專利名稱：基于熱塑性彈性體的固體乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含聚(苯乙烯-烯烴-苯乙烯)共聚物型熱塑性彈性體、油相、水相和兩性共聚物的固體乳劑及其用途，特別是其在醫(yī)療、化妝或皮膚病領(lǐng)域的用途。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的許多油包水或水包油型的乳劑已經(jīng)開發(fā)用作諸如配制炸藥、化肥等各種應(yīng)用，更具體來說，用于制備接觸皮膚、傷口、粘膜或半粘膜的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品可具有醫(yī)療、化妝、皮膚病或制藥等用途。
所有這些典型的乳劑表現(xiàn)為產(chǎn)品時都或多或少呈粘性或呈糊狀，由于缺乏內(nèi)聚性和彈性，它們只能通過鋪展來施用，而且一旦施用在皮膚上就可能會粘在上面甚至弄臟衣服。
為了解決這些問題并賦予這些乳劑以物理稠度，有人提出在水相或油相中加入諸如蠟或凝膠劑(gellifier)等增稠成分。
然而，加入這些產(chǎn)品并沒有令人滿意地徹底解決上述問題，并且使開發(fā)穩(wěn)定的和相容性好的乳劑變得更加困難。事實上，為了使含有所述稠度因子的乳劑穩(wěn)定，需要加入大量的一種或多種表面活性劑，其產(chǎn)生的相關(guān)風(fēng)險是，增加了這些乳劑與皮膚、傷口或粘膜的相容性問題。
最后，因為這些乳劑涂敷在皮膚上時既無內(nèi)聚性也沒有彈性，所以無法將它們一整片可逆式地清除。
現(xiàn)已公知的還有凝膠型的組合物，其通過聚(苯乙烯-烯烴-苯乙烯)嵌段共聚物結(jié)合諸如增塑油(更具體地說是礦物油)等增塑劑來制備。
通過調(diào)整這兩種成份的屬性(等級、摩爾質(zhì)量)和比例，可以獲得各式各樣的凝膠，該凝膠具有優(yōu)良的彈性和內(nèi)聚性。
舉例來說，這些可以用在眾多領(lǐng)域的組合物如美國專利US 5,167,649和US 4,369,284所述。
然而，由于其成份本身的特性，這些公知的組合物的缺點是完全疏水。因此，在其中加入水是不可能的，故不存在含有水的該類凝膠體。
在將其用于皮膚、傷口或粘膜時，這種疏水性就導(dǎo)致出現(xiàn)了許多嚴重缺點。事實上，在這些公知的組合物中加入諸如活性劑或佐劑等親水性制品是不可能或者說是極為困難的，而這些物質(zhì)的存在卻已證實是必不可少的。
含有這些活性劑的制劑很難制備，而且必須加入會增加生產(chǎn)成本和引起與皮膚、傷口或粘膜相容性問題的化合物。
而且，這些公知凝膠的疏水性導(dǎo)致密閉層的形成，由于體液(汗液、傷口流出的分泌液等)該密閉層會導(dǎo)致浸軟現(xiàn)象和帶來相關(guān)的相容性風(fēng)險。
最后，與含有水的水凝膠相反，這些公知的凝膠不可用于化妝并且在接觸皮膚、傷口或粘膜時不能帶來清涼或清新的感覺。
因此，需要符合要求的新組合物，該組合物結(jié)合傳統(tǒng)乳劑和基于聚(苯乙烯-烯烴-苯乙烯)嵌段共聚物的凝膠型組合物的優(yōu)點，即，該組合物含有水相和油相，具有內(nèi)聚性和彈性，以使它們便于操作、定形并在施用完之后便于一整片地清除，它們用在皮膚、傷口或粘膜上時具有優(yōu)良的相容性、穩(wěn)定并且易于結(jié)合及釋放親水性或親脂性制品或活性劑，并且必要時還可以賦予其清涼或清新的感覺。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決提供新組合物時存在的技術(shù)問題，該組合物可以實現(xiàn)這些目的，其為油包水或者水包油型乳劑形式，并具有彈性和內(nèi)聚性，在本發(fā)明中將用術(shù)語“固體乳劑”來命名這種組合物。
因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及固體乳劑，其特征在于，它包含-熱塑性彈性體，其選自嵌段共聚物聚(苯乙烯-烯烴-苯乙烯)、聚(苯乙烯-烯烴)及其混合物，-油相，該油相由液體增塑劑構(gòu)成，
-水相，和-兩性的ABA型嵌段共聚物，該共聚物包含兩端的熱塑性聚苯乙烯嵌段A和一個中間的彈性體嵌段B，其中，中間嵌段B為包含接枝的親水性基團的聚(乙烯-丁烯)序列，所述的ABA共聚物可示意性地由下述結(jié)構(gòu)表示 其中，R1和R2相同或不同，表示平均摩爾質(zhì)量少于10000的選自以下基團的親水性基團CH3-O-(CH2-CH2-O)n；HO-(CH2-CH2-O)n； 其中，n、a和b為整數(shù)。
這些固體乳劑具有優(yōu)良的可成形性，并且可以很容易控制其硬度，這使得可獲得從內(nèi)聚態(tài)凝膠體到固體的各種產(chǎn)品，這些產(chǎn)品不僅可以用在公知的基于嵌段共聚物的凝膠所應(yīng)用的眾多領(lǐng)域，也可以用于與皮膚、傷口或粘膜接觸的各種用途。
根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及這些新固體乳劑的在制備以下產(chǎn)品方面的用途，該產(chǎn)品旨在作醫(yī)療、皮膚病或化妝之用，并且可以與傷口、皮膚或粘膜接觸。
以下有關(guān)本發(fā)明的固體乳劑的各種成份的詳細說明將有助于更好地理解本發(fā)明的特點和用途。
具體實施例方式
