專利名稱：醛固酮受體拮抗劑與煙酸或煙酸衍生物的組合的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防由內(nèi)源性礦質(zhì)皮質(zhì)激素活性引起或惡化的受治療者一種或多種病癥的方法，尤其是在血脂異常的存在下或者易患或患有血脂異常的受治療者。確切而言，本發(fā)明涉及醛固酮受體拮抗劑的用途聯(lián)合煙酸或煙酸衍生物的用途，用于治療或預(yù)防一種或多種病癥，選自但不限于與心血管有關(guān)的病癥、與炎癥有關(guān)的病癥、與神經(jīng)病學(xué)有關(guān)的病癥、與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥、與代謝有關(guān)的病癥、與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥、與皮膚病學(xué)有關(guān)的病癥和與癌癥有關(guān)的病癥。更確切地，本發(fā)明涉及用所述聯(lián)合療法治療或預(yù)防一種或多種所述病癥，其中該醛固酮受體拮抗劑是一種環(huán)氧甾族化合物，例如eplerenone。
有關(guān)技術(shù)的說明醛固酮受體拮抗劑醛固酮是已知機體最有力的礦質(zhì)皮質(zhì)激素。正如術(shù)語礦質(zhì)皮質(zhì)激素所蘊涵的，這種甾族激素具有礦質(zhì)調(diào)節(jié)活性。它通過結(jié)合和激活礦質(zhì)皮質(zhì)激素受體(MR)，促進上皮細(xì)胞對鈉(Na+)的再吸收。醛固酮增加遠側(cè)腎單位對鈉和水的再吸收，促進鉀(K+)和鎂(Mg2+)的排泄。
醛固酮還能夠在非上皮細(xì)胞中產(chǎn)生響應(yīng)。事實上，最近已經(jīng)在腦組織、心組織和血管中鑒別到醛固酮受體。這些醛固酮-介導(dǎo)的響應(yīng)能夠?qū)π难芟到y(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能具有不利的后果。因此，不適當(dāng)?shù)娜┕掏┞赌軌蛞鸺膊…h(huán)境下的器官損傷。
通過醛固酮受體拮抗劑的使用可以減少醛固酮的效果。文獻中已經(jīng)公開了大量醛固酮受體阻滯性化合物。例如一種商業(yè)上可得到的醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯(已知也稱ALDACTONE(Pharmacia，Chicago，IL))。根據(jù)美國藥典Rockville，Maryland，螺甾內(nèi)酯適用于控制特發(fā)性高血壓、原發(fā)性醛固酮增多、血鉀過少和水腫性病癥，例如充血性心力衰竭、肝硬化和腎病綜合征。在隨機化Aldactone評價研究(RALES)中評價了螺甾內(nèi)酯對嚴(yán)重心力衰竭患者的給藥。RALES是一種隨機化的、雙盲的、安慰劑對照的試驗，登記參加者患有嚴(yán)重的心力衰竭，左心室輸出量不超過35％，并且接受標(biāo)準(zhǔn)療法，這通常包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、襻性利尿劑和——在有些情況下——地高辛。相對于安慰劑治療的受治療者而言，用螺甾內(nèi)酯治療的RALES受治療者在住院的死亡率和發(fā)生率上都有統(tǒng)計學(xué)上顯著的減少。New England Journal ofMedicine 341，709-717(1999)。
另一類甾族類型醛固酮受體拮抗劑例如含有環(huán)氧的螺內(nèi)酯衍生物，如Grob et al.的美國專利No.4,559,332所述。該專利描述了含有9α，11α-環(huán)氧的螺內(nèi)酯衍生物作為醛固酮受體拮抗劑可用于治療高血壓、心機能不全和肝硬化。美國專利No.4,559,332中所描述的一種環(huán)氧-甾族醛固酮拮抗劑化合物是eplerenone(已知也稱epoxymexrenone)。eplerenone是一種醛固酮受體拮抗劑，與螺甾內(nèi)酯相比它對MR具有更高的特異性。
另一類甾族類型醛固酮受體拮抗劑例如屈螺酮。由Schering AG開發(fā)的這種化合物是礦質(zhì)皮質(zhì)激素和雄激素受體的拮抗劑，同時也具備孕激素特征。
文獻中已經(jīng)公開了醛固酮受體拮抗劑的另外用途。例如，WO01/95892和WO 01/95893涉及使用醛固酮受體拮抗劑治療或預(yù)防受治療者醛固酮-介導(dǎo)病癥的方法。WO 02/09683涉及使用醛固酮拮抗劑介導(dǎo)炎癥的方法。
文獻中已經(jīng)報道了包含醛固酮受體拮抗劑與若干其他藥理活性化合物的組合給藥的療法。
MacLaughlan，et al.，WO 96/40258公開了采用螺甾內(nèi)酯和血管緊張素II受體拮抗劑的聯(lián)合療法，用于治療充血性心力衰竭。
Egan et al.，WO 96/40255公開了采用環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑和血管緊張素II拮抗劑的聯(lián)合療法，用于治療心纖維化。
