專利名稱：包含環(huán)果聚糖、載體和藥物的局部用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體涉及包含環(huán)果聚糖(cyclofructan)、藥物和至少一種載體的藥物遞送系統(tǒng)。
與局部用藥有關(guān)的問題是藥物的組織滲透性和局部耐受性。一般而言，對于眼部和粘液組織，對于活性和非活性成分，滲透性和耐受性發(fā)揮重要的作用。這個問題現(xiàn)已令人驚訝地通過提供一種藥物遞送系統(tǒng)而解決，所述藥物遞送系統(tǒng)包含環(huán)果聚糖(CFR)、藥物和至少一種選自生物可侵蝕(bioerodible)聚合物和生物粘附性聚合物的載體。以下所述組合物中的CFR提供了增強(qiáng)的藥物的組織滲透性、尤其是在眼部和粘液組織中的滲透性。
由于藥物經(jīng)常自眼部和粘液中被沖走，故本發(fā)明提及了這個額外的問題。此問題現(xiàn)在可通過提供一種能夠使藥物遞送持續(xù)并延長的藥物遞送系統(tǒng)而解決，該藥物遞送系統(tǒng)包含一種選自生物可侵蝕聚合物和/或生物粘附性聚合物的聚合物載體。
因此，本發(fā)明涉及包含環(huán)果聚糖(CFR)、藥物和至少一種選自生物可侵蝕聚合物和生物粘附性聚合物的載體的組合物。在此所用的這種組合物代表藥物遞送系統(tǒng)。
已知環(huán)果聚糖(CFR)與醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)。JP 5310805(Mitsubishi)描述了CFR在藥物制劑中提供包合功能的用途。類似地，JP 6298807(Mitsubishi)描述了CFR增加藥學(xué)有效藥物的溶解度的用途。
一方面，本發(fā)明涉及CFR增強(qiáng)藥物的組織滲透性的用途，并涉及CFR增強(qiáng)藥物的組織穿透性的用途，其中所述組織優(yōu)選選自眼組織和粘液組織，且其中所述藥物通常局部施用于所述組織。所述用途優(yōu)選指的是制備包含所述CFR的藥物遞送系統(tǒng)，進(jìn)一步指特制用于優(yōu)選可通過局部療法而治療的疾病的藥物遞送系統(tǒng)。
環(huán)果聚糖含有經(jīng)β-(1→2)鍵合連接的果糖單位且可例如通過式(I)描述， 其中n為5-11，R相互獨(dú)立地為H、烷基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基亞烷基-羰基、烷基羰基、烷基氨基甲酰基、R’3Si，或R是羥基上去掉氫原子的糖，其中R’相互獨(dú)立地表示烷基和苯基，優(yōu)選甲基和苯基，更優(yōu)選甲基。
以上CFR中，至少一個R應(yīng)表示H。
環(huán)果聚糖(CFR)通常由6-12個果糖單位組成，優(yōu)選6-10個單位，還優(yōu)選6-8個單位、6、7和8個單位的混合物，最優(yōu)選6個和7個單位。這里所用的CFR中的果糖單位數(shù)由直接跟在三個字母CFR后的數(shù)字表示，例如6個果糖單位的環(huán)果聚糖應(yīng)表示為CFR6，7個單位的環(huán)果聚糖表示為CFR7，依此類推。
式(I)的CFR的取代度通常以取代百分?jǐn)?shù)表示，指的是非H百分?jǐn)?shù)。非H的R通常隨機(jī)分布。取代度通常為5-99.5％，優(yōu)選5-90％，更優(yōu)選10-50％，還優(yōu)選12-45％，尤其是15-30％。非氫R的全取代(100％)很難獲得。
在一個優(yōu)選方面，R為甲基且取代度為5-99.5％，也應(yīng)優(yōu)選涉及完全甲基化的CFR。
在高度優(yōu)選的方面，所有的R均表示H(即取代度為0％)。
