專利名稱：具有ccr3拮抗作用的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有CCR3(C-C趨化因子受體3)拮抗作用的哌啶衍生物。更詳細(xì)地講，本發(fā)明涉及具有作為以下疾病的治療和/或預(yù)防藥物的預(yù)期作用的CCR3拮抗劑，所述疾病包括如過(guò)敏性疾病，諸如支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎，炎性腸疾病，諸如潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎，主要病因是嗜曙紅細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞或激活的T細(xì)胞的加速或持續(xù)增加或組織浸潤(rùn)的疾病，諸如嗜曙紅細(xì)胞增多癥、嗜曙紅細(xì)胞腸胃炎、嗜曙紅細(xì)胞腸道病、嗜曙紅細(xì)胞筋膜炎、嗜曙紅細(xì)胞肉芽瘤、嗜曙紅細(xì)胞膿皰性毛囊炎、嗜曙紅細(xì)胞肺炎或嗜曙紅細(xì)胞白血病，或者由HIV(人體免疫缺陷病毒)感染引起的AIDS(獲得性免疫缺乏綜合征)。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，過(guò)敏性疾病(如支氣管哮喘)是基本的慢性炎癥疾病的概念已經(jīng)確立，現(xiàn)認(rèn)為嗜曙紅細(xì)胞在炎癥的局部位置的聚集是其主要特征(例如，參見(jiàn)Busse，W.W.J.Allergy Clin.Immunol.1998，102，S17-S22；Fujisawa，T。Gendai Iryou 1999，31，1297)。例如，在猴哮喘模型中，給予抗-粘附分子(ICAM-1)抗體能抑制嗜曙紅細(xì)胞的聚集并能抑制晚期哮喘癥狀，暗示嗜曙紅細(xì)胞在過(guò)敏性疾病中的重要性(Wegner，C.D.等，Science，1990，247，456)。
現(xiàn)已將嗜曙紅趨化原(eotaxinx)鑒定為包括嗜曙紅細(xì)胞的聚集和/或遷移的特異性趨化因子(嗜曙紅細(xì)胞特異性趨化因子)(例如，參見(jiàn)Jose，P.J.等，J.Exp.Med.1994，179，881；Garcia-Zepda，E.A.等，Nature Med.1996，2，449；Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.1996，97，604；Kitaura，M等，J.Biol.Chem.1996，271，7725)。也已證實(shí)嗜曙紅趨化原與表達(dá)在嗜曙紅細(xì)胞上的CCR3結(jié)合，顯示促進(jìn)嗜曙紅細(xì)胞的聚集和/或遷移的作用。另外，也已知諸如嗜曙紅趨化原-2、RANTES(調(diào)節(jié)激活、正常T-細(xì)胞表達(dá)和分泌的縮寫)抗體、MCP-2(單核細(xì)胞化學(xué)引誘性蛋白-2的縮寫)、MCP-3(單核細(xì)胞化學(xué)引誘性蛋白-3的縮寫)、MCP-4(單核細(xì)胞化學(xué)引誘性蛋白-4的縮寫)等趨化性因子通過(guò)CCR3顯示出與嗜曙紅趨化原類似的作用，盡管它們的效力比嗜曙紅趨化原弱(例如，參見(jiàn)Kitaura，M等，J.Biol.Chem.1996，271，7725；Daugherty，B.L.等，J.Exp.Med.1996，183，2349；Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.1996，183，2437；Hiath，H.等，J.Clin.Invest.1997，99，178；Patel，V.P.等，J.Exp.Med.1997，185，1163；Forssmann，U.等，J.Exp.Med.185，2171，1997)。
所報(bào)道的嗜曙紅趨化原對(duì)嗜曙紅細(xì)胞的作用不僅包括誘發(fā)嗜曙紅細(xì)胞的遷移，還包括涉及嗜曙紅細(xì)胞的激活的作用，例如增加粘附分子受體的表達(dá)(CD11b)(例如，參見(jiàn)Tenscher，K等，Blood，1996，88，3195)、加速活性氧的生成(例如，參見(jiàn)Elsner，J.等，Eur.J.Immunol.1996，26，1919)以及促進(jìn)EDN的釋放(嗜曙紅細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素)(參見(jiàn)El-Shazly，等，Int.Arch.Allergy Immunol.1998，117(suppl.1)，55)。也已報(bào)道嗜曙紅趨化原能加速嗜曙紅細(xì)胞及其前體從骨髓向血液中的釋放(例如，參見(jiàn)Palframan，R.T.等，Blood，1998，91，2240)。
大量報(bào)道表明，嗜曙紅趨化原和CCR3在過(guò)敏性疾病(如支氣管哮喘)中起著重要作用。例如，已有報(bào)道在小鼠哮喘模型中通過(guò)抗-嗜曙紅趨化原抗體抑制嗜曙紅細(xì)胞的滲透(Gonzalo，J.-A.等，J.Clin.Invest.1996，98，2332)，在小鼠皮膚過(guò)敏模型中通過(guò)抗-嗜曙紅趨化原抗血清抑制嗜曙紅細(xì)胞的浸潤(rùn)(Teixeira，M.M.等，J.Clin.Invest.1997，100，1657)，在小鼠模型中通過(guò)抗-嗜曙紅趨化原抗體抑制肺肉芽瘤的形成(Ruth，J.H.等，J.Immunol.1998，161，4276)，在嗜曙紅趨化原基因缺陷小鼠哮喘模型和間質(zhì)角膜炎模型中抑制嗜曙紅細(xì)胞的浸潤(rùn)(參見(jiàn)Rothenberg，M.E等，J.Exp.Med.1997，185，785)，與健康對(duì)照組相比，在哮喘性支氣管炎中，嗜曙紅趨化原和CCR3在基因和蛋白水平上的表達(dá)增加(參見(jiàn)Ying，S.等，Eur.J.Immunol.1997，27，3507)，以及在慢性竇炎患者的鼻皮下組織中嗜曙紅趨化原表達(dá)增加(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，17，683)。
另外，根據(jù)嗜曙紅趨化原大量表達(dá)于潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎的炎性腸疾病中的炎癥部位的有關(guān)報(bào)道(參見(jiàn)Garcia-Zepda，E.A.等，Nature Med.1996，2，449)，確信嗜曙紅趨化原在這類炎性腸疾病中起著重要作用。
這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明嗜曙紅趨化原通過(guò)在損害部位上CCR3介導(dǎo)的聚集和嗜曙紅細(xì)胞的激活，密切參與其中嗜曙紅細(xì)胞與損害的發(fā)展密切相關(guān)的疾病的發(fā)生、發(fā)展或維持過(guò)程，所述損害包括，例如，過(guò)敏性疾病，諸如支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎，炎性腸疾病，諸如潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎，以及嗜曙紅細(xì)胞增多癥、嗜曙紅細(xì)胞腸胃炎、嗜曙紅細(xì)胞腸道病、嗜曙紅細(xì)胞筋膜炎、嗜曙紅細(xì)胞肉芽瘤、嗜曙紅細(xì)胞膿皰性毛囊炎、嗜曙紅細(xì)胞肺炎或嗜曙紅細(xì)胞白血病。另外，由于CCR3不僅表達(dá)于嗜曙紅細(xì)胞上，而且還表達(dá)于嗜堿性細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞上，并且嗜曙紅趨化原誘發(fā)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加和這些細(xì)胞的遷移，因此確信嗜曙紅趨化原和CCR3還通過(guò)嗜堿性細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞的聚集和激活參與與這些細(xì)胞相關(guān)的疾病(如過(guò)敏性疾病)的發(fā)生、發(fā)展或維持過(guò)程(例如，參見(jiàn)Sallusto，F(xiàn).等，Science 1997，277，2005；Gerber，B.O.等，Current Biol.1997，7，836；Sallusto，F(xiàn).等，J.Exp.Med。1998，187，875；Uguccioni，M.等，J.Clin.Invest.1997，100，1137；Yamada，H.等，Biochem Biophys.Res.Commun.1997，231，365)。
因此，抑制CCR3與CCR3配體(如嗜曙紅趨化原)結(jié)合的化合物，換言之，CCR3拮抗劑，應(yīng)該抑制靶向細(xì)胞上CCR3配體的作用，因此期望用作過(guò)敏性疾病和炎性腸疾病的治療和/或預(yù)防藥物。然而，尚未知具有這種活性的藥物。
另外，也已報(bào)道HIV-1(人體免疫缺陷病毒-1)可利用CCR3感染宿主細(xì)胞，因此還期望CCR3拮抗劑可用作由HIV感染引起的AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)的治療或預(yù)防藥物(例如，參見(jiàn)Choe，H.等，Cell 1996，85，1135；Doranz，B.J.等，Cell 1996，85，1149)。
近來(lái)，已報(bào)道哌啶衍生物(參見(jiàn)專利說(shuō)明書號(hào)WO9802151、專利說(shuō)明書號(hào)WO9804554、專利說(shuō)明書號(hào)WO0029377、專利說(shuō)明書號(hào)WO0031033、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035449、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035451、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035452、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035453、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035454、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035876、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035877、專利說(shuō)明書號(hào)WO0051607、專利說(shuō)明書號(hào)WO0051608、專利說(shuō)明書號(hào)WO0051609、專利說(shuō)明書號(hào)WO0051610、專利說(shuō)明書號(hào)WO0053600、專利說(shuō)明書號(hào)WO0058305、專利說(shuō)明書號(hào)WO0059497、專利說(shuō)明書號(hào)WO0059498、專利說(shuō)明書號(hào)WO0059502、專利說(shuō)明書號(hào)WO0059503、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076511、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076512、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076513、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076514、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076972、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076973、專利說(shuō)明書號(hào)WO0105782、專利說(shuō)明書號(hào)WO0114333、專利說(shuō)明書號(hào)WO0164216、專利說(shuō)明書號(hào)WO0177101、專利說(shuō)明書號(hào)WO0192227、專利說(shuō)明書號(hào)WO0198268、專利說(shuō)明書號(hào)WO0198269、專利說(shuō)明書號(hào)WO0198270、專利說(shuō)明書號(hào)WO0202525、專利說(shuō)明書號(hào)WO0204420)、哌嗪衍生物(參見(jiàn)專利說(shuō)明書號(hào)EP0903349、專利說(shuō)明書號(hào)WO0034278、專利說(shuō)明書號(hào)WO0102381)和其它低分子化合物(參見(jiàn)專利說(shuō)明書號(hào)WO9955324、專利說(shuō)明書號(hào)WO9955330、專利說(shuō)明書號(hào)WO0004003、專利說(shuō)明書號(hào)WO0027800、專利說(shuō)明書號(hào)WO0027835、專利說(shuō)明書號(hào)WO0027843、專利說(shuō)明書號(hào)WO0031032、專利說(shuō)明書號(hào)WO0041685、專利說(shuō)明書號(hào)WO0053172、專利說(shuō)明書號(hào)WO0109088、專利說(shuō)明書號(hào)WO0128987、專利說(shuō)明書號(hào)WO0129000)對(duì)CCR3顯示出拮抗作用。但是這些化合物與本發(fā)明化合物不同。
專利說(shuō)明書號(hào)WO0107436和專利說(shuō)明書號(hào)WO9937304描述了對(duì)Xa因子具有抑制活性的氧代哌嗪衍生物，但它們并未特別指出本發(fā)明的哌啶衍生物，也未了解是否這些氧代哌嗪衍生物對(duì)CCR3顯示競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。專利說(shuō)明書號(hào)WO0132615和專利說(shuō)明書號(hào)WO0268409描述了具有NMDA/NR2B拮抗作用的N-取代的哌啶衍生物，但并未特別指出本發(fā)明的哌啶衍生物，也未了解是否這些N-取代的哌啶衍生物對(duì)CCR3顯示競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有抑制CCR3配體與靶細(xì)胞上CCR3結(jié)合的活性的低分子化合物，即CCR3拮抗劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供病因是CCR3配體與靶細(xì)胞上CCR3結(jié)合的疾病的治療和/或預(yù)防藥物。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明提供下列內(nèi)容(1)下式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物 [其中R1代表苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基(具有1-3個(gè)作為雜原子的選自氧、硫和氮的原子)，R1的苯基或芳族雜環(huán)基可任選與苯環(huán)或芳族雜環(huán)基(具有1-3個(gè)作為雜原子的選自氧、硫和氮的原子)稠合形成稠合環(huán)，R1中的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐氧基、苯甲酰基氨基、甲?；2-C7烷?；2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；趸?、C2-C7烷?；被?、C1-C6烷基磺?；?、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲?；2-C7N-烷基氨基甲?；?、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲?；?、(甲?；?氨基和脲基，R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)的取代基可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、C3-C7內(nèi)酰胺基、氨基甲?；?、C2-C7N-烷基氨基甲?；?、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羥基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、鹵素和叔丁氧基羰基氨基，前提是當(dāng)R1是C3-C8環(huán)烷基時(shí)，所述取代基不包括氨基、單(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；p代表1-6的整數(shù)；R2和R3可以相同或不同，各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或苯基，其中R2和R3的C1-C6烷基或苯基可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、氨基、氨基甲?；Ⅳ然⑶杌虲1-C6烷氧基；X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或單鍵；q代表0或1；r代表0或1；Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-；R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各自獨(dú)立代表氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；⑵S基、芐氧基、苯甲酰基氨基、甲?；2-C7烷?；2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷?；被?、C4-C10環(huán)烷?；被3-C7鏈烯?；被1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基磺?；被?、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲?；2-C7N-烷基氨基甲?；?、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲?；⑦哙せ驶?、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲?；被酋；?、C1-C6N-烷基氨磺?；?甲?；?氨基、(硫代甲酰基)氨基、脲基或硫脲基，其中R4、R5、R6和R7的上述基團(tuán)各自獨(dú)立可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)、苯基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷硫基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C2-C7烷?；?哌啶基、C3-C7內(nèi)酰胺基、氨基甲?；2-C7N-烷基氨基甲?；4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；-苯基氨基甲?；?、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲?；?、C2-C7烷?；被?、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羥基、苯甲?；⑶杌?、三氟甲基、鹵素、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺?；碗s環(huán)或芳族雜環(huán)(其中雜環(huán)或芳族雜環(huán)具有1-3個(gè)作為雜原子的選自氧、硫和氮的原子，并可被C1-C6烷基取代)；以及R8代表氫或C1-C6烷基，其中R8的C1-C6烷基可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；€基、胍基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(其中苯基可未被取代或被一或多個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芐氧基的取代基取代)、苯氧基、芐氧基、芐氧基羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；趸?、C2-C7烷?；被2-C7N-烷基氨基甲?；2-C6烷基磺?；被?、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和脲基]。
(2)根據(jù)(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-SO2-。
(3)根據(jù)(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CO-。
(4)根據(jù)(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CH2-。
(5)根據(jù)(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CS-。
(6)根據(jù)(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為單鍵。
(7)根據(jù)(1)-(6)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-(R4)C＝C(R5)-。
(8)根據(jù)(1)-(6)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-S-。
(9)根據(jù)(1)-(6)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-NR8-。
(10)根據(jù)(1)-(9)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R1為取代的或未取代的苯基。
(11)根據(jù)(1)-(10)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R2為氫。
(12)根據(jù)(1)-(11)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R3為氫。
(13)根據(jù)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝0。
(14)根據(jù)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝1且r＝0。
(15)根據(jù)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝1。
(16)根據(jù)(1)-(15)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中p＝1。
(17)根據(jù)(2)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
(18)根據(jù)(3)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
(19)根據(jù)(4)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
(20)根據(jù)(6)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
(21)根據(jù)(17)-(20)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；被1-C6烷基磺?；被?、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲?；?、氨磺?；駽1-C6N-烷基氨磺酰基。
(22)根據(jù)(17)-(20)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，各自獨(dú)立為鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；駽1-C6N-烷基氨磺酰基。
(23)根據(jù)(17)-(22)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中上式(I)中的R1的取代基可以相同或不同，獨(dú)立為鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
(24)具有CCR3拮抗作用的藥用組合物，它包含作為其有效成分的根據(jù)(1)-(23)中任一項(xiàng)的式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物。
(25)預(yù)防和/或治療任何與CCR3相關(guān)的疾病的藥用組合物，它包含作為其有效成分的根據(jù)(1)-(23)中任一項(xiàng)的式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物。
(26)根據(jù)(25)的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為過(guò)敏性疾病。
(27)根據(jù)(26)的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述過(guò)敏性疾病為支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎。
(28)根據(jù)(25)的預(yù)防和/或治療性的藥用組合物，其中所述疾病為炎性腸疾病。
(29)根據(jù)(25)的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為AIDS(獲得性免疫缺乏綜合征)。
(30)根據(jù)(25)的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為嗜曙紅細(xì)胞增多癥、嗜曙紅細(xì)胞腸胃炎、嗜曙紅細(xì)胞腸道病、嗜曙紅細(xì)胞筋膜炎、嗜曙紅細(xì)胞肉芽瘤、嗜曙紅細(xì)胞膿皰性毛囊炎、嗜曙紅細(xì)胞肺炎或嗜曙紅細(xì)胞白血病。
進(jìn)行本發(fā)明的最佳方式R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)上的取代基數(shù)目以及R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)的取代基上的取代基數(shù)目可以是任何化學(xué)上可能的數(shù)目，但優(yōu)選0-15，更優(yōu)選0-10，并最優(yōu)選0-7。
R1的術(shù)語(yǔ)“C3-C8環(huán)烷基”指諸如下列實(shí)例的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
R1的術(shù)語(yǔ)“芳族雜環(huán)基(具有1-3個(gè)作為雜原子的選自氧、硫和氮的原子)”指諸如下列實(shí)例的芳族雜環(huán)基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)或噻二唑基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基。
R1的術(shù)語(yǔ)“稠合環(huán)”指在任何可能的位置上通過(guò)苯基或芳族雜環(huán)基與苯環(huán)或芳族雜環(huán)基(具有1-3個(gè)作為雜原子的選自氧、硫和氮的原子)稠合形成的雙環(huán)芳族雜環(huán)基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基。
本發(fā)明的R1最優(yōu)選苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
作為在R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)上的取代基，術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴和碘等?？商峒暗膬?yōu)選實(shí)例為氟、氯、溴和碘。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”指C1-C6直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異己基、2-甲基戊基或1-乙基丁基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲基、乙基、丙基和異丙基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C3-C8環(huán)烷基”具有與R1本身為“C3-C8環(huán)烷基”相同的意義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C6鏈烯基”指C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基或4-甲基-3-戊烯基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為乙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”指包含C1-C6烷基和氧基的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲氧基和乙氧基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷硫基”指包含C1-C6烷基和硫的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲硫基和乙硫基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C3-C5亞烷基”指C3-C5二價(jià)亞烷基，例如三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基或1-甲基三亞甲基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為三亞甲基和四亞甲基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C4亞烷基氧基”指包含C2-C4二價(jià)亞烷基和氧基的基團(tuán)，例如亞乙基氧基(-CH2CH2O-)、三亞甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亞甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)或1，1-二甲基亞乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為亞乙基氧基和三亞甲基氧基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C1-C3亞烷基二氧基”指包含C1-C3二價(jià)亞烷基和兩個(gè)氧基的基團(tuán)，例如亞甲基二氧基(-OCH2O-)、亞乙基二氧基(-OCH2CH2O-)、三亞甲基二氧基(-OCH2CH2CH2O-)或亞丙基二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為亞甲基二氧基和亞乙基氧基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C7烷?；敝窩2-C7直鏈或支鏈烷?；?，例如乙?；?、丙?；⒍□；?、戊?；?、己?；⒏；?、異丁?；?、3-甲基丁?；?、2-甲基丁?；⑿挛祯；?-甲基戊?；?、3，3-二甲基丁?；?-甲基己?；?，可提及的優(yōu)選實(shí)例為乙?；?。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C7烷氧基羰基”指包含上述C1-C6烷氧基和羰基的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲氧基羰基和乙氧基羰基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C7烷酰基氧基”指包含上述C2-C7烷?；脱趸幕鶊F(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為乙酰氧基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C7烷?；被敝赴陨纤岬腃2-C7烷酰基和氨基的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為乙酰氨基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基磺?；敝赴陨纤岬腃1-C6烷基和磺?；幕鶊F(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲磺酰基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C3-C8(烷氧基羰基)甲基”指包含以上所提的C2-C7烷氧基羰基和甲基的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為(甲氧基羰基)甲基和(乙氧基羰基)甲基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“單(C1-C6烷基)氨基”指被以上所提的C1-C6烷基取代的氨基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲氨基和乙氨基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“二(C1-C6烷基)氨基”指被兩個(gè)相同或不同的C1-C6烷基取代的氨基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C7N-烷基氨基甲?；敝赴陨纤岬腃1-C6烷基和氨基甲?；幕鶊F(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為N-甲基氨基甲?；蚇-乙基氨基甲?；?。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；敝赴陨纤岬腃3-C8環(huán)烷基和氨基甲酰基的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為N-環(huán)戊基甲?；蚇-環(huán)己基氨基甲酰基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“哌啶基羰基”指由哌啶基和羰基鍵合形成的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為(1-哌啶基)羰基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“嗎啉基羰基”指由嗎啉基和羰基鍵合形成的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為(1-嗎啉基)羰基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“吡咯烷基羰基”指由吡咯烷基和羰基鍵合形成的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為(1-吡咯烷基)羰基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“哌嗪基羰基”指由哌嗪基和羰基鍵合形成的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為(1-哌嗪基)羰基。
作為R1上的特別優(yōu)選的取代基，可提及的有鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
作為再取代在R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)上的取代基上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C6炔基”指C2-C6炔基，例如乙炔基、甲基乙炔基和乙基乙炔基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為乙炔基。
作為再取代在R1上的取代基上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C3-C8環(huán)烯基”指C3-C8環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或1，3-環(huán)己二烯基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為環(huán)己烯基。
作為再取代在R1上的取代基上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C3-C7內(nèi)酰胺基”指從環(huán)酰胺基團(tuán)上，如3-丙基內(nèi)酰胺、4-丁基內(nèi)酰胺、5-戊基內(nèi)酰胺或6-己基內(nèi)酰胺上除去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為“從4-丁基內(nèi)酰胺上除去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)”。
作為再取代在R1上的取代基上的取代基，C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C2-C7烷氧基羰基或C2-C7N-烷基氨基甲?；哂蠷1上的取代基的相同的定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
在式(I)中，p代表1-6的整數(shù)，優(yōu)選1或3。
本發(fā)明R2和R3的C1-C6烷基或苯基上的取代基數(shù)目可以是任何化學(xué)上可能的數(shù)目，但優(yōu)選0-13，更優(yōu)選0-10，并最優(yōu)選0-7。
R2和R3的C1-C6烷基具有R1上的取代基的相同的定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
作為R2和R3的C1-C6烷基或苯基上的取代基，鹵素、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基和C1-C6烷氧基具有R1上的取代基的相同的定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
式(I)的R2和R3之一優(yōu)選代表氫，最優(yōu)選兩者都為氫。
在式(I)中，X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或單鍵，它們均可作為優(yōu)選的實(shí)例被提及。在此，-CO-代表羰基，-SO2-代表磺酰基，-CS-代表硫代羰基。
在式(I)中，q代表0或1，r代表0或1。其中q＝0且r＝0，q＝1且r＝0以及q＝0且r＝1的情況可以作為優(yōu)選的實(shí)例被提及。
在式(I)中，Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-，其全部均可作為優(yōu)選的實(shí)例被提及。
根據(jù)本發(fā)明，R4、R5、R6和R7基團(tuán)上的取代基數(shù)目可以是任何化學(xué)上可能的數(shù)目，但優(yōu)選0-15，更優(yōu)選0-10，并更優(yōu)選0-7。
R4、R5、R6和R7的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、C2-C7烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、C2-C7烷?；趸?、C2-C7烷?；被?、C1-C6烷基磺?；?、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲?；2-C7N-烷基氨基甲?；駽4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；哂蠷1上的取代基或進(jìn)一步取代于那些取代基上的取代基相同的各自定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
R4、R5、R6和R7的術(shù)語(yǔ)“C4-C10環(huán)烷?；被敝赴–4-C10環(huán)烷?；桶被幕鶊F(tuán)，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例為環(huán)丙?；被?、環(huán)丁?；被h(huán)戊?；被铜h(huán)己酰基氨基。
R4、R5、R6和R7的術(shù)語(yǔ)“C3-C7鏈烯?；被敝赴–3-C7鏈烯酰基和氨基的基團(tuán)，可以提及的優(yōu)選實(shí)例為丙烯?；被?。
R4、R5、R6和R7的術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基磺?；被敝赴–1-C6烷基磺?；桶被幕鶊F(tuán)，可以提及的優(yōu)選實(shí)例為甲磺?；被?、乙磺?；被⒈酋；被投』酋；被?br> R4、R5、R6和R7的術(shù)語(yǔ)“N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲?；敝赴ò被柞；虲7-C12苯基烷基的基團(tuán)，可以提及的優(yōu)選實(shí)例為苯甲基氨基甲?；捅揭一被柞；?。
R4、R5、R6和R7的術(shù)語(yǔ)“C1-C6N-烷基氨磺?；敝赴ň哂信cR1上的取代基“C1-C6烷基”相同定義的C1-C6烷基和氨磺?；幕鶊F(tuán)，可以提及的優(yōu)選實(shí)例為N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
作為R4、R5、R6和R7的特別優(yōu)選基團(tuán)，可提及的有鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；虲1-C6N-烷基氨磺?；?。
作為R4、R5、R6和R7上的取代基，C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C7內(nèi)酰胺基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲?；駽2-C7烷氧基羰基具有R1上的取代基、再取代于那些取代基上的取代基或者R4、R5、R6和R7本身相同的各自定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
作為R4、R5、R6和R7上的取代基，術(shù)語(yǔ)“(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)”指包括一個(gè)C1-C6烷氧基和一個(gè)C1-C6烷氧基的基團(tuán)，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例為甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基。
作為R4、R5、R6和R7上的取代基，術(shù)語(yǔ)“苯基(C1-C6烷氧基)”指包括一個(gè)苯基和一個(gè)C1-C6烷氧基的基團(tuán)，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例為芐氧基、苯乙氧基和苯丙氧基。
作為R4、R5、R6和R7上的取代基，術(shù)語(yǔ)“(C2-C7烷?；?哌啶基”指包括一個(gè)C2-C7烷?；鸵粋€(gè)哌啶基的基團(tuán)，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例為1-(乙?；?-4-哌啶基。
