專利名稱：使用5－羥色胺再攝取抑制劑的聯(lián)合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-羥色胺再攝取抑制劑與GABAB受體拮抗劑的組合。因此，本發(fā)明涉及某些化合物，并涉及用于治療抑郁癥和其它情感障礙的具有5-羥色胺再攝取抑制活性和GABAB拮抗、部分激動或反向激動活性的化合物的組合物。聯(lián)合的5-羥色胺再攝取抑制作用和GABAB拮抗、部分激動或反向激動作用可存在于同一化學(xué)實體中或存在于兩個獨立的化學(xué)實體中。
背景選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(此后被稱作SSRI)已經(jīng)成為抑郁癥、某些形式的焦慮癥和社會恐怖癥的首選療法，這是因為與傳統(tǒng)的三環(huán)抗抑郁劑相比，它們有效而且可被很好地耐受，并具有有利的安全分布。
然而，對抑郁癥和焦慮癥的臨床研究表明，對SSRI沒有反應(yīng)的相當(dāng)多，高達30％。另外，在抗抑郁治療中常常被忽略的因素是順應(yīng)性，其對促進患者繼續(xù)接受藥物治療的影響十分顯著。
首先，SSRI的治療作用會有延遲。有時，在治療的前幾周，癥狀甚至?xí)兊酶?。第二，性功能障礙是所有SSRI的普遍副作用。不解決這些問題，抑郁癥和焦慮癥的藥物治療不可能取得實質(zhì)性的進展。
為了解決無-應(yīng)答，精神病學(xué)家有時會利用增強策略?？挂钟舣煼ǖ脑鰪娍赏ㄟ^情緒穩(wěn)定劑，如碳酸鋰或碘賽羅寧的共同-給藥或利用電擊療法而實現(xiàn)。
1993年，用吲哚洛爾進行的增強策略由Artigas等人在TrendsPharmacol.Sci.1993，14，p262-263中描述。Artigas的想法是以動物大腦內(nèi)的微量透析實驗為基礎(chǔ)的。事實上，隨后由Blier及同事建立在脫敏假設(shè)上的神經(jīng)化學(xué)研究表明抗抑郁劑治療作用的延遲與5-HT自身受體的逐漸脫敏有關(guān)(Blier等人，J.Clin.Psycipharmacol.1987，7 suppl.6，24S-35S)。他們假設(shè)的重點是SSRI對控釋體樹自身受體(5-HT1A)的作用限制了5-HT在末端區(qū)域中的釋放，并因此限制了那些區(qū)域中的5-HT攝取抑制作用。這一點可由大鼠的微量透析實驗得到支持，該實驗表明由單一劑量SSRI引起的胞外5-HT增加是通過5-HT1A自身受體拮抗劑的共同給藥而增強的(Invernizzi等人，Brain Res，1992，584，p 322-324和Hjorth，S.，J.Neurochem，1993，60，p776-779)。
抑制5-羥色胺再攝取的化合物與5-HT1A受體拮抗劑聯(lián)合給藥的作用已經(jīng)在若干研究中被評價(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，p.1095-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol，1995，115，p1064-1070，Blier，P.等人，Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)。在這些研究中，人們發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體拮抗劑可消除對由5-羥色胺再攝取抑制劑誘導(dǎo)的5-HT神經(jīng)傳遞的最初阻礙，并因此產(chǎn)生5-HT傳遞的立即加強和治療作用的迅速起效。
已經(jīng)提交過若干包括5-HT1A拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑的組合用于治療抑郁癥的用途的專利申請(見，例如EP-A2-687 472和EP-A2-714 663)。
增加末端5-HT的另一種方法是阻斷5-HT1B自身受體。大鼠的微量透析實驗已經(jīng)確實顯示出由西酞普蘭所致的海馬5-HT增加可被GMC 2-29，一種實驗性5-HT1B受體拮抗劑加強。
還提交過若干包括SSRI和5-HT1B拮抗劑或部分激動劑的組合的專利申請(WO 97/28141、WO 96/03400、EPA-701819和WO99/13877)。
γ-氨基丁酸(GABA)是腦中最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)；所有中樞神經(jīng)突觸中有高達50％是GABA-能的(Paredes R.G.& Agmo A.，Neuroscience and Biobehavioural Reviews，vol 16pp 145-170(1992))。
去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺(5-HT)均受到GABA的抑制控制(Haefely W.GABA在抗焦慮藥/抗抑郁藥作用中的功用，ElliottM.M.，Heal D.J.& Marsden C.A.(eds)，pp151-168，John Wiley &Sons，New York(1992))。GABA受體有兩種亞型，GABAA和GABAB，它們已經(jīng)被廣泛研究，而且它們對5HT神經(jīng)功能和釋放的影響已經(jīng)完成。
因此，用激動劑末西模刺激GABAA受體可降低縫核中的5-HT細胞活性& 5-HT釋放(Tao R.& Auerbach S.B.J.Psychopharmacology vol 14(2)pp 100-113(2000))且GABAA受體的阻斷可增加發(fā)放且隨后升高胞外5-HT水平(見下面-畢扣扣靈& Tao R.等人，British Journal of Pharmacology vol 119pp 1375-1384(1996))。
GABAB激動劑巴氯芬可減少縫中的5-HT和前腦中的減少(TaoR.等人，British Journal of Pharmacology vol 119pp1375-1384(1996))且當(dāng)通過它自身給藥時，GABAB拮抗劑phaclofen對縫(Abellán M.T.等人，Neuroreport vol 11pp941-945(2000)；Tao R.等人，BritishJournal of Pharmacology vol 119pp1375-1384(1996))或前腦(見下面& Tao R.等人，British Journal of Pharmacology vol 119pp 1375-1384(1996))中的5-HT水平均沒有影響。然而，中樞給藥到海馬中或全身給藥的phaclofen顯示出可顯著增加西酞普蘭對胞外5-HT水平的作用，正如在這里報告的調(diào)查結(jié)果中所證實的那樣。
本發(fā)明現(xiàn)在已經(jīng)吃驚地發(fā)現(xiàn)GABAB拮抗劑可增強SSRI對胞外5-HT水平的作用。