烷基具有不超過20個碳原子且可以是直鏈或支鏈的。適合的例子包括十二烷基、辛基、己基、戊基、丁基、丙基、乙基、甲基、2-丙基、2-丁基和3-戊基。在優(yōu)選的定義中，烷基具有不超過12個且更優(yōu)選不超過6個碳原子。優(yōu)選的例子為丁基、丙基、乙基和甲基，更優(yōu)選乙基和甲基，最優(yōu)選甲基。
烷氧基具有不超過20個碳原子且可以是直鏈或支鏈的。烷氧基優(yōu)選具有不超過12個碳原子，尤其是不超過6個碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或己氧基。優(yōu)選的例子為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基，尤其是甲氧基。
氨基烷基可為直鏈或支鏈的且具有不超過20個碳原子，優(yōu)選不超過12個碳原子，尤其是2-6個碳原子。氨基烷基的例子為氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基、氨基辛基或氨基癸基。優(yōu)選的例子為氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基和氨基己基。氨基可額外地被一個或兩個烷基取代，例如對于氨基乙基，所述取代可以是N-甲基氨基乙基或N，N-二甲基氨基乙基。
羥基烷基可為直鏈或支鏈的且具有不超過20個碳原子，優(yōu)選不超過12個碳原子，尤其為2-6個碳原子。羥基烷基的例子為羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羥基己基、羥基辛基或羥基癸基。優(yōu)選的例子為羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和羥基己基。
亞烷基具有不超過20個碳原子且可為直鏈或支鏈的。適合的例子包括亞癸基、亞辛基、亞己基、亞戊基、亞丁基、亞丙基、亞乙基、亞甲基、2-亞丙基、2-亞丁基和3-亞戊基。在優(yōu)選的定義中，亞烷基優(yōu)選具有不超過12個碳原子，更優(yōu)選不超過6個碳原子。
羰基烷基可以是直鏈或支鏈的且具有不超過20個碳原子，優(yōu)選不超過12個碳原子，尤其是不超過6個碳原子。優(yōu)選的例子為羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基，尤其是羧基甲基。
烷氧基亞烷基-羰基可為直鏈或支鏈的且具有不超過20個碳原子，優(yōu)選不超過12個碳原子，尤其是不超過6個碳原子。優(yōu)選的例子為甲氧基亞甲基羰基、甲氧基亞乙基羰基、甲氧基亞丙基羰基、乙氧基亞甲基羰基、乙氧基亞乙基羰基，尤其為甲氧基亞甲基羰基和甲氧基亞乙基羰基。
烷基羰基可為直鏈或支鏈的且具有不超過20個碳原子，優(yōu)選不超過12個碳原子，尤其不超過6個碳原子。優(yōu)選的例子為甲基羰基、乙基羰基和丙基羰基，尤其為乙基羰基和甲基羰基。
烷基氨基甲?；蔀橹辨溁蛑ф湹那揖哂胁怀^20個碳原子，優(yōu)選不超過12個碳原子，尤其不超過6個碳原子。優(yōu)選的例子為甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；捅被柞；鼉?yōu)選為乙基氨基甲?；?br> 這里所用的糖應(yīng)指的是單糖、二糖或三糖。
單糖應(yīng)理解為戊醛糖、己醛糖、丁醛糖、戊酮糖或己酮糖。
戊醛糖的例子是D-核糖、D-阿拉伯醣、D-木糖和D-lyose；己醛糖的例子是D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖、D-塔羅糖、L-巖藻糖和L-鼠李糖；戊酮糖的例子是D-核酮糖和D-木酮糖；丁糖的例子是D-赤蘚糖和蘇糖；己酮糖的例子是D-阿洛酮糖、D-果糖、D-山梨糖和D-塔格糖。
優(yōu)選的單糖殘基是例如果糖基、葡萄糖基、甘露糖基或它們的混合物。