Alexander et al.，WO 96/40257公開了采用環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑和血管緊張素II拮抗劑的聯(lián)合療法，用于治療充血性心力衰竭。
Perez et al.，WO 00/27380公開了采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑的聯(lián)合療法，用于減少由心血管疾病所致發(fā)病率和死亡率。
Alexander et al.，WO 00/51642公開了采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑的聯(lián)合療法，用于治療心血管疾病。
Alexander et al.，WO 02/09760公開了采用環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑和β-腎上腺素能拮抗劑的聯(lián)合療法，用于治療循環(huán)障礙，包括心血管障礙，例如高血壓、充血性心力衰竭、硬化和腹水。
Schuh，WO 02/09761公開了采用環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑和鈣通道阻滯劑的聯(lián)合療法，用于治療高血壓、充血性心力衰竭、硬化和腹水。
Rocha et al.，WO 02/09759公開了采用環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑和環(huán)氧合酶-2抑制劑的聯(lián)合療法，用于治療與炎癥有關(guān)的心血管障礙。
Keller，et al.，WO 03/07993公開了采用醛固酮受體拮抗劑合HMG-CoA還原酶抑制劑的聯(lián)合療法，用于治療或預(yù)防病癥。
美國專利No.5,569,652公開了醛固酮受體拮抗劑屈螺酮與一種雌激素的組合，用作口服避孕藥。
煙酸衍生物煙酸和煙酸衍生物包含一類對脂蛋白水平具有影響的藥物。煙酸是一種B-復(fù)合維生素，早在1955年被報道充當(dāng)降血脂劑(R.Altschl，etal.，Arch.Biochem.Biophys.，54，558-9(1955))。它有時用于升高過低的HDL水平，降低VLDL和LDL水平。有用的煙酸商品制劑包括Niacor、Niaspan、Nicobid、Nicolar。Slo-Niacin。煙酸對患有肝功能障礙、活動期消化性潰瘍或動脈出血的患者禁用。另一種可用于心血管適應(yīng)癥的這類化合物是戊四煙酯(T.Kazumi et al.，Curr.Ther.Res.，55，546-51)。J.Sasaki et al.(Int.J.Clin.Pharm.Ther.，33(7)，420-26(1995))描述了戊四煙酯單一療法減少膽固醇酯轉(zhuǎn)移活性。阿昔莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物，美國專利No.4,002,750)在結(jié)構(gòu)上與煙酸相似，具有抗高血脂活性。另一種有關(guān)的藥物阿昔呋喃(4，5-二氫-5-甲基-4-氧代-5-苯基-2-呋喃羧酸，EP 0006305)在結(jié)構(gòu)上與煙酸相似，具有抗高血脂活性。煙酸的環(huán)苯基己基衍生物也可用于治療血脂異常。例如，煙酸的2-叔丁基-4-環(huán)苯基己基酯(L44)和煙酸的2-叔丁基-4-環(huán)苯基己基酯1-氧化物(L44-0)在美國專利No.4,321,268和Drugs of the Future 12，349-351(1987)中被公開為降血脂劑。
文獻中已經(jīng)描述了若干牽涉煙酸的聯(lián)合療法，用于治療心血管疾病。Zema，(J.Am.Coll.Cardiol.35，640-646(2000))描述了用吉非貝齊與煙酸的組合治療的低α-脂蛋白血患者的脂質(zhì)水平變化。
Keller，et al.(WO 00/38725)公開了包含煙酸和一種回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運抑制劑或膽固醇基酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的治療性組合。
Buntin，et al.(U.S.4,759,923)公開了通過給以膽汁酸螯合性樹脂與煙酸的組合降低血清膽固醇的方法。
J.Sasaki et al.(Id.)描述了氟伐他汀與戊四煙酯的聯(lián)合療法。這些研究人員得出結(jié)論，氟伐他汀與戊四煙酯的組合“在750mg/天的劑量下似乎不會增加或削弱氟伐他汀的有益效果”。
L.Cashin-Hemphill et al.(J.Am.Med.Assoc.，264(23)，3013-17(1990))描述了考來替泊與煙酸聯(lián)合療法對冠狀動脈粥樣硬化的效果。所述效果包括天然冠狀動脈損傷的無進展和消退。
阿昔莫司與辛伐他汀聯(lián)合療法顯示高甘油三酯水平患者的HDL水平有改變(N.Hoogerbrugge et al.，J.Internal Med.，241，151-55(1997))。