因此提出了SSRI和GABAB拮抗劑或具有5-HT再攝取抑制性和GABAB拮抗性的分子的組合較之單獨的SSRI具有更好的功效和更迅速的起效。
要求保護對任何GABAB剪接變體，包括但不限于GABABR1a和GABABR1B的拮抗作用。
本發(fā)明包括存在于分開的分子或同一分子中的SSRI+GABAB拮抗劑。
因此本發(fā)明提供了GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑在制備用于與5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)聯(lián)合使用的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明涉及是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物，和是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的另一種化合物在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或?qū)?-羥色胺再攝取抑制劑有反應(yīng)的任何其它病癥的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還涉及GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑在制備用于增強和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑治療作用的更迅速起效的藥物組合物中的用途。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述用途，其中所述5-羥色胺再攝取抑制劑用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，包括泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或?qū)RI有反應(yīng)的任何其它病癥。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及a)是5-羥色胺再攝取抑制劑和GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物，或b)是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物與是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物的組合在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或?qū)?-羥色胺再攝取抑制劑有反應(yīng)的任何其它病癥的藥物組合物或藥盒(部分的藥盒)中的用途。
在兩個獨立的實施方案中，本發(fā)明涉及是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物與是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或?qū)?-羥色胺再攝取抑制劑有反應(yīng)的任何其它病癥的(a)藥物組合物，或(b)藥盒中的用途。
在又一實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物或藥盒，其包含a)是5-羥色胺再攝取抑制劑和GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物，或b)是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物與是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的另一種化合物的組合，以及任選可藥用載體或稀釋劑。
在另外兩個獨立的實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物或藥盒，其包含是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物和是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的另一種化合物以及任選可藥用載體或稀釋劑。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或?qū)?-羥色胺再攝取抑制劑有反應(yīng)的任何其它病癥的方法，包括對有此需要的人給予治療有效量的a)是5-羥色胺再攝取抑制劑和GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物，或b)是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物與是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的另一種化合物的組合。
不論何時提及，選項a)是5-羥色胺再攝取抑制劑和GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物，和b)是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物與是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的(另一種)化合物的組合的每一個都是指單獨的實施方案。因此，它們中的每一個都可單獨要求保護。
醫(yī)學(xué)適應(yīng)證抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，包括泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用和對SIR有反應(yīng)的任何其它病癥中的每一個都是指獨立的實施方案。因此，在本說明書中無論何時提到，上面詳細說明的每個適應(yīng)征都可單獨要求保護。
無論何時，關(guān)于GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑和SRI的用途、藥物組合物、藥盒、治療方法和鑒定用于治療的化合物的方法提到適應(yīng)證抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，包括泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用和對SIR有反應(yīng)的任何其它病癥時，它都是指獨立的實施方案。因此，上面詳細說明的每個適應(yīng)證都可連同所述GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI的用途、藥物組合物、藥盒、治療方法和鑒定用于治療的化合物的方法一起獨立地要求保護。
