專利名稱：促使吸煙者戒煙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及戒煙治療和方法，特別涉及瑞波西汀結(jié)合另一種戒煙劑在這樣的治療和方法中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
吸煙一直都是社會(huì)的首要健康危害。在美國(guó)吸煙被認(rèn)為是可預(yù)防的首要致死因，由于與吸煙有關(guān)的疾病，例如癌癥、心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病，每年造成將近400,000人死亡。此外，吸煙不僅影響吸煙者的健康，而且還危害非吸煙者的健康。因此，戒煙涉及重大的公共利益。
由于吸煙的嚴(yán)重后果以及其它因素的考慮，許多吸煙者有強(qiáng)烈的戒煙愿望。然而，戒煙確實(shí)非常困難。一份調(diào)查表明74％的吸煙者表示有戒煙愿望，并且7 0％的吸煙者以前曾嘗試過戒煙；然而，戒煙的成功率仍然很低(Kolawole S.Okuyemi，MD，MPH；Jasjit S.Ahluwalia，MD，MPH，MS；Kari J.Harris，PhD，MPH.Pharmacotherapy of Smoking Cessation. Arch Fam Med.2000；9270-281)。
人們已經(jīng)開發(fā)或者研究出多種幫助吸煙者戒煙的藥物療法，主要的一種是尼古丁替代療法。尼古丁替代療法涉及通過適當(dāng)?shù)膫鬏斚到y(tǒng)給藥尼古丁。當(dāng)前市場(chǎng)上的尼古丁替代產(chǎn)品包括(1)尼古丁皮膚貼，例如NicoDermCQ(GlaxoSmithKline)，Habitrol(NovartisConsumer Health)，和Nicotrol(Pharmacia ConsumerHealthcare)；(2)尼古丁口膠，例如Nicorette(GlaxoSmithKline)；(3)尼古丁鼻腔噴劑，例如Nicotrol NS(Pharmacia ConsumerHealthcare)；(4)尼古丁吸入器(Nicotrol尼古丁吸入系統(tǒng)(Pharmacia Consumer Healthcare)。
人們已經(jīng)研究或提出將抗抑郁藥用做戒煙的治療藥物。此類抗抑郁藥中的一種是安非他酮。鹽酸安非他酮是市場(chǎng)上可獲得的抗抑郁藥，其商品名稱為Wellbutrin和Wellbutrin SR(GlaxoSmithKline)。鹽酸安非他酮的持續(xù)釋放配方已經(jīng)在美國(guó)和其它多個(gè)國(guó)家獲得了批準(zhǔn)用做戒煙治療藥物，并且由GlaxoSmithKline公司以Zyban為商品名稱在市場(chǎng)上銷售。Zyban既可以單獨(dú)使用，也可以與尼古丁透皮給藥系統(tǒng)結(jié)合使用。用做戒煙治療的其它抗抑郁藥包括多慮平、丙咪嗪(Nunn-Thompson等1989 Clin.Pharm.8710-720)和去甲丙咪嗪(Diana等1990 Am.J.Physiol.259H1718-H1729)。
人們已經(jīng)研究或提出將多種抗焦慮藥用做戒煙的治療藥物，其中包括，例如異戊酰胺(Balandrin等，WO 94/28888)、苯甲二氮、氨甲丙二酯、甲氧乙心安、昂丹司瓊、和烯丙氧心安(還可參見HughesJR；Stead LF；Lancaster T戒煙用抗焦慮藥(Anxiolytics forSmoking Cessation.)Cochrane Database of Systematic Reviews.Issue 1，2002)。
已經(jīng)研究用于戒煙治療藥物的另一類試劑是尼古丁受體拮抗劑，其實(shí)例包括美加明(Tennant等，1984 NIDA Res.Monogr.55291-297)、六甲季銨(Wotring等，1995 Neuroscience 67293-300)、二氫-β-刺桐堿(Stolerman等，1997 Psychopharmacology 129390-397)、d-筒箭毒堿(Wotring等.，1995)，潘必定(Rapier等，1990 J.Neurochem.54937-945)，氯異吲哚銨(Caggiula等，1995Psychopharmacology 122301-306)，刺桐定(Decker等，1995 Eur.J.Pharmacol.28079-80)和樟腦磺酸替奧芬(Hisayama等，1988Br.J.Pharmacol.95465-472)。美加明已經(jīng)在市場(chǎng)上作為抗高血壓劑銷售了，商品名稱為Inversine，其成份是鹽酸美加明(Pfister，美國(guó)專利No.2,831,027)。
已被提出用于戒煙治療藥物的另一類試劑是麻醉性鎮(zhèn)痛劑(美國(guó)專利No.6,004,970)。此類試劑的實(shí)例包括納曲酮(也稱做17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮)、納洛酮(也稱做4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-(2-丙烯基)嗎啡喃-6-酮)、和納美芬(也稱做5α-17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡喃-3，14-二醇)。