Keellr，et al.(WO 00/38729)要求保護包含回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運抑制劑和煙酸衍生物的治療性組合。
Myers，et al.(U.S.6,090,830)公開了HMG-CoA還原酶抑制劑與煙酸的組合，用于降低脂質(zhì)。
Dennick(U.S.5,260,305)公開了治療血脂異常的藥物組合，包含普伐他汀和煙酸或一種有關(guān)的酸，例如阿昔莫司、阿昔呋喃，或煙酸的環(huán)己基苯基酯。
Dufresne(U.S.5,260,332)公開了角鯊烯合成酶抑制劑與煙酸的組合，可用于治療高膽固醇血。
Helms，et al.(U.S.5,182,298)公開了包含LDL受體基因誘導(dǎo)劑和煙酸的治療性組合。
Ginsberg，″Update on the Treatment of Hypercholesterolemia，with a Focus on HMG Co-A Reductase Inhibitors and CombinationRegimens″，Clin.Cardiol.，Vol.18(6)，pp.307-315(June 1995)報道了就耐藥性高膽固醇血病例而言，包含HMG Co-A還原酶抑制劑和一種膽汁酸螯合性樹脂、煙酸或煙酸衍生物的療法一般是有效的和可充分接受的。
ADVICOR是一種新近獲得批準(zhǔn)的處方藥物(17 Dec 2001，NDA21-249)，它包含煙酸(500、750或1000mg/片)與洛伐他汀(20mg/片)的組合，由Kos Pharmaceuticals上市銷售。
改善治療患有或易患病癥的受治療者的藥物療法是非常需要的。確切而言，對這樣的藥物療法仍然存在需求(1)更好地控制病癥，(2)進一步減少病理危險因素，(3)改善病癥的治療和/或預(yù)防，(4)對更大比例的患有或易患病癥的受治療者都有效，特別是那些沒有滿意地響應(yīng)于常規(guī)藥物療法的受治療者，和/或(5)相對于常規(guī)藥物療法而言改善副作用。
發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防由內(nèi)源性礦質(zhì)皮質(zhì)激素活性引起或惡化的受治療者一種或多種病癥的方法，其中該方法包含給以治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和煙酸或煙酸衍生物。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療一種或多種病癥的方法，選自由與心血管有關(guān)的病癥、與炎癥有關(guān)的病癥、與神經(jīng)病學(xué)有關(guān)的病癥、與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥、與代謝有關(guān)的病癥、與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥、與皮膚病學(xué)有關(guān)的病癥和與癌癥有關(guān)的病癥組成的組，這些方法包含給以治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和煙酸或煙酸衍生物。
在另一方面，本發(fā)明涉及用所述聯(lián)合療法治療一種或多種所述病癥的方法，其中該醛固酮受體拮抗劑是一種環(huán)氧-甾族化合物，例如eplerenone。
在另一方面，本發(fā)明涉及用所述聯(lián)合療法治療一種或多種所述病癥的方法，其中該醛固酮受體拮抗劑是一種螺內(nèi)酯化合物，例如螺甾內(nèi)酯。
在另一方面，本發(fā)明涉及組合，包括藥物組合物，其中包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及組合，包含一種或多種選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物和一種或多種醛固酮受體拮抗劑，其中至少一種所述拮抗劑是一種環(huán)氧-甾族化合物，例如eplerenone。
在另一方面，本發(fā)明涉及組合，包含一種或多種選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物和一種或多種醛固酮受體拮抗劑，其中至少一種所述拮抗劑是一種螺內(nèi)酯化合物，例如螺甾內(nèi)酯。
在另一方面，本發(fā)明涉及試劑盒，包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及藥劑的制備物，包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物。
其他發(fā)明方面一部分將是顯而易見的，一部分將在下文中指出。