在具體的實施方案中，依據(jù)本發(fā)明使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
在另一具體實施方案中，依據(jù)本發(fā)明使用對GABAB受體有選擇性的化合物。
在又一實施方案中，依據(jù)本發(fā)明使用是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑的化合物。
本發(fā)明的藥物組合物或藥盒可通過同時給藥而給予。此處使用的術(shù)語“同時給藥”是指GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI是以不超過15分鐘，如至多10分鐘，如至多5分鐘或如至多2分鐘的時間間隔給藥的。GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI可包含在“同一單位劑型”或“分開的劑型”中。此處所用的術(shù)語“同一單位劑型”是指同時包含SRI和GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的劑型。此處所用的術(shù)語“分開的劑型”是指GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑包含在其中一個劑型中，而SRI包含在另一個劑型中。
GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI的同時給藥任選與GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑補充劑量的給藥聯(lián)合進行。GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的補充劑量可一天給予，例如1、2、3或4次，而通過“同時給藥”給予的SRI與GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑可一天給予一次或多次，例如每天一次或例如每天兩次。因此·GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI可通過每天一次同時給藥而給予，而GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的補充劑量可一天給予1、2、3或4次，如一天1、2或3次，如每天一次或兩次，如每天兩次或如每天一次，或·GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI可通過每天兩次同時給藥而給予，而GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的補充劑量可一天給予1、2、3或4次，如一天1、2或3次，如每天一次或兩次，如每天兩次或如每天一次。
可選擇性地，本發(fā)明的藥物組合物或藥盒是通過順序給藥給予的。此處所用的術(shù)語“順序給藥”是指GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的1個或多個每日劑量與SRI的1個或多個每日劑量是以超過15分鐘且少于4小時、如超過2小時且少于4小時，如超過15分鐘且少于2小時，如超過1小時且少于2小時，如超過30分鐘且少于1小時，如超過15分鐘且少于30分鐘的兩個給藥劑量之間的時間間隔給予的。SRI或GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑可首先給藥。GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI包含在分開的劑型中，任選包含在同一容器或包裝中。通常，可給予GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的1、2、3、4或5個每日劑量和SRI的1或2個每日劑量。因此·GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI可每天給藥一次，且GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑可一天給予1、2、3、4或5次，如一天1、2、3或4次，如一天1、2或3次，如每天一次或兩次，如每天兩次或如每天一次，或·GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與SRI可每天給予兩次且GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑可一天給予1、2、3、4或5次，如一天1、2、3或4次，如一天1、2或3次，如每天一次或兩次，如每天兩次或如每天一次。
因此，本發(fā)明的藥物組合物或藥盒可適于活性成分的同時給藥，或它可適于活性成分的順序給藥。當(dāng)藥物組合物或藥盒適于同時給藥時，活性成分可包含在同一單位劑型中。當(dāng)藥物組合物或藥盒適于順序給藥時，活性成分包含在分開的劑型中，任選包含在同一容器或包裝中。此處所用的“活性成分”是指SRI或GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑。
藥盒(部分的藥盒)包含在第一單位劑型中的GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的制劑，和在第二單位劑型中的SRI，以及用于包含所述第一和第二劑型的容器工具。
具體而言，本發(fā)明涉及包含下列組合的用途，和包含下列組合的藥物組合物或藥盒CGP 55845與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、維拉佐酮、度洛西汀、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；CGP 62349與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；CGP 71982與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；CGP 76290與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；CGP 76291與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；CGP 35348與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；CGP 36742與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；CGP 46381與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；