另外還提出或研究了采用組合療法治療戒煙，其中將兩種或多種不同的治療劑共同用藥于患者。此組合療法的實(shí)例包括(1)抗抑郁藥與抗焦慮藥結(jié)合使用(Glazer，美國(guó)專利No.4,788,189)；(2)尼古丁受體拮抗劑(例如美加明)與抗抑郁藥(例如安非他酮和多慮平)或與抗焦慮藥結(jié)合使用(美國(guó)專利No.6197827)，或與尼古丁透皮系統(tǒng)結(jié)合使用(美國(guó)專利No.5574052和5316759)；(3)麻醉性鎮(zhèn)痛劑(例如納美芬、納洛酮、或者納曲酮)與尼古丁、抗抑郁藥或者抗焦慮藥結(jié)合使用(美國(guó)專利No.6004970)；(4)D1/D5拮抗劑或者D1/D5部分激動(dòng)劑與丁螺旋酮或者安非他酮結(jié)合使用(美國(guó)專利No.6262049)。
在上述已被提出或研究用于戒煙的藥物療法中，沒有一種療法能夠令人滿意。例如據(jù)報(bào)道，采用不同的尼古丁替代療法12個(gè)月后成功率只有6-16％。另?yè)?jù)報(bào)道，采用鹽酸安非他酮的成功率也是相當(dāng)?shù)玫?Kolawole S.Okuyemi，MD，MPH；Jasjit S.Ahluwalia，MD，MPH，MS；Kari J Harris，PhD，MPH.Pharmacotherapy of SmokingCessation.Arch Fam Med.2000；9270-281)。已提出的其它許多療法的有效性尚未得到證實(shí)，正如Cochrane Da tabase ofSystematic Reviews中最近發(fā)表文章的作者所論述的，對(duì)于抗焦慮藥而言上述觀點(diǎn)特別正確(Hughes JR；Stead LF；Lancaster T戒煙用抗焦慮藥(Anxiolytics for smoking cessation.)CochraneDatabase of Systematic Reviews.Issue 1，2002)。在上述文章中，作者回顧了采用抗焦慮藥苯甲二氮、氨甲丙二酯、甲氧乙心安和烯丙氧心安戒煙的多組臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并得出結(jié)論對(duì)于抗焦慮藥有助于戒煙的觀點(diǎn)缺乏可靠的證據(jù)。因此，很顯然，人們?cè)卺t(yī)療方面仍舊需要有利于戒煙的新型藥物療法。
經(jīng)證實(shí)，瑞波西汀具有抗抑郁的效果。但它不同于其它公知抗抑郁藥例如三環(huán)抗抑郁藥，它是去甲腎上腺素再攝取抑制劑，不同程度地抑制了血清素的再攝取并阻斷了血清素的受體；或者安非他酮，其是多巴胺能再攝取抑制劑；或者氟西汀，其是色清素再攝取抑制劑；而瑞波西汀被證實(shí)具有第一潛在選擇性，是特效的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。美國(guó)專利No.6,352,986公開了治療或者促進(jìn)治療成癮性紊亂的方法，其中包括使用瑞波西汀或者其衍生物或者其藥物鹽治療或者促進(jìn)治療煙草成癮或者尼古丁成癮。本申請(qǐng)人現(xiàn)在公開一種利用瑞波西汀與其它戒煙促進(jìn)劑的協(xié)同作用來幫助吸煙者戒煙的組合療法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是針對(duì)希望戒煙、或者減少煙草吸食量或者任何煙草產(chǎn)品使用量的個(gè)體提供一種新型戒煙療法。本發(fā)明的另一目的是針對(duì)希望戒煙、或者減輕吸食煙草癖好或者任何煙草產(chǎn)品使用量的個(gè)體提供一種治療和/或緩減尼古丁渴望和/或吸煙戒除癥狀的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種作為促進(jìn)戒煙的單一治療藥物給藥的新型組合物。通過下文的詳細(xì)描述，本發(fā)明的上述目的和其它目的對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)顯而易見。
本發(fā)明的一方面涉及促使吸煙者戒煙的方法，其中包括將有效用量的瑞波西汀或其藥用鹽與有效用量的戒煙促進(jìn)劑結(jié)合給藥。通常，瑞波西汀或其藥用鹽的有效用量范圍在約0.1-20毫克/天。瑞波西汀或其藥用鹽和第二試劑既可以分別給藥，也可以作為單一組合物共同給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及促使吸煙者戒煙的藥物組合物，其中含有有效治療用量的瑞波西汀或其藥用鹽、以及有效治療用量的戒煙促進(jìn)劑。本發(fā)明的藥用組合物可以制備成用于口服、非腸道給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥、或者口腔給藥，或者采用適合吸入式給藥或者鼻腔內(nèi)給藥的形式。
本發(fā)明特定的戒煙促進(jìn)劑包括尼古丁、除了瑞波西汀的抗抑郁藥、抗焦慮藥、尼古丁受體拮抗劑或麻醉性鎮(zhèn)痛劑。
發(fā)明詳述本申請(qǐng)引用的所有專利、專利申請(qǐng)和文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容通過在此引述以供參考。
瑞波西汀是2-[α(2-乙氧基苯氧基)苯甲基]-嗎啉的通稱。如文中所用，名詞“瑞波西汀”指的是2-[α(2-乙氧基苯氧基)苯甲基]-嗎啉的RR-對(duì)映異構(gòu)體、SS-對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物，或者其藥用鹽。本發(fā)明瑞波西汀藥用鹽的適合實(shí)例包括甲基磺酸瑞波西汀(也稱做甲磺酸瑞波西汀)、富馬酸瑞波西汀和琥珀酸瑞波西汀。