用于制備本發(fā)明的固體乳劑的兩性共聚物為ABA型嵌段共聚物，該共聚物包含兩端的熱塑性聚苯乙烯嵌段A和一個中間彈性體嵌段B，其中，所述中間嵌段B為包含接枝的親水性基團的聚(乙烯-丁烯)序列，所述的ABA共聚物可示意性地由下述結(jié)構(gòu)表示 其中，R1和R2相同或不同，表示平均摩爾質(zhì)量少于10000的選自以下基團的親水性基團CH3-O-(CH2-CH2-O)n；HO-(CH2-CH2-O)n； 其中，n、a和b為整數(shù)。
有利的是，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選所述的兩性共聚物中R1和R2相同。
其中，使用的所述兩性共聚物中優(yōu)選R1和R2為CH3-O-(CH2-CH2-O)n基團，具體來說其平均摩爾質(zhì)量在1000到8000之間，更具體來說平均摩爾質(zhì)量等于2000(即n＝45)。
通過在特定的SEBS共聚物上接枝親水化合物來獲得這些兩性共聚物。
該特定共聚物包含丁二酸酐官能團，該官能團沿彈性體聚(乙烯-丁烯)鏈分布，該特定共聚物通過馬來酸酐與聚(乙烯-丁烯)序列的反應(yīng)而獲得，下文中將該特定共聚物稱為“馬來酸化SEBS”。
作為制備本發(fā)明的兩性共聚物的基體的該馬來酸化SEBS共聚物可以示意性地由以下結(jié)構(gòu)式表示
聚苯乙烯聚(乙烯-丁烯) 聚苯乙烯 為了簡化起見，該式中的聚(乙烯-丁烯)序列上僅示出了單個丁二酸酐基團。顯然，實際上該序列包含多個丁二酸酐基團。為了示意性地表示本發(fā)明范圍內(nèi)所用的兩性共聚物，也采用了這種簡化方式。
優(yōu)選將SHELL公司商品名為Kraton G 1901的馬來酸化SEBS作為馬來酸化SEBS，該馬來酸化SEBS在彈性鏈上接有2重量％的丁二酸酐官能團和28重量％的聚苯乙烯。
通過親水化合物和該酸酐或其酸形式的化學(xué)反應(yīng)，這些酸酐官能團將起到接枝該親水化合物的作用。
根據(jù)儲藏條件，特別是根據(jù)該馬來酸化SEBS的干燥程度，該丁二酸酐在有水的條件下開環(huán)之后，實際上這些丁二酸酐的一部分會以其酸形式存在。然后，該反應(yīng)也發(fā)生在酸官能團和親水化合物之間。
接枝到馬來酸化SEBS上的親水化合物分為以下3類A/聚乙二醇類，以下縮寫為“PEG”它們是親水、吸濕和熱穩(wěn)定的聚合物。它們用于許多工業(yè)領(lǐng)域。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，它們是公知的。它們是末端具有羥基的短鏈聚合物。它們的平均摩爾質(zhì)量分布在200至20000。
它們的組成對應(yīng)如下結(jié)構(gòu)HO-(CH2-CH2-O)n-H，其中n為整數(shù)。
這些產(chǎn)品有例如Aldrich公司出售的產(chǎn)品，其商品名為聚乙二醇后面加上該PEG的平均摩爾質(zhì)量，如聚乙二醇2000。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，只使用PEG的平均摩爾質(zhì)量少于或等于大約10000(因此，n最大值為230)的兩性共聚物。超出此范圍時，該接枝反應(yīng)實際上變得很難，甚至可以說是不可能的。
有利的是，使用平均摩爾質(zhì)量在1000到8000之間的PEG，特別是平均摩爾質(zhì)量為2000(n＝45)的PEG。
B/聚乙二醇單甲醚類，以下縮寫為“PEGME”它們和PEG一樣也是用在許多領(lǐng)域的短鏈聚合物，并且是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的。
它們具有以下結(jié)構(gòu)CH3-O-(CH2-CH2-O)n-H，其中n為整數(shù)，其平均摩爾質(zhì)量分布在200至20000。
這些產(chǎn)品有例如Aldrich公司出售的產(chǎn)品，其商品名為聚乙二醇單甲醚后面加上該PEGME的分子量，如聚乙二醇單甲醚2000。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，與剛提到的PEG一樣，僅使用平均摩爾質(zhì)量少于或等于大約10000(n最大值為230)的PEGME。
有利的是，將使用平均摩爾質(zhì)量介于1000到8000之間的PEGME，特別是平均摩爾質(zhì)量為2000(n＝45)的PEGME。
C/聚乙二醇-聚丙二醇共聚物類它們是廣為人知的共聚物，以下縮寫為PEO/PPO/PEO。
它們是三嵌段共聚物，其中間部分是聚氧丙烯嵌段，聚氧丙烯嵌段的末端具有以下結(jié)構(gòu) 其中a和b為整數(shù)。
它們經(jīng)常被命名為通用術(shù)語“泊洛沙姆(poloxamer)”。
這些產(chǎn)品有許多等級，其由確定其平均摩爾質(zhì)量的a和b的值來表征。因此舉例如下-泊洛沙姆124a＝12；b＝20；平均摩爾質(zhì)量在2090到2360之間，-泊洛沙姆188a＝80；b＝27；平均摩爾質(zhì)量在7680到9510之間，-泊洛沙姆407a＝101；b＝56；平均摩爾質(zhì)量在9840到14600之間。
它們由例如BASF公司以商品名Pluronic出售。
