專利名稱：芳基羰基哌嗪和雜芳基羰基哌嗪及其治療良性和惡性腫瘤疾病的用途的制作方法
未來(lái)幾年，預(yù)計(jì)全世界腫瘤病和腫瘤相關(guān)性死亡會(huì)有戲劇性增加。在2001年，全世界大約有一千萬(wàn)人患有癌癥，六百萬(wàn)人以上死于這種疾病。腫瘤的形成是植物界、動(dòng)物界與人類高級(jí)生物的基礎(chǔ)疾病。獲得公認(rèn)的多步癌發(fā)生模型假定作為大量個(gè)別細(xì)胞突變的蓄積結(jié)果，細(xì)胞的增殖和分化行為被改變了，以致最終經(jīng)由良性中間階段達(dá)到伴有轉(zhuǎn)移的惡性階段。在癌癥或腫瘤這一名稱背后，隱藏著兩百多種不同的臨床疾病。腫瘤病能夠以良性或惡性方式進(jìn)展。最重要的腫瘤是肺、乳腺、胃、子宮頸、前列腺、頭頸、大小腸、肝和血液體系腫瘤。關(guān)于進(jìn)程、預(yù)后和治療行為存在巨大的差異。90％以上的確診病例涉及實(shí)體腫瘤，特別是晚期階段或者處于轉(zhuǎn)移中是難以治療或不可治療的。癌癥控制的三種手段仍然是手術(shù)切除、放射和化療。盡管取得重大進(jìn)展，不過(guò)尚不可能針對(duì)普遍性實(shí)體腫瘤開發(fā)顯著延長(zhǎng)存活時(shí)間或者進(jìn)而完全治愈的藥物。因此發(fā)明用于癌癥控制的新藥是很有意義的。
本發(fā)明涉及新穎的芳基-和雜芳基-取代的哌嗪基羰基化合物與它們的同系物、它們的制備和作為藥物的用途，特別是用于治療人類與哺乳動(dòng)物的良性和惡性腫瘤。
例如，在Zentaris AG公司的專利說(shuō)明書WO 2002/008194、WO2002/008192和WO 2002/008190中，描述了具有抗癌性質(zhì)的取代與未取代的吖啶-、喹啉-或吡啶并羰基哌嗪類。
在專利說(shuō)明書DE 1102747和US 3843657中，描述了具有解痙性質(zhì)或者具有抗細(xì)菌與殺真菌性質(zhì)的芴衍生物。既沒(méi)有描述也沒(méi)有提示對(duì)腫瘤的作用。
呫噸衍生物在文獻(xiàn)中被描述為解痙藥(US 2742472)和治潰瘍藥(US 3284449)。既沒(méi)有描述也沒(méi)有提示對(duì)腫瘤的作用。上述物質(zhì)類型的噌啉衍生物在文獻(xiàn)中被提及具有不同的生物學(xué)性質(zhì)，例如抗炎(J.MeD.Chem.1966，9，664)或者具有CNS活性(A.Stanczak et al.Pharmazie 1997，521，91-97；US 3299070)。既沒(méi)有描述也沒(méi)有提示對(duì)腫瘤的作用。
F.Duro et al.Farmaco，1981，36(6)，400-411描述了異喹啉衍生物和它們作為局部麻醉劑的用途。而且，上述結(jié)構(gòu)類型的異喹啉被用作退熱劑、抗心律失常劑和鎮(zhèn)靜劑(DE 2811312，DE 2818423)。既沒(méi)有描述也沒(méi)有提示對(duì)腫瘤的活性。
異噁唑和異噻唑在專利說(shuō)明書US 4001237和A.Carenzi et al.Arzneimittel Forsch.1989，39，642中被描述為有效的抗高血壓劑。另外，異噁唑被描述為殺真菌劑(J.HeinDl et al.Eur.J.of MeD.Chem.1975，10，591)。而且，異噁唑在文獻(xiàn)中被證實(shí)為止痛劑(DE2065430)、毒蕈堿受體拮抗劑(H.g.Striegel et al.European J.of MeD.Chem.1995，30，839)、具有抗菌性質(zhì)(A.Pae et al.Biorg.MeD.Chem.Lett.1999，18，2679)。既沒(méi)有描述也沒(méi)有提示對(duì)腫瘤的活性。
吡唑在文獻(xiàn)中被提及是具有抗炎與催眠性質(zhì)的化合物(S.Sugiura et al.J.MeD.Chem.1977，20，80)、抗焦慮劑(J.K.Chakrabarti et al.J.MeD.Chem.1989，32，2573)、具有抗菌性質(zhì)(G.Palazzino et al.Framaco ED.Sci.1986，41，566)、類大麻堿受體拮抗劑(R.Lau et al.J.MeD.Chem.1999，42，769；R.Pertwee et al.Eur.J.Pharmacol.1996，296，169)、α-腎上腺受體拮抗劑(G.ErmanDi et al.Farmaco ED.Sci.1998，53，519)、組胺H3拮抗劑(WO 2003/004480)、Xa因子抑制劑(WO 01/19798)、鎮(zhèn)靜劑與止痛劑(EP 1006110)、膽堿酯酶抑制劑(WO 98/39000)和CRF受體拮抗劑(US 9720835)。既沒(méi)有描述也沒(méi)有提示對(duì)腫瘤的作用。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，來(lái)自由芳基-和雜芳基-取代的哌嗪基羰基芳族化合物組成的組的新化合物適合于制備藥物，這些藥物特別適合于治療良性和惡性腫瘤。根據(jù)這一方面，本申請(qǐng)要求保護(hù)來(lái)自由根據(jù)通式1的芳基-和雜芳基-取代的哌嗪基羰基化合物組成的組的新化合物， 其中各取代基具有下列含義R1芴-9-酮、異噁唑、噌啉、異噻唑、異喹啉、9H-芴、9H-呫噸和1H-吡唑，其中鍵合可以經(jīng)由該雜芳基或芳基基團(tuán)任意所需和可能的環(huán)成員而發(fā)生，芳族與雜芳族化合物可以是單-或多-取代的或者是未取代的；R2O、S；R3代表1個(gè)或多達(dá)16個(gè)取代基，選自H、未取代或取代的烴基、鹵素、COOH、CONH2，其中該取代基可以鄰位或?qū)\位排列在雜環(huán)上；R4未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烴基芳基、未取代或取代的烴基雜芳基；m、n0-3。
本發(fā)明意義上的“鹵素”包含鹵原子氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明意義上的“金屬”包含金屬離子，例如鈉、鉀、鋰、鎂、鈣、鋅和錳離子。
本發(fā)明意義上的“烴基”包含無(wú)環(huán)飽和或不飽和的烴基團(tuán)，它們可以是支鏈的或直鏈的，并且是未取代的或者單-或多-取代的，具有1至20個(gè)C原子，也就是C1-20-烷基(alkanyl)、C2-20-鏈烯基和C2-20-炔基。本文中，鏈烯基具有至少一個(gè)C-C雙鍵，炔基具有至少一個(gè)C-C叁鍵。烴基有利地選自下組，其中包含甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2；-CH＝CH-CH3；-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH；-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、辛烯基和辛炔基。
出于本發(fā)明的目的，“環(huán)烴基”表示具有3-12個(gè)碳原子的環(huán)狀烴，它們可以是飽和或不飽和的、未取代的或取代的。環(huán)烴基基團(tuán)也可以是二環(huán)或多環(huán)體系的一部分。
“雜環(huán)基”代表3-、4-、5-、6-、7-或8-元環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，它含有至少1個(gè)、任選2、3、4或5個(gè)雜原子，其中這些雜原子是相同或不同的，該環(huán)狀基團(tuán)是飽和的或不飽和的，但是不是芳族的，并且可以是未取代的或者單-或多-取代的。雜環(huán)也可以是二環(huán)或多環(huán)體系的一部分。優(yōu)選的雜原子是氮、氧和硫。優(yōu)選地，雜環(huán)基基團(tuán)選自下組，其中含有四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中與通式1化合物的鍵合可以經(jīng)由該雜環(huán)基基團(tuán)任意所需環(huán)成員而發(fā)生。
本發(fā)明意義上的“芳基”表示芳族烴，尤其是苯基、萘基和蒽基。這些基團(tuán)也可以與其他飽和、(部分)不飽和或芳族環(huán)系稠合。每種芳基基團(tuán)都可以存在未取代的或者單-或多-取代的形式，其中這些芳基取代基可以是相同或不同的，并且可以位于該芳基任意所需和可能的位置。
“雜芳基”代表5-、6-或7-元環(huán)狀芳族基團(tuán)，它含有至少1個(gè)、任選2、3、4或5個(gè)雜原子，其中這些雜原子是相同或不同的，該雜環(huán)可以是未取代的或者單-或多-取代的；在雜環(huán)被取代的情況下，雜芳基取代基是相同或不同的，位于該雜芳基任意所需與可能的位置。雜環(huán)也可以是二環(huán)或多環(huán)體系的一部分。優(yōu)選的雜原子是氮、氧和硫。優(yōu)選地，雜芳基基團(tuán)選自下組，其中含有吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并噻唑基、吲哚基、吲嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、嘌呤基、吖啶基、菲基，其中與通式1化合物的鍵合可以經(jīng)由該雜芳基基團(tuán)任意所需和可能的環(huán)成員而發(fā)生。
出于本發(fā)明的目的，“烴基環(huán)烴基”、“烴基雜環(huán)基”、“烴基芳基”或“烴基雜芳基”意味著烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基具有如上所定義的含義，環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基基團(tuán)經(jīng)由C1-8-烴基與通式1化合物鍵合。