在美國(guó)專利No.4,229,449、5,068,433、5,391,735中公開了瑞波西汀、以及瑞波西汀外消旋混合物的制備方法。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法，通過處理對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物可以獲得瑞波西汀的單一立體異構(gòu)體。此方法包括但不限于通過簡(jiǎn)單的結(jié)晶與色譜技術(shù)進(jìn)行處理，例如GB2,167,407公開的內(nèi)容。美國(guó)專利5,068,433和5,391,735還公開了其它制備方法。美國(guó)專利4,229,449還公開了瑞波西汀的藥用組合物及其用藥方法。瑞波西汀可以從市場(chǎng)上獲得，其商品名稱為Edronax。
一方面，本發(fā)明提供了促使戒煙的方法，其中包括將有效用量的瑞波西汀和戒煙促進(jìn)劑給藥于需要治療的個(gè)體。當(dāng)單獨(dú)用藥時(shí)，戒煙促進(jìn)劑可以是一種具有促使戒煙的效果的試劑；當(dāng)與瑞波西汀共同用藥時(shí)，戒煙促進(jìn)劑也可以是一種本身不具有促使戒煙效果但是可以增強(qiáng)瑞波西汀促使戒煙的效果的試劑。
本發(fā)明所用的戒煙促進(jìn)劑包括尼古丁、抗抑郁藥、抗焦慮藥、尼古丁受體拮抗劑、和麻醉性鎮(zhèn)痛劑，且不限于此。
本發(fā)明的瑞波西汀可以采用任何適當(dāng)形式用藥，例如局部用藥或者全身用藥。全身用藥可以采用本領(lǐng)域內(nèi)公知的任何適當(dāng)方式，例如錠劑、片劑、膠囊、粒劑的口服用藥，或者其它口服劑量形式；肌肉內(nèi)用藥、真皮下用藥、或者靜脈用藥，例如無菌注射；皮膚用藥，例如皮膚貼。特別常規(guī)的方法是每日一或二次的口服用藥。本申請(qǐng)也特別考慮了每日超過兩次的用藥方式(例如每日用藥3、4、5或6次)。
瑞波西汀活性成份可在約0.1-20毫克/天/患者的寬劑量范圍內(nèi)給藥。確切的劑量范圍廣泛，取決于多種因素，例如所選用瑞波西汀的立體化學(xué)特性、所選用第二試劑的性質(zhì)與劑量、每種試劑的配方與給藥途徑，以及病人的身體狀況和待治療癥狀的嚴(yán)重程度。通常，當(dāng)使用瑞波西汀的S，S-對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，每天劑量范圍是在約0.1-5毫克/患者，通常是在約0.2-2毫克/患者，例如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0毫克，更進(jìn)一步是從約0.5-1毫克/患者，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或者1.0毫克。在將外消旋瑞波西汀用藥的情況下，每日劑量范圍通常是約0.1-10毫克，但也可以是0.2-4毫克/患者，更進(jìn)一步是0.3-2毫克/患者，例如0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或者3.0毫克/患者?？砂闯Ｒ?guī)通過評(píng)價(jià)臨床實(shí)驗(yàn)和患者的需要確定理想的用藥劑量。
在一
具體實(shí)施例方式
中，本發(fā)明提供了一種促進(jìn)戒煙的方法，其中包括將有效用量的瑞波西汀和有效用量的戒煙促進(jìn)劑結(jié)合用藥，其中戒煙促進(jìn)劑是尼古丁。本發(fā)明的尼古丁可以按照任何常規(guī)方式用藥，例如使用尼古丁透皮傳輸系統(tǒng)(例如，皮膚貼)、尼古丁口香糖(口膠)、尼古丁吸入器，或者用于尼古丁替代療法中的其它尼古丁傳輸系統(tǒng)。尼古丁替代療法在本領(lǐng)域眾所周知，用于此療法的產(chǎn)品可以從市場(chǎng)上商業(yè)獲得，所述產(chǎn)品包括但不限于尼古丁皮膚貼，例如NicoDermCQ(GlaxoSmithKline)，Habitrol(Novartis ConsumerHealth)，和Nicotrol(Pharmacia Consumer Healthcare)；通過口腔吸收輸送2或4毫克劑量尼古丁的尼古丁口香糖，例如Nicorette(GlaxoSmithKline)；尼古丁鼻腔噴劑，例如Nicotrol NS(PharmaciaConsumer Healthcare)；和尼古丁吸入器(Nicotrol尼古丁吸入系統(tǒng)(Pharmacia Consumer Healthcare)。對(duì)于每種這類產(chǎn)品可以從產(chǎn)品說明書中找到與其劑量和用藥有關(guān)的信息。通常，尼古丁用藥范圍是在約1-100毫克，優(yōu)選的是約3-75毫克，更優(yōu)選的是約5-50毫克。通常，尼古丁皮膚劑量范圍是在約5-42毫克，但是優(yōu)選的是在約5-21毫克。
在另一
具體實(shí)施例方式
中，本發(fā)明提供了一種促使戒煙的方法，其中包括將有效用量的瑞波西汀與有效用量的戒煙促進(jìn)劑結(jié)合用藥，其中戒煙促進(jìn)劑是抗抑郁藥。“抗抑郁藥”指的是用于治療患者抑郁的治療劑。本發(fā)明特定抗抑郁藥的實(shí)例包括安非他酮和多慮平，或者上述試劑的藥用鹽。