這里，如前所述，僅使用平均摩爾質(zhì)量少于或等于大約10000的PEO/PPO/PEO。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選使用分子量在2000左右的PEO/PPO/PEO，例如，Aldrich公司出售的商品名為聚乙二醇嵌段-聚丙二醇嵌段-聚乙二醇1900的產(chǎn)品，其平均摩爾質(zhì)量等于1900。
通過馬來酸化SEBS的丁二酸酐官能團與所用的PEG、PEGME或PEO/PPO/PEO的羥基官能團的酯化反應(yīng)，可以很容易地制備可用于本發(fā)明的兩性共聚物。
乙醇和酸酐官能團的反應(yīng)可逆地得到酯。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，該酯化反應(yīng)如以下簡化反應(yīng)式所示 引入比酸酐官能團相對過量的羥基官能團，以便促進該酯化反應(yīng)。有利的是，該反應(yīng)由酸來催化，并且通過共沸蒸餾來去除所形成的水，以使平衡反應(yīng)向接枝化產(chǎn)物方向移動。優(yōu)選在惰性氣氛中進行該反應(yīng)。
因此，根據(jù)以下方法制備所述的兩性共聚物，其中優(yōu)選在有酸催化劑存在的條件下，通過去除形成的水并使羥基官能團相對于馬來酸化SEBS的丁二酸酐官能團過量，使聚(苯乙烯)-聚(乙烯-丁烯)-聚(苯乙烯)共聚物(馬來酸化SEBS)的聚(乙烯-丁烯)部分所帶的丁二酸酐官能團與親水化合物的羥基官能團之間進行酯化反應(yīng)，所述親水化合物選自平均摩爾質(zhì)量少于或等于10000的聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇單甲醚(PEGME)和聚乙二醇-聚丙二醇共聚物(PEO/PPO/PEO)及其混合物。
更具體地說，該合成方法如下所述將馬來酸化SEBS在加熱和攪拌的條件下溶于溶劑，該溶劑優(yōu)選為甲苯(大約120℃，該溶劑的回流溫度)。
另外，通過在優(yōu)選為甲苯的溶劑中加熱至少一種親水化合物(PEG、PEGME、PEO/PPO/PEO或其混合物)到其熔點并進行攪拌，制備該化合物的溶液。有利的是，使用過量的親水化合物。羥基官能團與酸酐官能團的量的比可以是2.5到20。
在預(yù)先制備的馬來酸化SEBS共聚物溶液中加入催化劑量(大約幾滴)的酸，例如硫酸，然后添加預(yù)先在溶劑中制備的親水化合物溶液，并進行攪拌和保持回流。
在共沸蒸餾時攪拌所述的混合物，根據(jù)親水化合物的特性回流30分鐘到5小時，直到馬來酸化SEBS的丁二酸基團的酸酐官能團(或其最終的酸形式)與親水化合物的羥基官能團之間的酯化反應(yīng)完全。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)來監(jiān)測反應(yīng)程度，例如通過紅外光譜監(jiān)測直到酸酐的羰基吸收峰即1785cm-1消失。
然后，在如乙醇或乙醇/水混合物的適當(dāng)?shù)某恋砣軇┲校诩s90～100℃熱沉淀該反應(yīng)混合物，所述的沉淀溶劑的容量約為所用的全部反應(yīng)溶劑的4倍。
過濾后，通過在烘箱中在40-50℃真空蒸發(fā)，從所獲得的兩性SEBS共聚物中去除殘余的溶劑。
因此，有必要提純該后一產(chǎn)物以去除被過量使用而殘留的親水化合物PEG、PEGME或PEO/PPO/PEO。
因此，在甲苯中在大約90～110℃、在攪拌條件下再次溶解得到的兩性聚合物，然后使用合成結(jié)束之前進行沉淀步驟中所用的同一溶劑和同一容量，再次沉淀所得的溶液。
類似地，通過過濾來回收該兩性SEBS共聚物，然后在烘箱中在40～50℃再次將其真空干燥。
重復(fù)該提純步驟直到通過以下方法證實該親水化合物已完全去除根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，通過凝膠滲透色譜法(GPC)檢驗到該化合物的峰已消失。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，用在固體乳劑中的該兩性共聚物的濃度約占所述組合物總重的0.05重量％到20重量％。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，所用的兩性ABA型嵌段共聚物包含兩端的熱塑性聚苯乙烯嵌段A和一個中間彈性體嵌段B，其中，中間嵌段B為包含接枝的親水性基團的聚(乙烯-丁烯)序列，所述的兩性共聚物ABA可由下述結(jié)構(gòu)表示 其中，R表示平均摩爾質(zhì)量等于2000的即n＝45的CH3-O-(CH2-CH2-O)n基團。
更具體地說，優(yōu)選該兩性共聚物的平均摩爾質(zhì)量經(jīng)凝膠滲透色譜法測定為50000道爾頓量級。
優(yōu)選用于固體乳劑的后一共聚物的濃度約占所述組合物總重的0.05重量％到20重量％，具體地說為0.05重量％～5重量％。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用的(苯乙烯-烯烴-苯乙烯)嵌段共聚物型或(苯乙烯-烯烴)嵌段共聚物型的熱塑性彈性體是本領(lǐng)域技術(shù)人員常用于制備諸如壓敏膠粘劑等組合物的彈性體，這一點可參考Donatas Satas于1989年所編的《壓敏技術(shù)手冊(Handbook of Pressure Sensitive Technology)》第二版，第13章的第317到359頁，也可參考以申請?zhí)朎P 758 009或EP 723571公開的歐洲專利申請，或者上述的現(xiàn)有技術(shù)文獻。