優(yōu)選實施方式的詳細(xì)說明改善藥物療法、尤其就沒有滿意地響應(yīng)于常規(guī)藥物療法的患者而言，是非常需要的。進而，病癥的普遍性增加，特別是選自由與心血管有關(guān)的病癥、與炎癥有關(guān)的病癥、與神經(jīng)病學(xué)有關(guān)的病癥、與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥、與代謝有關(guān)的病癥、與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥、與皮膚病學(xué)有關(guān)的病癥和與癌癥有關(guān)的病癥組成的組，提示了需要更新的治療性干預(yù)和策略來代替或補充目前的方法。本發(fā)明致力于這種需求，提供一種新的藥物療法，包含一種或多種醛固酮拮抗劑化合物聯(lián)合一種或多種選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物的給藥，用于治療由內(nèi)源性礦質(zhì)皮質(zhì)激素活性引起或惡化的以血脂異常為特征或者易患血脂異常的受治療者人口一種或多種所述病癥。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對受治療者給以一種或多種醛固酮受體拮抗劑(例如那些具體選自由下述化合物組成的組的醛固酮受體拮抗劑)和一種或多種選自由煙酸和煙酸衍生物(例如那些具體選自由下述化合物組成的組的煙酸衍生物)組成的組的化合物，在由內(nèi)源性礦質(zhì)皮質(zhì)激素活性引起或惡化的受治療者一種或多種病癥的預(yù)防和/或治療上提供改善的結(jié)果，尤其在血脂異常的存在下或者易患或患有血脂異常的患者。確切而言，本發(fā)明涉及醛固酮受體拮抗劑與煙酸或煙酸衍生物的組合的用途，用于治療一種或多種病癥，選自由與心血管有關(guān)的病癥、與炎癥有關(guān)的病癥、與神經(jīng)病學(xué)有關(guān)的病癥、與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥、與代謝有關(guān)的病癥、與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥、與皮膚病學(xué)有關(guān)的病癥和與癌癥有關(guān)的病癥組成的組。
能夠按照本發(fā)明治療或預(yù)防的病癥包括但不限于動脈粥樣硬化、高血壓、心血管疾病、腎功能障礙、肝疾病、腦血管疾病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病(例如外周神經(jīng)病)、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、瞬間發(fā)熱、經(jīng)前期緊張等。
心血管疾病包括但不限于心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、心律失常、舒張功能障礙(例如左心室舒張功能障礙、舒張期心力衰竭和舒張期灌注降低)、收縮功能障礙、缺血、肥大性心肌病、心猝死、心肌與血管纖維化、動脈順應(yīng)性降低、心肌壞死性損傷、血管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、輸出量減少、心臟損傷、血管壁肥大、內(nèi)皮增厚、冠狀動脈的纖維蛋白樣壞死等。
腎功能障礙包括但不限于腎小球硬化、晚期腎疾病、糖尿病性腎病、腎血流減少、小球濾過部分增加、蛋白尿、小球濾過率降低、肌酸酐廓清率降低、微白蛋白尿、腎動脈病、缺血性損傷、血栓形成性損傷、普遍性纖維蛋白樣壞死、局灶性小球毛細(xì)管血栓形成、毛細(xì)管內(nèi)(內(nèi)皮和腎小球膜)和/或毛細(xì)管外細(xì)胞(新月形)的腫脹與增殖、伴有或沒有顯著細(xì)胞過多的網(wǎng)狀腎小球膜基質(zhì)擴張、惡性腎硬化(例如缺血性后縮、毛細(xì)管叢血栓壞死、小動脈纖維蛋白樣壞死和病患小球與微管的血栓形成性微血管病損傷)等。
肝疾病包括但不限于肝硬化、肝腹水、肝充血等。
腦血管疾病包括但不限于中風(fēng)。
血管疾病包括但不限于血栓形成性血管疾病(例如壁纖維蛋白樣壞死、紅細(xì)胞的外滲與碎裂和腔性和/或壁性血栓形成)、增生性動脈病(例如被粘蛋白狀細(xì)胞外基質(zhì)包圍的肌內(nèi)膜細(xì)胞腫脹和結(jié)節(jié)增厚)、動脈粥樣硬化、血管順應(yīng)性降低(例如強直、心室順應(yīng)性減少和血管順應(yīng)性減少)、內(nèi)皮功能障礙等。
水腫包括但不限于外周組織水腫、肝充血、脾充血、肝腹水、呼吸道或肺充血等。
胰島素病包括但不限于胰島素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感性、糖尿病前期狀態(tài)、X綜合征等。