與“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“取代”在本發(fā)明的意義上被理解為氫被下列基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烴基、NH-環(huán)烴基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烴基芳基、NH-烴基雜芳基、NH-雜環(huán)基、NH-烴基-OH、N(烴基)2、N(烴基芳基)2、N(烴基雜芳基)2、N(雜環(huán)基)2、N(烴基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烴基、S-環(huán)烴基、S-芳基、S-雜芳基、S-烴基芳基、S-烴基雜芳基、S-雜環(huán)基、S-烴基-OH、S-烴基-SH、S-S-烴基、S-S-環(huán)烴基、S-S-芳基、S-S-雜芳基、S-S-烴基芳基、S-S-烴基雜芳基、S-S-雜環(huán)基、S-S-烴基-OH、S-S-烴基-SH、S-S-烴基-C(O)-NH-雜環(huán)基、OH、O-烴基、O-環(huán)烴基、O-烴基環(huán)烴基、O-芳基、O-雜芳基、O-烴基芳基、O-烴基雜芳基、O-雜環(huán)基、O-烴基雜環(huán)基、O-烴基-OH、O-烴基-O-烴基、O-SO2-N(烴基)2、O-SO2-OH、O-SO2-O-烴基、O-SO2-O-環(huán)烴基、O-SO2-O-雜環(huán)烴基、O-SO2-O-烴基環(huán)烴基、O-SO2-O-烴基雜環(huán)烴基、O-SO2-O-芳基、O-SO2-O-雜芳基、O-SO2-O-烴基芳基、O-SO2-O-烴基雜芳基、O-SO2-烴基、O-SO2-環(huán)烴基、O-SO2-雜環(huán)烴基、O-SO2-烴基環(huán)烴基、O-SO2-烴基雜環(huán)烴基、O-SO2-芳基、O-SO2-雜芳基、O-SO2-烴基芳基、O-SO2-烴基雜芳基、O-C(O)-烴基、O-C(O)-環(huán)烴基、O-C(O)-雜環(huán)烴基、O-C(O)-烴基環(huán)烴基、O-C(O)-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-雜芳基、O-C(O)-烴基芳基、O-C(O)-烴基雜芳基、O-C(O)O-烴基、O-C(O)O-環(huán)烴基、O-C(O)O-雜環(huán)烴基、O-C(O)O-烴基環(huán)烴基、O-C(O)O-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)O-芳基、O-C(O)O-雜芳基、O-C(O)O-烴基芳基、O-C(O)O-烴基雜芳基、O-C(O)NH-烴基、O-C(O)NH-環(huán)烴基、O-C(O)NH-雜環(huán)烴基、O-C(O)NH-烴基環(huán)烴基、O-C(O)NH-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)NH-芳基、O-C(O)NH-雜芳基、O-C(O)NH-烴基芳基、O-C(O)NH-烴基雜芳基、O-C(O)N(烴基)2、O-C(O)N(環(huán)烴基)2、O-C(O)N(雜環(huán)烴基)2、O-C(O)N(烴基環(huán)烴基)2、O-C(O)N(烴基雜環(huán)烴基)2、O-C(O)N(芳基)2、O-C(O)N(雜芳基)2、O-C(O)N(烴基芳基)2、O-C(O)N(烴基雜芳基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O-金屬)2、O-P(O)(O-烴基)2、O-P(O)(O-環(huán)烴基)2、O-P(O)(O-芳基)2、O-P(O)(O-雜芳基)2、O-P(O)(O-烴基芳基)2、O-P(O)(O-烴基雜芳基)2、O-P(O)(N-烴基)2(N-烴基)2、O-P(O)(N-環(huán)烴基)2(N-環(huán)烴基)2、O-P(O)(N-雜環(huán)烴基)2(N-雜環(huán)烴基)2、O-P(O)(N-芳基)2(N-芳基)2、O-P(O)(N-雜芳基)2(N-雜芳基)2、O-P(O)(N-烴基芳基)2(N-烴基芳基)2、O-P(O)(N-烴基雜芳基)2(N-烴基雜芳基)2、CHO、C(O)-烴基、C(S)-烴基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烴基芳基、C(S)-烴基芳基、C(O)-雜環(huán)基、C(O)-雜芳基、C(O)-烴基雜芳基、C(S)-雜環(huán)基、CO2H、CO2-烴基、CO2-環(huán)烴基、CO2-雜環(huán)基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、CO2-烴基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烴基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜環(huán)基、C(O)NH-烴基雜環(huán)基、C(O)N(烴基)2、C(O)N(烴基芳基)2、C(O)N(烴基雜芳基)2、C(O)N(雜環(huán)基)2、SO-烴基、SO2-烴基、SO2-芳基、SO2-烴基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烴基雜芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、CHO、CHS、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基芳基、雜芳基、烴基雜環(huán)基和/或雜環(huán)基，其中多取代的基團(tuán)被理解為表示在不同或相同原子上多取代的，例如二-或三-取代的，例如在同一C原子上三取代的，正如CF3、-CH2CF3，或者在不同的位置上，正如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。多取代可以發(fā)生于相同或不同的取代基。
關(guān)于芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烴基芳基和環(huán)烴基，單-或多-取代在本發(fā)明的意義上被理解為表示環(huán)系一個(gè)或多個(gè)氫原子被下列基團(tuán)單-或多-取代，例如二-、三-或四-取代F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烴基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烴基芳基、NH-烴基雜芳基、NH-雜環(huán)基、NH-烴基-OH、N(烴基)2、NC(O)烴基、N(烴基芳基)2、N(烴基雜芳基)2、N(雜環(huán)基)2、N(烴基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烴基、S-芳基、S-雜芳基、S-烴基芳基、S-烴基雜芳基、S-雜環(huán)基、S-烴基-OH、S-烴基-SH、OH、O-烴基、O-環(huán)烴基、O-烴基環(huán)烴基、O-芳基、O-雜芳基、O-烴基芳基、O-烴基雜芳基、O-雜環(huán)基、O-烴基雜環(huán)基、O-烴基-OH、O-烴基-O-烴基、O-SO2-N(烴基)2、O-SO2-OH、O-SO2-O-烴基、O-SO2-O-環(huán)烴基、O-SO2-O-雜環(huán)烴基、O-SO2-O-烴基環(huán)烴基、O-SO2-O-烴基雜環(huán)烴基、O-SO2-O-芳基、O-SO2-O-雜芳基、O-SO2-O-烴基芳基、O-SO2-O-烴基雜芳基、O-SO2-烴基、O-SO2-環(huán)烴基、O-SO2-雜環(huán)烴基、O-SO2-烴基環(huán)烴基、O-SO2-烴基雜環(huán)烴基、O-SO2-芳基、O-SO2-雜芳基、O-SO2-烴基芳基、O-SO2-烴基雜芳基、O-C(O)-烴基、O-C(O)-環(huán)烴基、O-C(O)-雜環(huán)烴基、O-C(O)-烴基環(huán)烴基、O-C(O)-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-雜芳基、O-C(O)-烴基芳基、O-C(O)-烴基雜芳基、O-C(O)O-烴基、O-C(O)O-環(huán)烴基、O-C(O)O-雜環(huán)烴基、O-C(O)O-烴基環(huán)烴基、O-C(O)O-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)O-芳基、O-C(O)O-雜芳基、O-C(O)O-烴基芳基、O-C(O)O-烴基雜芳基、O-C(O)NH-烴基、O-C(O)NH-環(huán)烴基、O-C(O)NH-雜環(huán)烴基、O-C(O)NH-烴基環(huán)烴基、O-C(O)NH-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)NH-芳基、O-C(O)NH-雜芳基、O-C(O)NH-烴基芳基、O-C(O)NH-烴基雜芳基、O-C(O)N(烴基)2、O-C(O)N(環(huán)烴基)2、O-C(O)N(雜環(huán)烴基)2、O-C(O)N(烴基環(huán)烴基)2、O-C(O)N(烴基雜環(huán)烴基)2、O-C(O)N(芳基)2、O-C(O)N(雜芳基)2、O-C(O)N(烴基芳基)2、O-C(O)N(烴基雜芳基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O-金屬)2、O-P(O)(O-烴基)2、O-P(O)(O-環(huán)烴基)2、O-P(O)(O-芳基)2、O-P(O)(O-雜芳基)2、O-P(O)(O-烴基芳基)2、O-P(O)(O-烴基雜芳基)2、O-P(O)(N-烴基)2(N-烴基)2、O-P(O)(N-環(huán)烴基)2(N-環(huán)烴基)2、O-P(O)(N-雜環(huán)烴基)2(N-雜環(huán)烴基)2、O-P(O)(N-芳基)2(N-芳基)2、O-P(O)(N-雜芳基)2(N-雜芳基)2、O-P(O)(N-烴基芳基)2(N-烴基芳基)2、O-P(O)(N-烴基雜芳基)2(N-烴基雜芳基)2、CHO、C(O)-烴基、C(S)-烴基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烴基芳基、C(S)-烴基芳基、C(O)-雜環(huán)基、C(S)-雜環(huán)基、CO2H、CO2-烴基、CO2-烴基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烴基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜環(huán)基、C(O)N(烴基)2、C(O)N(烴基芳基)2、C(O)N(烴基雜芳基)2、C(O)N(雜環(huán)基)2、SO-烴基、SO2-烴基、SO2-芳基、SO2-烴基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烴基雜芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、CHO、CHS、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基芳基、雜芳基、烴基雜環(huán)基和/或雜環(huán)基，取代在一個(gè)或任選地不同的原子上(其中一個(gè)取代基可以任選地本身(for its part)被取代)。在這種情況下的多取代發(fā)生于相同或不同的取代基。