因此，它們或者是ABA型三嵌段共聚物，其包含兩端的熱塑性苯乙烯嵌段A和一個中間彈性體烯烴序列B；或者是AB型二嵌段共聚物，其包含熱塑性苯乙烯嵌段A和彈性體烯烴序列B。這些共聚物的烯烴序列B由諸如異戊二烯或丁二烯的不飽和烯烴構(gòu)成，或由諸如乙烯-丁烯或乙烯-丙烯的飽和烯烴構(gòu)成。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可單獨使用這兩個產(chǎn)品或使用其混合物。
在使用ABA三嵌段共聚物和AB二嵌段共聚物的混合物時，可以使用現(xiàn)有的ABA三嵌段共聚物和AB二嵌段共聚物的商品化混合物，或者可以按預(yù)先選擇的任何比例由兩種獨立產(chǎn)品制得混合物。
具有不飽和中間序列的產(chǎn)品是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如有SHELL公司以商品名KRATOND出售的產(chǎn)品。對于聚(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯)共聚物(縮寫為SIS)，其例子有以商品名KRATOND1107或KRATOND1161出售的產(chǎn)品，而對于聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)共聚物，其例子有以商品名KRATOND1102出售的產(chǎn)品。其他聚(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯)共聚物還可以是EXXON CHEMICAL公司以商品名VECTOR出售的產(chǎn)品，如商品名為VECTOR4113的產(chǎn)品?？梢砸訣XXON CHEMICAL公司的商品名為VECTOR4114的市售產(chǎn)品作為ABA三嵌段和AB二嵌段共聚物的商品化混合物的實例，其中B為異戊二烯。
通常，基于異戊二烯或丁二烯的所有這些共聚物的苯乙烯含量占所述的共聚物總重的10重量％～52重量％。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選三嵌段聚(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯)嵌段共聚物的苯乙烯含量占所述的SIS總重的14重量％～30重量％，所述SIS具體來說為SHELL公司以商品名KRATOND1161出售的產(chǎn)品。
具有飽和中間序列的產(chǎn)品也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如對于聚(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯)嵌段共聚物(縮寫為SEBS)，有SHELL公司以商品名KRATONG出售的產(chǎn)品，如KRATONG1651或KRATONG1654；對于聚(苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯)嵌段共聚物(縮寫為SEPS)，有KURARAY公司商品名為SEPTON的產(chǎn)品，。
SHELL公司商品名為KRATONG1657的市售產(chǎn)品可作為三嵌段-二嵌段共聚物的商品化混合物的實例，其中該產(chǎn)品的烯烴序列為乙烯-丁烯。
三嵌段SEBS(例如SHELL公司商品名為KRATONG1651的市售產(chǎn)品)與聚(苯乙烯-烯烴)二嵌段材料(例如SHELL公司商品名為KRATONG1702的市售產(chǎn)品)的混合物可作為可用在本發(fā)明的范圍內(nèi)的具體的三嵌段-二嵌段混合物。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，SEBS或SEPS三嵌段共聚物優(yōu)選的苯乙烯含量占所述的SEBS總重的25重量％～45重量％。更特別優(yōu)選的是SHELL公司商品名為KRATONG1651的市售產(chǎn)品。
通常，根據(jù)所述的嵌段共聚物的特性，所用的熱塑性彈性體的量約占所述的組合物的總重的2重量％到20重量％。優(yōu)選所用的熱塑性彈性體的平均摩爾質(zhì)量大于所述兩性共聚物的平均摩爾質(zhì)量，并優(yōu)選為100000道爾頓數(shù)量級。在此情況下，優(yōu)選所述的熱塑性彈性體的用量約占所述的組合物總重的2重量％到10重量％。
如必要，可以在這些嵌段共聚物中添加抗氧化劑。在此，術(shù)語“抗氧化劑”的意義應(yīng)理解為本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的化合物，其用于抵抗氧氣、熱、臭氧和紫外輻射以確保在基于熱塑性彈性體的制劑中所用的化合物的穩(wěn)定性?？梢越M合使用這些抗氧化劑中的一種或幾種。
合適的抗氧化劑可以是，例如酚抗氧化劑，如CIBA-GEIGY公司商品名為IRGANOX1010、IRGANOX565、IRGANOX1076的市售產(chǎn)品；和含硫抗氧化劑，如AKZO公司商品名為PERKACITZDBC的市售二丁基二硫代氨基甲酸鋅。
在本發(fā)明的固體乳劑中，其油相是由液體增塑劑構(gòu)成的疏水親脂相。術(shù)語“液體增塑劑”指本領(lǐng)域技術(shù)人員常用于制備包含熱塑性彈性體的組合物的增塑劑，具體來說為用于制備諸如聚(苯乙烯-烯烴-苯乙烯)嵌段共聚物型熱熔膠粘劑的增塑劑，該膠粘劑對壓力敏感，并且其拉伸特性、彈性、可擠出性或使用性能得到改善的產(chǎn)品。這方面可以參考上述的現(xiàn)有技術(shù)文獻。