R8的C1-C6烷基上的取代基的數(shù)目以及作為本發(fā)明的R8的C1-C6烷基上的取代基的苯基上的取代基的數(shù)目可以是任何化學(xué)上可能的數(shù)目，但優(yōu)選0-15，更優(yōu)選0-10，并更優(yōu)選0-7。
R8的C1-C6烷基具有R1上的取代基的相同的定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
作為R8的C1-C6烷基上的取代基鹵素、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；趸2-C7烷?；被?、C2-C7N-烷基氨基甲?；2-C6烷基磺?；?C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基具有與R1的取代基相同的各自定義，并且可提及相同優(yōu)選的實(shí)例。
作為R8的取代C1-C6烷基的苯基上的取代基，術(shù)語(yǔ)“鹵素”、“C1-C6烷基”和“C1-C6烷氧基”具有與R1上取代基相同的定義，并且可提及相同優(yōu)選的實(shí)例。
可提及的式(I)的哌啶衍生物的優(yōu)選實(shí)例為含有下表1-8中所列的取代基的化合物。在表1-8中，在標(biāo)題為“Compnd.No.”的列中列出化合物的編號(hào)。
表1-1至1-6列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝單鍵，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表2列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表3列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-SO2-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表4列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CH2-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表5列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-S-。表6列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-N(R8)-。表7列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CO-，q＝1，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表8列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CS-，q＝1，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。
《表1-1》X＝單鍵，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物編號(hào) R1 R2 R3 R4 R5 R6 R71-1-1 H H H H H H1-1-2 H H H H NO2H1-1-3 H H H H Me H1-1-4 H H H H Cl H1-1-5 H H H H F H1-1-6 H H H H CF3H1-1-7 H H H H COOH H1-1-8 H H H Cl Cl H1-1-9 H H H H H Me1-1-10 H H H H MeOH1-1-11 H H H H H NO2
1-1-12 HHHHH MeO1-1-13 HHHHH F1-1-14 HHHHH Cl1-1-15 HHHHOCF3H1-1-16 HHHHCN H1-1-17 HHHHH CN1-1-18 HHHHH COOH1-1-19 HHHHOH H1-1-20 HHHHH OH1-1-21HHHHNO2 H1-1-22HHHHMe H1-1-23HHHHCl H
1-1-24 HHHH F H1-1-25 HHHH CF3H1-1-26 HHHH COOH H1-1-27 HHHClCl H1-1-28 HHHH H Me1-1-29 HHHH MeOH1-1-30 HHHH H NO21-1-31 HHHH H MeO1-1-32 HHHH H F1-1-33 HHHH H Cl1-1-34 HHHH OCF3 H1-1-35 HHHH CN H
1-1-36 HHHHH CN1-1-37 HHHHH COOH1-1-38 HHHHOH H1-1-39 HHHHH OH1-1-40 HHHHNO2 H1-1-41 HHHHMe H1-1-42 HHHHCl H1-1-43 HHHHF H1-1-44 HHHHCF3 H1-1-45 HHHHCOOHH1-1-46 HHHCl Cl H1-1-47 HHHHH Me
1-1-48 HHHHMeO H1-1-49 HHHHHNO21-1-50 HHHHHMeO1-1-51 HHHHHF1-1-52 HHHHHCl1-1-53 HHHHOCF3 H1-1-54 HHHHCN H1-1-55 HHHHHCN1-1-56 HHHHHCOOH1-1-57 HHHHOH H1-1-58 HHHHHOH1-1-59 HHHHNO2 H
1-1-60 HHHHMeH1-1-61 HHHHClH1-1-62 HHHHF H1-1-63 HHHHCF3 H1-1-64 HHHHCOOH H1-1-65 HHHCl ClH1-1-66 HHHHH Me1-1-67 HHHHMeO H1-1-68 HHHHH NO21-1-69 HHHHH MeO1-1-70 HHHHH F1-1-71 HHHHH Cl
1-1-72HHHHOCF3H1-1-73HHHHCN H1-1-74 HHHHH CN1-1-75HHHHH COOH1-1-76HHHHOH H1-1-77HHHHH OH1-1-78 HHHHNO2 H1-1-79 HHHHMe H1-1-80 HHHHCl H1-1-81 HHHHF H1-1-82 HHHHCF3 H1-1-83 HHHHCOOHH
1-1-84 HHHClClH1-1-85 HHHHH Me1-1-86 HHHHMeOH1-1-87 HHHHH NO21-1-88 HHHHH MeO1-1-89 HHHHH F1-1-90 HHHHH Cl1-1-91 HHHHOCF3 H1-1-92 HHHHCN H1-1-93 HHHHH CN1-1-94 HHHHH COOH1-1-95 HHHHOH H
1-1-96 HHHHH OH1-1-97 HHHHNO2H1-1-98 HHHHMe H1-1-99 HHHHCl H1-1-100 HHHHF H1-1-101 HHHHCF3H1-1-102 HHHHCOOH H1-1-103 HHHCl Cl H1-1-104 HHHHH Me1-1-105 HHHHMeOH1-1-106 HHHHH NO21-1-107 HHHHH MeO
1-1-108 HHHHH F1-1-109 HHHHH Cl1-1-110 HHHHOCF3H1-1-111 HHHHCN H1-1-112 HHHHH CN1-1-113 HHHHH COOH1-1-114 HHHHOH H1-1-115 HHHHH OH1-1-116 HHHHNO2 H1-1-117 HHHHMe H1-1-118 HHHHCl H1-1-119 HHHHF H
1-1-120 HHHHCF3 H1-1-121 HHHHCOOH H1-1-122 HHHCl ClH1-1-123 HHHHH Me1-1-124 HHHHMeO H1-1-125 HHHHH NO21-1-126 HHHHH MeO1-1-127 HHHHH F1-1-128 HHHHH Cl1-1-129 HHHHOCF3 H1-1-130 HHHHCNH1-1-131 HHHHH CN
1-1-132 HHHHH COOH1-1-133 HHHHOH H1-1-134 HHHHH OH1-1-135 HHHHNO2H1-1-136 HHHHMe H1-1-137 HHHHCl H1-1-138 HHHHF H1-1-139 HHHHCF3H1-1-140 HHHHCOOH H1-1-141 HHHCl Cl H1-1-142 HHHHH Me1-1-143 HHHHMeOH
1-1-144 HHHHH NO21-1-145 HHHHH MeO1-1-146 HHHHH F1-1-147 HHHHH Cl1-1-148 HHHHOCF3H1-1-149 HHHHCN H1-1-150 HHHHH CN1-1-151 HHHHH COOH1-1-152 HHHHOH H1-1-153 HHHHH OH
《表1-2》X＝單鍵，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物編號(hào)R1 R2R3 R4 R5 R6 R71-2-1 HHHHHH1-2-2 HHHHHH1-2-3 HHHHHH1-2-4 HHHHHH1-2-5HHHHHH1-2-6 HHHHHH1-2-7 HHHHHH1-2-8 HHHHHH1-2-9 HHHHHH1-2-10HHHHHH
1-2-11 HHHHHH1-2-12HHHHHH1-2-13 HHHHHH1-2-14 HHHHHH1-2-15 HHHHHH1-2-16HHHHHH1-2-17 HHHHHH1-2-18 HHHHHH1-2-19HHHHHH1-2-20 HHHHHH1-2-21HHHHHH
1-2-22 HHHHHH1-2-23HHHHHH1-2-24 HHHHHH1-2-25 HHHHHH1-2-26 HHHHHH1-2-27 HHHHHH1-2-28 HHHHHH1-2-29HHHHHH1-2-30 HHHHHH1-2-31 HHHHHH1-2-32 HHHHHH
1-2-33 HHHHHH1-2-34 HHHHHH1-2-35 HHHHHH1-2-36 HHHHHH1-2-37 HHHHHH1-2-38 HHHHHH1-2-39 HHHHHH1-2-40HHHHHH1-2-41 HHHHHH1-2-42 HHHHHH1-2-43 HHHHHH
1-2-44 HHHHHH1-2-45 HHHHHH1-2-46 HHHHHH1-2-47 HHHHHH1-2-48 HHHHHH1-2-49HHHHHH1-2-50 HHHHHH1-2-51 HHHHHH1-2-52 HHHHHH1-2-53 HHHHHH1-2-54 HHHHHH
1-2-55 HHHHHH1-2-56HHHHHH1-2-57 HHHHHH1-2-58 HHHHHH1-2-59HHHHHH1-2-60 HHHHHH1-2-61 HHHHHH1-2-62 HHHHHH1-2-63 HHHHHH1-2-64 HHHHHH1-2-65HHHHHH
1-2-66HHHHHH1-2-67 HHHHHH1-2-68 HHHHHH1-2-69 HHHHHH1-2-70HHHHHH1-2-71 HHHHHH1-2-72 HHHHHH1-2-73 HHHHHH1-2-74 HHHHHH1-2-75HHHHHH1-2-76HHHHHH
1-2-77 HHHHHH1-2-78 HHHHHH1-2-79 HHHHHH1-2-80 HHHHHH1-2-81 HHHHHH1-2-82 HHHHHH1-2-83 HHHHHH1-2-84 HHHHHH1-2-85 HHHHHH1-2-86 HHHHHH1-2-87 HHHHHH
1-2-88HHHHHH1-2-89HHHHHH1-2-90 HHHHHH1-2-91 HHHHHH1-2-92 HHHHHH1-2-93HHHHHH1-2-94 HHHHHH1-2-95 HHHHHH1-2-96 HHHHHH1-2-97 HHHHHH1-2-98 HHHHHH
1-2-99 HHHHHH1-2-100 HHHHHH1-2-101 HHHHHH1-2-102 HHHHHH1-2-103 HHHHHH1-2-104 HHHHHH1-2-105 HHHHHH1-2-106 HHHHHH1-2-107 HHHHHH1-2-108 HHHHHH1-2-109HHHHHH
1-2-110HHHHHH1-2-111 HHHHHH1-2-112 HHHHHH1-2-113 HHHHHH1-2-114HHHHHH1-2-115HHHHHH1-2-116 HHHHHH1-2-117 HHHHHH1-2-118 HHHHHH1-2-119 HHHHHH1-2-120 HHHHHH
1-2-121 HHHHHH1-2-122 HHHHHH1-2-123HHHHHH1-2-124 HHHHHH1-2-125 HHHHHH1-2-126 HHHHHH1-2-127 HHHHHH1-2-128 HHHHHH1-2-129HHHHHH1-2-130 HHHHHH1-2-131 HHHHHH
1-2-132 HHHHHH1-2-133 HHHHHH1-2-134 HHHHHH1-2-135 HHHHHH1-2-136 HHHHHH1-2-137 HHHHHH1-2-138 HHHHHH1-2-139 HHHHHH1-2-140 HHHHHH1-2-141 HHHHHH1-2-142 HHHHHH
1-2-143HHHHHH1-2-144 HHHHHH1-2-145HHHHHH1-2-146 HHHHHH1-2-147HHHHHH1-2-148HHHHHH1-2-149 HHHHHH1-2-150 HHHHHH1-2-151HHHHHH1-2-152 HHHHHH1-2-153HHHHHH
1-2-154 HHHHHH1-2-155 HHHHHH1-2-156 HHHHHH1-2-157 HHHHHH1-2-158 HHHHHH1-2-159HHHHHH1-2-160 HHHHHH1-2-161 HHHHHH1-2-162 HHHHHH1-2-163HHHHHH1-2-164 HHHHHH
1-2-165 HHHHHH1-2-166 HHHHHH1-2-167 HHHHHH1-2-168 HHHHHH1-2-169 HHHHHH1-2-170HHHHHH1-2-171 HHHHHH1-2-172 HHHHHH1-2-173HHHHHH1-2-174HHHHHH1-2-175 HHHHHH
1-2-176HHHHHH1-2-177 HHHHHH1-2-178 HHHHHH1-2-179 HHHHHH1-2-180 HHHHHH
《表1-3》X＝單鍵，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物編號(hào)R1R2 R3 R4 R5 R6 R71-3-1 HHHHH 1-3-2 HHHHH 1-3-3 HHHHH 1-3-4 HHHHH 1-3-5 HHHHH 1-3-6 HHHHH1-3-7 HHHH H1-3-8 HHHH H1-3-9 HHHHH 1-3-10 HHHHH 1-3-11 HHHHH
1-3-12 HHHHH 1-3-13 HHHHH 1-3-14 HHHHH 1-3-15 HHHHH 1-3-16 HHHHH 1-3-17 HHHHH 1-3-18 HHHHH 1-3-19 HHHHH 1-3-20 HHHHH 1-3-21 HHHHH 1-3-22 HHHHH
1-3-23 HHHHH1-3-24 HHHHH1-3-25 HHHHH1-3-26 HHHHH1-3-27 HHHHH1-3-28 HHHHH1-3-29 HHHHH 1-3-30 HHHHH1-3-31HHHHH1-3-32HHHHH1-3-33 HHHHH
1-3-34HHHHH1-3-35 HHHHH1-3-36HHHHH1-3-37HHHHH1-3-38HHHHH1-3-39HHHHH1-3-40HHHHH1-3-41HHHHH1-3-42HHHHH1-3-43HHHHH1-3-44HHHHH
1-3-45 HHHHH1-3-46 HHHHH1-3-47 HHHHH1-3-48 HHHHH1-3-49 HHHHH1-3-50 HHHHH1-3-51 HHHHH1-3-52 HHHH H1-3-53 HHHH H1-3-54 HHHHH1-3-55 HHHH H
1-3-56 HHHH H1-3-57 HHHHH 1-3-58 HHHHH1-3-59 HHHHH 1-3-60 HHHH H1-3-61 HHHHH NH21-3-62 HHHHNH2 H1-3-63 HHHHH1-3-64 HHHHH1-3-65 HHHHH1-3-66 HHHHH
1-3-67HHHHH 1-3-68HHHHH 1-3-69HHHHH 1-3-70HHHHH 1-3-71 HHHHH 1-3-72HHHHH 1-3-73HHHHH 1-3-74HHHHH 1-3-75HHHHH 1-3-76HHHHH 1-3-77 HHHHH
1-3-78 HHHHH 1-3-79 HHHHH 1-3-80 HHHHH 1-3-81 HHHHH 1-3-82 HHHHH 1-3-83 HHHHH 1-3-84 HHHHH 1-3-85 HHHHH 1-3-86 HHHHH 1-3-87 HHHHH 1-3-88 HHHHH
1-3-89HHHHH 1-3-90HHHHH 1-3-91 HHHHH 1-3-92HHHHH 1-3-93HHHHH 1-3-94 HHHHH 1-3-95HHHHH 1-3-96 HHHHH 1-3-97 HHHHH 1-3-98 HHHHH 1-3-99 HHHHH
1-3-100 HHHHH 1-3-101 HHHHH 1-3-102 HHHHH 1-3-103 HHHHH 1-3-104 HHHHH 1-3-105 HHHHH 1-3-106 HHHHH 1-3-107 HHHHH 1-3-108 HHHHH 1-3-109 HHHHH 1-3-110 HHHHH
1-3-111 HHHHH 1-3-112 HHHHH 1-3-113 HHHHH 1-3-114 HHHHH 1-3-115 HHHHH 1-3-116 HHHHH 1-3-117 HHHHH 1-3-118 HHHHH 1-3-119 HHHHH 1-3-120HHHHH 1-3-121 HHHHH
1-3-122 HHHHH 1-3-123 HHHHH 1-3-124 HHHHH 1-3-125 HHHHH 1-3-126 HHHHH 1-3-127 HHHHH 1-3-128 HHHHH 1-3-129 HHHHH 1-3-130 HHHHH 1-3-131 HHHHH 1-3-132 HHHHH
1-3-133 HHHHH 1-3-134 HHHHH 1-3-135 HHHHH 1-3-136 HHHHH 1-3-137 HHHHH 1-3-138 HHHHH 1-3-139 HHHHH 1-3-140 HHHHH 1-3-141 HHHHH 1-3-142 HHHHH 1-3-143 HHHHH
1-3-144 HHHHH 1-3-145 HHHHH 1-3-146 HHHHH 1-3-147 HHHHH 1-3-148 HHHHH 1-3-149 HHHHH 1-3-150 HHHHH 1-3-151 HHHHH 1-3-152 HHHHH 1-3-153 HHHHH 1-3-154 HHHHH
1-3-155 HHHHH 1-3-156 HHHHH 1-3-157HHHHH 1-3-158HHHHH 1-3-159HHHHH 1-3-160HHHHH 1-3-161HHHHH 1-3-162HHHHH 1-3-163HHHHH 1-3-164HHHHH 1-3-165HHHHH
1-3-166 HHHHH 1-3-167 HHHHH 1-3-168HHHHH 1-3-169HHHHH 1-3-170HHHHH 1-3-171HHHHH 1-3-172HHHHH 1-3-173 HHHH H1-3-174 HHHHH1-3-175 HHHH H1-3-176 HHHH H
1-3-177 HHHH H1-3-178 HHHH H1-3-179 HHHH H1-3-180 HHHH H1-3-181 HHHH H1-3-182 HHHH H1-3-183 HHHH H1-3-184 HHHHH1-3-185 HHHH H1-3-186 HHHHH1-3-187 HHHH H
1-3-188 HHHH H1-3-189 HHHHH1-3-190 HHHH H1-3-191 HHHH H1-3-192 HHHHH1-3-193 HHHH H1-3-194 HHHH H1-3-195 HHHH H1-3-196 HHHH H1-3-197 HHHHH1-3-198 HHHH H
1-3-199 HHHHH1-3-200 HHHH H1-3-201 HHHH H1-3-202 HHHH H1-3-203 HHHHH1-3-204 HHHH H1-3-205 HHHH H1-3-206 HHHH H1-3-207 HHHH H1-3-208 HHHH H1-3-209 HHHH H
1-3-210 HHHH H1-3-211 HHHH H1-3-212 HHHH H1-3-213 HHHHH1-3-214 HHHH H1-3-215 HHHH H1-3-216 HHHHH1-3-217 HHHH H1-3-218 HHHH H1-3-219 HHHH H1-3-220 HHHH H
1-3-221 HHHH H1-3-222 HHHH H1-3-223 HHHH H1-3-224 HHHH H1-3-225 HHHH H1-3-226 HHHHH1-3-227 HHHH H1-3-228 HHHH H1-3-229 HHHH H1-3-230 HHHH H1-3-231 HHHH H
1-3-232 HHHH H1-3-233 HHHH H1-3-234 HHHH H1-3-235 HHHH H1-3-236 HHHH H1-3-237 HHHH H1-3-238 HHHH H1-3-239 HHHH H1-3-240 HHHH H1-3-241 HHHH H1-3-242 HHHHH
1-3-243HHHH H1-3-244HHHHH1-3-245HHHH H1-3-246 HHHHH1-3-247HHHHH1-3-248HHHH H1-3-249HHHH H1-3-250HHHH H1-3-251HHHHH1-3-252HHHH H1-3-253HHHH H
1-3-254 HHHH H1-3-255 HHHH H1-3-256 HHHH H1-3-257 HHHH H1-3-258 HHHH H1-3-259 HHHH H1-3-260 HHHH H1-3-261 HHHH H1-3-262 HHHH H1-3-263 HHHH H1-3-264 HHHHH
1-3-266 HHHH H1-3-267 HHHH H1-3-268 HHHH H1-3-269 HHHH H1-3-270 HHHH H1-3-271 HHHH H1-3-272 HHHH H1-3-273 HHHH H1-3-274 HHHH H1-3-275 HHHH H1-3-276 HHHH H
1-3-277 HHHH H1-3-278 HHHHH1-3-279 HHHH H1-3-280 HHHH H1-3-281HHHHH1-3-282HHHH H1-3-283HHHHH1-3-284HHHH H1-3-285HHHHH1-3-286 HHHH H1-3-287HHHHH
1-3-288 HHHH H1-3-289 HHHHH1-3-290 HHHH H1-3-291 HHHH H1-3-292 HHHH H1-3-293 HHHH H1-3-294 HHHHH1-3-295 HHHH H1-3-296 HHHH H
《表1-4》X＝單鍵，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物編號(hào)R1 R2 R3 R4 R5 R6R71-4-1 HHHHH 1-4-2 HHHHH 1-4-3 HHHHH 1-4-4 HHHHH 1-4-5 HHHHH 1-4-6 HHHHH 1-4-7 HHHHH 1-4-8 HHHHH 1-4-9 HHHHH 1-4-10 HHHHH 1-4-11 HHHHH
1-4-12 HHHHH 1-4-13HHHHH 1-4-14HHHHH 1-4-15 HHHHH 1-4-16 HHHHH 1-4-17HHHHH 1-4-18HHHHH 1-4-19HHHHH 1-4-20HHHHH 1-4-21HHHHH 1-4-22HHHHH 1-4-23HHHHH
1-4-24 HHHHH 1-4-25 HHHHH 1-4-26 HHHHH 1-4-27 HHHHH 1-4-28 HHHHH 1-4-29 HHHHH 1-4-30 HHHHH 1-4-31HHHHH 1-4-32 HHHHH 1-4-33 HHHHH 1-4-34 HHHHH 1-4-35HHHHH
1-4-36 HHHHH 1-4-37 HHHHH 1-4-38 HHHHH 1-4-39 HHHHH 1-4-40 HHHHH 1-4-41 HHHHH 1-4-42 HHHHH 1-4-43 HHHHH 1-4-44 HHHHH 1-4-45 HHHHH 1-4-46 HHHHH 1-4-47 HHHHH
1-4-48 HHHHH 1-4-49 HHHHH 1-4-50 HHHHH 1-4-51 HHHHH 1-4-52 HHHHH 1-4-53 HHHHH 1-4-54 HHHHH 1-4-55 HHHHH 1-4-56 HHHHH 1-4-57 HHHHH 1-4-58 HHHHH 1-4-59 HHHHH
1-4-60 HHHHH 1-4-61 HHHHH 1-4-62 HHHHH 1-4-63 HHHHH 1-4-64 HHHHH 1-4-65 HHHHH 1-4-66HHHHH 1-4-67HHHHH 1-4-68 HHHHH 1-4-69HHHHH 1-4-70HHHHH 1-4-71HHHHH
1-4-72 HHHHH 1-4-73 HHHHH 1-4-74 HHHHH 1-4-75 HHHHH 1-4-76 HHHHH 1-4-77 HHHHH 1-4-78 HHHHH 1-4-79 HHHHH
《表1-5》X＝單鍵，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物編號(hào)R1 R2 R3 R4 R5 R6 R71-5-1 HHHHCOOEtH1-5-2 HHHHCOOEtH1-5-3 HHHHCOOEtH1-5-4 HHHHCOOEtH1-5-5 HHHHCOOCH(Me)2 H1-5-6 HHHHCOOCH(Me)2 H1-5-7 HHHHCOOCH(Me)2 H1-5-8 HHHHCOOCH(Me)2 H1-5-9 HHHHCOOMeH1-5-10 HHHHCOOMeH1-5-11 HHHHCOOMeH
1-5-12 HHHHCOOMe H1-5-13 HH H HCOOMe H1-5-14 HMeH HCOOMe H1-5-15 HMeH HCOOMe H1-5-16 HMe HHCOOMe H1-5-17 HMe HCOOMeH H1-5-18 HMe HCOOMeH H1-5-19 HMe HCOOMeH H1-5-20 HHHHCOOH H1-5-21 HHHHCOOH H1-5-22 HHHHCOOH H1-5-23 HHHH H
1-5-24 HHHHH1-5-25 HHHH H1-5-26 HHHH H1-5-27 HHHH H1-5-28 HHHH H1-5-29 HHHHH1-5-30 HHHH H1-5-31 HHHH H1-5-32 HHHH H1-5-33 HHHH H1-5-34 HHHH H1-5-35 HHHH H
1-5-36 HHHH H1-5-37 HHHH H1-5-38 HHHHH1-5-39 HHHH H1-5-40 HHHHH1-5-41 HHHHH1-5-42 HHHH H1-5-43 HHHH H1-5-44 HHHH H1-5-45 HHHH H1-5-46 HHHH H1-5-47 HHHHH
1-5-48HHHH H1-5-49HHHH H1-5-50HHHH H1-5-51HHHH H1-5-52HHHH H1-5-53HHHHH1-5-54 HHHH H1-5-55 HHHH H1-5-56 HHHHH1-5-57 HHHH H1-5-58 HHHH H1-5-59 HHHH H
1-5-60 HHHH H1-5-61 HHHH H1-5-62 HHHHH1-5-63 HHHH H1-5-64 HHHH H1-5-65 HHHH H1-5-66 HHHHH1-5-67 HHHH H1-5-68 HHHH H1-5-69 HHHH H1-5-70 HHHH H1-5-71 HHHH H
1-5-72 HHHH H1-5-73 HHHH H1-5-74 HHHH H1-5-75 HHHH H1-5-76HHHH H1-5-77 HHHH H1-5-78 HHHH H1-5-79 HHHH H1-5-80 HHHH H1-5-81HHHH H1-5-82 HHHH H1-5-83 HHHHH
1-5-84 HHHH H1-5-85 HHHH H1-5-86 HHHH H1-5-87 HHHH H1-5-88 HHHH H1-5-89 HHHH H1-5-90 HHHH H1-5-91 HHHH H1-5-92 HHHHH1-5-93 HHHH H1-5-94 HHHH H1-5-95 HHHH H
1-5-96 HHHHH1-5-97 HHHH H1-5-98 HHHH H1-5-99 HHHH H1-5-100 HHHH H1-5-101 HHHHH1-5-102 HHHHH1-5-103 HHHH H1-5-104 HHHH H1-5-105 HHHH H1-5-106 HHHHH1-5-107 HHHHH
1-5-108 HHHH H1-5-109 HHHH H1-5-110 HHHH H1-5-111 HHHH H1-5-112 HHHH H1-5-113 HHHHH1-5-114 HHHH H1-5-115 HHHH H1-5-116 HHHH H1-5-117 HHHH H1-5-118 HHHH H1-5-119 HHHH H
1-5-120 HHHHH1-5-121 HHHHH1-5-122 HHHHH1-5-123 HHHH H1-5-124 HHHH H1-5-125 HHHH H1-5-126 HHHH H1-5-127 HHHH H1-5-128 HHHHH1-5-129 HHHHH1-5-130 HHHH H1-5-131 HHHH H
1-5-132 HHHH H1-5-133 HHHH H1-5-134 HHHHH1-5-135 HHHHH1-5-136 HHHHH1-5-137 HHHH H1-5-138 HHHH H1-5-139 HHHHH1-5-140 HHHH H1-5-141 HHHHH1-5-142 HHHH H1-5-143 HHHH H
1-5-144 HHHH H1-5-145 HHHHH1-5-146 HHHH H1-5-147 HHHH H1-5-148 HHHH H1-5-149 HHHH H1-5-150 HHHH H1-5-151 HHHH H1-5-152 HHHH H1-5-153 HHHH H1-5-154 HHHH H1-5-155 HHHHH
1-5-156 HHHH H1-5-157 HHHH H1-5-158 HHHH H1-5-159 HHHH H1-5-160 HHHH H1-5-161 HHHHH1-5-162 HHHHH1-5-163 HHHHH1-5-164 HHHH H1-5-165 HHHH H1-5-166 HHHH H1-5-167 HHHH H
1-5-168 HHHH H1-5-169HHHH H1-5-170 HHHH H1-5-171 HHHH H1-5-172 HHHHH1-5-173 HHHH H1-5-174 HHHH H1-5-175 HHHH H1-5-176 HHHH H1-5-177 HHHH H1-5-178 HHHH H1-5-179 HHHH H
1-5-180 HHHH H1-5-181 HHHH H1-5-182 HHHH H1-5-183 HHHH H1-5-184HHHHH1-5-185HHHH H1-5-186HHHH CN H1-5-187HHHHH1-5-188HHHHH1-5-189HHHH H1-5-190HHHH H1-5-191 HHHHH
1-5-192 HHHH H1-5-193 HHHH H1-5-194 HHHH H1-5-195 HHHH H1-5-196 HHHH H1-5-197 HHHHH1-5-198 HHHH H1-5-199 HHHH H1-5-200 HHHH H1-5-201 HHHH H1-5-202 HHHH H1-5-203 HHHH H
1-5-204 HHHH H1-5-205 HHHH H1-5-206 HHHH H1-5-207 HHHH H1-5-208 HHHH H1-5-209 HHHHH1-5-210 HHHH H1-5-211 HHHH H1-5-212 HHHH H1-5-213 HHHH H1-5-214HHHH H1-5-215HHHH H
1-5-216 HHHH H1-5-217 HHHH H1-5-218 HHHH H1-5-219HHHH H1-5-220HHHH H1-5-221HHHH H1-5-222HHHH H1-5-223HHHH H1-5-224HHHH H1-5-225HHHH H1-5-226HHHH H
《表1-6》X＝單鍵，q＝0，＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物編號(hào)R1R2 R3 R4R5 R6 R71-6-1 H Et H HHH1-6-2 Et Et H HHH1-6-3 CH2C6H5CH2C6H5 H HHH1-6-4 H CH2C6H5 H HHH1-6-5 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3 H HHH1-6-6 H (CH2)5CH3 H HHH1-6-7 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 H HHH1-6-8 H (CH2)3C6H5 H HHH1-6-9 H CH2COOMeH HHH1-6-10 H (CH2)4COOEt H HHH
1-6-11 H (CH2)3NH2 HHHH1-6-12 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-13 H (CH2)2COOH HHHH1-6-14 H (CH2)2CNHHHH1-6-15 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-16 H Et HHHH1-6-17 Et Et HHHH1-6-18 CH2C6H5 CH2C6H5HHHH1-6-19 H CH2C6H5HHHH1-6-20 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3 HHHH1-6-21 H (CH2)5CH3 HHHH
1-6-22 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 HHHH1-6-23 H (CH2)3C6H5 HHHH1-6-24 H CH2COOMe HHHH1-6-25 H (CH2)4COOEtHHHH1-6-26 H (CH2)3NH2 HHHH1-6-27 H (CH2)2CONH2HHHH1-6-28 H (CH2)2COOH HHHH1-6-29 H (CH2)2CN HHHH1-6-30 H (CH2)2COOEtHHHH1-6-31H EtHHHH1-6-32Et EtHHHH
1-6-33CH2C6H5CH2C6H5 HHHH1-6-34H CH2C6H5 HHHH1-6-35(CH2)5CH3 (CH2)5CH3 HHHH1-6-36H (CH2)5CH3 HHHH1-6-37(CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 HHHH1-6-38H (CH2)3C6H5 HHHH1-6-39H CH2COOMeHHHH1-6-40H (CH2)4COOEt HHHH1-6-41H (CH2)3NH2 HHHH1-6-42 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-43H (CH2)2COOH HHHH
1-6-44 H (CH2)2CN HHHH1-6-45 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-46 H EtHHHH1-6-47 Et EtHHHH1-6-48 CH2C6H5CH2C6H5 HHHH1-6-49 H CH2C6H5 HHHH1-6-50 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3 HHHH1-6-51 H (CH2)5CH3 HHHH1-6-52 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5HHHH1-6-53 H (CH2)3C6H5HHHH1-6-64 H CH2COOMe HHHH
1-6-55 H (CH2)4COOEt HHHH1-6-56 H (CH2)3NH2HHHH1-6-57 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-58 H (CH2)2COOH HHHH1-6-59 H (CH2)2CN HHHH1-6-60 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-61 H Et HHHH1-6-62 EtEt HHHH1-6-63 CH2C6H5 CH2C6H5 HHHH1-6-64 H CH2C6H5 HHHH1-6-65 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3HHHH
1-6-66 H (CH2)5CH3 HHHH1-6-67 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5HHHH1-6-68 H (CH2)3C6H5HHHH1-6-69 H CH2COOMe HHHH1-6-70 H (CH2)4COOEt HHHH1-6-71 H (CH2)3NH2 HHHH1-6-72 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-73 H (CH2)2COOHHHHH1-6-74 H (CH2)2CN HHHH1-6-75 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-76 H EtHHHH
1-6-77 Et EtHHHH1-6-78 CH2C6H5CH2C6H5 HHHH1-6-79 H CH2C6H5 HHHH1-6-80 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3 HHHH1-6-81 H (CH2)5CH3 HHHH1-6-82 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5HHHH1-6-83 H (CH2)3C6H5HHHH1-6-84 H CH2COOMe HHHH1-6-85 H (CH2)4COOEt HHHH1-6-86 H (CH2)3NH2 HHHH1-6-87 H (CH2)2CONH2 HHHH
1-6-88 H (CH2)2COOH HHHH1-6-89 H (CH2)2CNHHHH1-6-90 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-91 H Et HHHH1-6-92 Et Et HHHH1-6-93 CH2C6H5CH2C6H5HHHH1-6-94 H CH2C6H5HHHH1-6-95 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3 HHHH1-6-96 H (CH2)5CH3 HHHH1-6-97 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 HHHH1-6-98 H (CH2)3C6H5 HHHH
1-6-99 H CH2COOMe HHHH1-6-100 H (CH2)4COOEt HHHH1-6-101 H (CH2)3NH2 HHHH1-6-102 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-103 H (CH2)2COOHHHHH1-6-104 H (CH2)2CN HHHH1-6-105 H (CH2)2COOEt HHHH1-6-106H EtHHHH1-6-107Et EtHHHH1-6-108CH2C6H5 CH2C6H5 HHHH1-6-109H CH2C6H5 HHHH
1-6-110 (CH2)5CH3 (CH2)5CH3HHHH1-6-111 H (CH2)5CH3HHHH1-6-112 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 HHHH1-6-113 H (CH2)3C6H5 HHHH1-6-114 H CH2COOMe HHHH1-6-115 H (CH2)4COOEt HHHH1-6-116 H (CH2)3NH2HHHH1-6-117 H (CH2)2CONH2 HHHH1-6-118 H (CH2)2COOH HHHH1-6-119 H (CH2)2CN HHHH1-6-120 H (CH2)2COOEt HHHH
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表2化合物編號(hào)2- R1-(CH2)p-- R2 R3 R4 R5 R6 R71 HHHHHH2 HHHCl HH3HHHHHH4HHHCl HH5HHHHHH6 HHHHHH7 HHHHHH8HHHHHH9 HHHHHH10 HHHHHH11HHHHHH12HHHHHH
13 HHHHHH14HHHHHH15HHHHHH16HHHHHH17HHHHHH18 HHHHHH19HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23 HHHHHH24HHHHHH25 HHHHHH
26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30 HHHHHH31HHHHHH32 HHHHHH33 HHHHHH34 HHHHHH35 HHHHHH36 HHHHHH37 HHHHHH38 HHHHHH
39HHHHHH40 HHHHHH41 HHHHHH42HHHHHH43 HHHHHH44HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47 HHHHHH48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51HHHHHH
52HHHHHH53HHHHHH54HHHHHH55 HHHHHH56HHHHHH57 HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH
65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68 HHHHHH69 HHHHHH70 HHHHHH71 HHHHHH72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76 HHHHHH77HHHHHH
78 HHHHHH79 HHHHHH80 HHHHHH81 HHHHHH82HHHHHH83 HHHHHH84 HHHHHH85 HHHHHH86HHHHHH87 HHHHHH88 HHHHHH89 HHHHHH90 HHHHHH
91 HHHHHH92 HHHHHH93 HHHHHH94 HHHHHH95 HHHHHH96 HHHHHH97HHHHHH98 HHHHHH99 HHHHHH100HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH
103 HHHHHH104HHHHHH105HHHHHH106 HHHHHH107 HHHHHH108 HHHHHH109HHHHHH110 HHHHHH111 HHHHHH112HHHHHH113HHHHHH114HHHHHH115 HHHHHH
116 HHHHHH117 HHHHHH118 HHHHHH119 HHHHHH120 HHHHHH121 HHHHHH122 HHHHHH123 HHHHHH124 HHHHHH125 HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH
128 HHHHHH129 HHHHHH130 HHHHHH131 HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH
139 HHHHHH140 HHHHHH141 HHHHHH142 HHHHHH143HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147 HHHHHH148 HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH
151 HHHHHH152 HHHHHH153 HHHHHH154 HHHHHH155 HHHHHH156 HHHHHH157HHHHHH158 HHHHHH159 HHHHHH160 HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163 HHHHHH
164HHHHHH165 HHHHHH166HHHHHH167 HHHHHH168HHHHHH169HHHHHH170HHHHHH171HHHHHH172HHHHHH173HHHHHH174HHHHHH175HHHHHH176HHHHHH
177HHHHHH178 HHHHHH179 HHHHHH180 HHHHHH181 HHHHHH182 HHHHHH183 HHHHHH184 HHHHHH185 HHHHHH186 HHHCl HH187HHHCl HH188HHHCl HH189 HHHCl HH
190 HHHClHH191 HHHClHH192 HHHClHH193 HHHClHH194 HHHClHH195 HHHClHH196 HHHClHH197 HHHClHH198 HHHClHH199HHHClHH200HHHClHH201 HHCl H HH202 HHHOMe HH
203 HHH COOMeH H204 HHH HCl H205 HHH HCOOMe H206 HHH HH Cl207 HHH OCF3 H H208 HHCOOMe HH H209 HHH CF3 H H210 HHH Me H H211 HHH FH H212 HHH OH H H213 HHH NO2 H H214 HHH FF H215 HHF HH H
216 HHMeH H H217 HHH CNH H218 HHClH H H219 HHH OMe H H220 HHH COOMe H H221 HHH H Cl H222 HHH H COOMe H223 HHH H H Cl224 HHH OCF3 H H225 HHCOOMe H H H226 HHH CF3 H H227 HHH MeH H228 HHH F H H
229 HHClH H H230 HHH OMe H H231 HHH COOMe H H232 HHH H Cl H233 HHH H COOMe H234 HHH H H Cl235 HHH OCF3 H H236 HHCOOMe H H H237 HHHCF3H H238 HHHMe H H239 HHHF H H240 HHCl H H H241 HHHOMeH H
242 HHH COOMe HH243 HHH H ClH244 HHH H COOMe H245 HHH H H Cl246 HHH OCF3 H H247 HHCOOMe H H H248 HHH CF3 H H249 HHH MeH H250 HHH F H H251 HHH H H COOMe252 HHH H F H253 HHH H H F254 HHH H MeH
255 HHHHHMe256 HHOMe HHH257 HHHHOMe H258 HHHHHOMe259 HHCF3 HHH260 HHHHCF3 H261 HHHHHCF3262 HHOH HHH263 HHHHOH H264 HHHHHOH265 HHOCF3 HHH266 HHHHOCF3 H267 HHHHHOCF3
268 HHNO2HH H269 HHH HNO2H270 HHH HH NO2271 HHCN HH H272 HHH HCN H273 HHH HH CN274 HHBr HH H275 HHH Br H H276 HHH HBr H277 HHH HH Br278 HHCOOH HH H279 HHH COOH H H280 HHH HCOOH H
281 HHH H H COOH282HHNHCOMe H H H283HHH NHCOMe H H284HHH H NHCOMe H285HHH H H NHCOMe286HHSO2NH2 H H H287HHH SO2NH2 H H288 HHH H SO2NH2 H289HHH H H SO2NH2290HHMe Me H H291HHMe H Me H292HHH Me Me H293HHF F H H
294 HHF HF H295 HHH FF H296 HHClCl H H297 HHClHCl H298 HHH Cl Cl H299 HHMeFH H300 HHMeCl H H301 HHMeOH H H302 HHMeOMe H H303 HHF Me H H304 HHF Cl H H305 HHF OH H H306 HHF OMe H H
307 HHClMeHH308 HHClF HH309 HHClOHHH310 HHClOMe HH311 HHH H HCOOMe312 HHF H HH313 HHH H FH314 HHH H HF315 HHMeH HH316 HHH H Me H317 HHH H HMe318 HHOMe H HH319 HHH H OMe H
320 HHHHHOMe321 HHCF3 HHH322 HHHHCF3 H323 HHHHHCF3324 HHOH HHH325 HHHOH HH326 HHHHOH H327 HHHHHOH328 HHOCF3 HHH329 HHHHOCF3 H330 HHHHHOCF3331 HHNO2 HHH332 HHHNO2 HH
333 HHHHNO2 H334 HHHHHNO2335 HHCN HHH336 HHHCN HH337 HHHHCN H338 HHHHHCN339 HHBr HHH340 HHHBr HH341 HHHHBr H342 HHHHHBr343 HHCOOH HHH344 HHHCOOH HH345 HHHHCOOH H
346 HHH H H COOH347 HHNHCOMe H H H348 HHH NHCOMe H H349 HHH H NHCOMe H350 HHH H H NHCOMe351 HHSO2NH2 H H H352 HHH SO2NH2 H H353 HHH H SO2NH2 H354 HHH H H SO2NH2355 HHMe Me H H356 HHMe H Me H357 HHH Me Me H358 HHF F H H
359 HHFHFH360 HHHFFH361 HHCl Cl HH362 HHCl HCl H363 HHHCl Cl H364 HHMe FHH365 HHMe Cl HH366 HHMe OH HH367 HHMe OMe HH368 HHFMe HH369 HHFCl HH370 HHFOH HH371 HHFOMe HH
372 HHClMeHH373 HHClF HH374 HHClOHHH375 HHClOMe HH376 HHH H HCOOMe377 HHF H HH378 HHH H FH379 HHH H HF380 HHMeH HH381HHH H Me H382HHH H HMe383 HHOMe H HH384 HHH H OMe H
385 HHHH HOMe386 HHCF3 H HH387 HHHH CF3 H388 HHHH HCF3389 HHOH H HH390 HHHOHHH391 HHHH OH H392 HHHH HOH393 HHOCF3 H HH394 HHHH OCF3 H395 HHHH HOCF3396 HHNO2 H HH397 HHHNO2 HH
398 HHHHNO2 H399 HHHHH NO2400 HHCN HH H401 HHHCN H H402 HHHHCNH403 HHHHH CN404 HHBr HH H405 HHHBr H H406 HHHHBrH407 HHHHH Br408 HHCOOH HH H409 HHHCOOH H H410 HHHHCOOH H
411 HHH H H COOH412 HHNHCOMe H H H413 HHH NHCOMe H H414 HHH H NHCOMe H415 HHH H H NHCOMe416 HHSO2NH2 H H H4l7 HHH SO2NH2 H H418 HHH H SO2NH2 H419 HHH H H SO2NH2420 HHMe Me H H421 HHMe H Me H422 HHH Me Me H423 HHF F H H
424 HHFH FH425 HHHF FH426 HHCl ClHH427 HHCl H Cl H428 HHHClCl H429 HHMe F HH430 HHMe ClHH431 HHMe OHHH432 HHMe OMe HH433 HHFMeHH434 HHFClHH435 HHFOHHH436 HHFOMe HH
437 HHClMeH H438HHClF H H439 HHClOHH H440 HHClOMe H H441 HHClH H H442 HHH OMe H H443 HHH COOMe H H444 HHH H ClH445 HHH H COOMe H446 HHH H H Cl447 HHH OCF3 H H448 HHCOOMe H H H449 HHH CF3 H H
450 HHH Me H H451 HHH FH H452 HHH OH H H453 HHH NO2 H H454 HHH FF H455 HHF HH H456 HHMeHH H457 HHH CN H H458 HHClHH H459 HHHOMe H H460 HHHCOOMe H H461 HHHH ClH462 HHHH COOMe H
463 HHH HHCl464 HHH OCF3 HH465 HHCOOMe HHH466 HHH CF3 HH467 HHH Me HH468 HHH FHH469 HHH OH HH470 HHH NO2 HH471 HHH FFH472 HHF HHH473 HHMeHHH474 HHH CN HH475 HHClHHH
476 HHH OMe H H477 HHH COOMe H H478 HHH H ClH479 HHH H COOMe H480 HHH H H Cl481 HHH OCF3 H H482 HHCOOMe H H H483 HHH CF3 H H484 HHH MeH H485 HHH F H H486 HHH OHH H487 HHH NO2 H H488 HHH F F H
489 HHFHHH490 HHMe HHH491 HHHCN HH492HMe HHHH493HMe HHHH494HMe HHHH495 HMe HHHH496 HHHHHH497 HHFHHH498 HHCl HHH499 HHMe HHH500 HHEt HHH501 HHOMe HHH
502 HHOEt HHH503 HHCF3 HHH504 HHOCF3 HHH505 HHNO2 HHH506 HHNH2 HHH507 HHOHHHH508 HHCNHHH509 HHCOMe HHH510 HHCOOMe HHH511 HHH FHH512 HHH Cl HH513 HHH Me HH514 HHH Et HH
515 HHHOMe HH516 HHHOEt HH517 HHHCF3 HH518 HHHOCF3 HH519 HHHNO2 HH520 HHHNH2 HH521 HHHOHHH522 HHHCNHH523 HHHCOMe HH524 HHHCOOMe HH525 HHFF HH526 HHFClHH527 HHFMeHH
528 HHF Et HH529 HHF OMe HH530 HHF OEt HH531 HHF CF3 HH532 HHF OCF3HH533 HHClF HH534 HHClCl HH535 HHClMe HH536 HHClEt HH537 HHClOMe HH538 HHClOEt HH539 HHClCF3 HH540 HHClOCF3HH
541 HHMe F HH542 HHMe Cl HH543 HHMe Me HH544 HHMe Et HH545 HHMe OMeHH546 HHMe OEtHH547 HHMe CF3HH548 HHMe OCF3 HH549 HHOMeF HH550 HHOMeCl HH561 HHOMeMe HH552 HHOMeEt HH553 HHOMeOMeHH
554 HHOMe OEt HH555 HHOMe CF3 HH556 HHOMe OCF3 HH557 HHHH HH558 HHFH HH559 HHCl H HH560 HHMe H HH561 HHEt H HH562 HHOMe H HH563 HHHF HH564 HHHClHH565 HHHMeHH566 HHHEtHH
567 HHH OMe HH568 HHF F HH569 HHF ClHH570 HHF MeHH571 HHF EtHH572 HHF OMe HH573 HHClF HH574 HHClClHH575 HHClMeHH576 HHClEtHH577 HHClOMe HH578 HHMeF HH579 HHMeClHH
580 HHMe Me HH581 HHMe Et HH582 HHMe OMe HH583 HHEt FHH584 HHEt Cl HH585 HHEt Me HH586 HHEt Et HH587 HHEt OMe HH588 HHOMeFHH589 HHOMeCl HH590 HHOMeMe HH591 HHOMeEt HH592 HHOMeOMe HH
593 HHMe CNHH594 HHHCNMe H595 HHHCNHMe596 HHMe BrHH597 HHHBrMe H598 HHHBrHMe599 HHMe H FH600 HHMe H HF601 HHFH Me H602 HHFH HMe603 HHMe H HMe604 HHHOMe Me H605 HHHOHMe H
606 HHNH2 HHH607 HHHNH2 HH608 HHHHNH2 H609 HHEt HHH610 HHHEt HH611 HHHHEt H612 HHiPr HHH613 HHHiPr HH614 HHHHiPr H615 HHPh HHH616 HHHPh HH617 HHHHPh H618 HHOEt HHH
619 HHH OEt H H620 HHH H OEt H621 HHOiPr H H H622 HHH OiPr H H623 HHH H OiPr H624 HHOPh H H H625 HHH OPh H H626 HHH H OPh H627 HHSO2Me H H H628 HHH SO2Me H H629 HHH H SO2Me H630 HHSO2Et H H H631 HHH SO2Et H H
632 HHH H SO2Et H633 HHSO2iPr H H H634 HHH SO2iPr H H635 HHH H SO2iPr H636 HHSO2Ph H H H637 HHH SO2Ph H H638 HHH H SO2Ph H639 HHSO2Me Me H H640 HHSO2Me H Me H641 HHMe SO2Me H H642 HHH SO2Me Me H643 HHSO2Me F H H644 HHSO2Me H F H
645 HHF SO2MeH H646 HHH SO2MeF H647 HHSO2NMe2 HH H648 HHH SO2NMe2 H H649 HHH HSO2NMe2 H650 HHSO2Et2 HH H651 HHH SO2Et2 H H652 HHH HSO2Et2 H653 HHSO2NMe2 Me H H654 HHSO2NMe2 HMe H655 HHMe SO2NMe2 H H656 HHH SO2NMe2 Me H657 HHSO2NMe2 FH H
658 HHSO2NMe2 H F H659 HHF SO2NMe2 H H660 HHH SO2NMe2 F H661 HHNHCOEt H H H662 HHH NHCOEt H H663 HHH NHCOEt H664 HHNHCOiPr H H H665 HHH NHCOiPr H H666 HHH H NHCOiPr H667 HHMe CN H H668 HHH CN Me H669 HHH CN H Me670 HHMe Br H H
671 HHHBrMeH672 HHHBrH Me673 HHMe H F H674 HHMe H H F675 HHFH MeH676 HHFH H Me677 HHMe H H Me678 HHHOMe MeH679 HHHOHMeH680 HHNH2 H H H681 HHHNH2 H H682 HHHH NH2 H683 HHEt H H H
684 HHHEtHH685 HHHH Et H686 HHiPr H HH687 HHHiPr HH688 HHHH iPr H689 HHPh H HH690 HHHPhHH691 HHHH Ph H692 HHOEt H HH693 HHHOEt HH694 HHHH OEt H695 HHOiPr H HH696 HHHOiPr HH
697 HHH H OiPr H698 HHOPhH H H699 HHH OPhH H700 HHH H OPhH701 HHSO2Me H H H702 HHH SO2Me H H703 HHH H SO2Me H704 HHSO2Et H H H705 HHH SO2Et H H706 HHH H SO2Et H707 HHSO2iPr H H H708 HHH SO2iPr H H709 HHH H SO2iPr H
710 HHSO2Ph H H H711 HHH SO2Ph H H712 HHH H SO2Ph H713 HHSO2Me Me H H714 HHSO2Me H MeH715 HHMe SO2Me H H716 HHH SO2Me MeH717 HHSO2Me F H H718 HHSO2Me H F H719 HHF SO2Me H H720 HHH SO2Me F H721 HHSO2NMe2 H H H722 HHH SO2NMe2 H H
723 HHH H SO2NMe2 H724 HHSO2Et2 H H H725 HHH SO2Et2 H H726 HHH H SO2Et2 H727 HHSO2NMe2 Me H H728 HHSO2NMe2 H Me H729 HHMe SO2NMe2 H H730 HHH SO2NMe2 Me H731 HHSO2NMe2 F H H732 HHSO2NMe2 H F H733 HHF SO2NMe2 H H734 HHH SO2NMe2 F H735 HHNHCOEt H H H
736 HHH NHCOEt H H737 HHH H NHCOEt H738 HHNHCOiPr H H H739 HHH NHCOiPr H H740 HHH H NHCOiPr H741 HHF H H F742 HHF H H F
X＝-SO2-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表3化合物編號(hào)3-R1-(CH2)p--R2 R3 R4 R5 R6 R71HHHHHH2 HHHHHH3 HHHHHH4HHHHHH5 HHHMe HH6 HHHMe HH7 HHHMe HH8 HHHFHH9 HHHFHH10HHHFHH11HHHHHH
12 HHHCl HH13 HHHCl HH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18 HHHHHH19 HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23 HHHHHH
24 HHHHHH25HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30HHHHHH31 HHHHHH32 HHHHHH33HHHHHH34 HHHHHH35 HHHHHH
36 HHHHHH37HHHHHH38HHHHHH39HHHHHH40 HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44 HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51 HHHHHH52 HHHHHH53 HHHHHH54 HHHHHH55 HHHHHH56 HHHHHH57HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68 HHHHHH69 HHHHHH70 HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76HHHHHH77 HHHHHH78 HHHHHH79 HHHHHH80 HHHHHH81 HHHHHH82HHHHHH83HHHHHH
84 HHHHHH85 HHHHHH86 HHHHHH87HHHHHH88 HHHHHH89HHHHHH90 HHHHHH91HHHHHH92 HHHHHH93 HHHHHH94 HHHHHH95 HHHHHH
96 HHHHHH97 HHHHHH98HHHHHH99HHHHHH100 HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH103HHHHHH104 HHHHHH105 HHHHHH106 HHHHHH
107 HHHHHH108 HHHHHH109 HHHHHH110 HHHHHH111HHHHHH112 HHHHHH113 HHHHHH114 HHHHHH115 HHHHHH116 HHHHHH117 HHHHHH118HHHHHH
119 HHHHHH120 HHHHHH121 HHHHHH122 HHHHHH123 HHHHHH124 HHHHHH125HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH128 HHHHHH129 HHHHHH130 HHHHHH
131 HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH139 HHHHHH140 HHHHHH141HHHHHH142HHHHHH
143HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147HHHHHH148HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH151HHHHHH152 HHHHHH153 HHHHHH
154HHHHHH155HHHHHH156 HHHHHH157 HHHHHH158 HHHHHH159 HHHHHH160HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163 HHHHHH164 HHHHHH165 HHHHHH
166 HHHHHH167 HHHHHH168 HHHHHH169HHHHHH170HHHHHH171HHHHHH172HHHHHH173 HHHHHH174HHHHHH175HHHHHH176HHHHHH177 HHHHHH
178 HHHHHH179 HHHHHH180HHHHHH181 HHHHHH182 HHHHHH183 HHHHHH184HHHHHH185HHHHHH186 HHHHHH187 HHHHHH188 HHHHHH189 HHHHHH
190HHHHHH191 HHHHHH192HHHCl HH193 HHHCl HH194 HHHCl HH195HHHCl HH196 HHHCl HH197 HHHCl HH198 HHHCl HH199HHHCl HH200 HHHCl HH201 HHHCl HH
202HHHClH H203 HHHClH H204 HHHClH H205 HHHClH H206 HHHClH H207HHCl H H H208 HHHOMe H H209 HHHCOOMe H H210 HHHH ClH211 HHHH COOMe H212 HHHH H Cl213HHHOCF3 H H
214 HH COOMe HHH215 HHH CF3 HH216 HHHOH HH217 HHH NO2 HH218 HHHFFH219 HHFHHH220 HHMe HHH221 HHHCN HH222 HHCl HHH223 HHH OMe HH224HHH COOMe HH225 HHHHCl H
226 HHHH COOMe H227 HHHHHCl228 HHH OCF3 HH229 HH COOMe HHH230 HHH CF3 HH231 HHHOH HH232 HHH NO2 HH233 HHHFFH234 HHFHHH235 HHMe HHH236 HHHCN HH237 HHCl HHH
238HHH OMe HH239 HHH COOMe HH240 HHHHCl H241 HHHH COOMe H242 HHHHHCl243 HHH OCF3 HH244 HH COOMe HHH245 HHH CF3 HH246 HHHOH HH247 HHH NO2 HH248 HHHFFH249HHFHHH
250 HHMe HHH251HHHCN HH252HHCl HHH253HHH OMe HH254HHH COOMe HH255 HHHHCl H256 HHHH COOMe H257HHHHHCl258HHH OCF3 HH259HH COOMe HHH260 HHH CF3 HH261 HHHMe HH
262HHHFHH263HHHOH HH264HHH NO2 HH265HHHFFH266HHFHHH267HHMe HHH268 HHHCN HH269 HHHHH COOMe270 HHHHFH271 HHHHHF272 HHHHMe H273 HHHHHMe
274 HH OMe HHH275 HHHH OMe H276 HHHHH OMe277 HH CF3 HHH278 HHHH CF3 H279 HHHHH CF3280HHOH HHH281 HHHHOH H282 HHHHHOH283 HH OCF3 HHH284 HHHH OCF3 H285 HHHHH OCF3
286 HHNO2HH H287 HH H H NO2H288 HH H HHNO2289 HH CNHH H290 HH H HCNH291 HH H HH CN292 HH BrHH H293 HH H Br H H294 HH H HBrH295 HH H HH Br296 HHCOOH HH H297 HH HCOOH H H
298 HH H H COOH H299 HH H HH COOH300 HH NHCOMe HHH301 HH H NHCOMe HH302 HH H H NHCOMe H303 HH H HH NHCOMe304 HH SO2NH2 HHH305 HH H SO2NH2 HH306HH H H SO2NH2 H307HH H HH SO2NH2308HH MeMe HH309 HH MeHMe H
310 HHHMe Me H311 HHFFHH312 HHFHFH313 HHHFFH314 HHCl Cl HH315 HHCl HCl H316 HHHCl Cl H317 HHMe FHH318 HHMe Cl HH319 HHMe OH HH320 HHMe OMe HH321 HHFMe HH
322HHFClHH323HHFOHHH324 HHFOMe HH325 HHCl MeHH326 HHClFHH327 HHCl OHHH328 HHCl OMe HH329 HHH HH COOMe330 HHH HFH331 HHH HHF332 HHH HMe H333 HHH HHMe
334 HH OMe HHH335 HHHH OMe H336 HHHHH OMe337 HH CF3 HHH338 HHHH CF3 H339 HHHHH CF3340 HHOH HHH341 HHHHOH H342 HHHHHOH343 HH OCF3 HHH344 HHHH OCF3 H345 HHHHH OCF3
346 HH NO2 HHH347 HHHH NO2 H348 HHHHH NO2349 HHCN HHH350 HHHHCN H351 HHHHHCN352 HHBr HHH353 HHHBr HH354 HHHHBr H355 HHHHHBr356 HH COOH HHH357 HHH COOH HH
358HH H HCOOH H359HH H HH COOH360HH NHCOMe HH H361HH H NHCOMe H H362HH H H NHCOMe H363HH H HH NHCOMe364HH SO2NH2 HH H365HH H SO2NH2 H H366HH H H SO2NH2 H367 HH H HH SO2NH2368HH MeMe H H369HH MeHMeH
370HHHMe Me H371HHFFHH372 HHFHFH373 HHHFFH374HHCl Cl HH375HHCl HCl H376HHHCl Cl H377HHMe FHH378HHMe Cl HH379HHMe OH HH380HHMe OMe HH381 HHFMe HH
382 HHFClHH383 HHFOHHH384 HHF OMeHH385 HHCl MeHH386 HHCl F HH387 HHCl OHHH388 HHCl OMeHH389 HHHH H COOMe390 HHHH FH391 HHHH HF392 HHHH Me H393 HHHH HMe
394 HH OMeHHH395 HHH H OMe H396 HHH HH OMe397 HH CF3HHH398 HHH H CF3 H399 HHH HH CF3400 HHOHHHH401 HHH HOH H402 HHH HHOH403 HH OCF3 HHH404 HHH H OCF3 H405 HHH HH OCF3
406HH NO2 HHH407HHHH NO2 H408HHHHH NO2409HHCN HHH410HHHHCN H411HHHHHCN412 HHBr HHH413HHHBr HH414HHHHBr H415HHHHHBr416HH COOH HHH417HHH COOH HH
418 HHH HCOOHH419 HHH H HCOOH420 HH NHCOMe H H H421 HHH NHCOMe H H422 HHH HNHCOMe H423 HHH H H NHCOMe424 HH SO2NH2 H H H425 HHH SO2NH2 H H426 HHH H SO2NH2 H427 HHH H H SO2NH2428 HHMeMeH H429 HHMeH Me H
430 HHHMe Me H431 HHFFHH432 HHFHFH433 HHHFFH434 HHCl Cl HH435 HHCl HCl H436 HHHCl Cl H437 HHMe FHH438 HHMe Cl HH439 HHMe OH HH440 HHMe OMe HH441 HHFMe HH
442 HHFClHH443 HHFOHHH444 HHF OMeHH445 HHCl MeHH446 HHCl F HH447 HHCl OHHH448 HHCl OMeHH449 HHClHHH450 HHH OMeHH451 HHH COOMe HH452 HHH HCl H453 HHH H COOMe H
454 HHHHHCl455 HHH OCF3 HH456 HH COOMe HHH457 HHH CF3 HH458 HHHMe HH459 HHHFHH460 HHHOH HH461 HHH NO2 HH462 HHHFFH463 HHFHHH464 HHMe HHH465 HHHCN HH
466 HHClHHH467 HHHOMe HH468 HHH COOMe HH469 HHHH Cl H470 HHHH COOMe H471 HHHHHCl472 HHH OCF3 H H473 HH COOMe HH H474 HHH CF3 H H475 HHHMe H H476 HHHFH H477 HHHOH H H
478 HHH NO2HH479 HHHF FH480 HHFH HH481 HHMe H HH482 HHHCNHH483HHCl H HH484 HHH OMeHH485 HHH COOMe HH486 HHHH Cl H487 HHHH COOMe H488 HHHH HCl489 HHH OCF3 HH
490HH COOMe HHH491HH H CF3 HH492HH HMe HH493HH HFHH494HH HOH HH495HH H NO2 HH496HH HFFH497HH FHHH498HH Me HHH499HH HCN HH500 HMeHHHH501 HMeHHHH
502 HMe H HHH503 HMe H HHH504 HHH Et HH505 HHH Et HH506 HHH Et HH507 HHH Et HH508 HHH HHH509 HHF HHH510 HHClHHH511HHMeHHH512 HHEtHHH513 HH OMeHHH
514 HH OEt H HH515 HH CF3 H HH516 HH OCF3 H HH517 HH NO2 H HH518 HH NH2 H HH519HHOH H HH520 HHCN H HH521 HH COMe H HH522 HH COOMe H HH523 HHHF HH524 HHHClHH525 HHHMeHH
526 HHHEtHH527 HHHOMe HH528 HHHOEt HH529 HHHCF3 HH530 HHH OCF3 HH531 HHHNO2 HH532 HHHNH2 HH533 HHHOHHH534 HHHCNHH535 HHH COMe HH536 HHH COOMe HH537 HHFF HH
538 HHFClHH539 HHFMeHH540 HHFEtHH541 HHF OMeHH542 HHF OEtHH543 HHF CF3HH544 HHF OCF3 HH545 HHCl F HH546 HHCl ClHH547 HHCl MeHH548 HHCl EtHH549 HHCl OMeHH
550 HHCl OEt HH551 HHCl CF3 HH552 HHCl OCF3HH553 HHMeF HH554 HHMeCl HH555 HHMeMe HH556 HHMeEt HH557 HHMe OMe HH558 HHMe OEt HH559 HHMe CF3 HH560 HHMe OCF3HH561 HHOMe F HH
562 HHOMeClHH563 HHOMeMeHH564 HHOMeEtHH565 HHOMe OMeHH566 HHOMe OEtHH567 HHOMe CF3HH568 HHOMe OCF3 HH569 HH H H HH570 HH F H HH571 HH ClH HH572 HH MeH HH573 HH EtH HH
574 HH OMe HHH575 HHHFHH576 HHHCl HH577 HHHMe HH578 HHHEt HH579 HHH OMe HH580 HHFFHH581 HHFCl HH582 HHFMe HH583 HHFEt HH584 HHF OMe HH585 HHCl FHH
586 HHClClHH587 HHClMeHH588 HHClEtHH589 HHCl OMeHH590 HHMeF HH591 HHMeClHH592 HHMeMeHH593 HHMeEtHH594 HHMe OMeHH595 HHEtF HH596 HHEtClHH597 HHEtMeHH
598 HHEtEtHH599 HHEt OMeHH600HH OMeF HH601HH OMeClHH602HH OMeMeHH603HH OMeEtHH604 HH OMe OMeHH605HHMeCNHH606HHH CNMe H607HHH CNHMe608HHMeBrHH609 HHH BrMe H
610 HHHBrHMe611 HHMe H FH612 HHMe H HF613 HHFH Me H614 HHFH HMe615 HHMe H HMe616 HHH OMeMe H617 HHHOHMe H618 HH NH2 H HH6l9 HHH NH2HH620 HHHHNH2 H621 HHEt H HH
622 HHHEtHH623 HHHH Et H624 HH iPr H HH625 HHH iPrHH626 HHHHiPr H627 HHPh H HH628 HHHPhHH629 HHHH Ph H630 HH OEt H HH631 HHH OEtHH632 HHHHOEt H633 HH OiPr H HH
634 HHHOiPr HH635 HHH H OiPr H636 HH OPhHHH637 HHHOPh HH638 HHH H OPh H639 HH SO2Me HHH640 HHH SO2Me HH641 HHH H SO2Me H642 HH SO2Et HHH643 HHH SO2Et HH644 HHH H SO2Et H645 HH SO2iPr HHH
646HHH SO2iPr HH647HHH H SO2iPr H648HH SO2Ph H HH649HHH SO2PhHH650HHH H SO2Ph H651HH SO2Me Me HH652HH SO2Me H Me H653HHMe SO2MeHH654HHH SO2MeMe H655HH SO2Me F HH656 HH SO2Me H FH657HHF SO2Me HH
658HHH SO2Me FH659HH SO2NMe2 H HH660 HHHSO2NMe2HH661 HHH HSO2NMe2 H662 HH SO2Et2H HH663 HHHSO2Et2 HH664HHH HSO2Et2 H665HH SO2NMe2 Me HH666HH SO2NMe2 H Me H667HHMe SO2NMe2HH668HHHSO2NMe2Me H669HH SO2NMe2 F HH
670 HH SO2NMe2 H FH671 HHFSO2NMe2 HH672 HHHSO2NMe2 FH673 HH NHCOEtH HH674 HHHNHCOEtHH675 HHH H NHCOEt H676 HH NHCOiPr H HH677HHHNHCOiPr HH678HHH H NHCOiPr H679HHMe CN HH680HHH CN Me H681HHH CN HMe
682HHMe BrHH683HHHBrMe H684HHHBrHMe685 HHMe H FH686 HHMe H HF687HHFH Me H688HHFH HMe689HHMe H HMe690 HHH OMeMe H691HHHOHMe H692 HH NH2 H HH693HHH NH2HH
694 HHHH NH2 H695 HHEt HHH696 HHHEt HH697 HHHHEt H698 HH iPr HHH699 HHH iPr HH700 HHHH iPr H701 HHPh HHH702 HHHPh HH703 HHHHPh H704 HH OEt HHH705 HHH OEt HH
706 HH H HOEt H707 HHOiPrH HH708 HH HOiPrHH709 HH H H OiPr H710 HHOPh H HH711 HH H OPhHH712 HH H HOPh H713HH SO2MeH HH714 HH HSO2Me HH715 HH H H SO2Me H716 HH SO2EtH HH717 HH HSO2Et HH
718 HHH H SO2EtH719 HH SO2iPr H H H720 HHH SO2iPr H H721 HHH H SO2iPr H722 HH SO2Ph H H H723 HHH SO2PhH H724HHH HSO2Ph H725 HH SO2Me MeH H726 HH SO2Me H Me H727 HHMe SO2Me H H728 HHH SO2Me Me H729 HH SO2Me F H H
730 HHSO2Me H FH731 HH F SO2MeHH732 HH H SO2MeFH733 HH SO2NMe2 H HH734 HH H SO2NMe2 HH735 HH HH SO2NMe2 H736 HH SO2Et2 H HH737 HH H SO2Et2HH738 HH HH SO2Et2 H739 HH SO2NMe2Me HH740 HH SO2NMe2H Me H741 HH MeSO2NMe2 HH
742HHH SO2NMe2 Me H743HH SO2NMe2F HH744 HH SO2NMe2H FH745HHF SO2NMe2 HH746HHH SO2NMe2 FH747 HH NHCOEt H HH748HHH NHCOEtHH749HHHH NHCOEt H750HH NHCOiPrH HH751HHH NHCOiPr HH752HHHH NHCOiPr H753HHFH HF
754 HHFHHF
表4X＝-CH2-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-化合物編號(hào)4- R1-(CH2)p--R2 R3 R4 R5 R6 R71 HHHHHH2 HHHHHH3 HHHHHH4 HHHHHH5 HHHHHH6 HHH OCF3 HH7 HHHCl HH8 HHHMe HH9 HHHFHH10 HHMe HHH11 HHHOH HH
12 HHHCl HH13 HHHCl HH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18 HHHHHH19 HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23 HHHHHH
24HHHHHH25 HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30 HHHHHH31 HHHHHH32 HHHHHH33 HHHHHH34 HHHHHH35 HHHHHH
36 HHHHHH37 HHHHHH38HHHHHH39 HHHHHH40HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44 HHHHHH45 HHHHHH46HHHHHH47 HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51 HHHHHH52 HHHHHH53 HHHHHH54 HHHHHH55 HHHHHH56 HHHHHH57HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68 HHHHHH69 HHHHHH70 HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76 HHHHHH77HHHHHH78HHHHHH79 HHHHHH80 HHHHHH81 HHHHHH82 HHHHHH83 HHHHHH
84 HHHHHH85 HHHHHH86 HHHHHH87 HHHHHH88HHHHHH89 HHHHHH90 HHHHHH91 HHHHHH92HHHHHH93 HHHHHH94 HHHHHH95 HHHHHH
96 HHHHHH97HHHHHH98 HHHHHH99 HHHHHH100HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH103 HHHHHH104HHHHHH105 HHHHHH106 HHHHHH
107 HHHHHH108 HHHHHH109 HHHHHH110 HHHHHH111 HHHHHH112 HHHHHH113HHHHHH114 HHHHHH115 HHHHHH116 HHHHHH117 HHHHHH118 HHHHHH
119 HHHHHH120 HHHHHH121HHHHHH122 HHHHHH123 HHHHHH124 HHHHHH125 HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH128 HHHHHH129HHHHHH130 HHHHHH
131HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH139 HHHHHH140 HHHHHH141 HHHHHH142 HHHHHH
143 HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147 HHHHHH148 HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH151 HHHHHH152 HHHHHH153HHHHHH154 HHHHHH
155HHHHHH156 HHHHHH157 HHHHHH158HHHHHH159 HHHHHH160 HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163HHHHHH164HHHHHH165 HHHHHH166 HHHHHH
167 HHHHHH168 HHHHHH169 HHHHHH170 HHHHHH171 HHHHHH172 HHHHHH173 HHHHHH174 HHHHHH175 HHHHHH176 HHHHHH177 HHHHHH178 HHHHHH
179HHHHHH180HHHHHH181HHHHHH182HHHHHH183 HHHHHH184 HHHHHH185 HHHHHH186 HHHHHH187HHHHHH188HHHHHH189HHHHHH190HHHHHH
191 HHHH HH192 HHHClHH193 HHHClHH194 HHHClHH195 HHHClHH196 HHHClHH197 HHHClHH198 HHHClHH199HHHClHH200 HHHClHH201 HHHClHH202 HHHClHH