安非他酮是1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮的通稱。美國(guó)專利No 3,819,706和3,885,046公開了安非他酮及其藥用鹽的制備。美國(guó)專利No6,312,716公開了安非他酮的皮膚傳輸系統(tǒng)。本發(fā)明優(yōu)選采用安非他酮的特殊鹽、鹽酸安非他酮(bupoprionHCl)。本發(fā)明所用的鹽酸安非他酮配方包括商品名稱為Wellbatrin、Wellbutrin和Zyban的商業(yè)產(chǎn)品。與這些產(chǎn)品劑量和用藥有關(guān)的信息可以從產(chǎn)品說明書中找到。通常，本發(fā)明所用鹽酸安非他酮?jiǎng)┝糠秶窃诩s50-400毫克/天，優(yōu)選的是約150-300毫克/天。
多慮平是1-丙胺，3-二苯基[b，e]氧-11(6H)亞基-N，N-二甲基的通稱。美國(guó)專利No.3,438,981和3,420,851公開了多慮平的制備、藥用組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明優(yōu)選采用一種多慮平的特殊鹽、鹽酸多慮平。鹽酸多慮平可以從市場(chǎng)上獲得，商品名稱為Adapin、Aponal、Curatin、Novoxapin、Quitaxon和Sinequan。多慮平可以采用任何適當(dāng)形式用藥，優(yōu)選采用口服方式用藥，例如片劑或者膠囊。通常，本發(fā)明鹽酸多慮平的劑量范圍在25-300毫克/天。對(duì)于大多數(shù)輕度到中度煙草依賴的患者而言，通常的最佳劑量范圍是在75-150毫克/天。每天鹽酸多慮平的總劑量可以按照用藥日程分次用藥或者一次用藥。
本發(fā)明所用的其它抗抑郁藥包括但不限于阿米替林(100-30毫克/天)、氯米帕明(200-250毫克/天)、去甲丙咪嗪(100-300毫克/天)、丙咪嗪(100-300毫克/天)、去甲替林(50-200毫克/天)、普羅替林(20-60毫克/天)、三甲丙咪嗪(100-300毫克/天)、氟西汀(10-80毫克/天)、氟伏沙明(100-300毫克/天)、帕羅西汀(20-50毫克/天)、舍曲林(50-200毫克/天)、苯乙肼(45-90毫克/天)、反苯環(huán)丙胺(20-50毫克/天)、氯哌氧(200-600毫克/天)、麥普替林(150-200毫克/天)、曲唑酮(200-600毫克/天)、托莫西汀(40-80毫克/天)、度洛西汀(40-80毫克/天)、奈法唑酮(300-600毫克/天)、文拉法辛(75-375毫克/天)和米氮平(15-45毫克/天)，及其藥用鹽和光學(xué)異構(gòu)體。上述任一種本發(fā)明抗抑郁藥的優(yōu)選劑量范圍適當(dāng)?shù)陀谄浣ㄗh使用的平均劑量范圍。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種促使戒煙的方法，其中包括將有效用量的瑞波西汀和有效用量的戒煙促進(jìn)劑結(jié)合用藥，其中戒煙促進(jìn)劑是抗焦慮藥。“抗焦慮藥”指的是用于治療患者焦慮的治療試劑。特定抗焦慮藥的實(shí)例包括苯(并)二氮、三唑苯二氮、和非苯二氮的抗焦慮藥，例如鹽酸丁螺旋酮。
苯二氮的抗焦慮藥在本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知。適合本發(fā)明的苯二氮實(shí)例包括阿普唑侖(可市場(chǎng)購(gòu)得的商品名為Xanax)、甲氨二氮(可市場(chǎng)購(gòu)得的商品名為L(zhǎng)ibrium)、氯氮(可市場(chǎng)購(gòu)得的商品名為Tranxene)、苯甲二氮(可市場(chǎng)購(gòu)得的商品名為Valium)、三氟甲安定(可市場(chǎng)購(gòu)得的商品名為Paxipam)、氯羥安定(可市場(chǎng)購(gòu)得的商品名為Ativan)、去甲羥安定(可市場(chǎng)購(gòu)得的商品名為Serax)、環(huán)丙安定(可市場(chǎng)購(gòu)得的商品名為Centrax)、咪達(dá)唑侖(可市場(chǎng)購(gòu)得的商品名為Versed)、和氯硝安定(可市場(chǎng)購(gòu)得的商品名為Klonopin)。上述每種苯二氮抗焦慮藥的適當(dāng)劑量范圍通常低于治療焦慮所推薦的平均劑量范圍。上述每種苯二氮抗抑郁藥治療焦慮的用藥頻率與給藥途徑也同樣適用于本發(fā)明的促使戒煙治療。
適用于本發(fā)明的非苯二氮抗焦慮藥實(shí)例包括丁螺旋酮或者其藥用鹽，例如鹽酸丁螺旋酮。美國(guó)專利No 3,717,634和4,182,763公開了作為抗焦慮藥的丁螺旋酮的合成、藥用組合物及其應(yīng)用。美國(guó)專利No.3,717,634公開了丁螺旋酮的合成。鹽酸丁螺旋酮可以從商業(yè)獲得，其商品名稱為Bespar、BuSpar、Buspinol、Busirone、Censpar、Lucelan和Travine。本發(fā)明的鹽酸丁螺旋酮的劑量范圍可以在約1-50毫克/天，通常在約3-25毫克/天，并且一天三次口服用藥。本發(fā)明所用的其它抗焦慮藥包括羥嗪(50-400毫克/天)和氨甲丙二酯(400-1600毫克/天)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種促使戒煙的方法，其中包括將有效用量的瑞波西汀和有效用量的戒煙促進(jìn)劑結(jié)合用藥，其中戒煙促進(jìn)劑是尼古丁受體拮抗劑。本發(fā)明適合的尼古丁受體拮抗劑的實(shí)例是美加明(也稱為3-甲基氨基-2，2，3-三甲基降莰烷)或者其藥用鹽，例如鹽酸美加明。美國(guó)專利No.2,831,027公開了美加明的合成方法。鹽酸美加明的片劑配方可以從商業(yè)獲得，其商品名稱為Inversine(Layton)，用做口服的抗高血壓劑和神經(jīng)節(jié)阻斷劑。本發(fā)明所用的其它尼古丁受體拮抗劑包括二氫-β-刺酮堿、鹽酸筒箭毒堿、d-筒箭毒堿、三環(huán)癸胺、潘必定、刺桐定、氯異吲哚銨、六甲季銨、樟腦磺酸奧替芬。這些化合物的藥用鹽也適用于本發(fā)明。可以采用本領(lǐng)域公知的任何適當(dāng)方式給藥尼古丁受體拮抗劑。本發(fā)明中用藥的尼古丁受體拮抗劑的有效用量范圍取決于多種因素，例如所選用的特定化合物，但是常規(guī)范圍在約0.1-400毫克/天。對(duì)于大多數(shù)輕度到中度煙草依賴患者而言，通常最佳劑量范圍在1-150毫克/天。在一些具體實(shí)施方式