這些液體增塑劑是與所用的嵌段共聚物的中間烯烴序列相容的化合物。經(jīng)常使用增塑油作為液體增塑劑，具體來說，該增塑油是由石蠟類化合物、環(huán)烷類化合物或芳烴類化合物或其各種比例的混合物形成的礦物油。
對于以環(huán)烷類和石蠟類化合物為基礎(chǔ)的混合物，礦物油的實例可以是SHELL公司商品名為ONINA和RESELLA的市售產(chǎn)品；對于以環(huán)烷類、芳烴類和石蠟類化合物為基礎(chǔ)的混合物，其實例有商品名為CATENEX的產(chǎn)品。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選為石蠟油，特別是SHELL公司商品名為ONDINA15的市售油。
除了增塑油之外，還可以使用基于飽和烴的液體混合物的合成產(chǎn)物作為液體增塑劑，如TOTAL公司商品名為GEMSEAL的市售產(chǎn)品，具體來說有例如GEMSEAL60，它是提取自完全氫化的石油餾分的異鏈烷烴混合物。
在制備本發(fā)明的固體乳劑的情況中，優(yōu)選所用液體增塑劑的濃度約占所述的固體乳劑總重的25重量％～90重量％，更優(yōu)選占所述的固體乳劑總重的30重量％～75重量％。
本發(fā)明的固體乳劑的水相主要是水。根據(jù)擬用的應(yīng)用領(lǐng)域，可以使用諸如礦泉水、自來水、軟化水、純凈水、去離子水或滅菌水的任一類水。
當(dāng)然，可以在水中加入任何佐劑，用于使水保持長期的純凈度和無菌狀態(tài)，或者加入常用于制備包含于水相的傳統(tǒng)乳劑的任何產(chǎn)品。當(dāng)然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以不讓這些產(chǎn)品的引入或其比例改變所得固體乳劑的內(nèi)聚性和彈性。
類似地，根據(jù)擬用的應(yīng)用，可以引入占所述乳劑總重的1重量％的數(shù)量級的極少量水，或者引入占所述固體乳劑總重高至60重量％或60重量％以上的大量的水。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選該固體乳劑包含約占所述固體乳劑總重5重量％到60重量％的水，更特別優(yōu)選其所含的水占10重量％～50重量％。
本發(fā)明當(dāng)前優(yōu)選的固體乳劑包含a.2～10重量份的平均摩爾質(zhì)量大于或等于100000道爾頓的熱塑性彈性體，b.30～75重量份的液體增塑劑，c.2～50重量份的水，和d.0.05～5重量份的兩性ABA型嵌段共聚物，其包含兩端的熱塑性聚苯乙烯嵌段A和一個中間彈性體嵌段B，其中，該中間嵌段B為包含接枝的親水性基團的聚(乙烯-丁烯)序列，所述的兩性共聚物ABA可示意性地由下述結(jié)構(gòu)表示 其中R表示平均摩爾質(zhì)量等于2000的CH3-O-(CH2-CH2-O)n基團(即n＝45)，該共聚物經(jīng)凝膠滲透色譜法測定的平均摩爾質(zhì)量為50000道爾頓。
正如上述的傳統(tǒng)乳劑和基于嵌段共聚物的凝膠，由于本發(fā)明的固體乳膠具有優(yōu)良的成形能力以及可根據(jù)擬用的用途方便地進行調(diào)節(jié)的親水特性，所以可用在眾多領(lǐng)域。
本發(fā)明的固體乳劑實際上是熱熔產(chǎn)品，該熱熔產(chǎn)品通過在熱熔彈性體的熔點溫度將各成份熔化和混和來生產(chǎn)，這一技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，該方法的名稱為“熱熔”。借助于本發(fā)明的固體乳劑的流變特性，最終得到的均勻混合物在冷卻前可以進行成形或與其他成分化合，以制備最終成品。
因此，通過模塑或擠出成型，最終成品可以制備成各種幾何形狀，諸如各種厚度的可成形片材、套管、膜、顆粒等。還可以例如通過涂布在支持成型件上沉積熱的固體乳劑。
所有這些可能性提供了許多優(yōu)點，并且證明在制備醫(yī)療用、皮膚病用、制藥用或化妝用產(chǎn)品中特別有用。本發(fā)明的固體乳劑可以很方便地加入到要與皮膚、傷口或粘膜接觸的任何裝置中，如用于治療或保護皮膚、傷口、燒傷處、水泡、深層慢性的或嚴重的表層皮外傷的敷料或繃帶；用于活性劑的局部釋放或全身性釋放的貼片；用于清潔或保養(yǎng)皮膚的產(chǎn)品，如脫皮或防皺產(chǎn)品；或者甚至是電極等。
本發(fā)明的固體乳劑還可以單獨在美容或治療皮膚病方面用于制備可以一整片去除的凝膠或貼片；或者在治療燒傷領(lǐng)域用于制備可成形的貼片；或者甚至在外科領(lǐng)域用于制備可植入的生物材料，如腹壁增強材料等。
此外，由于它們易于在能夠在含有大量疏水成份的介質(zhì)中包含水分或親水活性劑而且反之亦然，因此在配制固體乳劑的過程可以加入各種化合物。這些化合物可以是常用于皮膚病、化妝或制藥領(lǐng)域的佐劑或活性劑?？梢约尤胱鳛樽魟┑挠欣缈寡趸瘎⒎栏瘎?、香料、填料、除臭劑、染料、紫外線阻擋劑、用于導(dǎo)電的電解質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑、殺菌劑、可磁化顆粒、微膠囊或者微球體。