如果根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱中心，那么它們可以存在外消旋物的形式、純對(duì)映體和/或非對(duì)映體的形式或者這些對(duì)映體和/或非對(duì)映體的混合物的形式。混合物可以任意所需混合比例的立體異構(gòu)體存在。
如果可能的話，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以互變異構(gòu)體形式存在。
因而例如，具有一個(gè)或多個(gè)手性中心并且以外消旋物形式存在的根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物可以借助本身已知的方法分離為它們的旋光異構(gòu)體，也就是對(duì)映體或非對(duì)映體。分離可以這樣進(jìn)行，在手性相上進(jìn)行柱分離，或者從旋光活性溶劑中重結(jié)晶，或者使用旋光活性酸或堿，或者用旋光活性試劑衍生，例如旋光活性醇，隨后除去基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物如果具有足夠堿性的基團(tuán)，例如仲胺或叔胺，那么可以用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為鹽。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物與下列酸生成藥學(xué)上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、消旋酸、蘋果酸、撲酸(embonic acid)、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、?；悄懰?、谷氨酸或天冬氨酸。尤其生成鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、磺基乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、撲酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和谷氨酸鹽。所生成的根據(jù)本發(fā)明化合物的鹽的化學(xué)計(jì)量在這種情況下可以是一的整數(shù)或非整數(shù)倍。
根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物如果含有足夠酸性的基團(tuán)，例如羧基、磺酸、磷酸或酚性基團(tuán)，那么可以與無(wú)機(jī)和有機(jī)堿轉(zhuǎn)化為它們生理學(xué)上可耐受的鹽?？赡艿臒o(wú)機(jī)堿例如有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，有機(jī)堿例如有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二芐基乙二胺和賴氨酸。所生成的根據(jù)本發(fā)明化合物的鹽的化學(xué)計(jì)量在本文中可以是一的整數(shù)或非整數(shù)倍。
同樣優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶劑化物，特別是水合物，它們例如可以通過(guò)從溶劑或水溶液中結(jié)晶而得。在本文中，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或盡可能多個(gè)溶劑或水分子可以與根據(jù)本發(fā)明的化合物結(jié)合，得到溶劑化物和水合物。
已知化學(xué)物質(zhì)形成存在各種原子狀態(tài)的固體，它們被稱為多晶型或變體。多晶型物質(zhì)的不同變體可以在其物理性質(zhì)上大不相同。根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物可以存在各種多晶型形式，在本文中某些變體可能是亞穩(wěn)態(tài)的。
按照進(jìn)一步的實(shí)施方式，提供根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含義，并且R4代表苯基，它是未取代的或者被一至五個(gè)相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代，其中相鄰的氧原子也可以通過(guò)(C1-C2)-亞烷基連接。
按照進(jìn)一步的實(shí)施方式，提供根據(jù)通式1的化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含義，并且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
按照進(jìn)一步的實(shí)施方式，提供根據(jù)通式1的化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含義，R4代表3-甲氧基苯基。
最優(yōu)選的根據(jù)通式1的化合物見于下列選擇4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(1)4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(2)4-[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(3)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲酮(4)噌啉-4-基-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(5)噌啉-4-基-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(6)(3，5-雙甲硫基異噻唑-4-基)-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(7)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]異喹啉-1-基甲酮(8)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-芴-1-基)甲酮(9)
(9H-芴-9-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(10)(9H-芴-1-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(11)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫噸-9-基)甲酮(12)[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫噸-9-基)甲酮(13)[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(14)[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(15)[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(16)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(17)按照發(fā)明的進(jìn)一方面，要求保護(hù)制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法，該方法包含使通式2羧酸衍生物與通式3胺反應(yīng)，通式2中R1和R2具有上述含義，并且Y代表離去基團(tuán)，例如鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基、-O-甲苯磺?；?、-O-甲磺?；⑺倪蚧蜻溥蚧?，通式3中R4、m和n具有上述含義， R1芳基、雜芳基式2 式3反應(yīng)任選地使用縮合劑和/或催化劑以及稀釋劑和助劑，生成所需的通式1產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成通式1化合物例如可由下列流程1獲得流程1
方法1 方法2 起始化合物2和3是商業(yè)上可得到的或者可以借助本身已知的工藝制備。原料2和3是有價(jià)值的中間體化合物，可用于制備根據(jù)本發(fā)明的式1化合物。
任選使用的溶劑與助劑和所用反應(yīng)參數(shù)、例如反應(yīng)溫度與時(shí)間就本領(lǐng)域技術(shù)人員的專業(yè)知識(shí)而言是已知的。
根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物適合作為藥物、特別是抗腫瘤劑中的活性化合物，用于治療人類和哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物可以是家養(yǎng)動(dòng)物，例如馬、牛、狗、貓、兔、羊等。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥作用例如可以基于與微管蛋白體系的相互作用，它們抑制微管蛋白的聚合。另外，進(jìn)一步已知的和未知的控制腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)理也是可以想象的。