203 HHH Cl HH204 HHH Cl HH205 HHH Cl HH206 HHClHHH207 HHHOMe HH208 HHH COOMe HH209 HHH HCl H210 HHH H COOMe H211 HHH HHCl212 HH COOMe HHH213 HHHCF3 HH214HHHNO2 HH
215 HHHFFH216 HHFHHH217 HHHCN HH218 HHCl HHH219 HHH OMe HH220 HHH COOMe HH221 HHHHCl H222 HHHH COOMe H223 HHHHHCl224 HHH OCF3 HH225 HH COOMe HHH226 HHH CF3 HH
227 HHHMe HH228 HHHFHH229 HHHOH HH230 HHH NO2 HH231 HHHFFH232 HHFHHH233 HHMe HHH234 HHHCN HH235 HHCl HHH236 HHH OMe HH237 HHH COOMe HH238 HHHHCl H
239 HHHH COOMe H240 HHHHHCl241 HHH OCF3 HH242 HH COOMe HHH243 HHH CF3 HH244 HHHMe HH245 HHHFHH246 HHHOH HH247 HHH NO2 HH248 HHHFFH249 HHFHHH250 HHMe HHH
251 HHH CN HH252 HHClHHH253 HHHOMe HH254 HHH COOMe HH255 HHHH Cl H256 HHHH COOMe H257 HHHH HCl258 HHH OCF3 HH259 HH COOMe H HH260 HHH CF3HH261 HHHMeHH262 HHHF HH
263 HHHOHHH264 HHH NO2HH265 HHHF FH266 HHFH HH267 HHMe H HH268 HHHCNHH269 HHHH H COOMe270 HHHH FH271 HHHH HF272 HHHH Me H273HHHH HMe274 HH OMe H HH
275 HHHH OMe H276 HHHHH OMe277 HH CF3 HHH278 HHHH CF3 H279 HHHHH CF3280 HHOH HHH281 HHHHOH H282 HHHHHOH283 HH OCF3 HHH284 HHHH OCF3 H285 HHHHH OCF3286 HH NO2 HHH
287 HHH H NO2 H288 HHH H H NO2289 HHCN H H H290 HHH H CN H291 HHH H H CN292 HHBr H H H293 HHH Br H H294 HHH H Br H295 HHH H H Br296 HHCOOHH H H297 HHH COOHH H298 HHH H COOHH
299 HHH H H COOH300 HHNHCOMe H H H301 HHH NHCOMeH H302 HHH H NHCOMeH303 HHH H H NHCOMe304 HHSO2NH2 H H H305 HHH SO2NH2H H306 HHH H SO2NH2H307 HHH H H SO2NH2308 HHMe MeH H309 HHMe H MeH310 HHH MeMeH
311 HHF F HH312 HHF H FH313 HHH F FH314 HHClClHH315 HHClHClH316 HHHClClH317 HHMeF H H318 HHMeCl HH319 HHMeOHHH320 HHMe OMeHH321 HHFMe HH322 HHFCl HH
323 HHF OHHH324 HHF OMe HH325 HHClMeHH326 HHClF HH327 HHC1OHHH328 HHClOMe HH329 HHH H HCOOMe330 HHH H FH331 HHH H HF332 HHH H Me H333 HHH H HMe334 HHOMe H HH
335 HHH HOMeH336 HHH HH OMe337 HHCF3HH H338 HHH HCF3H339 HHH HH CF3340 HHOH HH H341 HHH HOH H342 HHH HH OH343 HHOCF3 HH H344 HHH HOCF3 H345 HHH HH OCF3346 HHNO2HH H
347HHH H NO2 H348 HHH H H NO2349 HHCNH H H350 HHH H CN H351HHH H H CN352HHBrH H H353HHH Br H H354HHH H Br H355HHH H H Br356HHCOOH H H H357HHH COOHH H358HHH H COOHH
359 HHH H H COOH360 HHNHCOMeH H H361 HHH NHCOMeH H362 HHH H NHCOMeH363 HHH H H NHCOMe364 HHSO2NH2H H H365 HHH SO2NH2H H366 HHH H SO2NH2H367 HHH H H SO2NH2368 HHMeMeH H369 HHMeH MeH370 HHH MeMeH
371 HHF F HH372 HHF H FH373 HHH F FH374 HHClCl HH375 HHClH Cl H376 HHH Cl Cl H377 HHMeF HH378 HHMeCl HH379 HHMeOH HH380 HHMeOMeHH381 HHF Me HH382 HHF Cl HH
383 HHF OHHH384 HHF OMe HH385 HHClMeHH386 HHClF HH387 HHClOHHH388 HHClOMe HH389 HHH H HCOOMe390 HHH H FH391 HHH H HF392 HHH H Me H393 HHH H HMe394 HHOMe H HH
395 HHH HOMeH396 HHH HH OMe397 HHCF3HH H398 HHH HCF3H399 HHH HH CF3400 HHOH HH H401 HHH HOH H402 HHH HH OH403 HHOCF3 HH H404 HHH HOCF3 H405 HHH HH OCF3406 HHNO2HH H
407 HHH H NO2 H408 HHH H H NO2409 HHCN H H H410 HHH H CN H411 HHH H H CN412 HHBr H H H413 HHH Br H H414 HHH H Br H415 HHH H H Br416 HHCOOHH H H417 HHH COOHH H418 HHH H COOHH
419 HHH H H COOH420 HHNHCOMeH H H421 HHH NHCOMeH H422 HHH H NHCOMeH423 HHH H H NHCOMe424 HHSO2NH2H H H425 HHH SO2NH2H H426 HHH H SO2NH2H427 HHH H H SO2NH2428 HHMeMeH H429 HHMeH MeH430 HHH MeMeH
431 HHF F HH432 HHF H FH433 HHH F FH434 HHClClHH435 HHClH Cl H436 HHH ClCl H437 HHMeF HH438 HHMeClHH439 HHMeOHHH440 HHMeOMe HH441 HHF MeHH442 HHF ClHH
443 HHF OH HH444 HHF OMe HH445 HHClMe HH446 HHClFHH447 HHClOH HH448 HHClOMe HH449 HHClHHH450 HHH OMe HH451 HHH COOMeHH452 HHH HCl H453 HHH HCOOMeH454 HHH HHCl
455 HHHOCF3HH456 HHCOOMeH HH457 HHHCF3 HH458 HHHMe HH459 HHHF HH460 HHHOH HH461 HHHNO2 HH462 HHHF FH463 HHFH HH464 HHMe H HH465 HHHCN HH466 HHCl H HH
467 HHHOMe HH468 HHHCOOMeHH469 HHHHCl H470 HHHHCOOMeH471 HHHHHCl472 HHHOCF3 HH473 HHCOOMeHHH474 HHHCF3 HH475 HHHMe HH476 HHHFHH477 HHHOH HH478 HHHNO2 HH
479 HHHFFH480 HHFHHH481 HHMe HHH482 HHHCN HH483HHCl HHH484HHHOMe HH485 HHHCOOMeHH486 HHHHCl H487 HHHHCOOMeH488 HHHHHCl489 HHHOCF3 HH490 HHCOOMeHHH
491HH H CF3HH492HH H Me HH493HH H F HH494HH H OH HH495HH H NO2HH496HH H F FH497HH F H HH498HH MeH HH499HH H CN HH500 HMeH H HH501 HMeH H HH502 HMeH H HH
503 HMeH HHH504 HH H HHH505 HH F HHH506 HH Cl HHH507 HH Me HHH508 HH Et HHH509 HH OMe HHH510 HH OEt HHH511 HH CF3 HHH512 HH OOF3HHH513 HH NO2 HHH514 HH NH2 HHH
515 HHOH H HH516 HHCN H HH517 HHCOMe H HH518 HHCOOMeH HH519 HHHF HH520 HHHCl HH521 HHHMe HH522 HHHEt HH523 HHHOMe HH524 HHHOEt HH525 HHHCF3 HH526 HHHOCF3HH
527 HHHNO2 HH528 HHHNH2 HH529 HHHOH HH530 HHHCN HH531 HHHCOMe HH532 HHHCOOMeHH533 HHFFHH534 HHFCl HH535 HHFMe HH536 HHFEt HH537 HHFOMe HH538 HHFOEt HH
539 HHF CF3 HH540 HHF OCF3HH541 HHClF HH542 HHClCl HH543 HHClMe HH544 HHClEt HH545 HHClOMe HH546 HHClOEt HH547 HHClCF3 HH548 HHClOCF3HH549 HHMeF HH550 HHMeCl HH
551 HHMe Me HH552 HHMe Et HH553 HHMe OMe HH554 HHMe OEt HH555 HHMe CF3 HH556 HHMe OCF3HH557 HHOMeF HH558 HHOMeCl HH559 HHOMeMe HH560 HHOMeEt HH561 HHOMeOMe HH562 HHOMeOEt HH
563 HHOMeCF3 HH564 HHOMeOCF3HH
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-S-表5化合物編號(hào)5- R1-(CH2)p-- R2 R3 R6 R71 HHHH2 HHHH3 HHHH4 HHHH5 HHHH6 HHHH7 HHHH8 HHHH9 HHHH10 HHHH11 HHHH
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107HHHH108 HHHH109 HHHH110 HHHH111 HHHH112 HHHH113 HHHH114 HHHH115 HHHH116 HHHH117HHHH118HHHH
119 HHHH120HHHH121HHHH122HHHH123 HHHH124HHHH125 HHHH126 HHHH127 HHHH128 HHHH129HHHH130 HHHH
131 HHHH132 HHHH133 HHHH134 HHHH135 HHHH136 HHHH137 HHHH138 HHHH139 HHHH140 HHHH141 HHHH142 HHHH
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179 HHHH180 HHHH181HHHH182HHHH183HHHH184 HHHH185 HHHH186HHHH187 HHHH188 HHHH189HHHH190HHHH
191 HHHH192 HHHH193 HHHH194 HHHH195 HHHH196 HHHH197 HHHH198 HHHH199HHHH200HHHH201 HHCl H202 HHCOOMeH
203 HHOMe H204 HHOCF3 H205 HHCF3 H206 HHMe H207 HHFH208 HHNO2 H209 HHCN H210 HHOH H211 HHHH212 HHCl H213 HHCOOMeH214 HHOMe H
215 HHOCF3 H216 HHCF3 H217 HHMe H218 HHFH219 HHNO2 H220 HHCN H221 HHOH H222 HHHH223HHCl H224 HHCOOMeH225 HHOMe H226HHOCF3 H
227 HHCF3 H228 HHMe H229 HHFH230 HHNO2 H231 HHCN H232 HHOH H233 HHHH234 HHCl H235 HHCOOMeH236 HHOMe H237 HHOCF3 H238 HHCF3 H
239 HHMe H240 HHFH241 HHNO2 H242 HHCN H243 HHOH H244 HHHH245 HHCl H246 HHCOOMeH247 HHOMe H248 HHOCF3 H249 HHCF3 H250 HHMe H
251 HHFH252 HHNO2 H253 HHCN H254 HHOH H255 HHHH256 HHCl H257 HHCOOMeH258 HHOMe H259 HHOCF3 H260 HHCF3 H261 HHMe H262 HHFH
263 HHNO2 H264 HHCN H265 HHOH H266 HHHH267HHCl H268HHCOOMeH269 HHOMe H270 HHOCF3 H271 HHCF3 H272 HHMe H273 HHFH274 HHNO2 H
275 HHCNH276 HHOHH
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-N(R8)-表6化合物編號(hào)6- R1-(CH2)p--R2 R3 R6 R7 R81 HHHHMe2 HHHHMe3 HHHHMe4 HHHHMe5 HHHHMe6 HHHHMe7 HHHHMe8 HHHHMe9 HHHHMe10 HHHHMe11HHHHMe
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24 HHHHMe25HHHHMe26 HHHHMe27 HHHHMe28 HHHHMe29 HHHHMe30 HHHHMe31HHHHMe32 HHHHMe33 HHHHMe34 HHHHMe35 HHHHMe
36HHHHMe37HHHHMe38 HHHHMe39HHHHMe40 HHHHMe41 HHHHMe42 HHHHMe43 HHHHMe44HHHHMe45 HHHHMe46 HHHHMe47 HHHHMe
48 HHHHMe49 HHHHMe50 HHHHMe51HHHHMe52HHHHMe53HHHHMe54HHHHMe55 HHHHMe56HHHHMe57 HHHHMe58HHHHMe59HHHHMe
60 HHHHMe61 HHHHMe62 HHHHMe63 HHHHMe64 HHHHMe65 HHHHMe66 HHHHMe67 HHHHMe68HHHHMe69 HHHHMe70 HHHHMe71 HHHHMe
72 HHHHMe73 HHHHMe74 HHHHMe75 HHHHMe76HHHHMe77HHHHMe78HHHHMe79 HHHHMe80 HHHHMe81HHHHMe82 HHHHMe83HHHHMe
84 HHHHMe85 HHHHMe86HHHHMe87 HHHHMe88 HHHHMe89 HHHHMe90 HHHHMe91 HHHHMe92 HHHHMe93HHHHMe94 HHHHMe
95 HHHHMe96 HHHHMe97 HHHHMe98HHHHMe99 HHHHMe100 HHHHMe101 HHHHMe102 HHHHMe103 HHHHMe104 HHHHMe105 HHHHMe106 HHHHMe
107HHHHMe108 HHHHMe109 HHHHMe110 HHHHMe111 HHHHMe112 HHHHMe113 HHHHMe114 HHHHMe115 HHHHMe116 HHHHMe117HHHHMe118HHHHMe
119 HHHHMe120HHHHMe121HHHHMe122HHHHMe123 HHHHMe124HHHHMe125 HHHHMe126 HHHHMe127 HHHHMe128HHHHMe129HHHHMe130 HHHHMe
131 HHHHMe132 HHHHMe133 HHHHMe134 HHHHMe135 HHHHMe136 HHHHMe137 HHHHMe138 HHHHMe139 HHHHMe140 HHHHMe141 HHHHMe
142 HHHHMe143 HHHHMe144 HHHHMe145 HHHHMe146HHHHMe147 HHHHMe148HHHHMe149 HHHHMe150 HHHHMe151 HHHHMe152 HHHHMe153HHHHMe
154 HHHHMe155 HHHHMe156 HHHHMe157 HHHHMe158 HHHHMe159 HHHHMe160 HHHHMe161 HHHHMe162 HHHHMe163 HHHHMe164 HHHHMe165 HHHHMe
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178 HHHHMe179 HHHHMe180 HHHHMe181HHHHMe182HHHHMe183HHHHMe184HHHHMe185 HHHHMe186 HHHHMe187 HHHHMe188 HHHHMe189HHHHMe
190 HHH HMe191 HHH HMe192 HHH HMe193 HHH HMe194HHH HMe195 HHH HMe196 HHH HMe197 HHH HMe198 HHH HMe199HHH HMe200HHH HMe201 HHClHMe
202 HHCOOMeHMe203 HHOMe HMe204 HHOCF3 HMe205 HHCF3 HMe206 HHMe HMe207 HHFHMe208 HHNO2 HMe209 HHCN HMe210 HHOH HMe211 HHHHMe212 HHCl HMe213 HHCOOMeHMe
214 HHOMe HMe215 HHOCF3 HMe216 HHCF3 HMe217 HHMe HMe218 HHFHMe219 HHNO2 HMe220 HHCN HMe221 HHOH HMe222 HHHHMe223 HHCl HMe224HHCOOMeHMe225 HHOMe HMe
226 HHOCF3 HMe227 HHCF3 HMe228 HHMe HMe229 HHFHMe230 HHNO2 HMe231 HHCN HMe232 HHOH HMe233 HHHHMe234 HHCl HMe235 HHCOOMeHMe236 HHOMe HMe237 HHOCF3 HMe
238 HHCF3 HMe239 HHMe HMe240 HHFHMe241 HHNO2 HMe242 HHCN HMe243 HHOH HMe244 HHHHMe245 HHCl HMe246 HHCOOMeHMe247 HHOMe HMe248 HHOCF3 HMe249 HHCF3 HMe
250 HHMe HMe251 HHFHMe252 HHNO2 HMe253 HHCN HMe254 HHOH HMe255 HHHHMe256 HHCl HMe257 HHCOOMeHMe258 HHOMe HMe259 HHOCF3 HMe260 HHCF3 HMe261 HHMe HMe
262 HHFHMe263 HHNO2 HMe264 HHCN HMe265 HHOH HMe266HHHHMe267HHCl HMe268HHCOOMeHMe269HHOMe HMe270HHOCF3 HMe271HHCF3 HMe272HHMe HMe273HHFHMe
274 HHNO2HMe275 HHCN HMe276 HHOH HMe
X＝-CO-，q＝1，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表7化合物編號(hào)7-R1-(CH2)p-R2 R3 R4 R5R6 R71 HHHH HH2 HHHClHH3HHHH HH4HHHClHH5HHHH HH6HHHH HH7 HHHH HH8HHHH HH9 HHHH HH10 HHHH HH11HHHH HH
12 HHHHHH13 HHHHHH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18HHHHHH19 HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23 HHHHHH
24 HHHHHH25 HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30 HHHHHH31HHHHHH32HHHHHH33 HHHHHH34 HHHHHH35 HHHHHH
36 HHHHHH37HHHHHH38HHHHHH39HHHHHH40 HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44 HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47 HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51HHHHHH52HHHHHH53HHHHHH54HHHHHH55 HHHHHH56HHHHHH57 HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68HHHHHH69 HHHHHH70 HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76 HHHHHH77HHHHHH78HHHHHH79HHHHHH80 HHHHHH81HHHHHH82 HHHHHH83HHHHHH
84 HHHHHH85 HHHHHH86HHHHHH87 HHHHHH88 HHHHHH89 HHHHHH90 HHHHHH91 HHHHHH92 HHHHHH93HHHHHH
94 HHHHHH95 HHHHHH96HHHHHH97HHHHHH98HHHHHH99HHHHHH100 HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH103 HHHHHH104 HHHHHH
105 HHHHHH106 HHHHHH107HHHHHH108 HHHHHH109 HHHHHH110 HHHHHH111 HHHHHH112 HHHHHH113 HHHHHH114 HHHHHH115 HHHHHH116 HHHHHH
117 HHHHHH118HHHHHH119 HHHHHH120HHHHHH121HHHHHH122HHHHHH123 HHHHHH124HHHHHH125 HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH128HHHHHH
129 HHHHHH130 HHHHHH131 HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH139 HHHHHH
140 HHHHHH141 HHHHHH142 HHHHHH143 HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147HHHHHH148HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH151 HHHHHH
152 HHHHHH153 HHHHHH154 HHHHHH155 HHHHHH156 HHHHHH157HHHHHH158 HHHHHH159 HHHHHH160 HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163 HHHHHH
164 HHHHHH165 HHHHHH166 HHHHHH167 HHHHHH168 HHHHHH169 HHHHHH170 HHHHHH171 HHHHHH172 HHHHHH173 HHHHHH174 HHHHHH175 HHHHHH
176HHHHHH177 HHHHHH178 HHHHHH179 HHHHHH180 HHHHHH181HHHHHH182HHHHHH183HHHHHH184HHHHHH185 HHHHHH186HHHCl HH187 HHHCl HH
188 HHHClHH189 HHHClHH190 HHHClHH191 HHHClHH192 HHHClHH193 HHHClHH194HHHClHH195 HHHClHH196 HHHClHH197 HHHClHH198 HHHClHH199 HHHClHH
200 HHHClH H201 HHCl H H H202HHHOMe H H203HHHCOOMe H H204HHHH ClH205HHHH COOMe H206HHHH H Cl207HHHOCF3 H H208HHCOOMeH H H209HHHCF3 H H210HHHMeH H211 HHHF H H
212 HHHOHH H213 HHHNO2 H H214 HHHF F H215 HHFH H H216 HHMe H H H217 HHHCNH H218 HHCl H H H219 HHHOMe H H220 HHHCOOMe H H221 HHHH ClH222 HHHH COOMe H223 HHHH H Cl
224 HHH OCF3 HH225 HHCOOMe H HH226 HHH CF3 HH227 HHH MeHH228 HHH F HH229 HHH OHHH230 HHH NO2 HH231 HHH F FH232 HHF H HH233 HHMe H HH234 HHH CNHH235 HHCl H HH
236 HHH OMeH H237 HHH COOMe H H238 HHH H ClH239 HHH H COOMe H240 HHH H H Cl241 HHH OCF3 H H242 HHCOOMe H H H243 HHH CF3H H244 HHH Me H H245 HHH F H H246 HHH OH H H247 HHH NO2H H
248 HHH F F H249 HHF H H H250 HHMeH H H251HHH CNH H252 HHClH H H253 HHH OMe H H254 HHH COOMe H H255 HHH H ClH256 HHH H COOMe H257 HHH H H Cl258 HHH OCF3 H H259 HHCOOMe H H H
260 HHHCF3 HH261 HHHMe HH262 HHHFHH263 HHHOH HH264 HHHNO2 HH265 HHHFFH266 HHFHHH267 HHMe HHH268 HHHCN HH269 HHHHHCOOMe270 HHHHFH271 HHHHHF
272 HHH H Me H273 HHH H H Me274 HHOMeH H H275 HHH H OMe H276 HHH H H OMe277 HHCF3H H H278 HHH H CF3 H279 HHH H H CF3280 HHOH H H H281 HHH H OH H282 HHH H H OH283 HHOCF3 H H H
284 HHH H OCF3 H285 HHH H H OCF3286 HHNO2H H H287 HHH H NO2H288 HHH H H NO2289 HHCN H H H290 HHH H CN H291 HHH H H CN292 HHBr H H H293 HHH Br H H294 HHH H Br H295 HHH H H Br
296HHCOOH H H H297HHH COOH H H298HHH H COOH H299HHH H H COOH300HHNHCOMeH H H301 HHH NHCOMeH H302 HHH H NHCOMeH303 HHH H H NHCOMe304HHSO2NH2H H H305HHH SO2NH2H H306HHH H SO2NH2H307HHH H H SO2NH2
308 HHMeMeH H309 HHMeH MeH310 HHH MeMeH311 HHF F H H312 HHF H F H313 HHH F F H314 HHClClH H315 HHClH ClH316 HHH ClClH317 HHMeF H H318 HHMeClH H319 HHMeOHH H
320 HHMeOMeH H321 HHF Me H H322 HHF Cl H H323 HHF OH H H324 HHF OMeH H325 HHClMe H H326 HHClF H H327 HHClOH H H328 HHClOMeH H329 HHH H H COOMe330 HHH H F H331 HHH H H F
332 HHH H Me H333 HHH H H Me334 HHOMeH H H335 HHH H OMeH336 HHH H H OMe337 HHCF3H H H338 HHH H CF3H339 HHH H H CF3340 HHOH H H H341 HHH H OH H342 HHH H H OH343 HHOCF3 H H H
344 HHHHOCF3H345 HHHHH OCF3346 HHNO2 HH H347 HHHHNO2 H348 HHHHH NO2349 HHCN HH H350 HHHHCN H351 HHHHH CN352 HHBr HH H353 HHHBr H H354 HHHHBr H355 HHHHH Br
356 HHCOOH HH H357 HHH COOH H H358 HHH HCOOH H359 HHH HH COOH360 HHNHCOMeHH H361 HHH NHCOMe H H362 HHH HNHCOMeH363 HHH HH NHCOMe364 HHSO2NH2HH H365 HHH SO2NH2 H H366 HHH HSO2NH2H367 HHH HH SO2NH2
368 HHMeMe H H369 HHMeH Me H370 HHH Me Me H371 HHF F H H372 HHF H F H373 HHH F F H374 HHClCl H H375 HHClH Cl H376 HHH Cl Cl H377 HHMeF H H378 HHMeCl H H379 HHMeOH H H
380 HHMeOMeH H381 HHF Me H H382 HHF Cl H H383 HHF OH H H384 HHF OMeH H385 HHClMe H H386 HHClF H H387 HHClOH H H388 HHClOMeH H389 HHH H H COOMe390 HHH H F H391HHH H H F
392 HHH H Me H393 HHH H H Me394 HHOMeH H H395 HHH H OMeH396 HHH H H OMe397 HHCF3H H H398 HHH H CF3H399 HHH H H CF3400 HHOH H H H401 HHH H OH H402 HHH H H OH403 HHOCF3 H H H
404 HHHH OCF3 H405 HHHH HOCF3406 HHNO2 H HH407 HHHH NO2 H408 HHHH HNO2409 HHCN H HH410 HHHH CN H411 HHHH HCN412 HHBr H HH413 HHHBr HH414 HHHH Br H415 HHHH HBr
416 HHCOOH HH H417 HHH COOH H H418 HHH HCOOH H419 HHH HH COOH420 HHNHCOMeHH H421 HHH NHCOMe H H422 HHH HNHCOMeH423 HHH HH NHCOMe424 HHSO2NH2HH H425 HHH SO2NH2 H H426 HHH HSO2NH2H427 HHH HH SO2NH2
428 HHMeMeH H429 HHMeH MeH430 HHH MeMeH431 HHF F H H432 HHF H F H433 HHH F F H434 HHClClH H435 HHClH ClH436 HHH ClClH437 HHMeF H H438 HHMeClH H439 HHMeOHH H
440 HHMeOMeHH441 HHF Me HH442 HHF Cl HH443 HHF OH HH444 HHF OMeHH445 HHClMe HH446 HHClF HH447 HHClOH HH448 HHClOMeHH449 HHClH HH450 HHH OMeHH451 HHH COOMe HH
452 HHHH ClH453 HHHH COOMe H454 HHHH H Cl455 HHHOCF3 H H456 HHCOOMeH H H457 HHHCF3 H H458 HHHMeH H459 HHHF H H460 HHHOHH H461 HHHNO2 H H462 HHHF F H463 HHFH H H
464 HHMeHHH465 HHH CN HH466 HHClHHH467 HHH OMe HH468 HHH COOMeHH469 HHH HCl H470 HHH HCOOMeH471 HHH HHCl472 HHH OCF3 HH473 HHCOOMe HHH474 HHH CF3 HH475 HHH Me HH
476 HHH F H H477 HHH OH H H478 HHH NO2H H479 HHH F F H480 HHF H H H481 HHMe H H H482 HHH CN H H483 HHCl H H H484 HHH OMeH H485 HHH COOMe H H486 HHH H Cl H467 HHH H COOMe H
488 HHHH H Cl489 HHHOCF3 H H490 HHCOOMeH H H491 HHHCF3 H H492 HHHMeH H493 HHHF H H494 HHHOHH H495 HHHNO2 H H496 HHHF F H497 HHFH H H498 HHMe H H H499 HHHCNH H
500HMeHHHH501 HMeHHHH502 HMeHHHH503 HMeHHHH504 HH HHHH505 HH FHHH506 HH Cl HHH507 HH Me HHH508 HH Et HHH509 HH OMe HHH510 HH OEt HHH511 HH CF3 HHH
512 HHOCF3H HH513 HHNO2 H HH514 HHNH2 H HH515 HHOH H HH516 HHCN H HH517 HHCOMeH HH518 HHCOOMe H HH519 HHH F HH520 HHH Cl HH521 HHH Me HH522 HHH Et HH523 HHH OMeHH
524 HHHOEt HH525 HHHCF3 HH526 HHHOCF3HH527 HHHNO2 HH528 HHHNH2 HH529 HHHOH HH530 HHHCN HH531 HHHCOMeHH532 HHHCOOMe HH533 HHFF HH534 HHFCl HH535 HHFMe HH
536 HHFEt HH537 HHFOMeHH538 HHFOEtHH539 HHFCF3HH540 HHFOCF3 HH541 HHCl F HH542 HHCl Cl HH543 HHCl Me HH544 HHCl Et HH545 HHCl OMeHH546 HHCl OEtHH547HHCl CF3HH
548 HH ClOCF3HH549 HH MeF HH550 HH MeCl HH551 HH MeMe HH552 HH MeEt HH553 HH MeOMe HH554 HH MeOEt HH555 HH MeCF3 HH556 HH MeOCF3HH557 HH OMe F HH558 HH OMe Cl HH559 HH OMe Me HH
560 HHOMeEt HH561 HHOMeOMeHH562 HHOMeOEtHH563 HHOMeCF3HH564 HHOMeOCF3 HH
X＝-CS-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表8化合物編號(hào)8-R1-(CH2)p--R2R3R4R5R6R71H H H H H H2H H H ClH H3H H H H H H4H H H ClH H5 H H H H H H6H H H H H H7H H H H H H8H H H H H H9 H H H H H H10 H H H H H H11 H H H H H H
12 HHHHHH13 HHHHHH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18 HHHHHH19 HHHHHH20HHHHHH21HHHHHH22 HHHHHH23 HHHHHH
24HHHHHH25 HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29HHHHHH30HHHHHH31 HHHHHH32 HHHHHH33HHHHHH34 HHHHHH35HHHHHH
36HHHHHH37HHHHHH38HHHHHH39HHHHHH40HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47 HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51HHHHHH52HHHHHH53HHHHHH54HHHHHH55 HHHHHH56HHHHHH57 HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68 HHHHHH69 HHHHHH70HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76 HHHHHH77HHHHHH78HHHHHH79HHHHHH80 HHHHHH81 HHHHHH82 HHHHHH83 HHHHHH
84 HHHHHH85 HHHHHH86 HHHHHH87 HHHHHH88HHHHHH89 HHHHHH90HHHHHH91 HHHHHH92 HHHHHH93 HHHHHH
94HHHHHH95 HHHHHH96 HHHHHH97 HHHHHH98HHHHHH99 HHHHHH100 HHHHHH101 HHHHHH102HHHHHH103 HHHHHH104 HHHHHH
105 HHHHHH106HHHHHH107 HHHHHH108 HHHHHH109HHHHHH110 HHHHHH111 HHHHHH112HHHHHH113HHHHHH114HHHHHH115 HHHHHH116 HHHHHH
117 HHHHHH118 HHHHHH119 HHHHHH120 HHHHHH121 HHHHHH122 HHHHHH123 HHHHHH124 HHHHHH125HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH128 HHHHHH
129 HHHHHH130 HHHHHH131 HHHHHH132 HHHHHH133HHHHHH134HHHHHH135HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138HHHHHH139 HHHHHH
140 HHHHHH141 HHHHHH142 HHHHHH143 HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147 HHHHHH148HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH151 HHHHHH
152 HHHHHH153 HHHHHH154 HHHHHH155 HHHHHH156 HHHHHH157 HHHHHH158 HHHHHH159 HHHHHH160 HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163 HHHHHH
164HHHHHH165 HHHHHH166 HHHHHH167 HHHHHH168HHHHHH169 HHHHHH170HHHHHH171HHHHHH172HHHHHH173HHHHHH174HHHHHH175HHHHHH
176HHHHHH177 HHHHHH178 HHHHHH179 HHHHHH180 HHHHHH181HHHHHH182HHHHHH183HHHHHH184HHHHHH185HHHHHH186HHHCl HH187 HHHCl HH
188 HHHClHH189HHHClHH190HHHClHH191 HHHClHH192 HHHClHH193HHHClHH194 HHHClHH195 HHHClHH196HHHClHH197 HHHClHH198HHHClHH199 HHHClHH
200HHHCl HH201 HHCl HHH202 HHHOMe HH203 HHHCOOMeHH204 HHHHCl H205 HHHHCOOMeH206 HHHHHCl207 HHHOCF3 HH208 HHCOOMeHHH209 HHHCF3 HH210 HHHMe HH211 HHHFHH
212 HHHOH HH213 HHHNO2 HH214 HHHFFH215 HHFHHH216 HHMe HHH217 HHHCN HH218 HHCl HHH219 HHHOMe HH220 HHHCOOMeHH221 HHHHCl H222 HHHHCOOMeH223 HHHHHCl
224HHH OCF3 H H225HHCOOMe H H H226HHH CF3H H227HHH Me H H228HHH F H H229HHH OH H H230HHH NO2H H231 HHH F F H232HHF H H H233HHMe H H H234HHH CN H H235HHCl H H H
236 HHHOMe H H237 HHHCOOMeH H238 HHHHClH239 HHHHCOOMe H240 HHHHH Cl241 HHHOCF3 H H242 HHCOOMeHH H243 HHHCF3 H H244 HHHMe H H245 HHHFH H246 HHHOH H H247 HHHNO2 H H
248HHHFFH249 HHFHHH250 HHMe HHH251 HHHCN HH252 HHCl HHH253 HHHOMe HH254 HHHCOOMeHH255 HHHHCl H256 HHHHCOOMeH257 HHHHHCl258 HHHOCF3 HH259 HHCOOMeHHH
260 HHHCF3HH261 HHHMe HH262 HHHF HH263 HHHOH HH264 HHHNO2HH265 HHHF FH266 HHFH HH267 HHMe H HH268 HHHCN HH269 HHHH HCOOMe270 HHHH FH271 HHHH HF
272 HHH HMe H273 HHH HH Me274 HHOMeHH H275 HHH HOMeH276 HHH HH OMe277 HHCF3HH H278 HHH HCF3H279 HHH HH CF3280 HHOH HH H281 HHH HOH H282 HHH HH OH283 HHOCF3 HH H
284 HHHHOCF3H285 HHHHH OCF3286 HHNO2 HH H287 HHHHNO2 H288 HHHHH NO2289 HHCN HH H290 HHHHCN H291 HHHHH CN292 HHBr HH H293 HHHBr H H294 HHHHBr H295 HHHHH Br
296 HHCOOH HHH297 HHHCOOH HH298 HHHHCOOH H299 HHHHHCOOH300 HHNHCOMe HHH301 HHHNHCOMe HH302 HHHHNHCOMe H303 HHHHHNHCOMe304 HHSO2NH2 HHH305 HHHSO2NH2 HH306 HHHHSO2NH2 H307 HHHHHSO2NH2
308 HHMeMeH H309 HHMeH MeH310 HHH MeMeH311 HHF F H H312 HHF H F H313 HHH F F H314 HHClClH H315 HHClH ClH316 HHH ClClH317 HHMeF H H318 HHMeClH H319 HHMeOHH H
320 HHMe OMeHH321 HHFMe HH322 HHFCl HH323 HHFOH HH324 HHFOMeHH325 HHCl Me HH326 HHCl F HH327 HHCl OH HH328 HHCl OMeHH329 HHHH HCOOMe330 HHHH FH331 HHHH HF