這些各種佐劑的量為所述領(lǐng)域常用的量，例如為所述乳劑總重的0.01重量％～20重量％?？梢詫⑦x自下列清單中的一種或多種活性劑作為活性劑進行添加維生素及其衍生物、甘油、膠原質(zhì)、水楊酸、芳香族精油、咖啡因、抗自由基活性劑、水合活性劑、脫色活性劑(如曲酸)、脂調(diào)節(jié)活性劑(liporegulating actives)、抗痤瘡活性劑、抗衰老活性劑、軟化活性劑、解充血活性劑、防皺活性劑、清涼活性劑、角質(zhì)軟化活性劑、愈合促進劑、血管保護劑、諸如磺胺嘧啶銀等抗菌劑、抗真菌劑、止汗劑、除臭劑、皮膚護理劑、麻醉化合物、免疫調(diào)制劑、營養(yǎng)劑、諸如綠茶、山金車花、金縷梅等植物的提取物、微量元素、局部麻醉劑、消炎藥、激素、薄荷醇、類維生素A、DHEA(脫氫表雄酮)、藻類提取物、真菌提取物、酵母提取物、細菌提取物、水解蛋白質(zhì)、部分水解蛋白質(zhì)或未水解蛋白質(zhì)。當(dāng)然，該清單并非限制性的。
這些活性劑的濃度范圍為例如占所述乳劑總重的0.01重量％到20重量％，優(yōu)選為0.1重量％到5重量％，更優(yōu)選為0.5重量％到3重量％。
根據(jù)其特性，可以將這些佐劑或活性劑引入到疏水親脂相中，或者引入到水相中。當(dāng)然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員知曉如何小心選擇最終的添加活性劑或佐劑和/或其劑量，以使得本發(fā)明的固體乳劑的內(nèi)聚性和彈性不會或基本上不會被擬用的添加劑改變。
在制備諸如貼片、敷料、電極等用于醫(yī)療、皮膚病或化妝目的的產(chǎn)品時，通常將作為活性劑或佐劑的儲藏庫的固體乳劑與支持物組合。
如果所述的固體乳劑是熱熔的，則根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的、被稱為“熱熔”的技術(shù)，在所需重量的適當(dāng)支持物上涂布該乳劑。必要時，最終成品可以借助膠粘劑(如外用膠粘劑)固定在皮膚、傷口或粘膜上。
根據(jù)產(chǎn)品的類型和擬用的應(yīng)用領(lǐng)域，按照所需的性能(防水、彈性等)選擇支持物。
所述支持物可以是5到150μm各種厚度的薄膜，或者是非織造布、或者10到500μm厚的泡沫材料?；诤铣刹牧匣蛱烊徊牧系倪@些支持物是本領(lǐng)域技術(shù)人員在上述應(yīng)用領(lǐng)域中常用的一些材料。
可以使用例如聚乙烯泡沫、聚氨酯泡沫、PVC泡沫、聚丙烯、聚酰胺或聚酯非紡織布或基于薄膜和非織造布制備的復(fù)合物。
實際上，可以在所述的固體乳劑不與支持物相連的表面上覆蓋在產(chǎn)品使用前可剝?nèi)サ谋Ｗo層或保護膜。因此形成的整個產(chǎn)品本身可以封裝在防水保護層中，例如用聚乙烯-鋁復(fù)合物制作的防水保護層，或者封裝在帶氣泡的包裝材料(blister)中。
通過閱讀以下的實施例的描述，可以更好地理解本發(fā)明的特征和用途。當(dāng)然，所有這些內(nèi)容決不是為了限制，僅僅是為了給出說明。
實施例出于簡化的目的，首先給出一個典型的兩性共聚物的合成例，該兩性共聚物用于以下作為實施例給出的所有膠粘劑組合物中。
該共聚物的合成方法如以下制備例I所述。
使用配備有以下裝置的反應(yīng)器來實施所述的共聚物的合成，該反應(yīng)器配備了冷凝器、干燥器、與真空和氮氣(如果反應(yīng)要在惰性氣氛中進行)相連的濾網(wǎng)，以及迪安-斯塔克水份測定裝置(Dean-Stark)，用于去除由共沸蒸餾形成的水。
制備例I在氮氣氣氛下在反應(yīng)器中引入150ml的甲苯。添加購自SHELL公司的Kraton G 1901(馬來酸化SEBS共聚物)20g。在回流(大約110℃)攪拌狀態(tài)下進行加熱，直到馬來酸化SEBS共聚物完全溶解。另外制備Aldrich公司商品名為聚乙二醇單甲醚2000的摩爾質(zhì)量為2000的PEGME的溶液。在攪拌條件下通過加熱到其熔點來將32.32g PEGME 2000溶解于100ml甲苯。仍然在攪拌和回流的條件下，在預(yù)先得到的馬來酸化SEBS共聚物溶液中加入大約20滴硫酸。然后，仍然在攪拌和回流的條件下，加入預(yù)先制備的PEGME 2000的甲苯溶液。因此，此時相對于每一個酸酐官能團有4個羥基官能團。在回流狀態(tài)下不斷攪拌所得的混合物，直到酯化反應(yīng)完全，即在這里攪拌約30到40分鐘。然后，在約90～100℃、1.5升50/50的水-乙醇混合物中熱沉淀所述的溶液。過濾之后，通過在烘箱中于40～50℃進行真空蒸發(fā)來將殘余的溶劑從所得的沉淀物中去除。有必要去除在合成過程中未反應(yīng)的過量PEGME 2000，以提純所得的兩性聚合物。為此，在攪拌條件下，在約90～100℃、100～150ml的甲苯中再次熱溶解所述的兩性聚合物，然后在1.5升50/50的水/乙醇混合物中再次沉淀所得的溶液。過濾之后，在40～50℃將回收的沉淀物真空干燥。重復(fù)該提純步驟(再溶解-沉淀和真空干燥)直到完全去除PEGME2000。由此得到的兩性共聚物中，R1和R2為CH3-O-(CH2-CH2-O)n基團，其中n＝45，該共聚物的平均摩爾質(zhì)量為50000道爾頓量級，其分子量是由凝膠滲透色譜法測定的，該GPC以四氫呋喃為溶劑，流速為每分鐘1ml，色譜柱為WATERS公司商品名為STYRAGEL HR4的市售產(chǎn)品，并裝有折射率檢測器。