在一種實施方式中，將環(huán)氧-甾族化合物(確切為eplerenone)與煙酸或煙酸衍生物的治療有效組合對需要的受治療者給藥，以治療或預(yù)防心血管疾病，選自由先天性障礙、瓣膜障礙、冠狀動脈障礙、醫(yī)院性障礙、手術(shù)誘發(fā)的障礙、心肌病性障礙、病毒誘發(fā)的障礙、細(xì)菌誘發(fā)的障礙、解剖學(xué)障礙、血管障礙、移植術(shù)誘發(fā)的障礙、缺血性障礙、心律失常性障礙、傳導(dǎo)障礙、血栓形成性障礙、主動脈障礙、凝固障礙、結(jié)締組織障礙、神經(jīng)肌肉障礙、血液學(xué)障礙、低壓性障礙、內(nèi)分泌障礙、肺性障礙、非惡性腫瘤性障礙、惡性腫瘤性障礙和妊娠誘發(fā)的障礙。一組有關(guān)的心血管障礙選自由冠狀動脈障礙、心肌病性障礙、主動脈障礙和結(jié)締組織障礙組成的組。另一組有關(guān)的心血管障礙選自由先天性障礙、瓣膜障礙、醫(yī)院性障礙、手術(shù)誘發(fā)的障礙、病毒誘發(fā)的障礙、細(xì)菌誘發(fā)的障礙、解剖學(xué)障礙、移植術(shù)誘發(fā)的障礙、傳導(dǎo)障礙、凝固障礙、神經(jīng)肌肉障礙、血液學(xué)障礙、低壓性障礙、內(nèi)分泌障礙、肺性障礙、非惡性腫瘤性障礙、惡性腫瘤性障礙和妊娠誘發(fā)的障礙組成的組。
特別有關(guān)的例如是由動脈粥樣硬化引起的病癥。因而，在另一種實施方式中，本發(fā)明的聯(lián)合療法用于預(yù)防或治療心肌梗塞或中風(fēng)或內(nèi)皮功能障礙。
在另一種實施方式中，該聯(lián)合療法用于預(yù)防或治療病癥，選自由高血壓、心力衰竭、左心室肥大、心猝死和血管疾病組成的組。
在另一種實施方式中，該聯(lián)合療法用于預(yù)防或治療病癥，選自由腎功能障礙和器官損傷組成的組。
在另一種實施方式中，該聯(lián)合療法用于預(yù)防或治療病癥，選自由糖尿病、肥胖、X綜合征、惡病質(zhì)和皮膚障礙組成的組。
在另一種實施方式中，該聯(lián)合療法用于預(yù)防或治療病癥，選自由阿爾茨海默氏病、癡呆、抑郁、記憶喪失、藥物成癮、藥物脫癮和腦損傷組成的組。
在另一種實施方式中，該聯(lián)合療法用于預(yù)防或治療病癥，選自由骨質(zhì)疏松和肌肉虛弱組成的組。
在另一種實施方式中，該聯(lián)合療法用于預(yù)防或治療病癥，選自由關(guān)節(jié)炎、組織排斥、膿毒性休克、過敏和與煙草有關(guān)的病理學(xué)效應(yīng)。
在另一種實施方式中，該聯(lián)合療法用于預(yù)防或治療在冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)后引起的病癥在另一種實施方式中，該聯(lián)合療法用于預(yù)防或治療病癥，選自由血栓形成和心律失常組成的組。
在另一種實施方式中，該聯(lián)合療法用于預(yù)防或治療病癥，選自由組織增生疾病和癌癥組成的組。
在另一種實施方式中，該醛固酮受體拮抗劑用于制造藥物組合物，該組合物與煙酸或煙酸衍生物一起給藥，用于預(yù)防或治療病癥。
在另一種實施方式中，該醛固酮受體拮抗劑進一步與煙酸或煙酸衍生物聯(lián)合用于制造藥物組合物，該組合物用于預(yù)防或治療病癥。
在本發(fā)明的各種實施方式中，優(yōu)選使用的醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯或環(huán)氧-甾族化合物。更優(yōu)選地，該醛固酮受體拮抗劑是eplerenone。
另外，本發(fā)明的聯(lián)合療法不限于兩種組分，而是可以包括一種或多種另外的治療化合物(例如三重療法)，用于治療相同或有關(guān)的障礙，為患者提供一些額外的益處。
在本發(fā)明聯(lián)合療法的另一種實施方式中，醛固酮受體拮抗劑和煙酸或煙酸衍生物是與一種或多種另外的化合物聯(lián)合給藥的，選自由血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、非醛固酮拮抗劑型利尿劑、地高辛、鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、COX-2抑制劑、膽固醇合成抑制劑、非甾族抗炎性化合物、α1-腎上腺素能受體拮抗劑和α2-腎上腺素能受體激動劑。
除了特別適合于人用以外，本發(fā)明聯(lián)合療法也適合于治療動物，包括哺乳動物，例如馬、狗、貓、大鼠、小鼠、綿羊、豬等。
相對于出版文獻中以前公開的治療制度而言，本發(fā)明的新穎組合例如表現(xiàn)活性化合物的提高了的功效、提高了的效力和/或減少了的劑量需要。
醛固酮受體拮抗劑術(shù)語“醛固酮拮抗劑”或“醛固酮受體拮抗劑”表示能夠與醛固酮受體結(jié)合的化合物，作為醛固酮本身對受體部位作用的競爭性抑制劑，因此調(diào)制醛固酮的受體-介導(dǎo)活性。
用在本發(fā)明方法中的醛固酮拮抗劑一般是螺內(nèi)酯型甾族化合物。術(shù)語“螺內(nèi)酯型”打算描繪一種包含內(nèi)酯部分的結(jié)構(gòu)，該部分通過螺鍵構(gòu)型與甾族核連接，通常在甾族“D”環(huán)。一小類螺內(nèi)酯型醛固酮拮抗劑化合物由環(huán)氧-甾族醛固酮拮抗劑化合物組成，例如eplerenone。另一小類螺內(nèi)酯型拮抗劑化合物由非環(huán)氧-甾族醛固酮拮抗劑化合物組成，例如螺甾內(nèi)酯。
用在本發(fā)明方法中的環(huán)氧-甾族醛固酮拮抗劑化合物一般具有被環(huán)氧型部分取代的甾族核。術(shù)語“環(huán)氧型”部分打算涵蓋任何以氧原子作為兩個碳原子之間的橋為特征的部分，其實例包括下列部分