332HHH HMeH333HHH HH Me334HHOMeHH H335HHH HOMe H336HHH HH OMe337 HHCF3HH H338HHH HCF3 H339HHH HH CF3340HHOH HH H341HHH HOHH342HHH HH OH343HHOCF3 HH H
344 HHHHOCF3H345 HHHHH OCF3346 HHNO2 HH H347 HHHHNO2 H348 HHHHH NO2349 HHCN HH H350 HHHHCN H351 HHHHH CN352 HHBr HH H353 HHHBr H H354 HHHHBr H355 HHHHH Br
356 HHCOOH H H H357 HHH COOHH H358 HHH H COOH H359 HHH H H COOH360 HHNHCOMeH H H361 HHH NHCOMe H H362 HHH H NHCOMeH363 HHH H H NHCOMe364 HHSO2NH2H H H365 HHH SO2NH2 H H366 HHH H SO2NH2H367 HHH H H SO2NH2
368 HHMeMeH H369 HHMeH MeH370 HHH MeMeH371 HHF F H H372 HHF H F H373 HHH F F H374 HHClClH H375 HHClH ClH376 HHH ClClH377 HHMeF H H378 HHMeClH H379 HHMeOHH H
380 HHMe OMe HH381 HHFMeHH382 HHFClHH383 HHFOHHH384 HHFOMe HH385 HHCl MeHH386 HHCl F HH387 HHCl OHHH388 HHCl OMe HH389 HHHH HCOOMe390 HHHH FH391 HHHH HF
392 HHH HMeH393 HHH HH Me394 HHOMeHH H395 HHH HOMe H396 HHH HH OMe397 HHCF3HH H398 HHH HCF3 H399 HHH HH CF3400 HHOH HH H401 HHH HOHH402 HHH HH OH403 HHOCF3 HH H
404 HHHHOCF3H405 HHHHH OCF3406 HHNO2 HH H407 HHHHNO2 H408 HHHHH NO2409 HHCN HH H410 HHHHCN H411 HHHHH CN412 HHBr HH H413 HHHBr H H414 HHHHBr H415 HHHHH Br
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428 HHMeMeH H429 HHMeH MeH430 HHH MeMeH431 HHF F H H432 HHF H F H433 HHH F F H434 HHClClH H435 HHClH ClH436 HHH ClClH437 HHMeF H H438 HHMeClH H439 HHMeOHH H
440 HHMeOMeHH441 HHF Me HH442 HHF Cl HH443 HHF OH HH444 HHF OMeHH445 HHClMe HH448 HHClF HH447 HHClOH HH448 HHClOMeHH449 HHClH HH450 HHH OMeHH451 HHH COOMe HH
452 HHHHCl H453 HHHHCOOMeH454 HHHHHCl455 HHHOCF3 HH456 HHCOOMeHHH457 HHHCF3 HH458 HHHMe HH459 HHHFHH460 HHHOH HH461 HHHNO2 HH462 HHHFFH463 HHFHHH
464 HHMe HH H465 HHHCN H H466HHCl HH H467HHHOMe H H468HHHCOOMeH H469HHHHCl H470HHHHCOOMe H471HHHHH Cl472HHHOCF3 H H473HHCOOMeHH H474HHHCF3 H H475 HHHMe H H
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560 HHOMeEt HH561 HHOMeOMeHH562 HHOMeOEtHH563 HHOMeCF3HH564 HHOMeOCF3 HH
本發(fā)明還包括以上所提的吡啶化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成物。可提及的適合的酸的實(shí)例為無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和碳酸，或有機(jī)酸，如馬來(lái)酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、甲磺酸、三氟乙酸和甲酸。
本發(fā)明還包括環(huán)胺化合物的C1-C6烷基加成物，例如碘化1-(4-氯芐基)-1-甲基-4-[{2-苯并咪唑基}氨基甲基]哌啶鎓。可提及的C1-C6烷基加成物的烷基部分的優(yōu)選實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基，其中尤其優(yōu)選甲基和乙基?？商峒暗匿@陽(yáng)離子的相反陰離子的優(yōu)選實(shí)例為鹵陰離子，如氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明的式(I)代表的化合物可包含光學(xué)活性碳原子，因此包括外消旋形式和所有可能的光學(xué)活性形式。
當(dāng)式(I)代表的化合物的R3是氫時(shí)，式(I)代表的結(jié)構(gòu)不能與下式(II)代表的結(jié)構(gòu)區(qū)別，式(I)和(II)代表相同的化合物。因此，當(dāng)R3是氫時(shí)，本發(fā)明包括式(I)和式(II)兩種結(jié)構(gòu)。
式(I)代表的化合物可通過(guò)下述的任何通用制備方法制備。
<制備方法1>
在溶劑存在或不存在下，將下式(III)代表的化合物 (其中R2、R3、X、q、r、Y、R6和R7具有式(I)中相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的下式(IV)代表的烷化劑處理R1-(CH2)p-Z (IV)
(其中R1和p具有式(I)中相同的定義，Z代表鹵素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)，生成式(I)代表的化合物。
可采用包含無(wú)機(jī)鹽的堿(如碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸氫鈉)、胺(如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)或者以聚合物為載體的堿(如(哌啶子基甲基)聚苯乙烯、(嗎啉代甲基)聚苯乙烯、(二乙氨基甲基)聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶))，順利進(jìn)行制備方法1的反應(yīng)。
有時(shí)可通過(guò)加入碘化物(如碘化鉀或碘化鈉)加速制備方法1的反應(yīng)。
式(III)化合物可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)說(shuō)明的已知方法合成。
<制備方法2>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量的下式(V)代表的醛R1-(CH2)p-1-CHO(V)(其中R1和p具有式(I)中各自相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的下式(III)代表的化合物處理，生成式(I)代表的化合物。
通常將制備方法2的反應(yīng)稱之為還原胺化反應(yīng)，該反應(yīng)通?？稍诰哂泻饘俅呋瘎?如鈀、鉑、鎳或銠)、氫化物復(fù)合物(如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)、用硼烷催化氫化或電解還原條件下進(jìn)行。
<制備方法3>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量下式(VI)代表的化合物 (其中R1、p、R2、R3、X、q和r具有式(I)中相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的羧酸或其活性衍生物處理，生成式(I)代表的化合物。
羧酸的活性衍生物包含通常用于有機(jī)合成化學(xué)中的高活性羧酸衍生物，如酰鹵、酸酐或混合酸酐。
制備方法3的反應(yīng)可通過(guò)采用適量的脫水劑(如分子篩)和下列縮合劑順利進(jìn)行二環(huán)己基碳化二亞胺(DDC)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羥基琥珀酰胺(HOSu)、N-羥基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烷-2，3-二甲酰亞胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TNTU)、四氟硼酸O-(N-琥珀酰亞胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)鏻(PyBrop)。
采用制備方法1指明的堿可順利進(jìn)行制備方法3的反應(yīng)。
式(VI)化合物可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)說(shuō)明的已知方法合成。
<制備方法4>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量下式(VII)代表的化合物 (其中R1、p、R2、R3、X、q和r具有式(I)中相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的胺處理，生成式(I)代表的化合物。
制備方法4的反應(yīng)可通過(guò)采用適量的制備方法3中使用的相同的脫水劑、縮合劑或堿順利進(jìn)行。
式(VII)化合物可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)說(shuō)明的已知方法合成。
<制備方法5>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量下式(VIII)代表的化合物 (其中R1、R2和p具有式(I)中相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的下式(IX)代表的酸酐處理， (其中R3、q和r具有式(I)中相同的定義，X代表CO)，生成式(I)代表的化合物。
制備方法5的反應(yīng)可通過(guò)采用制備方法1中指明的堿順利進(jìn)行。
式(VIII)和(IX)化合物可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)說(shuō)明的已知方法合成。
<制備方法6>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量下式(X)代表的化合物 (其中R1、R2和p具有式(I)中相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的下式(XI)代表的硫烷基或亞磺?；衔锾幚恚?(其中R3、X、q和r具有式(I)中相同的定義，s代表0或1)，生成式(I)代表的化合物。
制備方法6的反應(yīng)可通過(guò)采用制備方法1中指明的堿、或適合的酸(鹽酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸等)順利進(jìn)行。
式(X)和(XI)化合物可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)說(shuō)明的已知方法合成。
當(dāng)制備方法1-6各自的化合物包含與在各自反應(yīng)條件下使用的底物進(jìn)行反應(yīng)的官能團(tuán)或者包含在有機(jī)合成化學(xué)中通?？赡嫘杂绊懛磻?yīng)的官能團(tuán)時(shí)，可將這些官能團(tuán)用適當(dāng)?shù)囊阎谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù)，然后使之進(jìn)行制備方法的反應(yīng)，隨后采用已知的步驟脫保護(hù)，得到式(I)化合物。
還可通過(guò)利用有機(jī)合成化學(xué)中通常使用的已知反應(yīng)，例如烷基化反應(yīng)、酰基化反應(yīng)或還原反應(yīng)，對(duì)制備方法1-6制備的化合物的(一或多個(gè))取代基進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，制備本發(fā)明化合物。
在制備方法1-6的各方法中，可利用鹵代碳化合物(如二氯甲烷或氯仿)、芳烴(如苯或甲苯)、醚(如乙醚或四氫呋喃)、酯(如乙酸乙酯)、非質(zhì)子極性溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈)或醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)進(jìn)行所述反應(yīng)。
在制備方法1-6各方法中，反應(yīng)溫度范圍在-78℃至+150℃之間，優(yōu)選在0℃至100℃之間。反應(yīng)完成后，可利用通常的分離和純化方法，如濃縮、過(guò)濾、提取、固相萃取、重結(jié)晶或?qū)游觯蛛x式(I)代表的哌啶衍生物。然后通過(guò)常規(guī)方法將它們轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成物或C1-C6烷基加成物。
可以使用治療上有效劑量的式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物與藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑一起制備藥用組合物，作為抑制CCR3配體(如嗜曙紅趨化原)與靶細(xì)胞上CCR3結(jié)合的藥物、作為抑制CCR3配體(如嗜曙紅趨化原)與其靶細(xì)胞結(jié)合的生理學(xué)效應(yīng)的活性的藥物、以及作為預(yù)防和/或治療據(jù)信與CCR3相關(guān)的疾病的藥物。特別是，式(I)代表的4，4-哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物可通過(guò)口服或非腸道(如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮或直腸內(nèi))進(jìn)行給藥。
口服給藥的劑型可以是例如片劑、丸劑、顆粒劑、粉末劑、溶液劑、混懸劑、膠囊劑等。
片劑可通過(guò)常規(guī)方法，采用諸如賦形劑(如乳糖、淀粉或微晶纖維素)、粘合劑(如羧甲基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解劑(如藻酸鈉、碳酸氫鈉或十二烷基硫酸鈉)模壓制備。
丸劑、粉末劑或顆粒劑也可通過(guò)常規(guī)方法，采用以上所提及的賦形劑等模壓制備。溶液劑和混懸劑可通過(guò)常規(guī)方法，采用諸如甘油酯(如三辛酸甘油酯或甘油三乙酸酯)和/或醇(如乙醇)形成。膠囊劑可通過(guò)將顆粒、粉末和/或溶液填充至明膠等制成的膠囊中制備。
皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的劑型包括水性溶液或非水性溶液形式的注射劑。水性溶液劑可以利用如生理鹽水。非水性溶液劑可以利用如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油或油酸乙酯，必要時(shí)可添加防腐劑和/或穩(wěn)定劑等。注射劑的滅菌可通過(guò)經(jīng)捕菌過(guò)濾器適當(dāng)?shù)剡^(guò)濾或用添加的滅菌劑處理進(jìn)行。
可提及的經(jīng)皮給藥的劑型的實(shí)例為軟膏劑和霜?jiǎng)?，其中軟膏劑可采用脂肪或油?如蓖麻油或橄欖油)或凡士林形成，霜?jiǎng)┛赏ㄟ^(guò)常規(guī)方法，采用乳化劑(如脂肪油類或二甘醇)或山梨聚糖單脂肪酸酯形成。
可使用的供直腸內(nèi)給藥的劑型為常規(guī)的栓劑，如明膠軟膠囊。
本發(fā)明的哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物的劑量將依據(jù)疾病的類型、給藥的途徑、患者的年齡和性別以及疾病的嚴(yán)重性而變化，但每個(gè)成人的通常劑量為每日1-500mg。
實(shí)施例現(xiàn)通過(guò)下列實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例中涉及的化合物編號(hào)為表中作為優(yōu)選實(shí)施例所列的化合物的指定的編號(hào)。這些實(shí)施例編號(hào)與那些實(shí)施例中制備的化合物的化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)。
C-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基]-甲胺的合成將4-氨基甲基-哌啶(10g)溶解于乙腈(250mL)中后，室溫下加入3，4-二氯芐基氯(5.8g)和碳酸鉀(5g)，在60℃下將混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)薄層硅膠層析純化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝85/7/7)，得到C-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基]-甲胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量6g(75％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 273.2。
1-(2-氨基-苯基-3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-硫脲的合成將C-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基]-甲胺(80mg)溶解于乙腈(2mL)中，然后在0℃下加入硫代羰基二咪唑(80mg)和咪唑(6mg)。室溫下將混合物攪拌2小時(shí)30分鐘，然后加入3-硝基-1，2-苯二胺(66mg)，將溫度升至50℃，隨后攪拌12小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)薄層硅膠層析純化(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝60/25/10/5)，得到1-(2-氨基-苯基-3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-硫脲。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量75mg(61％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 423.1。
(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-胺的合成將甲醇(1ml)加入到1-(2-氨基-苯基-3-[1-(3，4-氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-硫脲(11mg，0.025mmol)中，然后在室溫下，加入氧化汞紅(II)(16mg，0.074mmol)和硫(0.3mg，0.0094mmol)，將混合物回流7小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾汞，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(己烷/二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝40/25/20/10/5)，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量8mg(83％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 389.1。
按參考實(shí)施例1-1-1、參考實(shí)施例1-1-2和實(shí)施例1-1-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-1-2至1-1-11號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表9中所示。
表9
4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成將4-氨基甲基哌啶(5.00g，43.8mmol)溶解于甲苯(90mL)中后，加入苯甲醛(4.45mL，43.8mmol)，安裝Dean-Stark集水器，將混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，分5次加入二碳酸二叔丁基酯(11.5mL，43.8mmol)，室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后在冰浴中加入硫酸氫鉀水溶液(1.0M，70mL，70mmol)，將混合物劇烈攪拌1小時(shí)。將該水溶液用乙醚(30ml×2)洗滌，加入2N氫氧化鈉水溶液至水層，調(diào)節(jié)pH至約7。將該水溶液調(diào)節(jié)pH至約7，然后用乙酸乙酯(30mL×3)洗滌，向水層中加入2N氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH至約12。然后將該水溶液調(diào)節(jié)pH至約12，用乙酸乙酯(50ml×4)進(jìn)行提取，將得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后減壓濃縮，得到4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
得量6.49g(70％)。
4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成將4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.18g，14.8mmol)溶解于乙腈(20mL)中后，在冰浴中向其中滴加硫代羰基二咪唑(3.17g，17.8mmol)和咪唑(302mg，4.45mmol)的乙腈(30mL)混懸液。將溫度升至室溫，將混合物攪拌90分鐘，向其中加入鄰苯二胺(1.93g，17.8mmol)，在50℃下將混合物攪拌2小時(shí)。再加入二異丙基碳化二亞胺(3.4mL，22.2mmol)，在80℃下將混合物攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻，減壓濃縮，然后溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水(100mL×2)和鹽水(100mL)洗滌。然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將濃縮的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇＝19/1→二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝10/1/1)，得到4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
得量4.33g(89％)。
(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺的合成將4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.33g，13.1mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后在冰浴中分多次少量加入4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液(33ml，131mmol)，室溫下將混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻，加入2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約11。向該水溶液中加入鹽使飽和，將用1-丁醇(100mL×3)提取得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥的1-丁醇減壓濃縮，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲胺。
得量3.0g(100％)。
(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-胺的合成將1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(0.26mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.26mmol)加入到(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺(20.0mg，0.09mmol)的二甲基甲酰胺-乙酸(10∶1)(1.0mL)溶液中，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合液中加入甲醇(1.0mL)以懸浮反應(yīng)物，攪拌1小時(shí)后，將該溶液通過(guò)SCX(Bond Elute SCX500MG陽(yáng)離子交換樹脂，Varian)。將該SCX用MeOH洗滌，然后用氯仿/甲醇(1/1)混合溶液洗滌，用2N氨-甲醇溶液進(jìn)行洗脫。減壓蒸餾溶劑，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量18mg(54％)，純度86％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 374.2(M+1)。
按實(shí)施例1-2-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-2-2至1-2-169號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表10中所示。
4-苯基丁醛的合成將分子篩MS4A(干燥劑，Wako Pure Chemical Industries的商品名)(451.5mg)加入到重鉻酸吡啶鎓(451.5mg，1.20mmol)的二氯甲烷(3.33ml)溶液中，然后將混合物攪拌1小時(shí)。隨后向該懸浮液中加入4-苯基丁醇(154μl，1.00mmol)，室溫下將混合物攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)懸浮液用硅膠過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到4-苯基丁醛。
得量38.45mg(26％)。
(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(4-苯基-丁基)-哌啶-4-基甲基]-胺的合成將乙酸(28.6μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(52.99mg，0.25mmol)加入到(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺(30.32mg，0.10mmol)與4-苯基丁醛(38.45mg)在二氯乙烷(1.0ml)和二甲基甲酰胺(0.5mL)混合溶液的混合溶液中，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混懸液通過(guò)SCX(BondElute SCX500MG)，將該SCX用氯仿-甲醇(1∶1)混合溶液洗滌。接著用2N氨-甲醇溶液進(jìn)行洗脫，然后減壓蒸餾溶劑，得到殘留物。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(4-苯基-丁基)-哌啶-4-基甲基]-胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量19.44mg(54％)，純度89.8％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 363.2(M+1)。
按實(shí)施例1-2-170中相同的方式，采用根據(jù)參考實(shí)施例1-2-4合成的醛原料，合成化合物1-2-171號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表10中所示。
(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-胺的合成將無(wú)水乙腈(2ml)加入到(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺(20mg，0.09mmol)、碘化(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-三甲基銨(0.1mmol)和無(wú)水碳酸鉀(5mg，0.11mmol)，將混合物在50℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后通過(guò)硅膠短柱，再經(jīng)制備型HPLC純化，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量5.66mg(13％)，純度96.3％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 404.4(M+1)。
根據(jù)實(shí)施例1-2-172，由對(duì)應(yīng)的鹵化物或季銨鹵化物，合成化合物1-2-173至1-2-180號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表10中所示。
表10





4-[(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成將4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g)溶解于乙腈(100mL)中后，在0℃下加入硫代羰基二咪唑(2g)和咪唑(0.2g)。室溫下將混合物攪拌2小時(shí)30分鐘，加入3-硝基-1，2-苯二胺(2.1g)，將溫度升至50℃，將混合物攪拌12小時(shí)。加入二異丙基碳化二亞胺(2.4g)，將混合物加熱回流3小時(shí)30分鐘，然后減壓除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠層析純化(二氯甲烷/己烷＝7/3→1/0)，得到4-[(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量3.5g(100％)，純度95％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 376.4(M+1)。
(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺的合成將4-[(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(13mg)溶解于甲醇(1mL)中，然后加入4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液(1ml)，在60℃下將混合物攪拌1小時(shí)。減壓蒸餾溶劑，向得到的殘留物中加入氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷，用二氯甲烷進(jìn)行提取。減壓蒸餾溶劑，得到(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量8mg(83％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 276.1(M+1)。
(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺的合成將1-萘甲醛(3mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3mmol)加入到(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基甲基胺(450mg，1mmol)的二甲基甲酰胺-乙酸(10∶1)(7mL)中，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷進(jìn)行提取。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/三乙胺＝100/0→98/2)，得到(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量500mg(100％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 394.0(M+1)。
4-氨基-2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯的合成將(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺(500mg)溶解于1，4-二氧六環(huán)(15mL)中，然后加入二碳酸二叔丁基酯(1g)，在50℃下，將混合物攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑，將得到的殘留物用己烷(5ml×5)洗滌。將殘留物溶解于四氫呋喃(10ml)中，加入雷尼鎳(500mg)，在氫氣流、室溫下，將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后減壓蒸餾溶劑，得到4-氨基-2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量200mg(39％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 464.3(M+1)。
3-乙酰胺基-N-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-基}-丙酰胺的合成將4-氨基-2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯(0.02mmol)溶解于四氫呋喃(1ml)中后，加入二異丙基碳化二亞胺(0.05mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.05mmol)和3-乙酰胺基丙酸(0.05mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合液中加入4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液(1mL)，在50℃下攪拌1小時(shí)，減壓除去溶劑，隨后向得到的殘留物中加入二氯甲烷和5N氫氧化鈉水溶液，攪拌。將該有機(jī)層通過(guò)SCX(Bond Elute SCX500MG)，將該SCX用MeOH洗滌，用2N氨-甲醇溶液進(jìn)行洗脫。然后減壓蒸餾溶劑，得到3-乙酰胺基-N-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-基}-丙酰胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量0.4mg(4％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 499.3(M+1)。
按參考實(shí)施例1-3-1至1-3-4和實(shí)施例1-3-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-3-2至1-3-8號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表11中所示。
N-(2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-丁酰胺的合成將4-氨基-2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯(10mg，0.02mmol)溶解于四氫呋喃(1ml)中，然后加入三乙胺(5.6μl，0.04mmol)和丁酰氯(8.3μl，0.08mmol)，室溫下將混合物攪拌1小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)混合液中加入4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液(1mL)，在50℃下攪拌2小時(shí)，減壓除去溶劑，隨后向得到的殘留物中加入二氯甲烷和5N氫氧化鈉水溶液，攪拌后，將有機(jī)層通過(guò)SCX(Bond Elute SCX500MG)。將該SCX用MeOH洗滌，用2N氨-甲醇溶液進(jìn)行洗脫。減壓蒸餾溶劑，得到N-(2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-丁酰胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量4.9mg(52％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 474.0(M+1)。
按參考實(shí)施例1-3-1至1-3-4中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成原料4-氨基-2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯。
按實(shí)施例1-3-9中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-3-10至1-3-56號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表11中所示。
丙基-1-磺酸(2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺的合成將4-氨基-2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯(10mg，0.02mmol)溶解于四氫呋喃(1ml)中，然后加入三乙胺(0.04mmol)和丙基-1-磺酰氯(0.08mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合液中加入4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液(1mL)，在50℃下攪拌1小時(shí)，減壓除去溶劑，向得到的殘留物中加入二氯甲烷和5N氫氧化鈉水溶液，攪拌后，將有機(jī)層通過(guò)SCX(Bond EluteSCX500MG)。將該SCX用MeOH洗滌，用2N氨-甲醇溶液進(jìn)行洗脫。減壓蒸餾溶劑，得到丙基-1-磺酸(2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量0.8mg(8％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 510.1(M+1)。
按實(shí)施例1-3-57中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-3-58號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表11中所示。
1-(2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-3-乙基-脲的合成將4-氨基-2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯(10mg，0.02mmol)溶解于乙腈(1ml)中，然后加入異氰酸乙酯(0.08mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合液中加入4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液(1mL)后，在50℃下攪拌1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物通過(guò)SCX(Bond Elute SCX500MG)。將該SCX用MeOH洗滌，用2N氨-甲醇溶液進(jìn)行洗脫。減壓蒸餾溶劑，得到1-(2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-基)-3-乙基-脲。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.6mg(17％)，純度96％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 475.1(M+1)。
按實(shí)施例1-3-59中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-3-60號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表11中所示。
N2-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-2，4-二胺的合成將4-氨基-2-{[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁基酯(10mg，0.02mmol)溶解于甲醇(1ml)中，然后加入4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液(1mL)，在50℃下將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)SCX(Bond Elute SCX500MG)，將該SCX用MeOH洗滌，然后用2N氨-甲醇溶液進(jìn)行洗脫。減壓蒸餾溶劑，得到N2-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-2，4-二胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量6.5mg(80％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 404.1(M+1)。
按實(shí)施例1-3-61中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-3-62。結(jié)果見(jiàn)表11中所示。
表11


3-硝基鄰苯二甲酸的合成將4-硝基異苯并呋喃(isobenzofuran)-1，3-二酮(20.0g，0.104mol)分多次少量加入到加熱至50℃的氨水溶液(28％，28mL)中。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物在冰中冷卻，過(guò)濾沉淀，干燥得到銨鹽。將該鹽懸浮于水(40ml)中，然后向其中滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至約2。過(guò)濾沉淀的固體，干燥得到3-硝基鄰苯二甲酸。經(jīng)NMR鑒定該化合物。
得量12.3g(56％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ 8.28(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，8.25(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.8，7.6Hz)ppm。