二糖的例子是海藻糖、麥芽糖、異麥芽糖、纖維二糖、龍膽二糖、蔗糖、乳糖、殼二糖、N，N-二乙酰基殼二糖、巴拉金糖(palatinose)和蔗糖。麥芽糖是優(yōu)選的二糖。
棉子糖、潘糖和麥芽三糖可作為三糖的例子。潘糖基是優(yōu)選的三糖殘基。
這里所用的式(I)化合物中優(yōu)選的取代基R為H、烷基和羥基烷基取代基，更優(yōu)化是H、具有不超過6個碳原子的烷基和具有不超過6個碳原子的羥基烷基，甚至更優(yōu)選H、甲基和羥基丙基，高度優(yōu)選H和甲基，甚至更優(yōu)選H。另一個優(yōu)選的取代基R選自H和單糖，更特別地是H、果糖基和葡萄糖基。
優(yōu)選的環(huán)果聚糖的環(huán)的大小為CFR6、CFR7、CFR8以及CFR6，7，8的混合物。在混合的環(huán)果聚糖的例子中，CFR6，7，8中含有環(huán)果聚糖總重量百分比的75％的CFR6、20％的CFR7和5％的CFR8。以上優(yōu)選的CFR進(jìn)一步優(yōu)選為CFR6、CFR7、CFR8和CFR6，7，8的混合物，其中R表示H(取代度為0％)。
這里所用的藥物尤其選自下組-抗血管生成藥物，如VEGF抑制劑、PKC抑制劑等，例如N-苯甲酰星形孢菌素、1-(3-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，-抗炎藥，如甾類藥物，例如地塞米松、氟氫縮松、氫化可的松、氫化波尼松；或所謂的非甾類抗炎藥(NSAID)，如COX抑制劑，例如雙氯芬酸鈉、伐地昔布(valdecoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、酮洛酸或吲哚美辛；-抗過敏藥，選自例如FK506、33-表-氯-33-脫氧子囊霉素、色甘酸鈉、依美斯汀延胡索酸鹽、酮替芬、左卡巴斯汀、洛多酰胺、去甲酮替芬(norketotifen)、奧洛他定和曲尼斯特；-治療青光眼的藥物(特指眼內(nèi)壓治療)，選自例如拉坦前列素、15-酮-拉坦前列素、異丙基優(yōu)前列通(unoprostone isopropyl)、倍他洛爾、可樂定、左布諾洛爾和噻馬洛爾；-抗感染藥物，例如選自環(huán)丙沙星、氯霉素、金霉素、慶大霉素、洛美沙星、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素B和妥布霉素；-抗真菌藥物，例如選自兩性霉素B、氟康唑和那他霉素；-抗病毒藥物，如阿昔洛韋、福米韋生、更昔洛韋和三氟尿苷；-麻醉藥，例如選自鹽酸可卡因、利多卡因、丁氧普魯卡因和鹽酸丁卡因；-防止或抑制近視的藥物，如哌侖西平、阿托品等；-縮瞳劑，例如選自卡巴膽堿、毛果蕓香堿和毒扁豆堿；-碳酸酐酶抑制劑，例如選自乙酰唑胺和多佐胺；-α阻斷劑，例如選自阿拉可樂定和溴莫尼定；和-抗氧劑和/或維生素，例如選自抗壞血酸、α-生育酚、α-生育酚醋酸酯、維生素A、維生素A醋酸酯和維生素A棕櫚酸酯。
優(yōu)選的藥物選自抗血管生成藥物、抗炎藥物、抗過敏藥物、治療青光眼的藥物和防止/抑制近視的藥物。
進(jìn)一步優(yōu)選的是抗血管生成藥物、抗炎藥物、抗過敏藥物、治療青光眼的藥物、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、麻醉藥、防止/抑制近視的藥物、縮瞳劑、碳酸酐酶抑制劑、α阻斷劑、抗氧劑和/或維生素。
另一方面，隨聚合物載體的不同，本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)在室溫(約22-25℃)下可以呈固態(tài)，尤其選自片劑、膜劑、棒形制劑(rod)、條形制劑(bar)、膠囊劑、角膜隔離罩(corneal shield)、角膜環(huán)(corneal ring)、植入劑、插入劑、人工晶體(intra-ocular lens)、治療用接觸透鏡(contact lens)、微型片、微型圓盤和小丸。優(yōu)選地，所述藥物遞送系統(tǒng)選自棒形制劑、條形制劑、膠囊劑、角膜隔離罩、角膜環(huán)、植入劑、插入劑、人工晶體、治療用接觸透鏡和微型圓盤，甚至更優(yōu)選選自角膜隔離罩、角膜環(huán)、植入劑、插入劑、人工晶體、治療用接觸透鏡和微型圓盤。