環(huán)氧乙基 1，3-環(huán)氧丙基1，2-環(huán)氧丙基用在短語“環(huán)氧-甾族”中的術(shù)語“甾族”表示由環(huán)戊烯并菲部分提供的核，具有常規(guī)的“A”、“B”、“C”和“D”環(huán)。環(huán)氧型部分可以與環(huán)戊烯并菲核連接在任何可連接的或可取代的位置，也就是說與甾族核的一個環(huán)稠合或者該部分可以在環(huán)系的環(huán)成員上被取代。短語“環(huán)氧-甾族”打算涵蓋其上連接有一個或多個環(huán)氧型部分的甾族核。
適合用在本發(fā)明方法中的環(huán)氧-甾族醛固酮拮抗劑包括具有與甾族核“C”環(huán)稠合的環(huán)氧部分的化合物家族。尤其優(yōu)選的是20-螺己烷化合物，以9α，11α-取代的環(huán)氧部分的存在為特征。下列化合物1至11是可以用在本發(fā)明方法中的例證性9α，11α-環(huán)氧-甾族化合物。使用環(huán)氧-甾族醛固酮拮抗劑、以eplerenone為例的特定益處是這類醛固酮拮抗劑對礦質(zhì)皮質(zhì)激素受體的高度選擇性。eplerenone的優(yōu)異選擇性減少了可以由對非礦質(zhì)皮質(zhì)激素受體、例如雄激素或孕酮受體表現(xiàn)非選擇性結(jié)合的醛固酮拮抗劑所導(dǎo)致的副作用。
這些環(huán)氧甾族化合物可以借助Grob et al.的美國專利No.4,559,332所述工藝加以制備。9，11-環(huán)氧甾族化合物及其鹽的其他制備方法公開在Ng et al.，WO 97/21720和Ng et al.，WO 98/25948中。
表1醛固酮受體拮抗劑


特別有關(guān)的是化合物eplerenone(已知也稱epoxymexrenone和CGP30083)，它是如上所示的化合物1。eplerenone的化學(xué)名為孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代，γ-內(nèi)酯，甲基酯，(7α，11α，17α)-。該化學(xué)名對應(yīng)于eplerenone的CAS登記名稱(eplerenone的CAS登記號為107724-20-9)。美國專利No.4,559,332給出了eplerenone的另一名稱9α，11α-環(huán)氧-7α-甲氧羰基-20-螺己-4-烯-3，21-二酮。這類“螺己烷”命名法例如進一步描述在美國專利No.4,559,332第2欄第16行至第4欄第48行。
eplerenone是一種醛固酮受體拮抗劑，對醛固酮受體例如比螺甾內(nèi)酯具有更高的特異性。在本發(fā)明方法中選擇eplerenone作為醛固酮拮抗劑將有益于減少某些副作用，例如男子女性型乳房，這可見于具有較低特異性的醛固酮拮抗劑。
適合用在本發(fā)明方法中的非環(huán)氧-甾族醛固酮拮抗劑包括由式I所定義的螺內(nèi)酯型化合物家族 其中 是 或 其中R是至多5個碳原子的低級烷基，其中 是 或 低級烷基包括分支與未分支的基團，優(yōu)選甲基乙基和正丙基。
式I內(nèi)有關(guān)的具體化合物如下7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄甾二烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；6β，7β-亞甲基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；15α，16α-亞甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；6β，7β，15α，16α-二亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；7α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；15β，16β-亞甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮；和
6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1’)-螺-5’]全氫呋喃-2’-酮。
制備式I化合物的方法描述在1978年12月12日公布的Wiechartet al.美國專利No.4,129,564中。
另一有關(guān)的非環(huán)氧-甾族化合物家族是由式II所定義的 其中R1是C1-3-烷基或C1-3-?；琑2是H或C1-3-烷基。
式II內(nèi)有關(guān)的具體化合物如下1α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-內(nèi)酯；和15β，16β-亞甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-內(nèi)酯。
制備式II化合物的方法描述在1988年12月6日公布的Nickischet al.美國專利No.4,789,668中。