中，鹽酸美加明采用口服片劑用藥，其劑量范圍通常在2-75毫克/天。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種促使戒煙的方法，其中包括將有效用量的瑞波西汀和有效用量的戒煙促進(jìn)劑結(jié)合用藥，其中戒煙促進(jìn)劑是麻醉性鎮(zhèn)痛劑。可以使用任何種類的麻醉性鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明麻醉性鎮(zhèn)痛劑的實(shí)例包括納曲酮以及其它結(jié)構(gòu)相關(guān)的麻醉性鎮(zhèn)痛劑，例如納洛酮、納美芬及其混合物，并且優(yōu)選采用納曲酮。麻醉性鎮(zhèn)痛劑可以局部用藥，也可以全身用藥。在一些具體實(shí)施方式
中，麻醉性鎮(zhèn)痛劑可以口服用藥。通常，本發(fā)明口服納曲酮的有效用量范圍在約10-150毫克/天，對(duì)于大部分的中度煙草依賴患者其有效用量范圍在約15-75毫克/天。
本發(fā)明中對(duì)患者用藥的任何化合物或者其藥用鹽的準(zhǔn)確用量并不固定，而是取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種因素，例如選用的特定化合物，患者的年齡、體重、健康狀況，煙草依賴的嚴(yán)重程度，是否給予其它化合物，采用的特定藥劑形式，給藥途徑等，但是通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)可以很容易地加以確定。常規(guī)的指導(dǎo)思路是，治療應(yīng)該從低劑量開始。在考慮了試劑副作用的情況下，通常以不超過2天的時(shí)間間隔逐漸增加或者減少初始劑量，直到出現(xiàn)所需的反應(yīng)。
瑞波西汀和煙草停止促進(jìn)劑可以分別用藥，既可以同時(shí)用藥，也可以在不同時(shí)間點(diǎn)以任何次序用藥。然而，如果兩種藥物不是同時(shí)用藥，則它們的給藥方式應(yīng)當(dāng)可以提供由兩種試劑同時(shí)的有效血液含量產(chǎn)生的所需的治療效果。根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，這些組分適當(dāng)?shù)挠盟庨g隔與用藥順序?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)顯而易見。此外，瑞波西汀和戒煙促進(jìn)劑可以采取單一藥用組合物的形式用藥。
因此，本發(fā)明提供了一種用藥于患者促使其戒煙的藥用組合物，其中該組合物含有有效用量的瑞波西汀和有效用量的戒煙促進(jìn)劑。
在一
具體實(shí)施例方式
中，戒煙促進(jìn)劑可以是抗抑郁藥。本發(fā)明特定抗抑郁藥的實(shí)例包括安非他酮、多慮平、阿米替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、去甲替林、普羅替林、三甲丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、氯哌氧、麥普替林、曲唑酮、托莫西汀、奈法唑酮、文拉法辛、米氮平，及其藥用鹽和光學(xué)異構(gòu)體。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，戒煙促進(jìn)劑是抗焦慮藥。適合本發(fā)明特定抗焦慮藥的實(shí)例包括苯二氮，例如阿普唑侖、甲氨二氮、氯氮、苯甲二氮、三氟甲安定、氯羥安定、去甲羥安定、環(huán)丙安定、咪達(dá)唑侖、氯硝安定。適合本發(fā)明非苯二氮抗焦慮藥的實(shí)例包括鹽酸丁螺旋酮、羥嗪和氨甲丙三酯。
在另一
具體實(shí)施例方式
中，戒煙促進(jìn)劑是尼古丁。
在另一
具體實(shí)施例方式
中，戒煙促進(jìn)劑是尼古丁受體拮抗劑。本發(fā)明中適合的尼古丁受體拮抗劑的實(shí)例包括美加明、二氫-β-刺酮堿、鹽酸筒箭毒堿、d-筒箭毒堿、三環(huán)癸胺、潘必定、刺桐定、氯異吲哚銨、六甲季銨、樟腦磺酸替奧芬，及其藥用鹽。
在另一
具體實(shí)施例方式
中，戒煙促進(jìn)劑可以是麻醉性鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明麻醉性鎮(zhèn)痛劑的實(shí)例包括納曲酮和其它結(jié)構(gòu)相關(guān)的麻醉性鎮(zhèn)痛劑，例如納洛酮、納美芬及其混合物，并且優(yōu)選采用納曲酮。
希望的是，當(dāng)使用(S’S)對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，瑞波西汀的日劑量含有約0.1-2.0毫克的(S’S)對(duì)映異構(gòu)體。更優(yōu)選的是，每一劑量的瑞波西汀含有約0.2-0.8毫克的(S’S)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選的是，每一劑量含有約0.05-1毫克的(S’S)對(duì)映異構(gòu)體。此劑型可以使日劑量以一次或兩次口服劑量的方式用藥。由此可以使最終配方含有0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、或2.0毫克(S’S)對(duì)映異構(gòu)體。