這里所用的適合用于藥物遞送系統(tǒng)的聚合物載體例如選自-生物可侵蝕聚合物骨架，選自多羥基酸，如聚乳酸和聚乙醇酸；聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚氰基丙烯酸酯、天然樹膠如金合歡膠和阿拉伯樹膠；纖維素，如羧甲基纖維素；甲基丙烯酸酯(共)聚合物，如Eudragits，例如Eudragit RL PO、Eudragit RS PO；和/或-生物粘附性聚合物，選自麥芽糖糊精、纖維素如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素；脫乙酰殼多糖；透明質(zhì)酸；聚丙烯酸酯，例如卡波姆；聚卡波非，例如Noveon AA-1；聚乙烯醇，如Mowiol 26-88；聚乙烯吡咯烷酮，如聚維酮K30。
本發(fā)明的組合物或藥物遞送系統(tǒng)中所用的聚合物載體的量為以重量計0.01至約99％、優(yōu)選以重量計1-95％、更優(yōu)選以重量計10-90％、甚至更優(yōu)選以重量計15-85％，以及以重量計20-80％。
藥物與聚合物載體及CFR的聯(lián)合使用提供了典型的持續(xù)藥物遞送和改善的藥物滲透性的協(xié)同益處。
因而，本發(fā)明的另一方面是藥物遞送系統(tǒng)，其包含聚合物載體，選自-生物可侵蝕聚合物骨架，選自多羥基酸，如聚乳酸和聚乙醇酸；聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚氰基丙烯酸酯、天然樹膠如金合歡膠和阿拉伯樹膠；纖維素，如羧甲基纖維素；甲基丙烯酸酯(共)聚合物，如Eudragits，例如Eudragit RL PO、Eudragit RS PO；和/或-生物粘附性聚合物，選自麥芽糖糊精、纖維素如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素；環(huán)糊精；脫乙酰殼多糖；透明質(zhì)酸；聚丙烯酸酯，例如卡波姆；聚卡波非，例如Noveon AA-1；聚乙烯醇，如Mowiol 26-88；聚乙烯吡咯烷酮，如聚維酮K30；環(huán)果聚糖，和藥學(xué)上有效的藥物。
其它載體可用于制備藥物遞送系統(tǒng)，例如使所述系統(tǒng)適合于特定需要，例如可眼用的物質(zhì)(issue)，并且例如為水、水和水混溶性溶劑如C1-C7鏈烷醇的混合物，植物油或礦物油，包含以重量計05-5％的羥乙基纖維素，油酸乙酯，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮和其他眼用無毒水溶性聚合物，如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，如聚丙烯酸的鹽或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺，天然產(chǎn)物如明膠、海藻酸鹽、果膠、西黃蓍膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉(菜)膠、瓊脂和阿拉伯樹膠，淀粉衍生物如醋酸淀粉和羥丙基淀粉，以及其他合成產(chǎn)物如聚乙烯基甲基醚、聚環(huán)氧乙烷或這些聚合物的混合物。
上述載體的濃度為例如活性成分濃度的1-100000倍。
本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可進(jìn)一步包含張力增強(qiáng)劑。