按照發(fā)明的進(jìn)一方面，提供控制人類與哺乳動(dòng)物腫瘤的方法，該方法包含以就腫瘤治療而言有效的量給予人或哺乳動(dòng)物至少一種根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物。根據(jù)本發(fā)明的各化合物給藥治療的有效劑量尤其依賴于腫瘤病的屬性與階段、患者的年齡與性別、給藥的方式和治療的持續(xù)時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明的藥物可以作為液體、半固體和固體藥物劑型給藥。進(jìn)行給藥的方式適合于各自的劑型氣霧劑、粉劑與粉化粉劑(dusting powder)、片劑、包衣片、乳劑、泡沫劑、溶液、懸浮液、凝膠劑、軟膏劑、糊劑、丸劑、蠟筆劑、膠囊劑或栓劑。
藥物劑型除了至少一種根據(jù)本發(fā)明的成分以外，根據(jù)所采用的劑型，任選地還含有賦形劑，尤其例如溶劑、溶解促進(jìn)劑、增溶劑、乳化劑、濕潤(rùn)劑、消泡劑、凝膠生成劑、增稠劑、成膜劑、粘合劑、緩沖劑、成鹽劑、干燥劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、填充劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、模具釋放劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、調(diào)味劑和矯味劑。賦形劑及其用量的選擇依賴于所選擇的藥物劑型，并且取決于處方，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
根據(jù)本發(fā)明的藥物可以按照適合的給藥方式如下給藥對(duì)皮膚的表皮方式，劑型為溶液、懸浮液、乳劑、泡沫劑、軟膏劑、糊劑或貼劑；經(jīng)由口腔和舌粘膜的頰用、舌用或舌下方式，劑型為片劑、錠劑、包衣片、舔膏劑(linctus)或含漱劑；經(jīng)由胃和腸粘膜的腸內(nèi)方式，劑型為片劑、包衣片、膠囊劑、溶液、懸浮液或乳劑；經(jīng)由直腸粘膜的直腸方式，劑型為栓劑、直腸膠囊劑或軟膏劑；經(jīng)由鼻粘膜的鼻用方式，劑型為滴劑、軟膏劑或噴霧劑；經(jīng)由支氣管和肺泡上皮的肺用或吸入方式，劑型為氣霧劑或吸入劑；經(jīng)由結(jié)膜的結(jié)膜方式，劑型為滴眼劑、眼用軟膏劑、眼用片劑、眼用薄片劑或眼用洗劑；經(jīng)由生殖器官粘膜的陰道內(nèi)方式，劑型為陰道栓劑、軟膏劑和沖洗劑，子宮內(nèi)方式，劑型為子宮托；經(jīng)由輸尿管的尿道內(nèi)方式，劑型為沖洗劑、軟膏劑或加藥探子(medicated sound)；進(jìn)入動(dòng)脈的動(dòng)脈內(nèi)方式，劑型為注射劑；進(jìn)入靜脈的靜脈內(nèi)方式，劑型為注射劑或輸注劑，靜脈旁方式，劑型為注射劑或輸注劑；進(jìn)入皮膚的皮內(nèi)方式，劑型為注射劑或植入劑；皮膚下方的皮下方式，劑型為注射劑或植入劑；進(jìn)入肌肉的肌內(nèi)方式，劑型為注射劑或植入劑；進(jìn)入腹腔的腹膜內(nèi)方式，劑型為注射劑或輸注劑。
關(guān)于實(shí)際治療需要，借助適合的措施可以延緩根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物的藥物作用。按照化學(xué)和/或藥學(xué)方式可以實(shí)現(xiàn)這種目的。實(shí)現(xiàn)作用延長(zhǎng)的實(shí)例有使用植入劑、脂質(zhì)體、緩釋劑型、納米粒懸液和根據(jù)本發(fā)明的化合物的“前體藥物”，生成溶解性差的鹽和配合物，或者使用晶體懸液。
根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物可以單獨(dú)或者與其他細(xì)胞毒性物質(zhì)聯(lián)合使用，例如順鉑、卡鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、5-FU、甲氨蝶呤，或者與免疫調(diào)控劑或抗體聯(lián)合使用，特別是與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑聯(lián)合使用，例如herceptin、glivec或iressa。
本文中特別優(yōu)選的藥物含有至少一種來(lái)自下列根據(jù)本發(fā)明的化合物組的化合物4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(1)4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(2)4-[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(3)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲酮(4)噌啉-4-基-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(5)噌啉-4-基-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(6)(3，5-雙甲硫基異噻唑-4-基)-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(7)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]異喹啉-1-基甲酮(8)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-芴-1-基)甲酮(9)(9H-芴-9-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(10)(9H-芴-1-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(11)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫噸-9-基)甲酮(12)[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫噸-9-基)甲酮(13)[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(14)[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(15)[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(16)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(17)，既可以以游離堿形式存在，也可以以生理學(xué)上可耐受的酸鹽形式存在。
按照合成流程1所基于的這種一般工藝，合成了下列化合物，它們列在下文中，附有各自的化學(xué)名稱。借助熔點(diǎn)或者借助1H-NMR光譜和/或質(zhì)譜進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明化合物的分析鑒別。
所用化學(xué)品和溶劑在商業(yè)上可從常規(guī)供應(yīng)商(Acros，AvocaDo，AlDrich，F(xiàn)luka，Lancaster，MaybriDge，Merck，Sigma，TCI等)獲得或者合成。
借助下列實(shí)施例更加詳細(xì)地闡述發(fā)明，但不限制之。
實(shí)施例1(反應(yīng)同流程1方法1)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(1)將1g(4.12mmol)9-芴酮-4-碳酰氯的30ml二甲基甲酰胺溶液連續(xù)用0.67g(6.59mmol)N-甲基嗎啉、O.92g(4.12mmol)1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪和2.36g(4.53mmol)Py-BOP(1-苯并三唑基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽)處理。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，在室溫下放置過(guò)夜，在真空中蒸餾除去二甲基甲酰胺，殘余物通過(guò)硅膠柱純化(硅膠60，Merck AG，DarmstaDt)，使用梯度二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)洗脫。
收率1.4g(理論值的79.3％)M.p.161℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.71-7.4(m，7H)，6.08(s，2H)，6.0(s，1H)，3.98-3.85(m，2H)，3.68(s，6H)，3.45-2.9(m，6H)ppm.
實(shí)施例2(反應(yīng)同流程1方法1)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫噸-9-基)甲酮(12)將3g(13.26mmol)呫噸-9-羧酸的90ml二甲基甲酰胺溶液連續(xù)用2.15g(21.2mmol)N-甲基嗎啉、2.95g(13.26mmol)1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪和7.59g(14.59mmol)Py-BOP(1-苯并三唑基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽)處理。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，在室溫下放置過(guò)夜，在真空中蒸餾除去二甲基甲酰胺，殘余物通過(guò)硅膠柱純化(硅膠60，Merck AG，DarmstaDt)，使用梯度二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)洗脫。
收率2.88g(理論值的50.4％)
M.p.155℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.28(d，2H)，7.23(d，2H)，7.15(d，2H)，7.07(t，2H)，6.12(s，2H)，6.03(s，1H)，5.72(s，1H)，4.03(m，2H)，3.71(s，6H)，3.58(m，2H)，3.23-3.06(m，4H)ppm.