在以外消旋瑞波西汀用藥的情況下，瑞波西汀的日劑量?jī)?yōu)選含有約0.1-4.0毫克的外消旋瑞波西汀。更優(yōu)選的是，每一劑量的瑞波西汀含有約0.2-3.0毫克的外消旋瑞波西汀，更甚優(yōu)選的是，每一劑量含有約0.1-2毫克的外消旋瑞波西汀。此劑型可以使全日劑量以一次或兩次口服劑量的方式用藥。由此可以使最終配方含有0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、或4.0毫克的外消旋瑞波西汀。
本發(fā)明藥用組合物可以制備成用于口服給藥、口腔給藥、非腸道給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥、或經(jīng)粘膜給藥的形式，或者采用適合吸入式給藥或者鼻腔內(nèi)給藥的形式。本發(fā)明組合物可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適當(dāng)技術(shù)制備而成。
對(duì)于口服用藥，本發(fā)明藥物組合物可以采用常規(guī)方法制備而成的劑型，例如片劑或者膠囊的形式，其中可以使用藥用賦形劑，例如粘合劑(例如預(yù)凝膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或者羥丙甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或者磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、或者硅石)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉、或者羥基乙酸淀粉鈉)；或者潤(rùn)濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)；助流劑；人工或者天然的調(diào)味劑和甜味劑；人工或者天然的顏料和染料；和增溶劑。本發(fā)明用于口服的藥用組合物還可以采用液體制劑的形式，例如溶液、糖漿劑或者懸液，還可以采用使用前與水或者其它適合載體重新構(gòu)建的干燥產(chǎn)品。這樣的液體制劑可以按照常規(guī)方式制備而成，并且可以使用藥用添加劑，例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、或者加氫的食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂、或者阿拉伯膠)；非水性載體(例如，杏仁油、油酯、或者乙醇)；防腐劑(例如，甲基或者丙基對(duì)羥基苯甲酸酯或者山梨酸)；以及人工或天然的顏料和/或甜味劑。
對(duì)于口腔用藥，本發(fā)明組合物可以采用常規(guī)方式制備的片劑或者錠劑的形式。
對(duì)于非腸道注射用藥，本發(fā)明組合物可以采用在油性或水性載體中的懸液、溶液或者乳濁液的形式，并且可以含有配方試劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成份可以采用粉末形式，在使用前與適當(dāng)?shù)妮d體(例如無熱原的水)重新混合。
對(duì)于直腸用藥，本發(fā)明的藥用組合物可以采用栓劑或者保留灌腸劑的形式，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)的灌腸劑，如可可油或者其它甘油酯。
對(duì)于透皮給藥，本發(fā)明組合物可以制備成透皮貼的形式。透皮貼可以包括含有本發(fā)明活性試劑的儲(chǔ)庫(kù)以及在藥物傳輸中將儲(chǔ)庫(kù)施用到患者皮膚或者體膜的結(jié)構(gòu)。儲(chǔ)庫(kù)可以放置在與患者皮膚或者體膜直接接觸的位置，也可以將速度控制膜放置在儲(chǔ)庫(kù)和患者皮膚(或者體膜)之間。儲(chǔ)庫(kù)可以含有液體形式或者溶液形式的本發(fā)明活性試劑，或者含有固態(tài)或者半固態(tài)的聚合物基質(zhì)，該基質(zhì)含有分散在其中或者溶解在其中的本發(fā)明活性試劑。該儲(chǔ)庫(kù)還可以含有共同輸送本發(fā)明活性試劑的皮膚滲透增強(qiáng)劑。皮膚貼還可以包括不可滲透的襯里層，其覆蓋或者包裹遠(yuǎn)離皮膚或者體膜的儲(chǔ)庫(kù)；和粘膠層，其可以位于儲(chǔ)庫(kù)周圍或者在儲(chǔ)庫(kù)與皮膚之間，從而確保對(duì)于患者皮膚貼的牢固。
對(duì)于鼻腔用藥或者吸入式用藥，本發(fā)明藥用組合物可以制備成溶液或者懸液的形式，通過患者擠壓或者泵壓使溶液或者懸液從泵式噴射容器中噴出；也可以采用從加壓容器或者噴霧器噴出的氣溶膠噴射的形式，并且使用適當(dāng)?shù)膰娚鋭?例如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或者其它適合的氣體)。在采用加壓氣溶膠的情況下，可以通過使用閥門傳輸一定計(jì)量劑量的氣溶膠來確定單位劑量。加壓容器或者噴霧器可以含有活性化合物的溶液或者懸液?？梢灾瞥稍谖肫骰蛘叽等肫髦惺褂玫哪z囊和藥筒(例如，由凝膠制成)，其中含有活性化合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)(例如，乳糖或者淀粉)的粉末混合物。