2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成將氫氧化鉀(4.27g，76.2mmol)溶解于水(22ml)中，冰冷卻下滴加溴(0.463ml，9.50mmol)。加入3-硝基鄰苯二甲酸(2.00g，9.52mmol)使完全溶解后，將混合物在60℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在冰中冷卻，過(guò)濾橙色沉淀。然后將其溶解于20ml水中，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至4。在冰中冷卻后，過(guò)濾黃色沉淀，干燥得到2-氨基-3-硝基苯甲酸。經(jīng)NMR鑒定該化合物。
得量1.03g(59％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ8.33(1H，dd，J＝8.4，1.7Hz)，8.27(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.7，7.6Hz)ppm。
2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成將2-氨基-3-硝基苯甲酸(1.00g，5.49mmol)溶解于甲醇(40mL)中，然后加入硫酸(0.50ml)，將混合物加熱回流2日。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約9，將混合物減壓濃縮至約10ml。加入水(20ml)，將混合物用乙酸乙酯(10ml×3)提取，將得到的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。然后減壓濃縮，干燥生成的晶體，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。經(jīng)NMR鑒定該化合物。
得量661.4mg(61％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.50(br)，8.37(1H，dd，J＝8.6，1.4Hz)，8.23(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，6.65(1H，dd，J＝8.6，7.6Hz)，3.92(3H，s)ppm。
2，3-二氨基苯甲酸甲酯的合成將2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(661mg，3.37mmol)溶解于甲醇(30mL)中，然后在氮?dú)饬飨录尤?0％鈀-碳粉末(5mol％)，在氫氣氣氛下，將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮得到的濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到2，3-二氨基苯甲酸甲酯。經(jīng)NMR鑒定該化合物。
得量517.2mg(92％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.46(1H，dd，J＝8.2Hz，1.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.2Hz，1.5Hz)，6.60(1H，t，J＝8.2Hz)，5.53(br)，3.87(3H，s)，3.35(br)ppm。
2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的合成將4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.29g，15.4mmol)溶解于乙腈(40mL)中后，將混合物在冰浴中冷卻。向其中滴加入1，1-硫代羰基二咪唑(3.28g，18.4mmol)和咪唑(314mg，4.6mmol)的乙腈(30ml)溶液，將混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)使溫度升至室溫。向反應(yīng)混合物中加入2，3-二氨基苯甲酸甲酯(3.07g，18.5mmol)，在50℃下攪拌過(guò)夜。然后加入二異丙基碳化二亞胺(2.84ml，18.5mmol)，在80℃下將混合物攪拌2小時(shí)。將減壓濃縮反應(yīng)混合物得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝3/2→乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝10/1/0.1)，得到2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量5.47g(94.1％)，[M+1]＝389.2。
2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的合成將2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(2.28g，5.87mmol)溶解于甲醇(3mL)中后，加入4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液(10ml，40mmol)，然后在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。濾出沉淀的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，然后干燥，得到2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.19g(56.1％)，[M+1]＝289.2。
2-{[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的合成將2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(20mg，0.055mmol)溶解于二甲亞砜-乙酸(10∶1)中，然后加入2-羥基-3，5-二氯苯甲醛(32.0mg，0.166mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(35.0mg，0.166mg)，在50℃下，將混合物攪拌2日。向反應(yīng)混合液中加入甲醇(1mL)，攪拌1分鐘，然后將其通過(guò)SCX固相萃取(Bond Elute SCX500MG)。產(chǎn)物再經(jīng)制備型HPLC純化，得到2-{[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。得量10.1mg(39.3％)，純度94.0％，[M+1]＝463.1。
按實(shí)施例1-4-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-4-2至1-4-9號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表12中所示。
2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸的合成將2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(5.47g，14.1mmol)溶解于甲醇(60ml)中后，加入氫氧化鋰水溶液(4mol/L，20ml，80mmol)，50℃下將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合液在冰浴中冷卻，滴加6N鹽酸(5ml)。在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時(shí)，同時(shí)逐漸滴加1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至約7.5。過(guò)濾沉淀，用乙酸乙酯和水洗滌。然后減壓干燥，得到2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量3.68g(69.7％)，[M+1]＝375.2。
4-{[4-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成將2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸(1.20g，3.20mmol)懸浮于二甲基甲酰胺和四氫呋喃(1∶1，20mL)的混合溶劑中，然后加入1-羥基苯并三唑一水合物(737mg，4.81mmol)和2-甲氧基乙胺(0.42ml，4.8mmol)。再加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.90g，6.40mmol)，然后在室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(150ml×3)進(jìn)行提取，將有機(jī)層用飽和鹽水(100ml)洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。將減壓濃縮得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到4-{[4-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.30g(94.1％)，純度[M+1]＝432.2。
2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺的合成將4-{[4-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.30g，3.01mmol)溶解于甲醇(1mL)中，加入4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液(7.0ml，28.0mmol)，然后在50℃下將混合物攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，真空干燥得到2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.23g(100％)，純度[M+1]＝332.2。
2-{[1-(5-氯-2-羥基-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺的合成將2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(20mg，0.049mmol)溶解于二甲基亞砜-乙酸(10∶1，0.50mL)中，然后加入2-羥基-5-氯苯甲醛(23mg，0.15mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(31mg，0.15mmol)，在50℃下，將混合物攪拌2日。向反應(yīng)混合液中加入甲醇(1mL)，攪拌1分鐘，然后將該混合物通過(guò)SCX固相萃取(BondElute SCX500MG)純化。產(chǎn)物再經(jīng)制備型HPLC進(jìn)一步純化，得到2-{[1-(5-氯-2-羥基-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量9.4mg(40.6％)，純度94.0％，[M+1]＝472.2。
按實(shí)施例1-4-10中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-4-11至1-4-17號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表12中所示。
2-{[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸的合成將2-{[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(993mg，2.14mmol)懸浮于甲醇(10ml)中，加入氫氧化鋰水溶液(4M，5.4ml，21.4mmol)。50℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫。滴加1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至約6.0。然后加入乙酸乙酯(1ml)，將混合物攪拌3小時(shí)，過(guò)濾沉淀，得到2-{[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量802.6mg(83.5％)，[M+1]＝449.1。
2-{[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸異丙基酰胺的合成將2-{[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸(30.0mg，0.0668mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(0.50mL)中。向其中加入1-羥基苯并三唑一水合物(30.6mg，0.200mmol)、異丙胺(11.8mg，0.200mmol)和二異丙基碳二亞胺(30.8μl，0.200mmol)的溶液后，在40℃下，將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合液中加入甲醇(2mL)，攪拌10分鐘，然后將該反應(yīng)混合物通過(guò)SCX(Bond EluteSCX500MG)，將該SCX用MeOH洗滌。用2N氨-甲醇溶液洗脫，然后減壓蒸餾溶劑，得到殘留物。殘留物經(jīng)制備型HPLC純化，得到2-{[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸異丙基酰胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量25.6mg(78.1％)，純度97.3％，[M+1]＝490.1。
按實(shí)施例1-4-18中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-4-19至1-4-30號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表12中所示。
表4(續(xù))

得量1.547g(65％)，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 181.1(M+1)。
按參考實(shí)施例1-5-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，還可合成下列化合物。
3，4-二氨基苯甲酸異丙基酯得量＝1.302g(49％)3，4-二氨基苯甲酸異丁基酯得量＝2.014g(72％)3，4-二氨基苯甲酸芐基酯得量＝0.331g(10％)3，4-二氨基苯甲酸環(huán)己基酯得量＝0.245g(8％)[參考實(shí)施例1-5-2]2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的合成將4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.394g，1.84mmol)溶解于乙腈(3ml)中。在0℃下，用3分鐘滴加硫代羰基二咪唑(0.340g，1.91mmol)和咪唑(0.052g，0.77mmol)的乙腈(6ml)溶液。室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，向反應(yīng)混合液中加入3，4-二氨基苯甲酸乙酯(0.371g，2.06mmol)。在50℃下，將混合物攪拌5.5小時(shí)。再加入二異丙基碳化二亞胺(0.32ml)，在50℃下，將混合物攪拌過(guò)夜。然后向得到的反應(yīng)混合物中加入飽和鹽水，用乙酸乙酯進(jìn)行提取(100ml)，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。濾出干燥劑，濃縮濾液，得到的淺棕色油狀物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇＝49/1→19/1)，得到2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯，為黃色無(wú)定型固體。
得量0.838g(％)，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 403.2(M+1)。
2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的合成將2-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯溶解于四氫呋喃(2ml)中后，加入4N氯化氫/1，4-二氧六環(huán)溶液(3ml)。由于生成沉淀，加入乙醇(5ml)溶解之，室溫下將該溶液攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，得到2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯，為紅色無(wú)定型固體。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量0.942g(100％)，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 303.1(M+1)。
2-{[1-(3，5-二氯-2-羥基芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的合成將3，5-二氯-2-羥基苯甲醛(0.3mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.3mmol)加入到2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(0.1mmol)的二甲基甲酰胺-乙酸(10∶1)(1.0mL)溶液中，然后在室溫下，將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合液中加入甲醇(1.0mL)以懸浮反應(yīng)物，攪拌1小時(shí)，然后將該溶液通過(guò)SCX(Bond Elute SCX500MG)。將該SCX用MeOH洗滌，然后用氯仿/甲醇(1/1)的混合溶液洗滌，用0.5N氨-二氧六環(huán)溶液進(jìn)行洗脫。減壓蒸餾溶劑，得到的殘留物經(jīng)制備型HPLC純化，得到2-{[1-(3，5-二氯-2-羥基芐基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.6mg(3.4％)，純度98％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 477.1(M+1)。
按參考實(shí)施例1-5-1至1-5-3和實(shí)施例1-5-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-5-2至1-5-8號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表13中所示。
3，4-二氨基苯甲酸甲酯的合成在0℃下，將亞硫酰氯(13.0ml，180mmol)慢慢滴加至3，4-二氨基苯甲酸(25.0g，164mmol)的甲醇(164mL)溶液中。室溫下將混合物攪拌過(guò)夜，然后再在80℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾出沉淀，用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，將得到的固體濾出，用甲醇洗滌。在60℃下減壓干燥所有得到的固體，得到3，4-二氨基苯甲酸甲酯。經(jīng)NMR鑒定該化合物。
得量31.16g(79％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)3.76(s，3H)，6.85(d，1H，J＝8.6Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.9，8.6Hz)，7.78(d，1H，J＝1.9Hz)。
按參考實(shí)施例1-5-4、參考實(shí)施例1-5-2、參考實(shí)施例1-5-3和實(shí)施例1-5-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-5-9至1-5-13號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表13中所示。
4-甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成將4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(507.3mg，2.55mmol)溶解于四氫呋喃(1mL)中，然后在冰浴中加入甲胺(2.0M四氫呋喃溶液，2.55ml，5.09mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后溶于乙酸乙酯(20ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。隨后減壓濃縮，將得到的殘留物溶于甲胺-四氫呋喃溶液(2.0M，3ml)中，密封，將該溶液在50℃下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后溶于乙酸乙酯(30ml)中，將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。將干燥的產(chǎn)物減壓濃縮，得到4-甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量540mg(100％)，[M+1]＝211.1。
3-氨基-4-甲氨基苯甲酸甲酯的合成將4-甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(540mg，2.5mmol)溶解于乙酸乙酯-甲醇(2∶1)(20mL)中，然后在氮?dú)鈿夥障?，向其中加?0％鈀-碳粉末(5mol％)。在氫氣氣氛下，將混合物攪拌4小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到3-氨基-4-甲氨基苯甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量441mg(100％)，[M+1]＝181.1。
按參考實(shí)施例1-5-5、參考實(shí)施例1-5-6、參考實(shí)施例1-5-2、參考實(shí)施例1-5-3和實(shí)施例1-5-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-5-14至1-5-16號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表13中所示。
4-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成將4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.03g，5.25mmol)溶解于四氫呋喃(50mL)中，然后加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(1.0M四氫呋喃溶液，10.5ml，10.5mmol)，室溫下將混合物攪拌15分鐘。向其中滴加入二碳酸二丁基酯(1.44ml，6.30mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物中加入1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至約6。然后將混合物用乙酸乙酯(100ml×3)提取，將得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。將減壓濃縮得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.11g(71.4％)，[M+1]＝297.1。
3-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸甲酯的合成將4-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.11g，3.75mmol)溶解于乙酸乙酯-甲醇(1∶1)(30mL)中。然后在氮?dú)鈿夥障拢蛟撍芤褐屑尤?0％鈀-碳粉末(200mg，5mol％)，在氫氣氣氛下，將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到3-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量924.1mg(92.3％)，[M+1]＝267.3。
4-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基苯磺酰胺基)-苯甲酸甲酯的合成將3-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸甲酯(817.3mg，3.07mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在冰浴中加入吡啶(0.373ml，4.60mmol)和2-硝基苯磺酰氯(815mg，3.68mmol)，室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。加入吡啶(0.050ml)和2-硝基苯磺酰氯(135mg)，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，加入水(30ml)，然后用乙酸乙酯(20ml×3)進(jìn)行提取。將得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，然后將結(jié)晶的殘留物懸浮于己烷-乙酸乙酯(4∶1)，過(guò)濾，干燥得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.23g(88.7％)。
4-叔丁氧基羰基氨基-3-[甲基-(2-硝基苯磺?；?-氨基]-苯甲酸甲酯的合成將4-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基苯磺酰氨基)-苯甲酸甲酯(1.23g，2.73mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在冰浴中加入碳酸鉀(1.13g，8.16mmol)和碘甲烷(0.254ml，4.09mmol)，室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(40ml×4)進(jìn)行提取。將得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，然后將結(jié)晶的殘留物干燥，得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-[甲基-(2-硝基-苯磺?；?-氨基]-苯甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.41g(100％)。
4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氨基-苯甲酸甲酯的合成將4-叔丁氧基羰基氨基-3-[甲基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(1.41g，2.73mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在冰浴中加入碳酸鉀(1.13g，8.16mmol)和苯硫酚(0.307ml，2.99mmol)，室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(40ml×3)進(jìn)行提取。將得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。將減壓濃縮得到的殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝85/15)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氨基-苯甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。得量794.3mg(62.7％)，[M+1]＝281.1。
4-氨基-3-甲基氨基苯甲酸甲酯的合成將4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氨基苯甲酸甲酯(794.3mg，2.83mmol)溶解于甲醇(7.0mL)中，然后在冰浴中加入4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液(3.54ml，14.3mmol)，室溫下將混合物攪拌30分鐘。再加入等量的4N氯化氫-1，4-二氧六環(huán)溶液。在40℃下將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯(30ml×3)提取。將得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。將減壓濃縮得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/2→1/1)，得到4-氨基-3-甲基氨基苯甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。得量342.7mg(67.2％)，[M+1]＝181.1。
按參考實(shí)施例1-5-7至1-5-12、參考實(shí)施例1-5-2、參考實(shí)施例1-5-3和實(shí)施例1-5-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-5-17至1-5-19號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表13中所示。
2-{[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸的合成將2-{[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(3.2mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后加入4N氫氧化鋰水溶液(5.4ml，21.4mmol)。將反應(yīng)混合液在50℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫。然后滴加1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至約6.0。向該水溶液中加入乙酸乙酯(1ml)，將混合物攪拌3小時(shí)，然后濾出沉淀，得到2-{[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.01g(79.9％)，純度98.5％，[M+1]＝393.1。
按參考實(shí)施例1-5-20中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-5-21至1-5-22號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表13中所示。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基)-酰胺的合成將2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(20.0mg，0.0480mmol)和1-羥基苯并三唑一水合物(22.0mg，0.145mmol)溶解于四氫呋喃-二甲基甲酰胺(1∶1，0.500m)中。然后向其中加入N，N-二甲基乙二胺(0.0160ml，0.145mmol)和N，N-二異丙基碳化二亞胺(0.0220ml，0.145mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合液中加入水(2ml)，然后攪拌10分鐘，用乙酸乙酯進(jìn)行提取(1ml×3)。得到的乙酸乙酯提取層經(jīng)SCX固相提取純化，然后經(jīng)制備型HPLC純化，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲基)-酰胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量10.5mg(45.1％)，純度100％，[M+1]＝485.4。
按實(shí)施例1-5-23中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-5-24和1-5-190號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表13中所示。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1，5-二甲酸1-叔丁基酯5-甲酯的合成將2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1g，2.33mmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)(25mL)中，然后加入二碳酸二叔丁基酯(1017mg，4.66mmol)，在80℃下將混合物攪拌11小時(shí)。減壓蒸餾溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇/TEA＝85/10/5)，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1，5-二甲酸1-叔丁基酯5-甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.1g(96％)，LC-MS(529.2m/z M+1)。
{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲醇的合成氮?dú)饬飨?，?-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯并咪唑-1，5-二甲酸1-叔丁基酯5-甲酯(940mg，1.78mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(18mL)中，在0℃下加入氫化鋁鋰(135mg，3.56mmol)，將混合物攪拌3小時(shí)。加入飽和硫酸鈉水溶液，然后減壓蒸餾溶劑。由于殘留物中含有水，將其溶于乙酸乙酯中，用飽和鹽水洗滌，然后減壓蒸餾溶劑，得到殘留物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇/TEA＝90/5/5)，得到{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲醇。
得量822mg(91％)，純度89.3％，LC-MS(401.2 m/z M+1)。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲醛的合成將1-羥基-1-氧代-1H-1λ5-苯并[d][1，2]碘雜環(huán)戊烯-3-酮(iodoxol-3-one)(846mg，3.02mmol)的二甲亞砜(10mL)溶液加入到{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲醇(807mg，2.01mmol)的二甲亞砜(10mL)溶液中，室溫下將混合物攪拌9小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水(200mL)中，在室溫下攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯，繼續(xù)劇烈攪拌10分鐘進(jìn)行提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順次洗滌后，將該混合物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)。經(jīng)制備型HPLC進(jìn)一步純化，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲醛。
得量34mg(4％)，純度100％，LC-MS(399.2 m/z M+1)。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲腈的合成氮?dú)饬飨?，?-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲醛(2.7mg，0.0570mmol)溶解于無(wú)水二甲基甲酰胺(1mL)中后，加入鹽酸羥胺(8mg，0.115mmol)和1滴6N鹽酸，然后在80℃下將混合物攪拌2小時(shí)30分鐘。隨后加入2滴5N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯提取，然后再用二氯甲烷重復(fù)提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑，得到殘留物。向殘留物中加入無(wú)水二甲基甲酰胺(1mL)和9滴4N氯化氫/1，4-二氧六環(huán)溶液，在100℃下將混合物攪拌12小時(shí)。用5N氫氧化鈉水溶液中和，然后進(jìn)行相同的提取步驟，得到的殘留物經(jīng)薄層硅膠層析純化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝85/10/5)，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲腈。
得量29％，純度99.3％，得量6.6mg。LC-MS(396.3 m/z M+1)。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成氮?dú)饬飨?，?-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1g，2.33mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(30mL)中，將混合液冷卻至0℃。然后加入60％氫化鈉(187mg，4.89mmol)，在0℃下將混合物攪拌72分鐘。再加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(815.8mg，4.89mmol)，在0℃下將混合物攪拌30分鐘，然后加入水。將該溶液用乙酸乙酯和二氯甲烷順次提取，將各提取液用飽和鹽水洗滌，然后合并，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝2/3→3/2→1/0)，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量624mg(39％)，純度95.1％，LC-MS(689.3 m/z M+1)。
[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇的合成氮?dú)饬飨?，?-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(624mg，0.91mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(10mL)中，在0℃下加入氫化鋁鋰(72.4mg，1.82mmol)，將混合物攪拌2小時(shí)。然后加入飽和硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯和二氯甲烷順次進(jìn)行提取，將各提取液用飽和鹽水洗滌，然后合并，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑，得到[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量568mg(95％)，純度89.4％，LC-MS(661.4 m/z M+1)。
2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛的合成將[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇(467mg，0.71mmol)的二甲亞砜(5mL)溶液加入到297mg的1-羥基-1-氧代-1H-1λ5-苯并[d][1，2]碘雜環(huán)戊烯-3-酮(1.06mmol)的二甲亞砜(5mL)溶液中，室溫下將混合物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水(200mL)中，在室溫下攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯，繼續(xù)劇烈攪拌10分鐘進(jìn)行提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順次洗滌后，將該混合物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑，得到2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛。
得量475mg(100％)，純度83.2％，LC-MS(659.3 m/z M+1)。
1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-醇的合成在氮?dú)饬飨?，?-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛(86mg，0.131mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(1.2mL)中，然后在0℃下加入溴化乙基鎂(0.26ml，1M四氫呋喃溶液)，室溫下將混合物攪拌13分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑，得到1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-醇。
得量92.5g(100％)，純度88％，LC-MS(6893 m/z M+1)。
1-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-1-醇的合成將1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-醇(50mg，0.073mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化四丁基銨(0.5ml，1M四氫呋喃溶液)，然后在100℃下將混合物攪拌13小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，然后將水層調(diào)節(jié)至pH 11，用乙酸乙酯進(jìn)行提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑，得到的殘留物經(jīng)薄層硅膠層析純化(乙酸乙酯/甲醇＝4/1)。純化的產(chǎn)物再經(jīng)制備型HPLC純化，得到1-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-1-醇。
得量1.08mg(3％)，純度100％，LC-MS(429.2 m/z M+1)。
1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-酮的合成將1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-醇(72mg，0.10mmol)在二甲亞砜(1mL)中的溶液加入到1-羥基-1-氧代-1H-1λ5-苯并[d][1，2]iodoxol-3-酮(44mg，0.157mmol)的二甲亞砜(1mL)溶液中，室溫下將混合物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水(50mL)中，在室溫下攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯，繼續(xù)劇烈攪拌10分鐘進(jìn)行提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順次洗滌，將該混合物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑，得到1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-酮。