實(shí)施例3(反應(yīng)同流程1方法2)[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(14)將3.03g(16.1mmol)1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸的40ml二甲基甲酰胺溶液用13.56g(25.76mmol)與聚合物鍵合的N-苯甲?；?N-環(huán)己基碳化二亞胺(1.66mmol/g)，溫?zé)嶂?0℃，使各組分彼此反應(yīng)30分鐘。向其中加入2.48g(12.88mmol)1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，使混合物反應(yīng)另外4小時(shí)。然后冷卻，分離出樹脂，在真空中蒸餾除去二甲基甲酰胺，殘余物通過(guò)硅膠柱純化(硅膠60，Merck AG，DarmstaDt)，使用梯度二氯甲烷/甲醇(95∶5 v/v)洗脫。
收率0.75g(理論值的12.6％)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.82(s，1H)，7.54-7.46(m，4H)，7.4(t，1H)，7.11(t，1H)，6.73(d，1H)，6.46(m，1H)，6.41-6.38(m，2H)，3.72(m，5H)，3.33(m，2H)，3.10(m，2H)，2.82(m，2H)ppm.
類似于流程1中的合成途徑(方法1或2)，合成下列通式1化合物 式1實(shí)施例44-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(2)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.72(d，1H)，7.68(d，1H)，7.62(t，1H)，7.54(d，1H)，7.51-7.40(m，4-H)，6.6(d，1H)，6.55(d，1H)，3.95(m，1H)，3.87(m，1H)，3.7(m，2H)，3.52-3.25(m，4H)，2.28(s，3H)ppm.
實(shí)施例54-[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(3)
ESI-MS385.1[M+H]實(shí)施例6[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲酮(4)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.58(m，2H)，7.47(m，3H)，5.96(m，3H)，3.75-3.63(m，8H)，3.26(m，4H)，3.15(m，2H)，2.48(s，3H)ppm.
實(shí)施例7噌啉-4-基-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(5)M.p.114℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝9.45(s，1H)，8.58(d，1H)，8.04(m，1H)，7.96(m，2H)，6.58(s，2H)，6.48(s，1H)，3.95(m，2H)，3.34(m，2H)，3.28(m，2H)，3.05(m，2H)，2.21(s，6H)ppm.
實(shí)施例8噌啉-4-基-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(6)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝9.43(s，1H)，8.58(d，1H)，8.05(m，1H)，7.95(m，2H)，7.45(t，1H)，6.63(d，1H)，6.54(d，1H)，3.90(m，2H)，3.72(m，2H)，3.48-3.2(m，4H)，2.3(s，3H)ppm.
實(shí)施例9(3，5-雙甲硫基異噻唑-4-基)-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(7)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.45(t，1H)；6.65(d，1H)，6.57(d，1H)，3.8-3.3(m，8H)，2.66(s，3H)，2.58(s，3H)，2.32(s，3H)ppm.
實(shí)施例1O[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]異喹啉-1-基甲酮(8)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.54(d，1H)，8.06(d，1H)，7.98(d，1H)，7.92(d，1H)，7.83(t，1H)，7.72(t，1H)，6.08(s，2H)，5.99(s，1H)，3.95(m，2H)，3.68(s，6H)，3.35(m，2H)，3.24(m，2H)，3.05(m，2H)ppm.
實(shí)施例11[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-芴-1-基)甲酮(9)M.p.148℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.98(d，2H)，7.94(d，2H)，7.58(d，1H)，7.48(t，1H)，7.4(t，1H)，7.35(t，1H)，7.28(d，1H)，6.10(s，2H)，5.99(s，1H)，3.88(s，2H)，3.82(m，2H)，3.67(s，6H)，3.41(m，2H)，3.28(m，2H)，3.08(m，2H)ppm.
實(shí)施例12(9H-芴-9-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(10)M.p.162-163℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.86(d，2H)，7.37(d，2H)，7.32(t，2H)，7.22(t，2H)，7.03(t，1H)，6.46(m，1H)，6.38(s，1H)，6.30(d，1H)，5.32(s，1H)，3.95-3.42(m，7H)，3.25-3.0(m，4H)ppm.
實(shí)施例13(9H-芴-1-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(11)M.p.124℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.99(d，1H)，7.96(d，1H)，7.61(d，1H9，7.48(t，1H)，7.42(t，1H)，7.35(t，1H)，7.29(d，1H)，7.12(t，1H)，6.54(m，1H)，6.48(s，1H)，6.39(m，1H)，3.89(s，2H)，3.83(m，2H)，3.71(s，3H)，3.41(m，2H)，3.27(m，2H)，3.08(m，2H)ppm.
實(shí)施例14[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫噸-9-基)甲酮(13)M.p.110℃1H-NMR(DMSO-d6)8＝7.30(t，2H)，7.22(t，2H)，7.15-7.05(m，5H)，6.56(d，1H)，6.48(d，1H)，6.4(d，1H)，5.74(s，1H)，4.05(m，2H)，3.74(s，3H)，3.58(m，2H)，3.2-3.06(m，4H)ppm.
實(shí)施例15[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(15)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.83(s，1H)，7.55-7.37(m，6H)，6.74(d，1H)，6.57(d，1H)，6.53(d，1H)，3.68(m，2H)，3.48(m，2H)，3.32(m，2H)，3.18(m，2H)，2.32(s，3H)ppm.
實(shí)施例16[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(16)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝9.2(s，1H)，7.82(d，1H)，7.53-7.46(m，4H)，7.4(t，1H)，6.98(t，1H)，6.73(d，1H)，6.33(m，1H)，6.23(m，2H)，3.68(m，2H)，3.35(m，2H)，3.05(m，2H)，2.75(m，2H)ppm.
實(shí)施例17[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(17)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.45(d，2H)，8.18(s，1H)，7.88(d，2H)，6.1(s，2H)，6.0(s，1H)，3.77(m，2H)，3.69(s，6H)，3.53(m，2H)，3.2(m，2H)，3.12(m，2H)ppm.
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是通式1物質(zhì)的堿或它們藥學(xué)上可接受的鹽，選自下組4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(1)4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(2)4-[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(3)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲酮(4)噌啉-4-基-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(5)噌啉-4-基-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(6)(3，5-雙甲硫基異噻唑-4-基)-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(7)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]異喹啉-1-基甲酮(8)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-芴-1-基)甲酮(9)(9H-芴-9-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(10)(9H-芴-1-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(11)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫噸-9-基)甲酮(12)[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫噸-9-基)甲酮(13)[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(14)[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(15)[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(16)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(17)根據(jù)本發(fā)明的化合物的生物學(xué)作用在所選擇的腫瘤模型上進(jìn)行體外試驗(yàn)，顯示下列藥理學(xué)活性。