定義本申請(qǐng)所用的名詞“促使戒煙”指的是幫助人們停止吸食煙草或者減少煙草吸食量，或者停止使用煙草產(chǎn)品或者減少煙草產(chǎn)品的使用量；減少對(duì)煙草產(chǎn)品或者尼古丁的渴望程度；減少解毒過程中或者戒煙成功后重度吸煙者復(fù)發(fā)的可能性；或者緩解吸煙戒除綜合癥的各種癥狀。
本申請(qǐng)中所用的名詞“戒煙促進(jìn)劑”指的是除了瑞波西汀以外的治療試劑、化合物、或者組合物，上述物質(zhì)與瑞波西汀共同用藥，在促使吸煙者戒煙方面發(fā)揮了治療的協(xié)同作用。促使吸煙者戒煙中“治療的協(xié)同作用”指的是，此促使戒煙的效率大于將瑞波西汀或者戒煙促進(jìn)劑分別用藥所觀察到的效率。
名詞瑞波西汀和戒煙促進(jìn)劑的“有效用量”指的是，當(dāng)兩者結(jié)合用藥時(shí)，能夠在促使吸煙者戒煙方面足以產(chǎn)生治療協(xié)同作用的用量。
文中所用的名詞“對(duì)煙草產(chǎn)品或者尼古丁的渴望”和“吸煙戒除綜合癥”指的是與破除吸食煙草或者使用任何煙草產(chǎn)品習(xí)慣有關(guān)的、或者與減少煙草產(chǎn)品的使用頻率或者強(qiáng)度有關(guān)的任何身體或者心理的反應(yīng)。
文中所用的名詞“藥用”描述的是適合人體用藥、在所用劑量不產(chǎn)生毒性的材料。
具體實(shí)施例方式
在未做出進(jìn)一步說明的情況下，可以認(rèn)定，通過上文的說明與下文的實(shí)施例，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以制備和使用本發(fā)明的化合物，并且可以實(shí)施本發(fā)明要求保護(hù)的方法。
實(shí)施例1將外消旋形式或者+(S，S)對(duì)映異構(gòu)體形式的約0.2毫克瑞波西汀與約50毫克安非他酮混合于可藥用載體，制備成組合物，并采用單一片劑或者膠囊的形式，然后將所得的片劑或膠囊口服用藥，用藥頻率為每日1-6次。
實(shí)施例2將含有約1.0毫克瑞波西汀和150毫克安非他酮的配方混合在單一片劑或者膠囊中，然后將所得片劑或者膠囊口服用藥，用藥頻率為每日1-6次。
實(shí)施例3將含有1.5毫克瑞波西汀和50毫克安非他酮的配方混合在單一片劑或者膠囊中，然后將所得片劑或者膠囊口服用藥，用藥頻率為每日1-6次。
實(shí)施例4將含有1.5毫克瑞波西汀和150毫克安非他酮的配方混合在單一片劑或者膠囊中，然后將所得片劑或者膠囊口服用藥，用藥頻率為每日1-6次。
實(shí)施例5將0.8毫克瑞波西汀片劑口服用藥，用藥頻率為每日2次，分早晚兩次；將150毫克安非他酮片劑口服用藥，用藥頻率為每日2次，分早晚兩次。
權(quán)利要求
1.瑞波西汀與戒煙促進(jìn)劑結(jié)合使用促使吸煙者戒煙的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中瑞波西汀是以任意比例的S，S-和R，R-對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物或者其可藥用鹽的形式。
3.權(quán)利要求1的用途，其中瑞波西汀是以純態(tài)或基本純的S，S-對(duì)映異構(gòu)體或者其可藥用鹽的形式。
4.權(quán)利要求2的用途，其中瑞波西汀的有效用量范圍在約0.1-20毫克/天/病人。
5.權(quán)利要求2的用途，其中瑞波西汀的有效用量范圍在約0.1-10毫克/天/病人。
6.權(quán)利要求2的用途，其中瑞波西汀的有效用量范圍在約0.2-5毫克/天/病人。
7.權(quán)利要求2的用途，其中瑞波西汀的有效用量范圍在約0.3-3毫克/天/病人。
8.權(quán)利要求3的用途，其中瑞波西汀的有效用量范圍在約0.1-6毫克/天/病人。
9.權(quán)利要求3的用途，其中瑞波西汀的有效用量范圍在約0.2-4毫克/天/病人。
10.權(quán)利要求3的用途，其中瑞波西汀的有效用量范圍在約0.3-3毫克/天/病人。
11.權(quán)利要求1的用途，其中瑞波西汀和戒煙促進(jìn)劑分別用藥。
12.權(quán)利要求1的用途，其中瑞波西汀和戒煙促進(jìn)劑作為單一組合物用藥。
13.權(quán)利要求1的用途，其中戒煙促進(jìn)劑是尼古丁、抗抑郁藥、抗焦慮藥、尼古丁受體拮抗劑、和麻醉性鎮(zhèn)痛劑，或者其混合物。
14.權(quán)利要求1的用途，其中戒煙促進(jìn)劑是尼古丁。
15.權(quán)利要求14的用途，其中尼古丁是采用如下劑型皮膚貼、口膠、錠劑、膠囊、片劑、吸入劑或著鼻腔噴劑。
16.權(quán)利要求1的用途，其中戒煙促進(jìn)劑是抗抑郁藥。
17.權(quán)利要求16的用途，其中抗抑郁藥選自安非他酮、多慮平、阿米替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、去甲替林、普羅替林、三甲丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、氯哌氧、麥普替林、托莫西汀、度洛西汀、曲唑酮、奈法唑酮、文拉法辛、米氮平，以及上述抗抑郁藥的可藥用鹽。
18.權(quán)利要求16的用途，其中抗抑郁藥是多慮平或者其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求16的用途，其中抗抑郁藥是安非他酮或者其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求1的用途，其中戒煙促進(jìn)劑是抗焦慮藥。
21.權(quán)利要求20的用途，其中抗焦慮藥是苯并二氮。