張力增強(qiáng)劑為例如離子性化合物，如堿金屬或堿土金屬鹵化物，如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、Nal、NaBr或NaCl，或硼酸。非離子性張力增強(qiáng)劑為例如脲、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或葡萄糖。例如，加入足夠的張力增強(qiáng)劑以使?jié)B透壓為約50-1000mOsmol。
對于pH調(diào)節(jié)、尤其是調(diào)節(jié)至生理pH而言，緩沖劑可能非常有用。緩沖物質(zhì)的例子有醋酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽和TRIS(三羥甲基氨基甲烷)緩沖劑。三羥甲基氨基甲烷和硼酸鹽緩沖劑是優(yōu)選的緩沖劑。所加緩沖物質(zhì)的量通常是確保和維持生理耐受pH范圍所需的量。pH范圍通常為4-9、優(yōu)選4.5-8.5、更優(yōu)選5.0-8.2。
本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)還可包含防腐劑，例如以便儲存和抑制微生物生長。
防腐劑通常選自季銨化合物，如苯扎氯銨、氯芐羥乙銨等。苯扎氯銨也被描述為N-芐基-N-(C8-C18烷基)-N，N-二甲基氯化銨。非季銨鹽的防腐劑的例子有硫代水楊酸的烷基汞鹽，如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞；對羥基苯甲酸酯類如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；醇類，如氯代丁基、芐醇或苯乙醇；胍衍生物，如氯己定或聚亞己基雙胍；過硼酸鈉、GermalII或山梨酸。優(yōu)選的防腐劑為季銨化合物，尤其是苯扎氯銨、烷基汞鹽和對羥基苯甲酸酯。視情況而定，加入足量的防腐劑以確保免于使用過程中由細(xì)菌和真菌引起的二次污染。
本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可額外地要求含有增溶劑，尤其是活性或非活性成分或者活性和預(yù)計的非活性成分傾向于形成混懸劑或乳劑時。
適用于本發(fā)明組合物的增溶劑例如選自泰洛沙泊、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、環(huán)糊精(例如α-、β-或γ-環(huán)糊精，例如烷基化的、羥基烷基化的、羧基烷基化的或烷氧羰基-烷基化的衍生物，或單-或二糖基-α-、β-或γ-環(huán)糊精，單-或二麥芽糖基-α-、β-或γ-環(huán)糊精或潘糖基環(huán)糊精)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或這些化合物的混合物。特別優(yōu)選的增溶劑的特例是蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，例如市售品Cremophor EL或Cremophor RH 40。蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物似乎是特別好的增溶劑，其眼部的耐受性極好。另一個優(yōu)選的增溶劑選自泰洛沙泊和環(huán)糊精。所用的濃度特別取決于活性成分的濃度。所加入的量通常足以增溶活性成分。例如，增溶劑的濃度通常是活性成分濃度的0.1-5000倍。