CGP 52432與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；CGP 54626與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；CGP 55845、CGP 62349、CGP 71982、CGP 76290、CGP 76291、CGP 35348、CGP 36742、CGP 46381、CGP 52432和CGP 54626在Bowery NG等人，Pharmacological Reviews 2002，54 No.2，p.247-264中公開。
SCH 50911與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；Phaclofen與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；Saclofen與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；2-hydroxysaclofen與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI；GAS 360與選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI。
在最后的實施方案中，本發(fā)明涉及一種鑒定用于治療抑郁癥，焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥，精神抑郁癥，經(jīng)前期綜合征，認知障礙，沖動控制障礙，注意力渙散多動癥，藥物濫用或?qū)?-羥色胺再攝取抑制劑敏感的任何其它疾病的化合物的方法，包括，以任何順序(a)測量試驗化合物抑制5-羥色胺再攝取的能力并選擇具有低于20nM IC50值的化合物；(b)測量試驗化合物與GABAB受體的親和力并選擇化合物，之后測量所選化合物對GABAB受體的功效并選擇屬于受體拮抗劑、反向激動劑的化合物。
優(yōu)選的GABAB配體顯示出低于1.5μM的親和力，而其它優(yōu)選配體顯示出低于1.0μM的親和力，其它優(yōu)選配體顯示出低于500nM的親和力。甚至更優(yōu)選具有低于100nM親和力的化合物。
用于選擇/檢測GABAB拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的測定法的例子是例如，下列用于檢測對GABAB受體具有親和性的化合物的結(jié)合測定法在Karla等人，J.Med.Chem.1999，42(11)，2053-2059；或Frydenvang等人，Chirality 1994，6(7)，583-589中描述；用于檢測GABAB受體拮抗劑、部分激動劑或反向激動劑的功效測定法是例如Kamatchi等人，Brain Res.1990，506(2)，181-186；或Brauner-Osborne等人，Br.J.Pharmacol.1999，128(7)，1370-1374。
本發(fā)明還包括按照該方法，但不限于這些測定法鑒定的化合物。
按照本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)正如在微量透析中所測量的，與單獨的5-羥色胺再攝取抑制劑的給藥相比，GABAB受體拮抗劑或反向激動劑與5-羥色胺再攝取抑制劑的共同給藥可顯著增加末端區(qū)域中的5-羥色胺水平。
按照本發(fā)明，動物研究已經(jīng)顯示GABAB受體拮抗劑或反向激動劑可提供5-羥色胺再攝取抑制劑治療作用的快速起效并加強5-羥色胺再攝取抑制劑的抗焦慮效力。
GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與5-羥色胺再攝取抑制劑組合的使用可大大降低治療抑郁癥和其它情感障礙所需的5-羥色胺再攝取抑制劑的用量并因此減少由5-羥色胺再攝取抑制劑所引起的副作用。具體而言，用量減少的SRI與GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的組合可減少SSRI-誘導(dǎo)的性功能障礙和睡眠障礙的危險。
GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑與5-羥色胺再攝取抑制劑的共同給藥還可用于治療不能通過單獨的5-羥色胺再攝取抑制劑適當(dāng)治療的頑固性抑郁，即抑郁癥。通常，GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑可被用作附加療法增強患者對SRI的反應(yīng)，其中至少40-60％癥狀的減輕在用SRI治療的前6周不能獲得。
在減輕副作用、快速起效和對耐治療患者的治療方面，既是5-羥色胺再攝取抑制劑又是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物可具有和5-羥色胺再攝取抑制劑與GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的組合相同的藥理學(xué)優(yōu)點。
文獻中已經(jīng)描述過很多具有5-羥色胺再攝取抑制作用的抗抑郁劑。主要或部分經(jīng)由CNS中5-羥色胺再攝取抑制而發(fā)揮其治療作用的任何藥理學(xué)活性化合物可用GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑加強而受益。
下列文獻包括很多可從用GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑增強而受益的5-羥色胺再攝取抑制劑西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、R-氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、去甲萬法拉新、度洛西汀、達泊西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、N-氧化丙咪嗪、去甲丙咪嗪、吡喃達明、達澤匹尼、奈福泮、芐呋拉林、分咪抗胺、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、利托西汀、西克拉明、塞羅西汀、WY 27587、WY 27866、imeldine、亞復(fù)西汀、茚氯嗪、噻氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴澤若寧、YM922、S 33005、F 98214-TA、FI 4503、A 80426、EMD 86006、NS 2389、S33005、OPC 14523、丙氨苯丁酯、cyanodothepine、曲米帕明、奎紐胺、度硫平、阿莫沙平、nitroxazepine、McN 5652、McN 5707、VN 2222、L 792339、羅新朵、YM35992、0177、Org6582、Org 6997、Org 6906、阿米替林、N-氧化阿米替林、去甲替林、CL 255.663、吡吲哚、茚垂寧、LY 280253、LY 285974、LY 113.821、LY 214.281、CGP 6085 A、RU 25.591、萘泊麥唑、雙氮奮興、曲唑酮、BMY 42.569、NS 2389、斯克羅明、硝喹哌嗪、腺苷蛋氨酸、西布茶明、去甲基西布茶明(desmethylsubitramine)、二去甲基西布茶明(didesmethylsubitramine)、氯復(fù)新明、維拉佐酮。上述化合物可以堿或其可藥用酸加成鹽的形式使用。上面詳細說明的每個5-羥色胺再攝取抑制劑都是指單獨的實施方案。因此，它們中的每一個及其用途都可單獨要求保護。