實(shí)施例18對(duì)各種腫瘤細(xì)胞系的抗增殖作用在關(guān)于既定腫瘤細(xì)胞系的增殖試驗(yàn)中，研究根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的抗增殖活性。所用試驗(yàn)測(cè)定細(xì)胞脫氫酶活性，使細(xì)胞活力的測(cè)定和細(xì)胞數(shù)的間接測(cè)定成為可能。所用細(xì)胞系是人宮頸癌細(xì)胞系KB/HeLa(ATCC CCL17)、卵巢腺癌細(xì)胞系SKOV-3(ATCC HTB77)、人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系SF-268(NCI 503138)和肺癌細(xì)胞系NCI-H460(NCI503473)。另外，就該物質(zhì)的細(xì)胞周期特異性作用研究而言，還使用RKOp27細(xì)胞體系(M.SchmiDt et al.Oncogene 19(20)2423-9，2000)。RKO是人結(jié)腸癌細(xì)胞系，其中借助蛻皮素表達(dá)體系誘導(dǎo)的細(xì)胞周期抑制劑p27kipl被表達(dá)，能夠特異性地引起G2期細(xì)胞周期停止。非特異性作用的物質(zhì)抑制增殖，與RKO細(xì)胞在G1期或G2期是否停止無(wú)關(guān)。不過(guò)，細(xì)胞周期特異性物質(zhì)、例如微管蛋白抑制劑，僅當(dāng)細(xì)胞周期不停止和通過(guò)時(shí)才有細(xì)胞毒性。表1中，顯示了所述化合物的細(xì)胞毒性和/或生長(zhǎng)抑制活性，同時(shí)有/沒(méi)有p27kipl的表達(dá)。所試驗(yàn)化合物顯示對(duì)p27kipl的誘導(dǎo)狀態(tài)沒(méi)有細(xì)胞毒性活性。結(jié)果顯示根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)所選擇的腫瘤細(xì)胞系的增殖具有非常有力的抑制作用。
表1所選擇的化合物在XTT細(xì)胞毒性試驗(yàn)中對(duì)人腫瘤細(xì)胞系的增殖抑制作用
n.c.未進(jìn)行實(shí)施例19對(duì)微管蛋白聚合的抑制作用在體外試驗(yàn)中測(cè)試所選擇的化合物對(duì)牛微管蛋白聚合的抑制作用。本試驗(yàn)中，采用經(jīng)過(guò)聚合與解聚循環(huán)純化的微管蛋白，加入GTP和加熱引發(fā)聚合。表2中，指示了對(duì)含有30％有關(guān)蛋白質(zhì)(MAP)的微管蛋白和不含MAP的微管蛋白的聚合作用的抑制EC50值。結(jié)果顯示根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)微管蛋白聚合具有良好至非常良好的抑制作用。
表2對(duì)微管蛋白聚合的抑制作用。兩次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值
n.c.未進(jìn)行所用方法的說(shuō)明細(xì)胞脫氫酶活性的XTT試驗(yàn)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在37℃、5％ CO2和95％大氣濕度的熏蒸培育器中，培養(yǎng)粘連性生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞系KB/HeLa、SKOV-3、SF-268和NCI-H460。在實(shí)驗(yàn)第1天，使用胰蛋白酶/EDTA分離細(xì)胞，離心沉淀。隨后，將細(xì)胞沉淀按相應(yīng)的細(xì)胞數(shù)重新懸浮在各自的培養(yǎng)基中，在96孔微量滴定平板中反應(yīng)。然后在熏蒸培育器中將平板培養(yǎng)過(guò)夜。制備供試物質(zhì)在DMSO中的1mg/ml儲(chǔ)備溶液，在實(shí)驗(yàn)第2天用培養(yǎng)基稀釋至適當(dāng)?shù)臐舛?。然后向?xì)胞加入培養(yǎng)基中的物質(zhì)，在熏蒸培育器中培育45小時(shí)。作為對(duì)照，使用不用供試物質(zhì)處理的細(xì)胞。就XTT測(cè)定而言，將1mg/mlXTT(3’-[1-(苯氨基羰基)-3，4-四唑鎓]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸)溶于不含酚紅的RPMI-1640培養(yǎng)基。另外，制備0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯)的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液。在實(shí)驗(yàn)第4天，將75μl/孔XTT-PMS混合物吸移至細(xì)胞平板上，其間所述平板已經(jīng)與供試物質(zhì)培育45小時(shí)。為此，在使用前不久，將XTT溶液與PMS溶液按50∶1(vol∶vol)混合。然后將細(xì)胞平板在熏蒸培育器中培育另外3小時(shí)，在光度計(jì)中測(cè)定光密度(OD490nm)。借助所測(cè)定的OD490nm，計(jì)算相對(duì)于對(duì)照而言的抑制百分比，以半對(duì)數(shù)方式繪制濃度-作用曲線。利用GraphpaD Prism程序，借助濃度-作用曲線的回歸分析計(jì)算EC50。
借助RKOp27模型的細(xì)胞周期分析本測(cè)定法是在96孔平板中進(jìn)行的。通過(guò)誘導(dǎo)性p27kipl表達(dá)，細(xì)胞完全停止生長(zhǎng)，但是沒(méi)有死亡。通過(guò)比較對(duì)誘導(dǎo)與非誘導(dǎo)細(xì)胞的活性，可以得出關(guān)于治療劑作用(細(xì)胞周期特異性)機(jī)理的結(jié)論。按大約三倍高的細(xì)胞數(shù)接種非誘導(dǎo)細(xì)胞，因?yàn)樵跍y(cè)定期間不再發(fā)生分化，而未誘導(dǎo)細(xì)胞則不然(20000誘導(dǎo)細(xì)胞/孔，6250非誘導(dǎo)細(xì)胞/孔)。對(duì)照是未處理的細(xì)胞(+/-誘導(dǎo))。誘導(dǎo)是用3μM muristerone A進(jìn)行的。在第1天，使細(xì)胞暴露于+/-muristerone A，在37℃下培育24小時(shí)。在第2天，加入供試物質(zhì)(對(duì)照為DMSO)，繼續(xù)在37℃下培育另外45小時(shí)，然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的XTT測(cè)定。
微管蛋白聚合測(cè)定法本測(cè)定法是基于Bollag et al.的方法進(jìn)行的。將凍干牛微管蛋白(細(xì)胞骨架，ML113微管蛋白含有30％ MAP，TL238微管蛋白不含MAP)溶解，濃度為2mg/ml(將ML113溶于80mM PIPES，0.5mM EGTA，2mMMgCl2，pH 6.9，1mM GTP)或5mg/ml(將TL238溶于80mM PIPES，1mMEGTA，0.5mm MgCl2，20％(v∶v)甘油，pH 6.9，1mM GTP)。將供試物質(zhì)稀釋在10％ DMSO(v∶v)中，將5μl稀釋液轉(zhuǎn)移至96孔微量滴定平板(Nunc，一半面積平板)。加入45μl微管蛋白溶液后，借助動(dòng)力學(xué)程序在Spectramax 190微量滴定平板讀數(shù)器(Molecular Devices)中測(cè)定340nm下的聚合作用，間隔30秒，歷時(shí)20分鐘。所得曲線下面積值用于計(jì)算關(guān)于未處理對(duì)照的抑制作用，以半對(duì)數(shù)方式繪制濃度-作用曲線。利用GraphpaD Prism程序，借助濃度-作用曲線的回歸分析計(jì)算EC50。
藥物給藥劑型的實(shí)例實(shí)施例I
含有50mg活性化合物的片劑組成(1)活性化合物 50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg總計(jì)215.0mg制備將(1)、(2)和(3)混合，用(4)的水溶液造粒。向經(jīng)過(guò)干燥的顆粒混入(5)。從這種混合物壓制成片。