22.權(quán)利要求20的用途，其中抗焦慮藥是阿普唑侖、甲氨二氮、氯氮、苯甲二氮、三氟甲安定、氯羥安定、去甲羥安定、環(huán)丙安定、咪達(dá)唑侖、氯硝安定，或者其可藥用鹽。
23.權(quán)利要求20的用途，其中抗焦慮藥是丁螺旋酮、羥嗪、氨甲丙二酯，或者其可藥用鹽。
24.權(quán)利要求20的用途，其中抗焦慮藥是鹽酸丁螺旋酮。
25.權(quán)利要求1的用途，其中戒煙促進(jìn)劑是尼古丁受體拮抗劑。
26.權(quán)利要求25的用途，其中尼古丁受體拮抗劑選自美加明、二氫-β-刺酮堿、鹽酸筒箭毒堿、d-筒箭毒堿、三環(huán)癸胺、潘必定、刺桐定、氯異吲哚銨、六甲季銨、樟腦磺酸替奧芬，以及上述尼古丁受體拮抗劑的可藥用鹽。
27.權(quán)利要求25的用途，其中尼古丁受體拮抗劑是美加明或者其可藥用鹽。
28.權(quán)利要求1的用途，其中戒煙促進(jìn)劑是麻醉性鎮(zhèn)痛劑。
29.權(quán)利要求28的用途，其中麻醉性鎮(zhèn)痛劑是納曲酮、納洛酮、納美芬，或者上述麻醉性鎮(zhèn)痛劑的可藥用鹽。
30.權(quán)利要求28的用途，其中麻醉性鎮(zhèn)痛劑是納曲酮，或者其可藥用鹽。
31.一種促使吸煙者戒煙的組合物，其中含有瑞波西汀和戒煙促進(jìn)劑。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中戒煙促進(jìn)劑是尼古丁、抗抑郁藥、抗焦慮藥、尼古丁受體拮抗劑、麻醉性鎮(zhèn)痛劑，或者其混合物。
33.權(quán)利要求31的組合物，其中戒煙促進(jìn)劑是尼古丁。
34.權(quán)利要求31的組合物，其中戒煙促進(jìn)劑是抗抑郁藥。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中抗抑郁藥選自安非他酮、多慮平、阿米替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、去甲替林、普羅替林、三甲丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、氯哌氧、麥普替林、托莫西汀、度洛西汀、曲唑酮、奈法唑酮、文拉法辛、米氮平，及其上述抗抑郁藥的可藥用鹽。
36.權(quán)利要求34的組合物，其中抗抑郁藥是多慮平或者其可藥用鹽。
37.權(quán)利要求34的組合物，其中抗抑郁藥是安非他酮或者其可藥用鹽。
38.權(quán)利要求31的組合物，其中戒煙促進(jìn)劑是抗焦慮藥。
39.權(quán)利要求38的組合物，其中抗焦慮藥是苯并二氮。
40.權(quán)利要求38的組合物，其中抗焦慮藥是阿普唑侖、甲氨二氮、氯氮、苯甲二氮、三氟甲安定、氯羥安定、去甲羥安定、環(huán)丙安定、咪達(dá)唑侖、氯硝安定，或者其可藥用鹽。
41.權(quán)利要求38的組合物，其中抗焦慮藥是丁螺旋酮、羥嗪、氨甲丙三酯，或者其可藥用鹽。
42.權(quán)利要求38的組合物，其中抗焦慮藥是鹽酸丁螺旋酮。
43.權(quán)利要求1的組合物，其中戒煙促進(jìn)劑是尼古丁受體拮抗劑。
44.權(quán)利要求43的組合物，其中尼古丁受體拮抗劑選自美加明、二氫-β-刺酮堿、鹽酸筒箭毒堿、d-筒箭毒堿、三環(huán)癸胺、潘必定、刺桐定、氯異吲哚銨、六甲季銨、樟腦磺酸替奧芬，以及上述尼古丁受體拮抗劑的可藥用鹽。
45.權(quán)利要求43的組合物，其中尼古丁受體拮抗劑是美加明或者其可藥用鹽。
46.權(quán)利要求1的組合物，其中戒煙促進(jìn)劑是麻醉性鎮(zhèn)痛劑。
47.權(quán)利要求46的組合物，其中麻醉性鎮(zhèn)痛劑是納曲酮、納洛酮、納美芬，或者上述麻醉性鎮(zhèn)痛劑的可藥用鹽。
48.權(quán)利要求46的組合物，其中麻醉性鎮(zhèn)痛劑是納曲酮，或者其可藥用鹽。
49.權(quán)利要求19的用途，其中安非他酮或其可藥用鹽的有效用量范圍在約40-250毫克/天。
50.權(quán)利要求19的用途，其中安非他酮或其可藥用鹽的有效用量范圍在約50-200毫克/天。
51.權(quán)利要求19的用途，其中安非他酮或其可藥用鹽的有效用量范圍在約75-150毫克/天。
52.權(quán)利要求14的用途，其中尼古丁的有效用量范圍在約7-42毫克/天。
53.權(quán)利要求14的用途，其中尼古丁的有效用量范圍在約3-21毫克/天。
54.權(quán)利要求31的組合物，其中瑞波西汀是以任意比例的S，S-和R，R-對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物或者其可藥用鹽的形式。
55.權(quán)利要求31的組合物，其中瑞波西汀是以純態(tài)或基本純的S，S-對(duì)映異構(gòu)體或者其可藥用鹽的形式。
全文摘要
本發(fā)明公開了瑞波西汀與戒煙促進(jìn)劑結(jié)合使用促使吸煙者戒煙的用途。本發(fā)明還公開了一種促使吸煙者戒煙的組合物，其中含有瑞波西汀和戒煙促進(jìn)劑。戒煙促進(jìn)劑的實(shí)例包括尼古丁、抗抑郁藥、尼古丁受體拮抗劑和麻醉性鎮(zhèn)痛劑。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1665511SQ03815636
公開日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2003年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月1日
發(fā)明者E·H·F·旺 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰有限責(zé)任公司