化合物如西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、R-氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、去甲萬法拉新、度洛西汀、達泊西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、N-氧化丙咪嗪、去甲丙咪嗪、吡喃達明、達澤匹尼、奈福泮、芐呋拉林、分咪抗胺、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、利托西汀、西克拉明、塞羅西汀、imeldine、亞復(fù)西汀、茚氯嗪、噻氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴澤若寧、丙氨苯丁酯、cyanodothepine、曲米帕明、奎紐胺、度硫平、阿莫沙平、nitroxazepine、羅新朵、阿米替林、N-氧化阿米替林、去甲替林、吡吲哚、茚垂寧、萘泊麥唑、雙氮奮興、曲唑酮、斯克羅明、硝喹哌嗪、腺苷蛋氨酸、西布茶明、去甲基西布茶明(desmethylsubitramine)、二去甲基西布茶明(didesmethylsubitramine)、氯復(fù)新明、維拉佐酮、N-[(1-[(6-氟-2-萘基)甲基]-4-哌啶基)氨基]羰基]-3-吡啶甲酰胺(WY 27587)、[反式-6-(2-氯苯基)-1，2，3，5，6，10b-六氫吡咯并-(2，1-a)異喹啉](McN 5707)、(dl-4-外-氨基-8-氯-苯并-(b)-二環(huán)[3.3.1]壬-2-6α(10α)-二烯鹽酸鹽)(Org 6997)、(dl)-(5α，8α，9α)-5，8，9，10-四氫-5，9-亞甲基苯并環(huán)辛烯-8-胺鹽酸鹽(Org 6906)、[2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基]乙基]-3-異丙基-6-(甲基磺?；?-3，4-二氫-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二氧化物(LY393558)、[4-(5，6-二甲基-2-苯并呋喃基)-哌啶](CGP 6085)、二甲基-[5-(4-硝基-苯氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-7-基]-胺(RU 25.591)、


是優(yōu)選的。上述化合物可以堿或其可藥用酸加成鹽的形式使用。上面詳細說明的每個5-羥色胺再攝取抑制劑均是指獨立的實施方案。因此，它們中的每一個及其用途都可單獨要求保護。
可從用GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑增強而受益的其它治療化合物包括引起突觸間隙中5-HT胞外水平升高的化合物，雖然它們不是5-羥色胺再攝取抑制劑。其中一種這樣的化合物是噻萘普丁。
因此，在此處所述本發(fā)明的每一方面中，可使用除SRI之外的、引起5-羥色胺胞外水平升高的其它化合物代替SRI。
可引起5-羥色胺胞外水平增加的5-羥色胺再攝取抑制劑和其它化合物的上述列表不可被解釋為限制。
本發(fā)明特別優(yōu)選的SRI包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。
術(shù)語選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是指一元胺轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑，與多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白相比，其對5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白具有更強的抑制作用。本發(fā)明特別優(yōu)選的SSRI是西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟戊肟胺、珊特拉林、度洛西汀、維拉佐酮(vilnazodone)和帕羅克賽。
在特定的獨立實施方案中，使用西酞普蘭或艾司西酞普蘭。
下列列表包括很多GABAB拮抗劑、部分激動劑或反向激動劑，它們可按照本發(fā)明使用CGP-71982、CGP-76290、CGP-76291、CGP-35348、CGP-36742、CGP-46381、CGP-52432、CGP-54626、CGP-55845、CGP-62349、SCH 50911、GAS-360、Phaclofen、Saclofen、2-hydroxysaclofen。上面詳細說明的每個GABAB拮抗劑、部分激動劑或反向激動劑都是指獨立的實施方案。因此，它們中的每一個都可單獨要求保護。
在優(yōu)選實施方案中，GABAB受體的配體選自CGP 71982、CGP76290、CGP 55845和CGP 62349。
在特定的獨立實施方案中，使用Phaclofen、2-hydroxysaclofen或CGP-46381。
無論何時提到，術(shù)語“GABAB拮抗劑、部分激動劑或反向激動劑”、“GABAB受體拮抗劑、部分激動劑或反向激動劑”、“GABAB配體”、和“GABAB受體的配體”中的每一個都是指GABAB受體拮抗劑、部分GABAB受體激動劑和反向GABAB受體激動劑。其中的每一個都是一個單獨的實施方案。因此，這些實施方案中的每一個及其用途都可單獨要求保護。
具體的實施方案涉及GABAB受體拮抗劑及其用途。
藥物組合物本發(fā)明的每種活性成分都可單獨給藥或以單一或多個劑量的形式與可藥用載體或賦形劑一起或聯(lián)合給藥。本發(fā)明的藥物組合物可用可藥用載體或稀釋劑以及任何其它已知的助劑和賦形劑，按照常規(guī)技術(shù)，如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公開的那些配制。
所述藥物組合物可被特別配制用于通過任何適宜途徑，如口服、直腸、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))給藥，口服途徑是優(yōu)選的。應(yīng)當(dāng)認識到優(yōu)選途徑取決于所治療患者的一般狀況和年齡，所治療疾病的性質(zhì)以及所選擇的具體活性成分。