實(shí)施例II含有50mg活性化合物的膠囊劑組成(1)活性化合物 50.0mg(2)干燥的玉米淀粉 58.0mg(3)粉末狀的乳糖 50.0mg(4)硬脂酸鎂 2.0mg總計(jì)160.0mg制備用(3)研制(1)。將這種研制產(chǎn)物加入到(2)與(4)的混合物中，充分混合。在膠囊填充機(jī)上，將這種粉末混合物填充至3號(hào)硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.新穎的通式(1)芳基-與雜芳基-取代的哌嗪基羰基化合物， 其中各取代基具有下列含義R1芴-9-酮、異噁唑、噌啉、異噻唑、異喹啉、9H-芴、9H-呫噸和1H-吡唑，其中鍵合可以經(jīng)由該雜芳基或芳基基團(tuán)任意所需與可能的環(huán)成員而發(fā)生，芳族與雜芳族化合物可以是單-或多-取代的或者是未取代的；R2O、S；R3代表1個(gè)或最多16個(gè)取代基，選自H、未取代或取代的烴基、鹵素、COOH、CONH2，其中該取代基可以鄰位或?qū)\位排列在雜環(huán)上；R4未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烴基芳基、未取代或取代的烴基雜芳基；m、n0-3。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的通式(1)芳基-或雜芳基羰基哌嗪化合物，其中“鹵素”包含鹵原子氟、氯、溴和碘；“金屬”包含金屬離子，例如鈉、鉀、鋰、鎂、鈣、鋅和錳離子；“烴基”包含無(wú)環(huán)飽和或不飽和的烴基團(tuán)，具有1至20個(gè)C原子，它們可以是支鏈的或直鏈的，并且是未取代的或者單-或多-取代的，鏈烯基具有至少一個(gè)C-C雙鍵，炔基具有至少一個(gè)C-C叁鍵；“環(huán)烴基”包含具有3-12個(gè)碳原子的環(huán)狀烴，它們可以是飽和或不飽和的、未取代的或取代的，其與通式(1)化合物的鍵合可以經(jīng)由該環(huán)烴基基團(tuán)任意所需與可能的環(huán)成員而發(fā)生，該環(huán)烴基基團(tuán)也可以是二環(huán)或多環(huán)體系的一部分；“雜環(huán)基”代表3-、4-、5-、6-、7-或8-元環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，它是未取代的或者單-或多-取代的，飽和的或不飽和的，但是不是芳族的，它含有至少1個(gè)、任選2、3、4或5個(gè)雜原子，優(yōu)選氮、氧和硫，其中這些雜原子是相同或不同的，其與通式(1)化合物的鍵合可以經(jīng)由該雜環(huán)基基團(tuán)任意所需與可能的環(huán)成員而發(fā)生，其中該雜環(huán)也可以是二環(huán)或多環(huán)體系的一部分；“芳基”表示芳族烴，它們是未取代的或者單-或多-取代的，尤其是苯基、萘基和蒽基，這些基團(tuán)也可以與其他飽和、(部分)不飽和或芳族環(huán)體系稠合，其與通式(1)化合物的鍵合可以經(jīng)由該芳基基團(tuán)任意所需與可能的環(huán)成員而發(fā)生；“雜芳基”代表5-、6-或7-元環(huán)狀芳族基團(tuán)，它是未取代的或者單-或多-取代的，相同或不同的，它含有至少1個(gè)、任選2、3、4或5個(gè)雜原子，優(yōu)選氮、氧和硫，其中這些雜原子是相同或不同的，其與通式(1)化合物的鍵合可以經(jīng)由該雜芳基基團(tuán)任意所需與可能的環(huán)成員而發(fā)生，其中該雜環(huán)也可以是二環(huán)或多環(huán)體系的一部分；“烴基環(huán)烴基”、“烴基雜環(huán)基”、“烴基芳基”或“烴基雜芳基”具有如上烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基所定義的含義，環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基基團(tuán)經(jīng)由C1-8-烴基與通式(1)化合物鍵合；與“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”有關(guān)的“取代”可以表示氫被下列基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烴基、NH-環(huán)烴基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烴基芳基、NH-烴基雜芳基、NH-雜環(huán)基、NH-烴基-OH、N(烴基)2、N(烴基芳基)2、N(烴基雜芳基)2、N(雜環(huán)基)2、N(烴基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烴基、S-環(huán)烴基、S-芳基、S-雜芳基、S-烴基芳基、S-烴基雜芳基、S-雜環(huán)基、S-烴基-OH、S-烴基-SH、S-S-烴基、S-S-環(huán)烴基、S-S-芳基、S-S-雜芳基、S-S-烴基芳基、S-S-烴基雜芳基、S-S-雜環(huán)基、S-S-烴基-OH、S-S-烴基-SH、S-S-烴基-C(O)-NH-雜環(huán)基、OH、O-烴基、O-環(huán)烴基、O-烴基環(huán)烴基、O-芳基、O-雜芳基、O-烴基芳基、O-烴基雜芳基、O-雜環(huán)基、O-烴基雜環(huán)基、O-烴基-OH、O-烴基-O-烴基、O-SO2-N(烴基)2、O-SO2-OH、O-SO2-O-烴基、O-SO2-O-環(huán)烴基、O-SO2-O-雜環(huán)烴基、O-SO2-O-烴基環(huán)烴基、O-SO2-O-烴基雜環(huán)烴基、O-SO2-O-芳基、O-SO2-O-雜芳基、O-SO2-O-烴基芳基、O-SO2-O-烴基雜芳基、O-SO2-烴基、O-SO2-環(huán)烴基、O-SO2-雜環(huán)烴基、O-SO2-烴基環(huán)烴基、O-SO2-烴基雜環(huán)烴基、O-SO2-芳基、O-SO2-雜芳基、O-SO2-烴基芳基、O-SO2-烴基雜芳基、O-C(O)-烴基、O-C(O)-環(huán)烴基、O-C(O)-雜環(huán)烴基、O-C(O)-烴基環(huán)烴基、O-C(O)-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-雜芳基、O-C(O)-烴基芳基、O-C(O)-烴基雜芳基、O-C(O)O-烴基、O-C(O)O-環(huán)烴基、O-C(O)O-雜環(huán)烴基、O-C(O)O-烴基環(huán)烴基、O-C(O)O-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)O-芳基、O-C(O)O-雜芳基、O-C(O)O-烴基芳基、O-C(O)O-烴基雜芳基、O-C(O)NH-烴基、O-C(O)NH-環(huán)烴基、O-C(O)NH-雜環(huán)烴基、O-C(O)NH-烴基環(huán)烴基、O-C(O)NH-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)NH-芳基、O-C(O)NH-雜芳基、O-C(O)NH-烴基芳基、O-C(O)NH-烴基雜芳基、O-C(O)N(烴基)2、O-C(O)N(環(huán)烴基)2、O-C(O)N(雜環(huán)烴基)2、O-C(O)N(烴基環(huán)烴基)2、O-C(O)N(烴基雜環(huán)烴基)2、O-C(O)N(芳基)2、O-C(O)N(雜芳基)2、O-C(O)N(烴基芳基)2、O-C(O)N(烴基雜芳基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O-金屬)2、O-P(O)(O-烴基)2、O-P(O)(O-環(huán)烴基)2、O-P(O)(O-芳基)2、O-P(O)(O-雜芳基)2、O-P(O)(O-烴基芳基)2、O-P(O)(O-烴基雜芳基)2、O-P(O)(N-烴基)2(N-烴基)2、O-P(O)(N-環(huán)烴基)2(N-環(huán)烴基)2、O-P(O)(N-雜環(huán)烴基)2(N-雜環(huán)烴基)2、O-P(O)(N-芳基)2(N-芳基)2、O-P(O)(N-雜芳基)2(N-雜芳基)2、O-P(O)(N-烴基芳基)2(N-烴基芳基)2、O-P(O)(N-烴基雜芳基)2(N-烴基雜芳基)2、CHO、C(O)-烴基、C(S)-烴基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烴基芳基、C(S)-烴基芳基、C(O)-雜環(huán)基、C(O)-雜芳基、C(O)-烴基雜芳基、C(S)-雜環(huán)基、CO2H、CO2-烴基、CO2-環(huán)基、CO2-雜環(huán)基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、CO2-烴基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烴基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜環(huán)基、C(O)NH-烴基雜環(huán)基、C(O)N(烴基)2、C(O)N(烴基芳基)2、C(O)N(烴基雜芳基)2、C(O)N(雜環(huán)基)2、SO-烴基、SO2-烴基、SO2-芳基、SO2-烴基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烴基雜芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、CHO、CHS、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基芳基、雜芳基、烴基雜環(huán)基和/或雜環(huán)基，其中在多取代基團(tuán)的情況下，它們可以在不同或相同的原子上被多取代，多取代可以發(fā)生于相同或不同的取代基；與芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烴基芳基和環(huán)烴基有關(guān)的“取代”可以表示環(huán)體系的一個(gè)或多個(gè)氫原子被下列基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烴基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烴基芳基、NH-烴基雜芳基、NH-雜環(huán)基、NH-烴基-OH、N(烴基)2、NC(O)烴基、N(烴基芳基)2、N(烴基雜芳基)2、N(雜環(huán)基)2、N(烴基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烴基、S-芳基、S-雜芳基、S-烴基芳基、S-烴基雜芳基、S-雜環(huán)基、S-烴基-OH、S-烴基-SH、OH、O-烴基、O-環(huán)烴基、O-烴基環(huán)烴基、O-芳基、O-雜芳基、O-烴基芳基、O-烴基雜芳基、O-雜環(huán)基、O-烴基雜環(huán)基、O-烴基-OH、O-烴基-O-烴基、O-SO2-N(烴基)2、O-SO2-OH、O-SO2-O-烴基、O-SO2-O-環(huán)烴基、O-SO2-O-雜環(huán)烴基、O-SO2-O-烴基環(huán)烴基、O-SO2-O-烴基雜環(huán)烴基、O-SO2-O-芳基、O-SO2-O-雜芳基、O-SO2-O-烴基芳基、O-SO2-O-烴基雜芳基、O-SO2-烴基、O-SO2-環(huán)烴基、O-SO2-雜環(huán)烴基、O-SO2-烴基環(huán)烴基、O-SO2-烴基雜環(huán)烴基、O-SO2-芳基、O-SO2-雜芳基、O-SO2-烴基芳基、O-SO2-烴基雜芳基、O-C(O)-烴基、O-C(O)-環(huán)烴基、O-C(O)-雜環(huán)烴基、O-C(O)-烴基環(huán)烴基、O-C(O)-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-雜芳基、O-C(O)-烴基芳基、O-C(O)-烴基雜芳基、O-C(O)O-烴基、O-C(O)O-環(huán)烴基、O-C(O)O-雜環(huán)烴基、O-C(O)O-烴基環(huán)烴基、O-C(O)O-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)O-芳基、O-C(O)O-雜芳基、O-C(O)O-烴基芳基、O-C(O)