另一有關(guān)的非環(huán)氧-甾族化合物家族是由式III所定義的 其中R是低級烷基，優(yōu)選的低級烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。有關(guān)的具體化合物包括3β，21-二羥基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯3-乙酸酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；
3β，21-二羥基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯3-乙酸酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-1，4-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；7α-甲酰硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；和7α-乙酰硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯。
制備式III化合物的方法描述在1966年6月21日公布的Patchettet al.美國專利No.3,257,390中。
另一有關(guān)的非環(huán)氧-甾族化合物家族是由式IV所定義的 其中E’選自由亞乙基、亞乙烯基和(低級烷?；?硫代亞乙基原子團組成的組，E”選自由亞乙基、亞乙烯基、(低級烷?；?硫代亞乙基和(低級烷?；?硫代亞丙基原子團組成的組；R是甲基原子團，例外的是E’和E”分別是亞乙基和(低級烷酰基)硫代亞乙基原子團，在這種情況下R選自由氫和甲基原子團組成的組；E’和E”的選擇是這樣的，存在至少一個(低級烷?；?硫代原子團。
式IV內(nèi)優(yōu)選的非環(huán)氧-甾族化合物家族是由式V所代表的
更優(yōu)選的式V化合物是1-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯。
式IV內(nèi)另一優(yōu)選的非環(huán)氧-甾族化合物家族是由式VI所代表的 式VI內(nèi)更優(yōu)選的化合物包括如下7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯；7β-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯；1α，7α-二乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄甾-4，6-二烯-3-酮內(nèi)酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-雄甾-1，4-二烯-3-酮內(nèi)酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-19-降雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯；和7α-乙酰硫基-17α-(2-羧基乙基)-17β-羥基-6α-甲基雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯。
式IV-VI中，術(shù)語“烷基”打算涵蓋含有一至約八個碳的直鏈與支鏈烷基原子團。術(shù)語“(低級烷?；?硫代”涵蓋下式原子團低級烷基 特別有關(guān)的是具有下列結(jié)構(gòu)和正式名稱的化合物螺甾內(nèi)酯
“螺甾內(nèi)酯”17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯乙酸酯。
制備式IV-VI化合物的方法描述在1961年12月12日公布的Cellaet al.美國專利No.3,013,012中。螺甾內(nèi)酯由Pharmacia Corporation上市銷售，商標(biāo)為“ALDACTONE”，劑型為片劑，劑量為25mg、50mg和100mg每片。螺甾內(nèi)酯與氫氯噻嗪的組合由Pharmacia Corporation上市銷售，商標(biāo)為“ALDACTAZIDE”，劑型為片劑，螺甾內(nèi)酯劑量為25mg和50mg每片。
另一甾族醛固酮拮抗劑家族例如屈螺酮，即[6R-(6α，7α，8β，9α，10β，13β，14α，15α，16α，17β)]-1，3′，4′，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，20，21-十六氫-10，13-二甲基螺[17H-二環(huán)丙烷并[6，715，16]環(huán)戊二烯并[a]菲-17，2′(5′H)-呋喃]-3，5′(2H)-二酮，CAS登記號67392-87-4。制備和使用屈螺酮的方法描述在專利GB1550568 1979中，優(yōu)先權(quán)DE 2652761 1976。
煙酸衍生物可用于本發(fā)明組合和方法的煙酸衍生物包含多種結(jié)構(gòu)和官能度。在一種實施方式中，用在本發(fā)明中的煙酸衍生物選自表2。表2的治療性化合物可以以多種形式用在本發(fā)明中，包括酸形式、鹽形式、外消旋物、對映體、兩性離子和互變體。表2中所參照的各專利文獻各自結(jié)合在此作為參考。
表2