用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，如膠囊劑、片劑、糖衣藥丸、丸劑、錠劑、粉劑和顆粒劑。適合地，可用包衣如腸溶衣制備它們或可按照本領(lǐng)域熟知的方法，將它們配制成可提供一種或多種活性成分的控制釋放，如持續(xù)或延遲釋放。
用于口服給藥的液體劑型包括溶液、乳液、混懸液、糖漿劑或酏劑。
用于非腸道給藥的藥物組合物包括無菌含水和不含水的可注射溶液、分散液、混懸液或乳液以及使用前可在無菌可注射溶液或分散液中重構(gòu)的無菌粉末。還預(yù)期了屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的、貯存可注射制劑。
其它適宜的給藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳劑、凝膠、吸入劑、皮膚貼膏、植入物等。
本發(fā)明的藥物組合物或按照本發(fā)明制造的那些可通過任何適宜途徑給藥，例如，以片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑等的形式口服給藥，或以注射溶液的形式非腸道給藥。制備這種組合物時，可使用本領(lǐng)域熟知的方法，而且可使用本領(lǐng)域通常所用的任何可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或其它助劑。
每種活性成分的典型口服劑量是以一個或多個劑量，如1-3個劑量給藥的約0.001-約100mg/體重kg/天，優(yōu)選約0.01-約50mg/體重kg/天，更優(yōu)選約0.05-約10mg/體重kg/天。準確的劑量取決于給藥頻率和方式，所治療患者的性別、年齡、體重和一般狀況，所治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及所治療的任何伴發(fā)疾病和對本領(lǐng)域那些技術(shù)人員而言顯而易見的其它因素。
對于非腸道途徑，如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和相似給藥而言，通常，劑量大約為口服給藥所用劑量的一半。
本發(fā)明的化合物通常可以單體物質(zhì)或其可藥用鹽的形式而使用。其中一個例子是具有游離酸功用的化合物的堿加成鹽。當(dāng)活性成分含有游離酸時，這種鹽是通過按照常規(guī)方式用可藥用堿的化學(xué)等價物處理活性成分的游離酸溶液或混懸液而制備的。
非腸道給藥時，可使用一種或多種活性成分溶于無菌水溶液、含水丙二醇、含水維生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要，應(yīng)將這種水溶液適當(dāng)緩沖，且首先用充足的生理鹽水或葡萄糖使液體稀釋液等滲。所述水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。所用的無菌含水介質(zhì)全都可通過本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的標準技術(shù)很容易得到。用于注射的溶液可通過將一種或多種活性成分和可能的助劑溶解于部分用于注射的溶劑，優(yōu)選無菌水中，調(diào)節(jié)溶液至所需體積，將溶液滅菌并將它填充在適宜的安瓿或小瓶中而制備?？杉尤氡绢I(lǐng)域常規(guī)所用的任何適宜助劑，如等滲劑、防腐劑、抗氧化劑等。
適宜的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及各種有機溶劑。
固體載體的例子為乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、滑石粉、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸和纖維素低級烷基醚、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。
通常用于這種目的的任何其它助劑或添加劑如著色劑、調(diào)味料、防腐劑等都可使用，只要它們與所用的活性成分相容。
液體載體的例子是糖漿、芝麻油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯和水。同樣，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域已知的任何持續(xù)釋放物質(zhì)，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，單獨或與蠟混合。
然后，可以適于所公開給藥途徑的各種劑型很容易地給予通過將本發(fā)明的一種或多種活性成分與可藥用載體混合形成的藥物組合物。通過制藥領(lǐng)域已知的方法，所述制劑可很方便地以單位劑型給出。
本發(fā)明的活性成分可在相似或不同的藥物組合物及其單位形式中配制。
如果固體載體用于口服給藥，所述制劑可以是片劑，以粉末或顆粒形式放在硬明膠膠囊中，或它可以是糖錠或錠劑的形式。
固體載體的用量可廣泛變化，但通常為約25mg-約1g。
如果使用液體載體，所述制劑可以是糖漿劑、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體，如含水或不含水的液體混懸液或溶液的形式。
如果需要，本發(fā)明的藥物組合物可包含一種或多種活性成分以及藥理學(xué)上可接受的活性物質(zhì)，如在前面描述的那些。
附圖簡述

圖1.畢扣扣靈的局部給藥(50μM)，接著是西酞普蘭的10μmol/kgs.c全身給藥的作用。
圖2.phaclofen(50μM)的局部給藥，接著是西酞普蘭的10μmol/kgs.c全身給藥的作用。
圖3.phaclogen(2mg/kg s.c.)的共同給藥，接著是西酞普蘭(10μmol/kg s.c.)全身給藥的作用。
圖4.GABAB拮抗劑2-hydroxysaclofen(2mg/kg s.c.)的給藥對西酞普蘭誘導(dǎo)的大鼠前側(cè)海馬中5-HT水平增加的作用。F(1，172)＝3.01，P＜0.05西酞普蘭10μmol/kg s.c.，n＝13，西酞普蘭10μmol/kg s.c.和2-hydroxysaclofen 2mg/kg s.c.n＝3。
圖5.GABAB拮抗劑CGP 46381(mg/kg s.c.)的給藥對西酞普蘭誘導(dǎo)的大鼠前側(cè)海馬中5-HT水平增加的作用；西酞普蘭10μmol/kgs.c.，n＝13，西酞普蘭10μmol/kg s.c.和CGP 46381 2mg/kg s.c.n＝5；西酞普蘭10μmol/kg s.c.和CGP 46381 0.5mg/kg s.c.n＝5；CGP 4638110mg/kg s.c.n＝2。