本發(fā)明的遞送系統(tǒng)中可包含尤其可發(fā)揮組合的穩(wěn)定劑/增溶劑作用的其他賦形劑。這種組合的額外的穩(wěn)定劑/增溶劑為例如環(huán)糊精。優(yōu)選的環(huán)糊精尤其選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、甲基-γ-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-γ-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精和二甲基-γ-環(huán)糊精。用量通常為以重量計約0.01至約90％，更優(yōu)選以重量計0.1至20％。
本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可包含其他無毒賦形劑，如乳化劑、潤濕劑或填充劑，如平均分子量為200、300、400和600的聚乙二醇或更高級的聚乙二醇，又稱作碳蠟，命名為碳蠟1000、1500、4000、6000和10000。以下列出了如果需要時可使用的其他賦形劑，但它們并非旨在以任何方式限制可能的賦形劑的范圍。它們特別是絡(luò)合劑，如EDTA二鈉或EDTA；抗氧劑，如抗壞血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯或α-生育酚醋酸酯；穩(wěn)定劑，如硫脲、硫代山梨醇、琥珀酸二辛酯磺酸鈉或單硫代甘油(monothioglycerol)；或其它賦形劑，如十二烷酸山梨醇酯、油酸合三乙醇胺或三乙醇胺棕櫚酸酯。優(yōu)選的賦形劑為絡(luò)合劑，如EDTA二鈉。所加入的賦形劑的量和類型依據(jù)特定的需要，通常為以重量計約0.0001至約90％。
本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中存在的CFR的量通常取決于所用的藥物，且通常為相應(yīng)藥物組合物總重量的0.1-35％、優(yōu)選0.5-25％、更優(yōu)選5-10％和15-20％，還優(yōu)選0.1-5％、0.5-5％和1-5％。
同樣優(yōu)選工作實(shí)施例中所述的CFR的用量和類型。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及改善藥物在粘液組織和/或眼組織的滲透性的方法，該方法包括以下步驟將有效量的CFR、有效量的藥物和至少一種聚合物載體按常規(guī)方法混合；任選混合一種或多種選自緩沖劑、張力增強(qiáng)劑、防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑/增溶劑和絡(luò)合劑的其他成分；任選將上述混合的各組分在模具中成型；和將包含所述CFR和所述藥物的所述混合物施用于需要藥物治療的所述組織。
所述組織優(yōu)選為粘液組織和/或眼組織，如角膜上皮細(xì)胞和結(jié)膜細(xì)胞。粘液組織沒有限制，例如鼻腔、口中、舌、耳內(nèi)(in the ear，aural)、結(jié)膜，肛門、陰道等處的粘液。
藥物的滲透性例如在眼部的滲透性的改善通常具有耐受性改善和/或功效改善的益處，通常呈協(xié)同形式，因?yàn)镃FR顯示可改善相關(guān)藥物的生物利用度。因而，為獲得與不含CFR的組合物相當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)功效，通常僅需要較少的藥物。此外，CFR配制的組合物例如在局部眼部施用時的起效顯示得到改善。
本發(fā)明還涉及環(huán)果聚糖在制備用于治療可通過局部療法而治療的疾病的固態(tài)藥物中的用途，所述疾病優(yōu)選選自眼部疾病。所述固態(tài)藥物包含CFR、適合于固態(tài)藥物的聚合物載體和藥學(xué)上有效的藥物。
本發(fā)明的再一方面是改善藥物在粘液組織的滲透性的方法，該方法包括將有效量的藥物與CFR的適當(dāng)混合物施用于需要這種治療的患者的粘液組織。