本發(fā)明的固體乳劑的實施例已根據(jù)下述的制備方法制得本發(fā)明的幾種固體乳劑在密閉反應(yīng)器中得到各種成份的混合物，根據(jù)熱塑性彈性體的特性加熱到100～130℃，以熔融后述的混合物。
用裝備有抗絮凝螺旋槳的攪拌器進行攪拌，其轉(zhuǎn)速為大約500rpm。
首先，將除熱塑性彈性體外的所述兩性共聚物、水、液體增塑劑和所有其他化合物、活性劑或佐劑引入到該反應(yīng)器中，加熱到大約100～130℃，在此溫度下這些成分不易降解。然后，不斷攪拌所形成的混合物，直到獲得均勻的混合物。
其次，將熱塑性彈性體加入到該混合物中，然后在100～130℃之間不斷攪拌，直到得到均勻的混合物。如必要，可在添加熱塑性彈性體之前，先將熱塑性彈性體與少量液體增塑劑混和并熔融，以促進其與前述混和物的均勻化。
必要時，允許降低溫度到低于100℃，然后加入在更高溫度下易于降解的任何化合物，如脂溶性的或水溶性的佐劑和諸如實施例1中山金車花的干提取物等活性劑，然后進行攪拌直到獲得均勻的混合物。
然后，所述的固體乳劑即可使用，例如用于模塑、擠出成型或者甚至通過涂布與產(chǎn)品結(jié)合。
用于制備如下所述的固體乳劑的成份如下-制備例I兩性共聚物-KRATON D 1161SHELL公司的市售SIS-ONDINA 15SHELL公司的市售礦物油-GEMSEAL60 TOTAL公司的市售飽和烴的液體混合物-水-山金車花提取物 親水活性劑這些固體乳劑中各種成份的含量，以占所述固體乳劑總重的重量百分比的形式，一起分組顯示在表I中。
表I

表I的實施例說明了本發(fā)明的優(yōu)點。注意到在實施例1、3和6中加入的兩性共聚物的量極少，雖然其僅占所述的固體乳劑總重的0.1重量％到0.5重量％，卻使基于KRATOND和液體增塑劑的疏水凝膠中可加入的水的含量達到20～25重量％。
類似地，將8重量％的親水活性劑即山金車花提取物加入到實施例1的固體乳劑中。
如必要，可以將該固體乳劑與外用膠粘劑一起在支持物上熱涂布，然后得到例如山金車花貼片，其提供了清新感和山金車花的活性，可用于治療撞傷和腫脹?？蛇x擇的是，不使用支持物而是直接制得含有山金車花的薄膜或薄片，該薄膜或薄片可借助繃帶直接施用在皮膚上。
最后，在實施例2和4中，可注意到，得到了含有高達50％水的、基于KRATOND1161的固體乳劑。
而且，通過在應(yīng)力作用下測試其變形能力，將本發(fā)明的固體乳劑的流變特性與傳統(tǒng)乳劑的流變特性進行比較。
因此，測試本發(fā)明的實施例5中的固體乳劑和由URGO公司商品名為URGObrlures(“burns”)的市售產(chǎn)品構(gòu)成的傳統(tǒng)乳劑。
測試條件如下所示-材料和裝置使用具有強加的應(yīng)力的BOHLIN流變儀(CS型)。在25℃進行測試。
應(yīng)力松弛測試的原則如下所示施加足以使試樣變形的應(yīng)力達60秒。
然后撤除應(yīng)力，測試以百分數(shù)表示的所得試樣的變形率γ達120秒。
所述的儀器直接給出說明試樣變形性能的曲線。
在此，所述的兩個產(chǎn)品具有非常不同的特性，因此不能施加相同的應(yīng)力。
事實上，在50帕斯卡應(yīng)力的作用下使用該儀器時，不足以測得所述的固體乳劑的變形；然而在100帕斯卡應(yīng)力作用下，不能進行傳統(tǒng)乳劑的測量，因為部分乳劑由于旋轉(zhuǎn)作用甩出了轉(zhuǎn)盤。
因此，使用BOHLIN流變儀進行測試時，對各個產(chǎn)品采用適當(dāng)?shù)膶嵤l件以考慮這些要素并得到可比較的結(jié)果。
-Burn乳劑將待分析的試樣(大約1克)放置在固定的下層平臺和上層錐筒(直徑40mm，角度40度)之間。
-實施例5的固體乳劑
將待分析的試樣(大約1克)放置在兩個平行轉(zhuǎn)盤(直徑20mm，兩個轉(zhuǎn)盤之間的距離為1mm)之間。小心操作，以使存放的試樣不會擴張而流出轉(zhuǎn)盤。
因此，在URGOburns乳劑上施加的應(yīng)力為50帕斯卡，而在實施例5的固體乳劑上施加的應(yīng)力為100帕斯卡。
施加的應(yīng)力值的差異已經(jīng)說明，相比傳統(tǒng)乳劑，本發(fā)明的固體乳劑本身在內(nèi)聚性和彈性方面就具有優(yōu)點。
所得的結(jié)果如

圖1和圖2所示，圖1為burn乳劑的結(jié)果而圖2為實施例5的固體乳劑的結(jié)果。
在這兩個圖中，橫坐標為以秒計的時間，縱坐標為所導(dǎo)致的變形率，圖1中以百分比表示γ×103，而圖2中以百分比表示γ。
這兩條曲線的對比清楚地證明了傳統(tǒng)乳劑和本發(fā)明的固體乳劑在流變性、彈性和內(nèi)聚性方面的差異。
從圖1中可以看出傳統(tǒng)乳劑只有粘性。在給定的應(yīng)力下，其變形率隨時間線性增加。在此實施例中，變形率變至約26％。
一旦撤除應(yīng)力，不會回復(fù)到初始狀態(tài)。得到的是一條水平直線，該直線表明其完全沒有彈性，因此也沒有內(nèi)聚性。
與之相反，從圖2中可以看出本發(fā)明的固體乳劑顯示出粘彈性行為。
在給定的應(yīng)力下，(是施加在傳統(tǒng)乳劑上的兩倍)，其變形率遠遠低于0.10％量級。而且，與傳統(tǒng)乳劑相反，在撤除應(yīng)力之后，所述的固體乳劑有回復(fù)到初始狀態(tài)的趨勢(沒有觀察到直線)，而所導(dǎo)致的變形率Y趨向于0。
因此，該產(chǎn)物具有彈性，因此也具有內(nèi)聚性。