圖6.GABAB拮抗劑Phaclofen(2mg/kg s.c.)的給藥對西酞普蘭誘導(dǎo)的大鼠額葉前部皮質(zhì)中5-HT水平增加的作用。F(1，198)＝3.25，P＜0.05.西酞普蘭10μmol/kg s.c.，n＝13，西酞普蘭10mol/kg s.c.和phaclofen 2mg/kg s.c.n＝4。
材料和方法動物使用來源于Wistar種系的雄性白鼠(285-320g；Harlan，Zeist，The Netherlands)進行實驗。手術(shù)后，將大鼠單獨飼養(yǎng)在塑料籠子(35×35×40cm)中，且隨意進食及喝水。使動物保持12h的光照日程(在上午7:00光照)。實驗與Helsinki的描述一致，且由Groningen大學(xué)的數(shù)學(xué)和自然科學(xué)院的動物照料委員會證實。
藥物使用下列藥物西酞普蘭氫溴酸鹽、2-hydroxysaclofen、CGP46381(Lundbeck A/S，Copenhagen，Denmark)、Phaclofen和(+)-畢扣扣靈(Sigma，St Louis，USA)。
手術(shù)腦5-羥色胺水平的微量透析是用國產(chǎn)I-型探針進行的，該探針由聚丙烯腈/甲磺酸鈉共聚物透析纖維制成(i.d.220μm，o.d.0.31μm，AN 69，Hospal，Italy)。前面進行手術(shù)的大鼠是用異氟烷(O2/N2O；300/300ml/min)麻醉的。利多卡因-HCl，10％(m/v)用于局部麻醉。將大鼠放在立體框架(Kopf，USA)中，并將探針插入到前側(cè)海馬(前側(cè)海馬，L+4.8mm，IA+3.7mm，V-8.0mm)和中間的額葉前部皮質(zhì)(PFC，L-0.9mm；AP相對于前囪+3.5mm；V-6.0mm(Paxinos和Watson，1982)中。插入后，用牙科粘固粉固定探針。
微量透析實驗使大鼠恢復(fù)至少24小時。用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2、和1.2mM MgCl2的人造腦脊液灌注探針，流速為1.5μl/分鐘(Harvard裝置，South Natick，Ma.，USA)。將15分鐘微量透析樣品收集在含7.5μl 0.02M醋酸的HPLC小瓶中用于5-羥色胺分析。
5-羥色胺分析經(jīng)由自動注射器(CMA/200冷藏微量進樣器，CMA，Sweden)將20-μl微量透析液樣品注射到100×2.0mm C18 Hypersil 3μm柱(Bester，Amstelveen，the Netherlands)上，并用流動相分離，流動相由5g/L硫酸二銨、500mg/L EDTA、50mg/L庚磺酸、4％甲醇v/v、和30μl/L三乙胺，pH4.65組成，流速0.4ml/min(Shimadzu LC-10AD)。5-HT是在玻璃碳電極上、500mV vs Ag/AgCl電流檢測的(AntecLeyden，Leiden，The Netherlands)。檢測限度為0.5fmol 5-HT/20μl樣品(信噪比3)。
數(shù)據(jù)報告和統(tǒng)計學(xué)將4份具有少于20％差異的連續(xù)微量透析樣品用作對照，并設(shè)定為100％。數(shù)據(jù)是以及時的對照水平百分比(平均值+S.E.M.)提出的。統(tǒng)計學(xué)分析是用Windows的Sigmastat進行的(SPSS，JandelCorporation)。使用重復(fù)測量值的方差分析(ANOVA)比較治療組和對照對，接著進行Student Newman Keuls試驗。將顯著性水平設(shè)定在p＜0.05。
結(jié)果GABAa拮抗劑畢扣扣靈的局部給藥，接著是西酞普蘭的全身給藥(圖1)50μM畢扣扣靈在前側(cè)海馬中的局部給藥可增加5-羥色胺水平約150％(治療vs.時間；F(1，79)＝5.20，P＝0.0003)。post-hoc分析揭示了t＝45-90分的顯著性。
通過10μmol/kg s.c.西酞普蘭全身給藥建立的增加沒有受到牡丹荷包堿局部應(yīng)用的影響(治療；F(1，10)＝4.64，P＝0.0567)。
GABAB拮抗劑phaclofen的局部給藥，接著是西酞普蘭的全身給藥(圖2)GABAB拮抗劑Phaclofen的局部輸注對前側(cè)海馬中的5-HT基礎(chǔ)水平?jīng)]有任何影響(F(1，9)＝1.44 P＝0.26)。在phaclofen的局部給藥過程中，西酞普蘭的全身給藥誘導(dǎo)了5-HT水平的增強(治療F(1，9)＝12.21 P＝0.0068，治療vs.時間F(1，112)＝5.03 P＜0.0001)。post-hoc分析過程的顯著差異是從t＝75-150分得到的。
phaclofen 2mg/kg s.c.與西酞普蘭10μmol/kg s.c.的同時給藥(圖3)與單獨的西酞普蘭治療相比，phaclofen 2mg/kg s.c與西酞普蘭10μmol/kg s.c.的共同給藥可引起5-HT水平提高(治療F(1，7)＝8.64P＝0.021，治療vs.時間，F(xiàn)(1，98)＝6.38 P＜0.0001)。Post-hoc分析顯示t＝75至t＝135的不同作用。
2-hydroxysaclofen(2mg/kg s.c.)與西酞普蘭10μmol/kg s.c.的同時給藥對5-HT水平的作用(圖4)西酞普蘭與GABAB拮抗劑2-hydroxysaclofen的同時給藥還可誘導(dǎo)對5-HT水平的增強作用。治療F(1，14)＝4.80，P＝0.046，治療對時間F(1，172)＝3.01，P＝0.0018。
CGP 46381與西酞普蘭10μmol/kg s.c.的同時給藥對5-HT水平的作用(圖5)高劑量GABAB拮抗劑CGP 46381(10mg/kg s.c.)的給藥對5-HT水平?jīng)]有任何影響。然而，當(dāng)CGP 46381(0.5和2mg/kg)與西酞普蘭10μmol/kg共同給藥時，觀察到了對5-HT水平的增強反應(yīng)(0.5mgCGP；治療F(1，16)＝4.94，p＝0.04；治療vs.時間(F(1，193)＝3.24，0.00081)；2mg cgp治療F(1，16)＝2.94，p＝0.10；治療vs.時間(F(1，192)＝3.79，0.001)。
phaclofen 2mg/kg s.c.與西酞普10μmol/kg s.c.的同時給藥對PFC中5-HT水平的作用(圖6)與單獨的西酞普蘭治療相比，phaclofen 2mg/kg s.c.與西酞普10μmol/kg s.c.的共同給藥可引起5-HT水平提高(治療F(1，15)＝4.61P＝0.048，治療vs.時間，F(xiàn)(1，198)＝6.3.25 P＜0.0008)。
權(quán)利要求
1.是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物，和是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的另一種化合物在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或?qū)?-羥色胺再攝取抑制劑有反應(yīng)的任何其它病癥的藥物組合物中的用途。