得量64mg(89％)，純度92.8％，LC-MS(687.4 m/z M+1)。
1-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-1-酮的合成將1-[2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙-1-酮(32mg，0.047mmol)溶解于無(wú)水二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氟化四丁基銨(0.8ml，1.0M四氫呋喃溶液)和水(5μl)，然后在100℃下將混合物攪拌2小時(shí)30分鐘。加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯進(jìn)行提取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑，得到的殘留物經(jīng)薄層硅膠層析純化(二氯甲烷/甲醇/TEA＝85/10/1)。純化的產(chǎn)物再經(jīng)制備型HPLC和薄層硅膠層析進(jìn)一步純化(二氯甲烷/甲醇＝8/2)，得到1-{2-[(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-1-酮。
得量2.04mg(10％)，純度100％，LC-MS(427.2 m/z M+1)。
按實(shí)施例1-5-195中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-5-196和1-5-197號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表13中所示。
表13






[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺的合成將(1H-苯并咪唑-2-基)-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-胺(20mg，0.05mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)中，加入乙基溴(0.075mmol)和氫化鈉(0.1mmol)，室溫下將混合物攪拌3小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)混合液中加入冰和稀鹽酸以懸浮反應(yīng)物，將該溶液通過(guò)SCX(Bond EluteSCX500MG)。將該SCX用MeOH洗滌，然后用2N氨-甲醇溶液洗脫，減壓蒸餾洗脫液。殘留物經(jīng)薄層硅膠層析純化(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝60/25/10/5)，得到[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺和[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-乙基-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量5.8mg(28％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 417.0(M+1)。
按實(shí)施例1-6-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-6-2號(hào)，[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基甲基]-乙基-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺。
得量7.7mg(35％)，純度100％，實(shí)測(cè)值ESI/MS m/e 445.1(M+1)。
按實(shí)施例1-6-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的原料，合成化合物1-6-3至1-6-15號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表14中所示。
表14

<喹唑啉酮衍生物的合成(1)> {1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲胺的合成將4-氨基甲基哌啶(13.7g，120mmol)溶解于乙腈(200mL)中，然后加入碳酸鉀(11.057g，80mmol)和3，4-二氯芐基氯(7.818g，40mmol)，在60℃下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸餾溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝90/5/5)，得到{1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量10.8g(定量)，M+1＝273.1。
N-{[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺的合成將{1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲胺(1325mg，4.84mmol)溶解于四氫呋喃(20mL)中，然后加入FmocNCS(9-芴基甲氧基羰基異硫氰酸酯(1498mg，5.32mmol)，室溫下將該混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物濃縮，然后經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝85/15)純化，得到N-{[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量2624mg(98％)，M+1＝554.1。
氨基[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]甲烷-1-硫酮的合成將N-{[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺(553mg，1mmol)溶解于DMF(4mL)中，然后加入哌啶(0.989ml，10mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)進(jìn)行提取。將提取的有機(jī)層用水(100ml×2)和飽和鹽水順次洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)行純化(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→4/1)，得到氨基[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]甲烷-1-硫酮。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量284mg(86％)，M+1＝332.0。
({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)(亞氨基甲硫基甲基)胺的合成將氨基[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]甲烷-1-硫酮(148mg，0.446mmol)溶解于四氫呋喃(5mL)中，然后加入碘甲烷(71mg，0.491mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將混合物濃縮，在干燥劑中減壓干燥，得到({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)(亞氨基甲硫基甲基)胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量211mg(定量)，M+1＝346.1。
2-[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮的合成將({1-[(3，4-二氯苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)(亞氨基甲硫基甲基)胺(70mg，0.148mmol)和靛紅酸酐(27mg，0.163mmol)溶解于DMF(1.5mL)中，80℃下將混合物攪拌2小時(shí)。加入2N氫氧化鈉水溶液(1ml)懸浮反應(yīng)物。加入水(15ml)，用乙酸乙酯(15ml×3)進(jìn)行提取。將提取的有機(jī)層用水(50ml×2)和飽和鹽水順次洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)行純化(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→4/1)，得到2-[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量27mg(44％)，M+1＝417.1。
按實(shí)施例2-1中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物，合成化合物2-2和2-3號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表15中所示。
<喹唑啉酮衍生物的合成(2)> 2-甲硫基氫化喹唑啉-4-酮的合成將2-巰基-4(3H)喹唑啉酮(25mmol，4.45g)溶解于水(100ml)和2NNaOH(1.1eq，14ml)的混合水溶液中后，加入MeI(1.1eq，1.72ml)，室溫下將混合物攪拌2小時(shí)30分鐘。反應(yīng)完成后，過(guò)濾該混合物，加入180ml水洗滌，在干燥劑中進(jìn)行干燥4小時(shí)。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。定量收率，得量5.5g，M+1＝192.9。
2-({[1-(萘甲基)-4-哌啶基]甲基}氨基)氫化喹唑啉-4-酮的合成將[1-(萘甲基)-4-哌啶基]甲胺(4.4mmol，1122mg)溶解于DMA(15mL)中后，加入NEt3(1.5eq，920μl)和2-甲硫基氫化喹唑啉-4-酮(2eq，1690mg)。100℃下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(50ml×3)提取，用水(150ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，經(jīng)柱層析進(jìn)行純化(Hex/AcOEt＝1/9，AcOEt×2)。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量159mg(10％)，M+1＝399.3。
<喹唑啉酮衍生物的合成(3)> 氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽的合成[參考實(shí)施例2-6]1-Boc-4-氨基甲基哌啶的制備將4-氨基甲基哌啶(10.0g，87.6mmol)溶解于甲苯(175mL)中，然后加入苯甲醛(8.90mL，87.6mmol)，安裝Dean-Stark集水器，將混合物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用1小時(shí)時(shí)間分4次加入二碳酸二叔丁基酯(20.1mL，87.6mmol)，將混合物攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后向在冰浴中的所得到的殘留物中加入硫酸氫鉀水溶液(1.0M，140mL，140mmol)，將混合物攪拌2小時(shí)。將該水溶液用乙醚(100ml)洗滌，加入1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約7。將該水溶液用乙酸乙酯(200mL)洗滌，然后加入1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約12，用乙酸乙酯(100ml×3)進(jìn)行提取。將得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，隨后真空干燥。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量16.04g(85％)，M+23＝237.1。
[({[芴-9-基甲氧基]羰基氨基}硫代甲基)氨基]甲基]哌啶甲酸叔丁基酯的合成將1-Boc-4-氨基甲基哌啶(2140mg，10mmol)溶解于四氫呋喃(25mL)中，然后加入FmocNCS(3091mg，11mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮，然后經(jīng)硅膠柱層析純化(己烷/乙酸乙酯＝85/15→4/1)，得到[({[芴-9-基甲氧基]羰基氨基}硫代甲基)氨基]甲基]哌啶甲酸叔丁基酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量4445mg(90％)，M+1＝496.2。
4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成將[({[芴-9-基甲氧基]羰基氨基}硫代甲基)氨基]甲基]哌啶甲酸叔丁基酯(2000mg，4.04mmol)溶解于DMF(20mL)中后，加入哌啶(7.99ml，80.8mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)進(jìn)行提取。將提取的有機(jī)層用水(300ml×2)和飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)行純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)，得到4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1075mg(98％)，M+1＝274.1。
4-{[(亞氨基甲硫基甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯氫碘酸鹽的合成將4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯(1075mg，3.94mmol)溶解于四氫呋喃(30mL)中，加入碘甲烷(616mg，4.33mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，濃縮混合物，在干燥劑中減壓干燥，得到4-{[(亞氨基甲硫基甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯氫碘酸鹽。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1597mg(98％)，M+1＝288.1。
4-{[(4-氧代氫化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成將4-{[(亞氨基甲硫基甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯氫碘酸鹽(1722mg，4.15mmol)溶解于DMF(20mL)中，加入三乙胺(0.868ml，6.23mmol)和靛紅酸酐(2029mg，12.45mmol)，80℃下將混合物攪拌2小時(shí)。加入2N氫氧化鈉水溶液(10ml)以混懸該反應(yīng)物。然后加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)進(jìn)行提取。將提取的有機(jī)層用水(100ml×2)和飽和鹽水順次洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)行純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)，得到4-{[(4-氧代氫化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量685mg(46％)，M+1＝359.1。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽的合成將4-{[(4-氧代氫化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯(685mg，1.91mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入4N鹽酸二氧六環(huán)溶液(5ml)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，濃縮混合物，在干燥劑中減壓干燥，得到2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量581mg(定量)，M+1＝259.1。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮的合成[參考實(shí)施例2-12](1-芐基-4-哌啶基)甲胺的合成將4-氨基甲基哌啶(5.754ml，50mmol)溶解于乙腈(200mL)中，加入碳酸鉀(13.82g，100mmol)和芐基氯(17.13g，150mmol)，將混合物在60℃下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸除溶劑。采用展開(kāi)(developing)溶劑(CH2Cl2/MeOH/NEt3＝90/5/5)經(jīng)硅膠柱層析純化，得到(1-芐基-4-哌啶基)甲胺。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量9.277g(91％)，M+1＝205.2。
2-({[1-芐基-4-哌啶基]甲基}氨基)氫化喹唑啉-4-酮的合成按參考實(shí)施例2-7(得量84％)、2-8(得量73％)、2-9(定量收率)和2-10(得量73％)相同的方法，采用(1-芐基-4-哌啶基)甲胺合成2-({[1-芐基-4-哌啶基]甲基}氨基)氫化喹唑啉-4-酮。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮的合成將2-({[1-芐基-4-哌啶基]甲基}氨基)氫化喹唑啉-4-酮(880mg，2.53mmol)溶解于甲醇(80mL)中后，進(jìn)行氮取代。加入氫氧化鈀(100mg)，在60℃、氫氣氣氛下，將混合物攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，進(jìn)行氮取代，通過(guò)硅藻土進(jìn)行過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量588mg(86％)，M+1＝259.1。
2-[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮的合成將2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽(0.1mmol，33mg，參考實(shí)施例2-11)或2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮(0.1mmol)溶解于DMF/乙酸(10/1，1mL)中，然后加入2-氯苯甲醛(0.3mmol，0.034ml)和NaBH(OAc)3(03mmol，64mg)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。然后，加入1ml MeOH混懸反應(yīng)物。隨后將反應(yīng)混合物倒入SCX(Bond Elute SCX500MG)中。用氯仿/甲醇(＝1/1，5ml×2)洗滌，用5ml 2N NH3/MeOH溶液洗脫。采用離心濃縮器蒸餾除去溶劑，得到2-[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮。
得量15mg(39％)，純度92-96％M+1＝383.1。
按實(shí)施例2-5中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物，合成化合物2-6至2-30號(hào)和化合物2-186至2-200號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表15中所示。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽類似物的合成[參考實(shí)施例2-15]2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸的合成將2-氨基-5-碘苯甲酸(4mmol，1052mg)溶解于DMF(10mL)和甲醇(5ml)中，然后加入NEt3(3eq，1.67ml)。之后加入乙酸鈀(0.1eq，90mg)和dppp(0.1eq，165mg)，進(jìn)行一氧化碳取代，在80℃下將混合物攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入乙酸(2.5ml)以懸浮反應(yīng)物。加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)進(jìn)行提取。將有機(jī)層用水(100ml×2)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，用展開(kāi)溶劑(Hex/AcOEt＝4/1→1/1)經(jīng)硅膠層析進(jìn)行純化，得到2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量618mg(79％)，M+1＝196.0。
<取代的靛紅酸酐的合成(1)> 2-(Boc)氨基-6-氯苯甲酸的合成將2-氨基-6-氯苯甲酸(1.13g，6.59mmol)溶解于THF(5.0mL)中，然后滴加入雙三甲基甲硅烷基氨化鈉/1.0M的THF溶液(19.8mL，19.8mmol)。將混合物攪拌15分鐘后，滴加入(Boc)2O(1.82mL，7.91mmol)的THF(2.0mL)溶液。將混合物攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20ml)和1N鹽酸(約25mL)，調(diào)節(jié)pH至約4。然后用乙酸乙酯(40ml×3)提取，將得到的有機(jī)層用水(50ml×2)和飽和鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。將干燥的產(chǎn)物減壓濃縮，得到濃縮殘留物，然后經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝95∶5∶1)，得到2-(Boc)氨基-6-氯苯甲酸。經(jīng)LC-MS和NMR鑒定該化合物。
得量1.62g(90％)，M+23＝294.0。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.40(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，t，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz)，1.52(9H，s)ppm。
按參考實(shí)施例2-16中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物，合成下列中間體。
2-(Boc)氨基-3-氯苯甲酸得量＝3.58g(70％)，M+23＝294.0。
2-(Boc)氨基-5-甲氧基羰基苯甲酸得量＝988mg(49％)，M+1＝296.1。
5-氯靛紅酸酐的合成將2-(Boc)氨基-6-氯苯甲酸(1.51g，5.56mmol)懸浮于甲苯(20mL)中，然后將混合物加熱回流。向其中滴加草酰氯(0.572mL，6.67mmol)，將混合液劇烈攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物在冰上冷卻，濾出沉淀的晶體，用正己烷洗滌，在干燥劑中干燥，得到5-氯靛紅酸酐。
得量769mg(70％)，M+1＝198.0。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.8(1H，s)，7.65(1H，t，J＝8.2Hz)，7.30(1H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)ppm。
按參考實(shí)施例2-17中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物，合成下列中間體。
8-氯靛紅酸酐得量＝1.42g(55％)，M+1＝197.9。
6-甲氧基羰基靛紅酸酐得量＝397mg(57％)，M+1＝222.0。
6-三氟甲基靛紅酸酐得量＝1.52g(50％)，M+1＝232.0。
<取代的靛紅酸酐的合成(2)> 6-(三氟甲氧基)靛紅酸酐的合成將5-(三氟甲氧基)鄰氨基苯甲酸(2.221g，10.04mmol)溶解于THF(25mL)中，然后加入三光氣(1.08g)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，除去溶劑，減壓干燥殘留物。然后用丙酮和己烷洗滌，隨后在干燥劑中減壓干燥，得到6-(三氟甲氧基)靛紅酸酐。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.516g(61％)，M+1＝248.0。
按參考實(shí)施例2-18中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物，合成下列中間體。
6-硝基靛紅酸酐得量＝0.889g(43％)，M+1＝208.9。
6-甲基靛紅酸酐得量＝1.251g(70％)，M+1＝178.0。
5-羧基靛紅酸酐得量＝1.352g(65％)，M+1＝208.0。
6-氟靛紅酸酐M+1＝182.0。
6-羥基靛紅酸酐M+1＝180.0。
6-甲氧基靛紅酸酐M+1＝194.0。
5-甲基靛紅酸酐M+1＝178.0。
6-乙酰胺基靛紅酸酐得量＝0.4g(9％)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ2.05(s，3H)，7.05(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.15(s，1H)。
<取代的靛紅酸酐的合成(3)> N-(3，4-二甲苯基)-2-羥基亞氨基-乙酰胺的合成向含有氯醛(73.8g，041mol)和硫酸鈉(1066g)的水(2.5mL)溶液和3，4-二甲胺(50g，0.41mol)和濃鹽酸(35.4ml)的水(600ml)溶液的混合溶液中，加入羥胺(90g，0.41mmol)的水(500ml)溶液，加熱回流下將混合物攪拌1小時(shí)。將得到的熱溶液過(guò)濾，將得到的沉淀用水和二氯甲烷洗滌，得到N-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基亞氨基-乙酰胺。
得量63g(80％)。
4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成向濃硫酸(85mL)的水(17mL)溶液中慢慢加入N-(3，4-二甲苯基)-2-羥基亞氨基-乙酰胺(30g，0.156mmol)，在85℃下將混合物攪拌2小時(shí)。將得到的溶液倒入冰水中濾出沉淀的橙色固體。將得到的固體溶解于10％氫氧化鈉水溶液中，加入活性炭，攪拌混合物。將得到的溶液過(guò)濾，用乙酸酸化，得到晶體的4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮。
得量9.8g(30％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，6.95(d，2H)，7.50(d，2H)，10.55(bs，1H)。
6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸的合成將4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(9.8g，0.056mmol)和氫氧化鈉(8.1g，0.2mol)的水(80ml)溶液加熱至85℃，然后慢慢加入10％過(guò)氧化氫水溶液(43ml)。將得到的溶液在85℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾。用硫酸酸化濾液，得到晶體的6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸。
得量3.6g(38％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，6.50(d，2H)，6.92(d，2H)。
5，6-二甲基靛紅酸酐的合成按參考實(shí)施例2-18中相同的方式，采用6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸(1g，6mmol)，合成5，6-二甲基靛紅酸酐。
得量500mg(92％)。
1H-NMR(200，DMSO)2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，6.92(d，2H)，7.50(d，2H)，10.65(bs，1H)。
按參考實(shí)施例2-19至-22中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物，合成下列靛紅酸酐。
5-甲基-6-氟靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.45(s，3H)，6.75(dd，1H)，7.45(dd，1H)，11.0(bs，1H)。
5-甲基-6-溴靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO)2.75(s，3H)，6.85(d，1H)，7.95(d，1H)，10.75(bs，1H)。
6-(N，N-二甲氨磺酰基)靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.65(s，6H)，7.35(d，1H)，8.05(s，1H)，8.15(d，1H)，11.2(bs，1H)。
6-甲氧基-7-甲基靛紅酸酐M+1＝208.05-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐M+1＝208.06，7-二甲基靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，6.91(s，1H)，7.66(s，1H)，10.60(bs，1H)。
5，7-二甲基靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)6.91(s，1H)，6.79(s，1H)，2.56(s，3H)，2.32(s，3H)。
6-乙基靛紅酸酐1H-NMR(200，DMSO)7.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.09(d，1H)，2.64(q，2H)，1.18(t，3H)。
6-乙氧基靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.35(t，3H)，4.05(q，2H)，7.05(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(dd，1H)，10.5(bs，1H)。
5-甲基-8-氟靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.56(s，3H)，7.05(dd，1H)，7.55(dd，1H)。
5，8-二甲基靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.27(s，3H)，2.56(s，3H)，7.00(d，1H)，7.45(d，1H)。
6-異丙基靛紅酸酐1H-NMR(200，DMSO)7.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.10(d，1H)，2.95(h，1H)，1.20(d，6H)。
6-磺酰基苯基靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)7.35(d，1H)，7.65(m，3H)，8.00(m，2H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，11.30(s，1H)。
<取代的靛紅酸酐的合成(4)> 2-氨基-5-甲硫基(methylsulfanyl)苯甲酸的合成將4N氫氧化鈉水溶液(42mL)加入到含有5-氯-2-硝基苯甲酸(50g，0.25mmol)的水溶液(500mL)中。向得到的溶液中加入Na2S(66g，0.8mol)的水(150ml)溶液，將混合物在55℃下攪拌2.5小時(shí)。然后向該溶液中加入20％氫氧化鈉水溶液(50mL)和二甲基硫酸(dimethylsulfuricacid)(63ml，0.66mmol)，將混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。向得到的溶液中加入鹽酸，濾出分離的沉淀，用乙醚洗滌，得到2-氨基-5-甲硫基苯甲酸。
得量14g(26％)[參考實(shí)施例2-24]2-氨基-5-甲磺?；郊姿岬暮铣蓪㈤g氯過(guò)苯甲酸(42.7g，0.165mmol)加入到2-氨基-5-甲硫基苯甲酸(12g，0.055mol)的二氯甲烷和丙酮溶液中，將混合物室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾沉淀的固體，用乙醚和二氯甲烷洗滌，得到2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸。
得量4g(30％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)3.15(s，3H)，6.95(dd，1H)，7.55(bs，2H)，7.77(dd，1H)，8.25(d，1H)。
6-甲磺?；寮t酸酐的合成按參考實(shí)施例11中相同的方式，采用2-氨基-5-甲磺?；郊姿?2g，9.6mmol)，合成6-甲磺酰基靛紅酸酐。
得量1500mg(66％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)3.35(s，3H)，7.35(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，9.90(s，1H)。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽類似物的合成按參考實(shí)施例2-10和參考實(shí)施例2-11中相同的方式，合成下列中間體，用于通過(guò)參考實(shí)施例2-17或2-18合成的靛紅酸酐。
15-氯-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；28-氯-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；36-甲氧基羰基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；46-三氟甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；56-三氟甲氧基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；66-硝基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；76-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；85-甲氧基羰基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；96-氟-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；10 6-羥基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；11 6-甲氧基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽；12 5-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽。
按實(shí)施例2-5中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)合成的2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽類似物和參考實(shí)施例2-15至2-19的反應(yīng)物，合成化合物2-201至2-250、499、511、513和565號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表15中所示。
3-N-烷基喹唑啉酮衍生物的合成[參考實(shí)施例2-27]4-({[(甲氨基)硫代甲基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁基酯的合成將1-Boc-4-氨基甲基哌啶(642mg，3mmol)溶解于THF(8mL)中，然后加入異硫氰酸甲酯(241mg，3.3mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅膠柱層析純化(Hex/AcOEt＝1/4)，得到4-({[(甲氨基)硫代甲基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁基酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量839mg(98％)，M+1＝288.1。
3-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]-3-氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽的合成按參考實(shí)施例2-9(得量1171mg(94％))、參考實(shí)施例2-10(得量331mg(33％))和參考實(shí)施例2-11(得量116mg，定量)中相同的方式，合成3-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]-3-氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽。
得量116mg(定量)，M+1＝273.1。
按實(shí)施例2-5中相同的方式，采用參考實(shí)施例2-20和2-21合成的化合物的對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物，合成化合物實(shí)施例2-492至2-495號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表15中所示。
表15




苯并噻二嗪衍生物的合成[參考實(shí)施例3-1]7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成將氯磺?；惽杷狨?3.29mL，37.8mmol)溶解于硝基乙烷(45mL)中后，將混合物冷卻至-80℃。然后用10分鐘向其中滴加入4-氟苯胺(3.50g，31.5mmol)的硝基甲烷(5mL)溶液。將混合物加熱至0℃，加入三氯化鋁(5.33g，40.0mmol)。加熱回流30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水(120mL)中。過(guò)濾沉淀的晶體，干燥得到7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮。得量3.72g(55％)，M+1＝217.0。
按參考實(shí)施例3-1中相同的方式，合成7-甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(4.24g，67％)、7-乙基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(2.6g，37％)和7-甲氧基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(1.09g，16％)。
2-氨基-5-氟苯磺酰胺的合成將7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(3.00g，13.9mmol)懸浮于50％硫酸(90mL)中后，在130℃下，將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，同時(shí)加入40％氫氧化鈉水溶液中和。將該水溶液減壓濃縮至200mL，濾出沉淀。然后將其懸浮于乙酸乙酯(100mL)中，濾出不溶解的部分。減壓濃縮濾液，干燥得到2-氨基-5-氟苯磺酰胺。
得量＝2.27g(86％)，M+1＝191.0。
按參考實(shí)施例3-2中相同的方式，合成2-氨基-5-甲基苯磺酰胺(得量958mg(55％))、2-氨基-5-乙基苯磺酰胺(得量1.4g(64％)和2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺(得量696mg(72％))。
2-溴-4，5-二甲基硝基苯的合成稱取10.02g的4，5-二甲基-2-硝基苯胺(60.3mmol)置于裝備有磁力攪拌器的300mL圓底燒瓶中，然后加入30mL48％的氫溴酸水溶液和30mL水。劇烈攪拌該混合物。該懸浮液變?yōu)槌壬?。將該橙色懸浮液直接在冰?鹽水浴中冷卻，然后向該橙色懸浮液中滴加4.422g(64.1mmol)亞硝酸鈉在24mL水中的水溶液，同時(shí)保持液體溫度不超過(guò)5℃。滴加完畢后，反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變?yōu)闇\棕色溶液。將該淺棕色溶液在冰水浴中攪拌。
然后，將30mL48％的氫溴酸水溶液和11.85g(82.6mmol)溴化銅(I)置于1L裝備有磁力攪拌器的錐形燒瓶中，用5分鐘的時(shí)間滴加先前得到的淺棕色溶液，同時(shí)在冰水浴中冷卻和攪拌。滴加完畢后，將混合物在冰水浴中攪拌20分鐘，然后在劇烈攪拌下在80℃油浴中加熱。
1小時(shí)后終止加熱，室溫下攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取(300mL×2)，合并有機(jī)層，用5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順次洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)減壓過(guò)濾除去干燥劑，濃縮濾液，得到黃棕色固體。該黃棕色固體經(jīng)硅膠柱層析純化(Hex∶EtOAc＝10∶1)，得到淺棕色針狀晶體。將該淺棕色針狀晶體用己烷重結(jié)晶，得到黃色針狀晶體的2-溴-4，5-二甲基硝基苯。
得量6.637g(47.9％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.31(3H，s)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)。
2-溴-4，5-二甲基苯胺的合成稱取1.006g(4.375mmol)的2-溴-4，5-二甲基硝基苯置于裝備有磁力攪拌器的100mL圓底燒瓶中，然后加入10mL2-甲氧基乙醇和10mL水，攪拌該混合物，生成懸浮液。向其中加入2.799g(10.07mmol)的亞硫酸氫鈉后，在劇烈攪拌下，在100℃油浴中加熱。2.5小時(shí)后，將得到的微黃色懸浮液加熱并攪拌，同時(shí)加入10mL水直至不溶性部分消失，得到微黃色溶液。用5分鐘的時(shí)間，向該微黃色溶液中滴加10mL濃鹽酸，然后將混合物回流20分鐘。
然后，將反應(yīng)混合物的溫度冷卻至室溫，加入粉末狀碳酸鈉中和該反應(yīng)混合物，在pH約為7-8下分離微棕白色沉淀。將收集的沉淀干燥，得到白色固體的2-溴-4，5-二甲基苯胺。