O-烴基雜芳基、O-C(O)NH-烴基、O-C(O)NH-環(huán)烴基、O-C(O)NH-雜環(huán)烴基、O-C(O)NH-烴基環(huán)烴基、O-C(O)NH-烴基雜環(huán)烴基、O-C(O)NH-芳基、O-C(O)NH-雜芳基、O-C(O)NH-烴基芳基、O-C(O)NH-烴基雜芳基、O-C(O)N(烴基)2、O-C(O)N(環(huán)烴基)2、O-C(O)N(雜環(huán)烴基)2、O-C(O)N(烴基環(huán)烴基)2、O-C(O)N(烴基雜環(huán)烴基)2、O-C(O)N(芳基)2、O-C(O)N(雜芳基)2、O-C(O)N(烴基芳基)2、O-C(O)N(烴基雜芳基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O-金屬)2、O-P(O)(O-烴基)2、O-P(O)(O-環(huán)烴基)2、O-P(O)(O-芳基)2、O-P(O)(O-雜芳基)2、O-P(O)(O-烴基芳基)2、O-P(O)(O-烴基雜芳基)2、O-P(O)(N-烴基)2(N-烴基)2、O-P(O)(N-環(huán)烴基)2(N-環(huán)烴基)2、O-P(O)(N-雜環(huán)烴基)2(N-雜環(huán)烴基)2、O-P(O)(N-芳基)2(N-芳基)2、O-P(O)(N-雜芳基)2(N-雜芳基)2、O-P(O)(N-烴基芳基)2(N-烴基芳基)2、O-P(O)(N-烴基雜芳基)2(N-烴基雜芳基)2、CHO、C(O)-烴基、C(S)-烴基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烴基芳基、C(S)-烴基芳基、C(O)-雜環(huán)基、C(S)-雜環(huán)基、CO2H、CO2-烴基、CO2-烴基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烴基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜環(huán)基、C(O)N(烴基)2、C(O)N(烴基芳基)2、C(O)N(烴基雜芳基)2、C(O)N(雜環(huán)基)2、SO-烴基、SO2-烴基、SO2-芳基、SO2-烴基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烴基雜芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、CHO、CHS、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基芳基、雜芳基、烴基雜環(huán)基和/或雜環(huán)基，其中取代基是相同或不同的，可以出現(xiàn)在芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烴基芳基和環(huán)烴基基團(tuán)任意所需和可能的位置，并且其中多取代的基團(tuán)可以發(fā)生于相同或不同的取代基，在不同或相同的原子上。
3.如權(quán)利要求1和2所要求保護(hù)的通式(1)芳基-或雜芳基羰基哌嗪化合物，其中該烴基基團(tuán)可以是甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2；-CH＝CH-CH3；-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH；-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、辛烯基和辛炔基。
4.如權(quán)利要求1和2所要求保護(hù)的通式(1)芳基-或雜芳基羰基哌嗪化合物，其中該雜環(huán)基基團(tuán)可以是四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。
5.如權(quán)利要求1和2所要求保護(hù)的通式(1)芳基-或雜芳基羰基哌嗪化合物，其中該雜芳基基團(tuán)可以是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、嘌呤基、吖啶基、菲基。
6.如權(quán)利要求1-5所要求保護(hù)的通式(1)化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含義，并且R4代表苯基，它是未取代的或者被一至五個(gè)相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代，其中相鄰的氧原子也可以通過(guò)(C1-C2)-亞烷基連接。
7.如權(quán)利要求1-5所要求保護(hù)的通式(1)化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含義，并且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
8.如權(quán)利要求1-5所要求保護(hù)的通式(1)化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含義，并且R4代表3-甲氧基苯基。
9.如權(quán)利要求1-8所要求保護(hù)的式(1)化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽，由堿性化合物被無(wú)機(jī)和有機(jī)酸中和或者酸性化合物被無(wú)機(jī)和有機(jī)堿中和所構(gòu)成，或其溶劑化物和水合物。
10.如權(quán)利要求1-9所要求保護(hù)的通式(1)芳基-或雜芳基羰基哌嗪化合物，具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，為其外消旋物的形式，或純對(duì)映體和/或非對(duì)映體的形式，或這些對(duì)映體和/或非對(duì)映體的混合物的形式或者互變異構(gòu)體的形式。
11.通式(1)化合物，特別是下列化合物之一4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(1)4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(2)4-[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(3)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲酮(4)噌啉-4-基-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(5)噌啉-4-基-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(6)(3，5-雙甲硫基異噻唑-4-基)-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(7)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]異喹啉-1-基甲酮(8)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-芴-1-基)甲酮(9)(9H-芴-9-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(10)(9H-芴-1-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(11)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫噸-9-基)甲酮(12)[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫噸-9-基)甲酮(13)[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(14)[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(15)[4-(3-羥基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(16)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(17)。
12.制備如權(quán)利要求1至11之一所要求保護(hù)的芳基-和雜芳基羰基哌嗪化合物的方法，該方法包含使通式2羧酸與通式3胺反應(yīng)，通式2中R1和R2具有上述含義，并且Y代表離去基團(tuán)，例如鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基、-O-甲苯磺?；?O-甲磺?；⑺倪蚧蜻溥蚧?，通式3中R4、m和n具有上述含義， R1芳基、雜芳基式2式3反應(yīng)任選地使用縮合劑和/或催化劑以及稀釋劑和助劑，生成所需產(chǎn)物。
13.如權(quán)利要求1至11之一所要求保護(hù)的通式(1)芳基-和雜芳基羰基哌嗪化合物作為治療活性化合物用于制備治療人和哺乳動(dòng)物腫瘤的藥物的用途。
14.用于治療人與哺乳動(dòng)物腫瘤的藥物，包含至少一種如權(quán)利要求1至11之一所要求保護(hù)的通式(1)化合物，優(yōu)選地以及常用的藥學(xué)上可耐受的賦形劑、添加劑和載體。
15.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至11之一所要求保護(hù)的通式(1)化合物，以及常用的生理學(xué)上可耐受的賦形劑、添加劑和載體。
16.制備如權(quán)利要求15所要求保護(hù)的藥物的方法，該方法包含加工一種或多種如權(quán)利要求1至11之一所要求保護(hù)的通式(1)芳基-和雜芳基羰基哌嗪化合物與常用的藥物載體和/或稀釋劑或其他賦形劑，得到藥物制劑，或者將它們制成治療上可給藥的劑型。
17.治療人與哺乳動(dòng)物良性和惡性腫瘤的方法，該方法包含以就腫瘤治療而言有效的劑量給予人或哺乳動(dòng)物至少一種如權(quán)利要求1至11之一所要求保護(hù)的通式(1)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的通式(I)芳基酰胺和雜芳基酰胺、它們的制備和它們作為藥物的用途，尤其用于治療腫瘤。
文檔編號(hào)A61P35/04GK1665792SQ03815485
公開日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2003年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月29日
發(fā)明者P·埃米希, M·格拉赫, E·波利梅羅波洛斯, G·穆勒, P·施密特, S·巴斯納, E·京特 申請(qǐng)人:贊塔里斯有限公司