優(yōu)選的實(shí)施方案涉及眼用組合物，其包含CFR、可眼用的聚合物載體和眼用藥物，所述聚合物載體例如選自纖維素衍生物、透明質(zhì)酸、環(huán)糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、中性卡波姆或它們的混合物。
本發(fā)明還涉及CFR增強(qiáng)藥物的組織滲透性和增強(qiáng)藥物的組織穿透性的用途，其中所述組織優(yōu)選為粘液組織，尤其是眼組織，且其中將所述藥物局部施用于所述組織。
如例如以上所述，在局部施用時增強(qiáng)藥物的組織滲透性方面，CFR的用途并不限定特定的聚合物載體。因此，這里所使用的載體代表與局部施用相容的任何其它載體。
因而，本發(fā)明涉及CFR在制備用于治療可通過局部療法而治療的疾病的局部用藥物中的用途，所述局部用藥物包含CFR、載體、優(yōu)選聚合物載體，以及有效量的藥物。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及環(huán)果聚糖在制備用于治療可通過局部療法而治療的疾病的局部眼用藥物中的用途，其中所述藥物包含CFR、載體、優(yōu)選聚合物載體，以及眼用藥物。
實(shí)施例增加角膜滲透角膜滲透系統(tǒng)所用的系統(tǒng)是改進(jìn)的Valia-Chien系統(tǒng)，其由兩個用于控制溫度的帶水浴套的池組成。將每個池充滿GBR緩沖液(如下所示)、磁力攪拌并持續(xù)通入Oxycarbon(5％CO2/95％O2)。在實(shí)驗(yàn)過程中，將各池用角膜分隔，一個池裝有溶于GBR的待測物質(zhì)并作為供給池(淚液側(cè))，另一個池為接收池(房水側(cè))。
角膜由當(dāng)?shù)赝涝讏鋈〉秘i眼，將其保存于冰上的含Glutamax-1(Gibco)的Dulbecco’s MEM中(基本必需培養(yǎng)基)，并在獲得后幾小時內(nèi)使用。
緩沖液用于體外角膜滲透研究的緩沖液由谷胱甘肽-碳酸氫鹽-Ringer(GBR)溶液改進(jìn)而得?！癎BR房水”用于接收池中，“GBR淚液”用于供給池，以維持平衡。它們的組成列于表1。
角膜滲透試驗(yàn)將從屠宰場獲得的豬眼放置于解剖臺上，面對角膜。檢查角膜的完整性后，用手術(shù)刀從角膜邊緣切割約1-2mm的鞏膜，并切除前段。用鑷子小心移去虹膜和晶狀體，避免損傷角膜結(jié)構(gòu)。借助彈簧夾將角膜安置在滲透系統(tǒng)的兩個池之間。立即向每個池中加入3ml預(yù)熱并通氣的GBR緩沖液，小心移去任何夾帶于池中的氣泡。將系統(tǒng)在35℃下氣流灌注并攪拌30分鐘。平衡后，將供給側(cè)的緩沖液移空，于t＝0時加入同等量的預(yù)熱的活性物質(zhì)制劑，t＝0時由接收池取出300μl“GBR房水”等分試樣并以同體積的新鮮緩沖液補(bǔ)充缺少的體積。隨后，在預(yù)定的時間點(diǎn)于接收池中重復(fù)以上步驟，采用HPLC法測定試樣中活性物質(zhì)的含量。兩個室均用小磁子恒速攪拌。試驗(yàn)通常持續(xù)180分鐘，這也是制劑與角膜的接觸時間。
表1體外角膜滲透實(shí)驗(yàn)中所用的緩沖液
*此時通入5％CO2/95％O2雙氯芬酸鈉制劑的角膜滲透實(shí)驗(yàn)1)0.1％雙氯芬酸鈉，不含硫柳汞(市售眼用扶他林制劑，SDU)
平均滲透量時間(min) S.D.
(μg)0 0030 0060 0090 0.215981 0.1962081200.689412 0.4186571801.979619 0.8783492)0.1％雙氯芬酸鈉，含2％HP-γ-CD，不含BAC平均滲透量時間(min) S.D.
(μg)0 0030 0060 0.060704 0.10514390 0.870969 0.3486481201.794925 0.5537371805.321767 1.0363153)0.1％雙氯芬酸鈉，含2％CFR6，不含BAC平均滲透量時間(min)S.D.