得量0.832g(95.0％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.13(6H，s)，6.59(1H，s)，7.16(1H，s)。
5-溴-7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成按參考實(shí)施例3-1相同的方式，得到標(biāo)題化合物。
得量5.27g(83％)，M+1＝304.9。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.69(1H，s)，2.55(3H，s)，2.31(3H，s)。
7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成將5-溴-7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(5.27g，17.3mmol)懸浮于甲醇(60mL)中，然后加入甲酸銨(5.45g，86.5mmol，5eq)，進(jìn)行氮取代反應(yīng)。然后加入10％鈀-碳粉末(1.84g，1.73mmol，10mol％)，將該混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液在冰上冷卻，濾出沉淀的晶體，得到7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮。
得量3.66g(94％)，M+1＝227.0。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，2.57(3H，s)，2.26(3H，s)。
2-氨基-5，6-二甲基苯磺酰胺的合成按參考實(shí)施例3-2相同的方式，得到標(biāo)題化合物。
得量1.98g(61％)，M+1＝201.1。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ7.20(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝8.4Hz)，5.98(2H，s)，2.39(3H，s)，2.10(3H，s)。
按參考實(shí)施例3-3至3-7相同的方式，用4-甲基-2-硝基苯胺為原料，合成2-氨基-6-甲基苯磺酰胺。
得量555mg(45％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO)δ2.48(3H，s)，6.12(2H，s)，6.40(1H，d，J＝7.0Hz)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99-7.04(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝7.0Hz)，7.19(2H，s)。
4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯將1-N-Boc-4-氨基甲基哌啶(1.08g，5.04mmol)溶解于CH3CN(8.0mL)中后，將混合物冷卻至0℃。向其中滴加入1，1’-硫代羰基二咪唑(988mg，5.54mmol)和咪唑(103mg，1.51mmol)的CH3CN(10mL)溶液，室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。然后，向該反應(yīng)混合物中加入2-氨基-5-氟苯磺酰胺(1.25g，6.55mmol)和二甲氨基吡啶(739mg，6.05mmol)，然后在80℃下攪拌過(guò)夜。向其中加入二異丙基碳化二亞胺(0.233mL，1.51mmol)，將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后減壓濃縮，將殘留物溶于乙酸乙酯(50mL)中。用水(20mL)和飽和鹽水(20mL)洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到殘留物，經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→2∶3)，得到4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯。
得量1.66g(80％)，M-Boc+2H＝313.1。
按參考實(shí)施例3-8中相同的方式合成下列化合物。
4-{[(1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝132mg(67％)。
4-{[(7-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝681mg(49％)。
4-{[(7-甲氧基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝766mg(63％)。
4-{[(7-乙基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝525mg(36％)。
4-{[(8-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝203mg(44％)。
4-{[(7，8-二甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝175mg(30％)。
7-氟-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽的合成按參考實(shí)施例2-11中相同的方式，得到7-氟-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮。得量497mg(90％)，M+1＝313.1。
按參考實(shí)施例3-9中相同的方式合成下列化合物。
7-甲基-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽得量＝691mg(定量)。
3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽定量收率，得量＝116mg，M+1＝295.1。
7-甲氧基-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽得量＝505mg(79％)，M+1＝325.0。
7-乙基-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽得量＝470mg(定量，M+1＝323.1)。
8-甲基-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽得量＝97mg(63％)，M+1＝309.1。
7，8-二甲基-3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽得量＝44mg(89％)，M+1＝323.1。
按實(shí)施例2-5中相同的方式，采用參考實(shí)施例3-1至3-9中合成的化合物的對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物，合成化合物3-1至3-10、3-208、220、223、235、238、368、504、505、511、523、525至527、555和557號(hào)。
結(jié)果見(jiàn)表16中所示。
表16

二氫喹唑啉衍生物的合成[參考實(shí)施例4-1]4-(二氫喹唑啉-2-氨基甲基)哌啶鹽酸鹽的合成將1-Boc-4-(氨基甲基)哌啶(350mg，1.6mmol)溶解于CH3CN(15mL)中，加入硫代羰基二咪唑(350mg，1.9mmol)，室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入2-氨基芐胺(240mg，1.9mmol)，然后再在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸除溶劑，得到1-Boc-4-(2-氨基芐基硫脲甲基)哌啶。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
M+1＝379.2。
將1-Boc-4-(2-氨基芐基硫脲甲基)哌啶溶于EtOH(30mL)中，然后加入氧化汞(800mg)，將混合物回流1小時(shí)。減壓蒸除溶劑，得到1-Boc-4-(二氫喹啉-2-氨基甲基)哌啶。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
M+1＝345.2。
將1-Boc-4-(二氫喹啉-2-氨基甲基)哌啶溶解于甲醇(10mL)中，然后加入4N氯化氫/1，4-二氧六環(huán)溶液(16mL)，在50℃下將混合物攪拌90分鐘。減壓蒸除溶劑，得到4-(二氫喹啉-2-氨基甲基)哌啶鹽酸鹽。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量449mg(89％)，M+1＝245.1。
按實(shí)施例2-5中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物，合成實(shí)施例4-1至4-5。結(jié)果見(jiàn)表17中所示。
2，4-二氯-6-[(4-{[(6-氯(1，4-二氫喹唑啉-2-基))氨基]甲基}哌啶基)甲基]苯酚的合成將化合物2-193(2.5mg，0.028mmol)溶解于THF(0.5mL)中后，加入1N BH3/THF溶液(0.56mL，0.56mmol)，80℃下將混合物攪拌24小時(shí)。向得到的溶液中加入5N NaOH水溶液(0.5mL)，然后在80℃下將混合液攪拌5小時(shí)。將得到的溶液用乙酸乙酯(2mL×2)提取，轉(zhuǎn)移至Sep-Pak-Dry(商品名Varian，硫酸鈉柱)干燥，然后轉(zhuǎn)移至SCX(BondElute SCX500MG)。將該SCX用CHCl3/MeOH(1/1)混合溶液(5mL)洗滌，然后用2N NH3/MeOH溶液(5mL)洗脫。濃縮洗脫液，用制備型HPLC系統(tǒng)純化，得到2，4-二氯-6-[(4-{[(6-氯(1，4-二氫喹唑啉-2-基))氨基]甲基}哌啶基)甲基]苯酚。
得量2.3mg(19％)，M+1＝453.0。
按實(shí)施例4-2中相同的方式，采用對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物，合成化合物4-6和4-8至4-11號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表17中所示。
表17

2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮衍生物的合成[參考實(shí)施例5-1]3-{[(苯基羰基氨基)硫代甲基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯的合成將苯甲?；惲蚯杷狨?1038mg，6.36mmol)的丙酮(3mL)溶液加入到3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，3.18mmol)的丙酮(3mL)溶液中。室溫下將該混合物攪拌10小時(shí)，然后濃縮，將殘留物經(jīng)硅膠層析(Hex/EtOAc＝10/1)純化，得到3-{[(苯基羰基氨基)硫代甲基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯。
得量866mg(85％)，M+1＝321.0。
氫化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮-2-硫醇鉀的合成將3-{[(苯基羰基氨基)硫代甲基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯(866mg，2.7mmol)的EtOH(3mL)溶液加入到KOH(303mg，5.4mmol)的EtOH(10mL)溶液中。加熱回流下將該混合物攪拌3小時(shí)，濾出分離的白色沉淀。然后用EtOH(5mL×2)洗滌，減壓干燥得到氫化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮-2-硫醇鉀。
得量476mg(79％)。
NMR(DMSO-d6)δH 6.85(m，1H)，7.22(m，1H)，10.41(br，1H)。
2-甲硫基氫化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮的合成將MeI(133μL，2.14mmol)加入到氫化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮-2-硫醇鉀(476mg，2.14mmol)的水溶液(10mL)中。室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)，濾出分離的白色沉淀。然后用水(5mL×2)洗滌，減壓干燥得到2-甲硫基氫化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮。
得量337mg(79％)。
NMR(DMSO-d6)δH 2.49(s，1H)，7.26(d，J＝5.4，1H)，8.08(d，J＝5.4，1H)。
2-[(1-Boc-4-哌啶基甲基)氨基]氫化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮的合成將287mg的60％3-氯過(guò)苯甲酸(1.0mmol)加入到冰冷卻下的200mg(1.0mmol)的2-甲硫基氫化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮的氯仿(5mL)溶液中，室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。將得到的溶液濃縮，然后加入235mg(1.1mmol)的化合物1-Boc-4-氨基甲基哌啶、0.2mL(1.5mmol)的三乙胺和二甘醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)(5mL)。將溶液在180℃下攪拌10小時(shí)，然后加入水(10mL)，將該混合物用乙酸乙酯(5mL×2)提取，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠層析純化(Hex/EtOAc＝1/1→0/1)，得到2-[(1-Boc-4-哌啶基甲基)氨基]氫化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮。
得量160mg(44％)。
LC/MS(LC/MSD)(M+H)+＝365.1(實(shí)測(cè)值)；M＝364.16(計(jì)算值)。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-酮的合成按參考實(shí)施例2-11中相同的方式，合成此化合物。
得量135mg(90％)，M+1＝265.1。
按實(shí)施例2-5中相同的方式，采用參考實(shí)施例5-1至5-5合成的化合物，合成化合物5-1號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表18中所示。
表18

5-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化吡咯并[3，2，d]嘧啶-4-酮衍生物的合成[參考實(shí)施例6-1]5-甲基-2-[(4-哌啶基甲基)氨基]氫化吡咯并[3，2，d]嘧啶-4-酮的合成按參考實(shí)施例5-1至5-5中相同的方式，采用3-氨基-1-甲基吡咯-2-甲酸乙酯作為原料，合成得到標(biāo)題化合物。
得量245mg(92％)，M+1＝262.1(實(shí)測(cè)值)；M＝261.1(計(jì)算值)。
按實(shí)施例2-5中相同的方法，采用參考實(shí)施例6-1合成的化合物，合成化合物6-1號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表19中所示。
表19

2-[(4-哌啶基甲基)氨基]-1H，5H-苯并[f]1，3-二氮雜_-4-酮衍生物的合成[參考實(shí)施例7-1]4-{[({[2-(氨基甲?；谆?苯基]氨基}硫代甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成將1-N-Boc-4-氨基甲基哌啶(869mg，4.06mmol)溶解于乙腈(10mL)中，在冰浴中滴加硫代羰基二咪唑(794mg，4.46mmol)和咪唑(82.9mg，1.22mmol)的乙腈(15mL)溶液，室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。然后向其中加入2-(2-氨基苯基)乙酰胺(670mg，4.46mmol)，在60℃下將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇＝65∶1→49∶1)，得到標(biāo)題化合物。
得量141g(85％)，M+1＝407.2(實(shí)測(cè)值)；M＝406.2(計(jì)算值)。
4-{[(4-氧代-1H，5H-苯并[f]1，3-二氮雜_-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成將4-{[({[2-(氨基甲?；谆?苯基]氨基}硫代甲基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯(410mg，1.01mmol)溶解于四氫呋喃(15mL)中，然后加入N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(208mg，1.01mmol)，室溫下將混合物攪拌6小時(shí)，過(guò)濾不溶性部分，將得到的濾液減壓濃縮，然后將濃縮液懸浮于正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2(3mL)的溶液中。再次過(guò)濾不溶性部分，將濾液減壓濃縮，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝2/3→1/2)，得到標(biāo)題化合物。得量193mg(51％)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝156.6、155.0、136.1、129.6、129.2、126.6、126.2、117.9、79.7、45.6、36.7、29.7、28.5、20.5。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18-7.32(3H，m)，7.14(1H，s)，5.43(1H，s)，4.07(2H，s)，3.71(2H，s)，3.06(1H，s)，2.65(2H，m)，1.61(3H，m)，1.48(9H，s)，1.05(2H，m)。
2-[(4-哌啶基甲基)氨基]-1H，5H-苯并[f]1，3-二氮雜_-4-酮的合成按參考實(shí)施例2-11中相同的方式，采用4-{[(4-氧代-1H，5H-苯并[f]1，3-二氮雜_-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯作為原料，合成標(biāo)題化合物。
得量218mg(定量)，M+1＝273.1(實(shí)測(cè)值)；M＝272.2(計(jì)算值)。
按實(shí)施例2-5中相同的方式，采用參考實(shí)施例7-1至7-3合成的化合物為反應(yīng)物，合成化合物7-16和7-504號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表20中所示。
表20
氫化喹唑啉-4-酮衍生物的合成[實(shí)施例8-16]2-[({1-[(3，5-二氯-2-羥基-苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-硫酮的合成將5.7mg(0.0132mol)化合物2-16號(hào)置于裝有磁力攪拌器的15mL圓底燒瓶中，將其溶于1g三氯氧磷中，在浴溫120℃下，將該溶液攪拌1小時(shí)。通過(guò)減壓濃縮蒸除三氯氧磷，然后加入84.2mg(1.106mmol)硫脲和4mL 1，4-二氧六環(huán)，將混合物回流1小時(shí)。蒸除溶劑后，將殘留物懸浮于甲醇中，用SCX柱進(jìn)行固相萃取，將用2M氨/甲醇溶液洗脫得到的洗脫液濃縮，經(jīng)制備型HPLC純化。濃縮含有靶向物質(zhì)的部分，得到2-[({1-[(3，5-二氯-2-羥基-苯基)甲基]-4-哌啶基}甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-硫酮，為無(wú)色粉末。結(jié)果見(jiàn)表21中所示。
表21
試驗(yàn)化合物對(duì)表達(dá)CCR3細(xì)胞中eotaxin誘發(fā)的胞內(nèi)鈣濃度增加的抑制力的測(cè)定在下列方法中，采用穩(wěn)定表達(dá)CCR3受體的K562細(xì)胞測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)胞內(nèi)鈣濃度增加的抑制力。
將表達(dá)CCR3的K562細(xì)胞懸浮于含有10mM HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]，Gibco BRL)的HBSS溶液(Hanks’平衡鹽溶液，Gibco BRL)中，然后加入1mM Fura-2-乙酰氧基甲酯(Dojin Kagaku的產(chǎn)品)使終濃度為1μM，將混合物在37℃下溫育30分鐘。漂洗細(xì)胞，然后將細(xì)胞與試驗(yàn)化合物同時(shí)加入到96孔白板(Falcon)中，5分鐘后加入激動(dòng)劑，該混合物在340nm和380nm處激發(fā)，監(jiān)測(cè)340/380比率以測(cè)定胞內(nèi)鈣濃度。采用人eotaxin(Genzyme Techne的產(chǎn)品)(0.5μg/ml)作為激動(dòng)劑。通過(guò)測(cè)定eotaxin刺激前5分鐘用試驗(yàn)化合物處理的表達(dá)CCR3的K562細(xì)胞的胞內(nèi)鈣濃度，并通過(guò)下列方程計(jì)算抑制率，確定試驗(yàn)化合物的抑制力。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A試驗(yàn)化合物處理后用eotaxin刺激時(shí)胞內(nèi)鈣濃度，B無(wú)刺激時(shí)胞內(nèi)鈣濃度，C不用試驗(yàn)化合物處理用eotaxin刺激時(shí)的胞內(nèi)鈣濃度。)測(cè)定本發(fā)明哌啶衍生物的抑制力，例如，具有下列編號(hào)的化合物在化合物濃度為10μM或2μM時(shí)，顯示出20-50％、50-80％或80％或80％以上的抑制力。
下列化合物在濃度為10μM時(shí)，呈現(xiàn)20-50％的抑制率
化合物編號(hào)1-1-7，1-9，2-5，2-6，2-8，2-12，2-13，2-15，2-16，2-18，2-21，2-22，2-24，2-29，2-31，2-35，2-43，2-45，2-48，2-56，2-70，2-71，2-77，2-85，2-96，2-100至2-103，2-107，2-108，2-116，2-128，2-129，2-136，2-141，2-146，2-1 47，2-176至2-180，3-8，3-55，3-56，3-58，5-37，5-98，5-104，5-113，5-118，5-122，5-125，5-127，5-141，6-4至6-6，6-8下列化合物在濃度為10μM時(shí)，呈現(xiàn)50-80％的抑制率化合物編號(hào)1-1-3 1-6，1-10，1-11，2-2至2-4，2-23，2-30，2-33，2-34，2-39，2-41，2-42，2-47，2-49，2-51，2-54，2-57，2-60，2-61，2-64至2-66，2-73，2-80至2-82，2-84，2-89至2-91，2-95，2-106，2-109，2-112，2-113，2-115，2-120，2-122，2-123，2-127，2-130，2-133，2-134，2-137，2-138，2-142，2-142，2-170，2-173至2-175，3-7，3-9，4-29，5-20，5-21，5-30，5-36，5-39，5-40，5-42至5-45，5-49，5-65，5-72，5-96，5-97，5-99，5-101至5-103，5-108，5-109，5-111，5-115，5-117，5-119，5-121，5-128至5-130，5-134，5-135，5-137至5-139，5-142，5-147，5-148，5-154至5-158，5-167，5-168，5-174，5-175，5-180，5-181，5-183化合物編號(hào)2-2至4。
下列化合物在濃度為10μM時(shí)，呈現(xiàn)≥80％的抑制率
化合物編號(hào)1-1-1，1-8，2-1，2-14，2-36至2-38，2-40，2-50，2-52，2-72，2-75，2-98，2-117至2-119，2-121，2-124至2-126，2-131，2-149至2-151，2-153，2-154，3-2，3-13，3-15，3-17，3-18，3-21至3-23，3-25，3-26，3-28至3-30，3-32至3-38，3-42至3-52，3-59，3-61，3-62，5-22至5-29，5-31至5-35，5-38，5-41，5-46至5-48，5-50至5-64，5-66至5-71，5-88至5-93，5-95，5-107，5-110，5-114，5-116，5-120，5-123， 5-124，5-126，5-131至5-133，5-136，5-140，5-143至5-146，5-149至5-153，5-159至5-166，5-169至5-173，5-176至5-179，5-182，6-7，6-9，6-11至6-13，6-15化合物編號(hào)2-1?；衔锞幪?hào)4-1。
下列化合物在濃度為2μM時(shí)，呈現(xiàn)20-50％的抑制率化合物編號(hào)1-2-156至2-159，2-163，2-164，3-14，3-24，3-27，3-40，4-1，4-3，4-4，4-6，5-15，5-16，5-74，5-75，5-77，5-79，5-82，5-84，5-85化合物編號(hào)2-5、7、8、13、22、24、200、232、243、245、247。
下列化合物在濃度為2μM時(shí)，呈現(xiàn)50-80％的抑制率化合物編號(hào)1-2-166，2-168，2-169，3-4，3-11，3-16，3-31，4-12，4-15至4-17，5-7，5-8，5-14，5-19，5-73，5-76，5-78，5-80，5-81，5-83，5-86，5-188化合物編號(hào)2-6，10，14，16，17，20，21，23，29，196，205，221，223，224，234，237，244，495化合物編號(hào)4-5。
化合物編號(hào)7-504。
下列化合物在濃度為2μM時(shí)，呈現(xiàn)≥80％的抑制率
化合物編號(hào)1-2-160，2-162，2-165，2-167，3-1，3-3，3-5，3-6，4-10，4-11，4-13，4-14，4-18至4-21，5-1至5-6，5-9至5-13，5-17，5-18，5-184至5-187，5-189，5-190化合物編號(hào)2-11，12，15，18，19，26至28，30，186195，197至199，201至204，206至220，225至231，235，236，238至242，246，248至250，499，511，513，565化合物編號(hào)3-1-10，208，220，223，235，238，368，504，505，511，523，525，526，527，555，577化合物編號(hào)4-2至4、6至11。
化合物編號(hào)6-1。
化合物編號(hào)7-16、504。
化合物編號(hào)8-16。
對(duì)eotaxin結(jié)合的表達(dá)CCR3細(xì)胞的抑制力的測(cè)定將表達(dá)人CCR3的L1.2細(xì)胞懸浮于測(cè)定緩沖液[RPMI1640(無(wú)酚紅)、25mM HEPES(pH 7.4)、0.1％NaN3、0.1％明膠、0.08％CHAPS]中，制成5×105/mL全細(xì)胞懸浮液。制備用試驗(yàn)緩沖液稀釋的試驗(yàn)化合物的溶液，作為試驗(yàn)化合物溶液。制備用試驗(yàn)緩沖液稀釋至1μCi/mL的[125I]-標(biāo)記的人eotaxin(Amersham)的溶液，作為標(biāo)記配體溶液。將25μL試驗(yàn)化合物溶液、25μL標(biāo)記配體溶液和50μL全細(xì)胞懸浮液順次分散于覆蓋有0.5％BSA的96孔微量滴定板(Falcon)的各孔中，攪拌(100μL反應(yīng)溶液)，在25℃下進(jìn)行溫育90分鐘。
反應(yīng)完畢后，采用含有在0.5％聚乙烯亞胺溶液中沉浸的濾器的96孔濾器板(Millipore)過(guò)濾反應(yīng)混合物，用150μL冷卻的洗滌緩沖液(測(cè)定緩沖液+0.5M NaCl)洗滌濾器4次(加入150μL冷卻的洗滌緩沖液后進(jìn)行過(guò)濾)。將濾器吹干，然后向每孔中加入25μL液體閃爍劑(MicroScient-O，Packard)，通過(guò)Top計(jì)數(shù)器(Packard)測(cè)定濾器各膜部分結(jié)合的放射活性。
減去加入100ng未標(biāo)記人eotaxin代替試驗(yàn)化合物時(shí)的數(shù)目作為非特異性吸收，計(jì)算試驗(yàn)化合物對(duì)人eotaxin結(jié)合表達(dá)CCR3細(xì)胞的抑制力，將未加入試驗(yàn)化合物時(shí)的數(shù)目作為100％。
抑制力(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A加入試驗(yàn)化合物時(shí)的數(shù)目，B加入100ng未標(biāo)記人eotaxin時(shí)的數(shù)目，C單獨(dú)加入[125I]-標(biāo)記的人eotaxin時(shí)的數(shù)目。)[實(shí)施例11]試驗(yàn)化合物對(duì)表達(dá)CCR3細(xì)胞的eotaxin誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移的抑制力的測(cè)定通過(guò)下列方法，采用穩(wěn)定表達(dá)CCR3受體的L1.2細(xì)胞測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)細(xì)胞遷移的抑制力。
將試驗(yàn)化合物懸浮于含0.5％BSA的RPMI 1640(Gibco BRL)溶液中，加入作為激動(dòng)劑的人eotaxin(Genzyme Techne的產(chǎn)品)(20ng/mL)，然后將混合物置于96孔趨化性孔穴的較低間隔內(nèi)(Neuro Probe，Inc.)，在較高間隔內(nèi)插入專用的趨化孔穴過(guò)濾器。向較高的間隔內(nèi)加入相同的試驗(yàn)化合物和表達(dá)CCR3的L1.2細(xì)胞，在37℃下進(jìn)行培養(yǎng)2小時(shí)。
加入完畢后，用篩查血液污染溶液(DiffQuick，Kokusai Shiyaku Co.，Ltd.)將專用濾器染色，測(cè)定550nm處吸收度，根據(jù)下列公式計(jì)算抑制率(％)。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(Aeotaxin刺激用試驗(yàn)化合物處理后的表達(dá)CCR3的L1.2細(xì)胞時(shí)的細(xì)胞遷移，B無(wú)刺激時(shí)的細(xì)胞遷移，C不用試驗(yàn)化合物處理用eotaxin刺激時(shí)的細(xì)胞遷移。)經(jīng)測(cè)定多個(gè)作為實(shí)施例10和11中試驗(yàn)化合物的本發(fā)明化合物，
經(jīng)測(cè)定多個(gè)作為實(shí)施例10和11中試驗(yàn)化合物的本發(fā)明化合物，發(fā)現(xiàn)其抑制力基本與實(shí)施例9中的抑制力相同。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的式(I)代表的化合物顯示抑制CCR3配體(如嗜曙紅趨化原)結(jié)合其靶細(xì)胞的活性以及抑制CCR3配體(如嗜曙紅趨化原)結(jié)合其靶細(xì)胞的生理學(xué)作用，因此可用作CCR3拮抗劑。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物 其中R1代表苯基、C3-C8環(huán)烷基或具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮的原子的芳族雜環(huán)基，R1的苯基或芳族雜環(huán)基可任選與苯環(huán)或具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮的原子的芳族雜環(huán)基稠合形成稠合環(huán)，R1中的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐氧基、苯甲?；被⒓柞；?、C2-C7烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲?；2-C7N-烷基氨基甲?；4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；-苯基氨基甲?；⑦哙せ驶?、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲?；?、(甲?；?氨基和脲基，R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)的取代基可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、C3-C7內(nèi)酰胺基、氨基甲?；?、C2-C7N-烷基氨基甲?；?、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羥基、苯甲?；?、氰基、三氟甲基、鹵素和叔丁氧基羰基氨基，前提是當(dāng)R1是C3-C8環(huán)烷基時(shí)，所述取代基不包括氨基、單(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；p代表1-6的整數(shù)；R2和R3可以相同或不同，各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或苯基，其中R2和R3的C1-C6烷基或苯基可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、氨基、氨基甲?；?、羧基、氰基和C1-C6烷氧基；X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或單鍵；q代表0或1；r代表0或1；Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-；R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各自獨(dú)立代表氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；⑵S基、芐氧基、苯甲?；被?、甲酰基、C2-C7烷?；2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；趸2-C7烷?；被?、C4-C10環(huán)烷?；被?、C3-C7鏈烯酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺?；被?、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲?；?、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、氨磺?；?、C1-C6N-烷基氨磺酰基、(甲?；?氨基、(硫代甲酰基)氨基、脲基或硫脲基，其中R4、R5、R6和R7的以上所提基團(tuán)各自獨(dú)立可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)、苯基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷硫基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C2-C7烷酰基)哌啶基、C3-C7內(nèi)酰胺基、氨基甲?；2-C7N-烷基氨基甲?；?、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲?；?、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羥基、苯甲?；?、氰基、三氟甲基、鹵素、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基和雜環(huán)或芳族雜環(huán)，其中雜環(huán)或芳族雜環(huán)具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮的原子，并可被C1-C6烷基取代；以及R8代表氫或C1-C6烷基，其中R8的C1-C6烷基可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素；羥基；氰基；硝基；羧基；氨基甲酰基；巰基；胍基；C3-C8環(huán)烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；苯基，其中苯基可未被取代或被一或多個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芐氧基的取代基取代；苯氧基；芐氧基；芐氧基羰基；C2-C7烷?；?；C2-C7烷氧基羰基；C2-C7烷?；趸籆2-C7烷?；被?；C2-C7N-烷基氨基甲酰基；C2-C6烷基磺酰基；氨基；單(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基和脲基。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-SO2-。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CO-。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CH2-。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CS-。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為單鍵。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-(R4)C＝C(R5)-。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-S-。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-NR8。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R1為取代的或未取代的苯基。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R2為氫。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R3為氫。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝0。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝1且r＝0。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝1。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中p＝1。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求2的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求3的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求4的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求6的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求17-20任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，且各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；被1-C6烷基磺?；?、氨基、氨基甲?；?、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺?；?br> 22.一種根據(jù)權(quán)利要求17-20任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，且各自獨(dú)立為鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；駽1-C6N-烷基氨磺?；?。
23.一種根據(jù)權(quán)利要求17-22任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中上式(I)中的各R1可以相同或不同，且獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
24.一種具有CCR3拮抗作用的藥用組合物，它包含作為其有效成分的根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的上式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物。
25.一種用于預(yù)防和/或治療任何與CCR3相關(guān)疾病的組合物，它包含作為其有效成分的根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的上式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求25的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為過(guò)敏性疾病。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求26的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述過(guò)敏性疾病為支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎。
28.一種根據(jù)權(quán)利要求25的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為炎性腸道疾病。
29.一種根據(jù)權(quán)利要求25的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為AIDS(獲得性免疫缺乏綜合征)。
30.一種根據(jù)權(quán)利要求25的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為嗜曙紅細(xì)胞增多癥、嗜曙紅細(xì)胞腸胃炎、嗜曙紅細(xì)胞腸道病、嗜曙紅細(xì)胞筋膜炎、嗜曙紅細(xì)胞肉芽瘤、嗜曙紅細(xì)胞膿皰性毛囊炎、嗜曙紅細(xì)胞肺炎或嗜曙紅細(xì)胞白血病。
全文摘要
本發(fā)明提供具有在靶細(xì)胞上抑制CCR3配體與CCR3結(jié)合的活性的低分子量化合物，即CCR3拮抗劑。本發(fā)明還提供下式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C
文檔編號(hào)A61P1/00GK1659161SQ0381375
公開(kāi)日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月16日
發(fā)明者松本由之, 今井穰, 澤井善行, 竹內(nèi)進(jìn), 中西顯伸, 南園邦夫, 橫山朋典 申請(qǐng)人:帝人株式會(huì)社