2.GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑在制備用于與5-羥色胺再攝取抑制劑聯(lián)合使用的藥物組合物中的用途。
3.GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑在制備用于增強和/或提供5-羥色胺再攝取抑制劑治療作用的更迅速起效的藥物組合物中的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求2-3任何一項所述的用途，其中所述5-羥色胺再攝取抑制劑用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或?qū)RI有反應(yīng)的任何其它病癥。
5.是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物，和是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或?qū)?-羥色胺再攝取抑制劑有反應(yīng)的任何其它病癥的藥物組合物中的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項所述的用途，其中使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項所述的用途，其中使用對GABAB受體有選擇性的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5或7任何一項所述的用途，其中使用GABAB受體的拮抗劑或反向激動劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中使用GABAB受體拮抗劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項所述的用途，其中所述SRI選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5或7-9任何一項所述的用途，其中所述GABAB受體的配體選自CGP-71982、CGP-76290、CGP-76291、CGP-35348、CGP-36742、CGP-46381、CGP-52432、CGP-54626、CGP-55845、CGP-62349、SCH 50911、GAS-360、Phaclofen、Saclofen、2-hydroxysaclofen。
12.藥物組合物，所述組合物包含是5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物和是GABAB受體拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物以及任選可藥用載體或稀釋劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所用的5-羥色胺再攝取抑制劑是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述GABAB拮抗劑、反向激動劑、部分激動劑對GABAB受體有選擇性。
15.根據(jù)權(quán)利要求12和14任何一項所述的藥物組合物，其中所述GABAB配體是GABAB受體拮抗劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求12和13任何一項所述的藥物組合物，其特征在于所述5-羥色胺再攝取抑制劑選自西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、珊特拉林、帕羅克賽、氟戊肟胺、萬拉法新、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、奈法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。
17.根據(jù)權(quán)利要求12和14-15任何一項所述的藥物組合物，其特征在于所述GABAB配體選自CGP-71982、CGP-76290、CGP-76291、CGP-35348、CGP-36742、CGP-46381、CGP-52432、CGP-54626、CGP-55845、CGP-55845、CGP-62349、SCH 50911、GAS-360、Phaclofen、Saclofen或2-hydroxysaclofen。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17任何一項所述的藥物組合物，其適于所述活性成分的同時給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述活性成分包含在同一單位劑型中。
20.根據(jù)權(quán)利要求12-17任何一項所述的藥物組合物，其適于所述活性成分的順序給藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求18和20任何一項所述的藥物組合物，其中所述活性成分包含在分開的劑型中。
22.一種鑒定用于治療抑郁癥、焦慮癥和其它情感障礙，如泛化性焦慮癥、驚恐性焦慮癥、強迫癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮癥，進食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖，恐怖癥、精神抑郁癥、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力渙散多動癥、藥物濫用或?qū)?-羥色胺再攝取抑制劑有反應(yīng)的任何其它病癥的化合物的方法，包括，以任何順序(a)測量試驗化合物抑制5-羥色胺再攝取的能力并選擇具有低于20nM的IC50值的化合物；(b)測量試驗化合物對GABAB受體的親和力并選擇化合物，之后測量所選化合物對GABAB受體的功效并選擇是該受體的拮抗劑、反向激動劑或部分激動劑的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述化合物在步驟(b)中具有小于500nM的親和力。
24.根據(jù)權(quán)利要求22和23任何一項所述的方法，其中所述化合物在步驟(b)中具有小于100nM的親和力。
25.根據(jù)權(quán)利要求22-24任何一項所鑒定的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及是5－羥色胺再攝取抑制劑的化合物，和是GABA
文檔編號A61K31/405GK1662246SQ03814438
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月20日
發(fā)明者A·莫爾克, T·I·F·H·克雷默斯, S·維利格爾斯 申請人:H.隆德貝克有限公司