圖13)、聚氯乙稀薄膜(比較例13圖14)和聚氨基甲酸酯薄膜(比較例14圖15)的外用貼劑中，可知有效成分炔諾酮吸附于載體，釋放性降低。
對此，在作為載體使用在聚對苯二甲酸乙二酯薄膜上積層低密度聚乙烯薄膜的載體的實施例5的貼劑(圖12)中，在40℃下保存6個月之后也沒有發(fā)現(xiàn)釋放性降低，炔諾酮沒有吸附于載體中。
產(chǎn)業(yè)實用性正如上面記載的，本發(fā)明提供的外用貼劑，作為粘合劑層包含含有0.01-1％重量的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑，其中含有雌性激素，作為雌性激素含有雌二醇和/或其衍生物的情況下，另外配合有特定比例的克羅他米通和油酸。
而且，作為雌性激素含有炔諾酮和/或其衍生物的情況下，還配合有特定比例的肉豆蔻酸異丙酯。
這些外用貼劑，都使用藥物非吸附層與柔軟薄膜的積層體作為載體，粘合劑中的藥物的溶解性和穩(wěn)定性優(yōu)異，而且，藥效成分的經(jīng)皮吸收性高，就釋放性而言，可以長期維持穩(wěn)定的藥物釋放性，而不吸附于載體中。
權(quán)利要求
1.一種外用貼劑，特征在于在含有載體和粘合劑層的外用貼劑中，該粘合劑層包含含有0.01-1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑，含有0.5-10重量％的雌性激素作為有效成分。
2.如權(quán)利要求1所述的外用貼劑，雌性激素是雌二醇和/或其衍生物、或者炔諾酮和/或其衍生物。
3.一種含有雌二醇的外用貼劑，特征在于在含有載體和粘合劑層的外用貼劑中，該粘合劑層包含含有0.01-1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑，含有0.5-10重量％的雌二醇和/或其衍生物作為有效成分，而且含有0.1-10重量％的克羅他米通和0.1-10重量％的油酸。
4.一種含有炔諾酮的外用貼劑，特征在于在含有載體和粘合劑層的外用貼劑中，該粘合劑層含有0.01-1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑，并且該粘合劑層包含含有1-30重量％的肉豆蔻酸異丙酯作為分配系數(shù)控制劑的丙烯酸類粘合劑，含有0.5-10重量％的炔諾酮和/或其衍生物作為有效成分。
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述的外用貼劑，特征在于載體是將厚度為0.1μm-10μm的聚對苯二甲酸乙二酯與厚度為1μm-200μm的柔軟的高分子薄膜、無紡布或織物積層的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有雌性激素的貼劑，其中有效成分在粘合劑層中的溶解性良好，所述有效成分不吸附于載體中，并且貼劑本身可以跟隨皮膚的凹凸面或皮膚移動而移動，是一種含有作為卵泡激素的雌二醇和/或其衍生物或者作為孕酮的炔諾酮和/或其衍生物作為雌性激素的外用貼劑，是一種包含含有0.01－1重量％的異氰酸酯類交聯(lián)劑作為必須成分的丙烯酸類粘合劑的外用貼劑。
文檔編號A61K47/18GK1674914SQ0381917
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者菅原貴也, 白井貞信, 山地正博 申請人:帝國制藥株式會社, 扶桑藥品工業(yè)株式會社