通過由此提供從凝膠到固體的各種彈性和內(nèi)聚性產(chǎn)物，這些流變性能使得可以得到硬度可調(diào)且具有上述優(yōu)點的固體乳劑。
權(quán)利要求
1.固體乳劑，其特征在于，該固體乳劑包含-熱塑性彈性體，該熱塑性彈性體選自嵌段共聚物聚(苯乙烯-烯烴-苯乙烯)、聚(苯乙烯-烯烴)及其混合物，-油相，該油相由液體增塑劑構(gòu)成，-水相，和-兩性ABA型嵌段共聚物，該共聚物包含兩端的熱塑性聚苯乙烯嵌段A和一個中間彈性體嵌段B，其中，中間嵌段B為包含接枝的親水性基團的聚(乙烯-丁烯)序列，所述的兩性共聚物ABA示意性地由下述結(jié)構(gòu)表示 其中，R1和R2相同或不同，表示平均摩爾質(zhì)量少于10000的選自以下基團的親水性基團CH3-O-(CH2-CH2-O)n；HO-(CH2-CH2-O)n； 其中，n、a和b為整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的固體乳劑，其特征在于，所述的兩性共聚物為兩性ABA型嵌段共聚物，該共聚物包含兩端的熱塑性聚苯乙烯嵌段A和一個中間彈性體嵌段B，其中，中間嵌段B為包含接枝的親水性基團的聚(乙烯-丁烯)序列，所述的兩性共聚物ABA示意性地由下述結(jié)構(gòu)表示 其中，R表示平均摩爾質(zhì)量等于2000即n＝45的CH3-O-(CH2-CH2-O)n基團。
3.如權(quán)利要求2所述的固體乳劑，其特征在于，所述的兩性共聚物的平均摩爾質(zhì)量經(jīng)凝膠滲透色譜法測定為50000道爾頓量級。
4.如以上任一項權(quán)利要求所述的固體乳劑，其特征在于，該固體乳劑包含的所述兩性共聚物占所述的固體乳劑的總重的0.05重量％～20重量％，優(yōu)選占0.05重量％～5重量％。
5.如以上任一項權(quán)利要求所述的固體乳劑，其特征在于，所述的構(gòu)成油相的液體增塑劑為增塑油或飽和烴液體混合物，該增塑油或飽和烴液體混合物相容于所述熱塑性彈性體的中間烯烴序列，優(yōu)選該液體增塑劑為增塑礦物油，特別優(yōu)選為液體石蠟。
6.如權(quán)利要求5所述的固體乳劑，其特征在于，該固體乳劑包含的液體增塑劑占所述的固體乳劑的總重的25重量％到90重量％，優(yōu)選占30重量％～75重量％。
7.如以上任一項權(quán)利要求所述的固體乳劑，其特征在于，所述的熱塑性彈性體是聚(苯乙烯-烯烴-苯乙烯)共聚物和聚(苯乙烯-烯烴)共聚物的混合物。
8.如以上任一項權(quán)利要求所述的固體乳劑，其特征在于，所述的熱塑性彈性體中的烯烴序列選自如下序列異戊二烯序列、丁二烯序列、乙烯-丁烯序列或乙烯-丙烯序列，優(yōu)選為異戊二烯序列或乙烯-丁烯序列。
9.如以上任一項權(quán)利要求所述的固體乳劑，其特征在于，所述的熱塑性彈性體相對于所述的固體乳劑的總重的濃度為2重量％到20重量％。
10.如以上任一項權(quán)利要求所述的固體乳劑，其特征在于，所述的熱塑性彈性體的平均摩爾質(zhì)量大于所述的兩性共聚物，優(yōu)選該分子量大于或等于100000道爾頓，并且優(yōu)選地其濃度占所述的固體乳劑總重的2重量％～10重量％。
11.如以上任一項權(quán)利要求所述的固體乳劑，其特征在于，所述固體乳劑包含的水占所述的固體乳劑總重的5重量％～60重量％，優(yōu)選占所述總重的10重量％～50重量％。
12.特別用于皮膚、傷口或粘膜的固體乳劑，其特征在于，所述固體乳劑包含a.2～10重量份的平均摩爾質(zhì)量大于或等于100000道爾頓的熱塑性彈性體，b.30～75重量份的液體增塑劑，c.2～50重量份的水，和d.0.05～5重量份的兩性ABA型嵌段共聚物，該共聚物包含兩端的熱塑性聚苯乙烯嵌段A和一個中間彈性體嵌段B，其中，中間嵌段B為包含接枝的親水性基團的聚(乙烯-丁烯)序列，所述的兩性共聚物ABA示意性地由下述結(jié)構(gòu)表示 其中，R表示平均摩爾質(zhì)量等于2000即n＝45的CH3-O-(CH2-CH2-O)n基團，并且所述兩性共聚物ABA的平均摩爾質(zhì)量經(jīng)凝膠滲透色譜法測定為50000道爾頓。
13.如權(quán)利要求1～12任一項所述的固體乳劑在制造旨在用于醫(yī)療用、皮膚病用、化妝用或制藥用或外科用產(chǎn)品方面的用途。
14.如權(quán)利要求1～12任一項所述的固體乳劑在制造施用于皮膚、傷口或粘膜的產(chǎn)品方面的用途。
15.如權(quán)利要求13或14所述的固體乳劑的用途，其特征在于該產(chǎn)品是用于治療或保護傷口、水泡、燒傷處或表層皮外傷的敷料；用于經(jīng)局部或全身性途徑釋放活性劑的貼片；用于護養(yǎng)、清潔或保護皮膚或者粘膜的產(chǎn)品；電極；或貼片或可成形膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的固體乳劑，其特征在于，它們包含帶有序列聚(苯乙烯－烯烴－苯乙烯)的共聚型熱塑性彈性體、水相、油相和兩性共聚物。本發(fā)明還涉及所述新的固體乳劑用于制備與傷口、皮膚或粘膜接觸的醫(yī)療用、皮膚病用或化妝用產(chǎn)品的用途。
文檔編號A61K8/00GK1646627SQ03808531
公開日2005年7月27日 申請日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月17日
發(fā)明者斯特凡·奧古斯特, 納德格·德邁松 申請人:于爾戈實驗室