(μg)0 0030 0060 2.092435 0.78195790 6.113682 1.16399112011.19923 1.62137818021.59050 3.123698BAC＝苯扎氯銨HP-γ-CD＝羥丙基-γ-環(huán)糊精
CFR6＝環(huán)形(或環(huán)狀)六聚環(huán)果聚糖，6個果糖單位(R＝H，取代度為0％)以上試驗(yàn)中[第2項(xiàng)和第3項(xiàng)]，相對于現(xiàn)有技術(shù)的情形(HP-γ-CD)和本發(fā)明的實(shí)施方案即CFR6而言，對藥物滲透的功效是完全可以比較的。
權(quán)利要求
1.組合物，其包含CFR、聚合物載體和藥學(xué)上有效的藥物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述CFR為式(I)化合物， 其中n為5-11，R相互獨(dú)立地為H、烷基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基亞烷基-羰基、烷基羰基、烷基氨基甲?；?、R’3Si，或R是羥基上去掉氫原子的糖，其中R’相互獨(dú)立地表示烷基和苯基，優(yōu)選甲基和苯基，更優(yōu)選甲基。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中R為H。
4.權(quán)利要求2-3的組合物，其中所述CFR為CFR6、CFR7、CFR8以及CFR6，7，8的混合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物選自抗血管生成藥物、抗炎藥物、抗過敏藥物、治療青光眼的藥物、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、麻醉藥、防止/抑制近視的藥物、縮瞳劑、碳酸酐酶抑制劑、α阻斷劑、抗氧劑和/或維生素。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物載體選自生物可侵蝕聚合物骨架，選自多羥基酸，如聚乳酸和聚乙醇酸；聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚氰基丙烯酸酯、天然樹膠如金合歡膠和阿拉伯樹膠；纖維素，如羧甲基纖維素；甲基丙烯酸酯(共)聚合物，如Eudragits，例如Eudragit RL PO、Eudragit RS PO；和/或生物粘附性聚合物，選自麥芽糖糊精、纖維素如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素；脫乙酰殼多糖；透明質(zhì)酸；聚丙烯酸酯，例如卡波姆；聚卡波非，例如Noveon AA-1；聚乙烯醇，如Mowiol 26-88；聚乙烯吡咯烷酮，如聚維酮K30。
7.權(quán)利要求6的組合物，其在室溫下(約22-25℃)呈固態(tài)。
8.權(quán)利要求1-7的組合物，其為藥物遞送系統(tǒng)。
9.權(quán)利要求8的藥物遞送系統(tǒng)，其選自棒形制劑、條形制劑、膠囊劑、角膜隔離罩、角膜環(huán)、植入劑、插入劑、人工晶體、治療用接觸透鏡和微型圓盤，且更優(yōu)選選自角膜隔離罩、角膜環(huán)、植入劑、插入劑、人工晶體、治療用接觸透鏡和微型圓盤。
10.權(quán)利要求1的組合物，其還包含一種或多種選自緩沖劑、張力增強(qiáng)劑、防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑/增溶劑和絡(luò)合劑的成分。
11.環(huán)果聚糖在制備用于治療可通過局部療法而治療的疾病的藥物遞送系統(tǒng)中的用途，其中所述藥物遞送系統(tǒng)包含藥物、CFR和聚合物載體，該載體選自生物可侵蝕聚合物骨架，選自多羥基酸，如聚乳酸和聚乙醇酸；聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚氰基丙烯酸酯、天然樹膠如金合歡膠和阿拉伯樹膠；纖維素，如羧甲基纖維素；甲基丙烯酸酯(共)聚合物，如Eudragits，例如Eudragit RL PO、Eudragit RS PO；和/或生物粘附性聚合物，選自麥芽糖糊精、纖維素如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素；環(huán)糊精；脫乙酰殼多糖；透明質(zhì)酸；聚丙烯酸酯，例如卡波姆；聚卡波非，例如Noveon AA-1；聚乙烯醇，如Mowiol 26-88；聚乙烯吡咯烷酮，如聚維酮K30。
12.改善藥物在粘液組織中的滲透性的方法，該方法包括將有效量的藥物與CFR的適當(dāng)混合物局部施用于需要這種改進(jìn)治療的患者的粘液組織。
13.CFR在制備用于治療可通過局部療法而治療的疾病的局部用藥物中的用途，所述局部用藥物包含CFR、載體、優(yōu)選聚合物載體，以及有效量的藥物。
14.CFR在制備用于治療可通過局部療法而治療的疾病的局部眼用藥物中的用途，其中所述藥物包含CFR、載體、優(yōu)選聚合物載體，以及眼用藥物。
全文摘要
本發(fā)明尤其涉及藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含環(huán)果聚糖、藥物和聚合物載體。
文檔編號A61K45/00GK1642578SQ03806536
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月18日
發(fā)明者G·L·基什, C·肖赫, D·洛曼 申請人:諾瓦提斯公司