在一種實施方式中，煙酸或煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯組成的組。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是煙酸。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是戊四煙酯。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是阿昔莫司。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是阿昔呋喃。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯組成的組，醛固酮受體拮抗劑選自由eplerenone和螺甾內(nèi)酯組成的組。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是煙酸，醛固酮受體拮抗劑是eplerenone。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是戊四煙酯，醛固酮受體拮抗劑是eplerenone。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是阿昔莫司，醛固酮受體拮抗劑是eplerenone。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是阿昔呋喃，醛固酮受體拮抗劑是eplerenone。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯，醛固酮受體拮抗劑是eplerenone。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯，醛固酮受體拮抗劑是eplerenone。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是煙酸，醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是戊四煙酯，醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是阿昔莫司，醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是阿昔呋喃，醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯，醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
在另一種實施方式中，煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯，醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
如上所述，可用于本發(fā)明聯(lián)合療法的醛固酮受體拮抗劑和選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物也可以包括這類成分的外消旋物和立體異構(gòu)體，例如非對映體和對映體。這類立體異構(gòu)體可以利用常規(guī)技術(shù)加以制備和分離，要么使對映體原料反應(yīng)，要么分離本發(fā)明化合物的異構(gòu)體。異構(gòu)體可以包括幾何異構(gòu)體，例如跨越雙鍵的順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體。所有這類異構(gòu)體都涵蓋在本發(fā)明化合物中。可以使用這類異構(gòu)體的純凈形式或者與上述那些活性成分的混合物。這類立體異構(gòu)體可以利用常規(guī)技術(shù)加以制備，要么使對映體原料反應(yīng)，要么分離本發(fā)明化合物的異構(gòu)體。
異構(gòu)體可以包括幾何異構(gòu)體，例如跨越雙鍵的順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體。所有這類異構(gòu)體都涵蓋在本發(fā)明化合物中。
如下所討論的可用于本發(fā)明的化合物包括它們的鹽、溶劑化物和前體藥物。
可用于本發(fā)明的化合物還包括互變體。
活性化合物的結(jié)晶形式已經(jīng)鑒別了醛固酮拮抗劑eplerenone的結(jié)晶形式，它們是容易處置的、可再現(xiàn)的、容易制備的、穩(wěn)定的，并且是非吸濕性的。它們包括H型、L型、各種結(jié)晶性溶劑化物和無定形eplerenone。這些形式、制備這些形式的方法和這些形式在制備組合物和藥劑中的用途公開在下列出版物中，結(jié)合在此作為參考WO 01/41535和WO 01/42272。
在本發(fā)明的一種實施方式中，所采用的醛固酮拮抗劑包含L型eplerenone。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，所采用的醛固酮拮抗劑包含H型eplerenone。
定義術(shù)語“聯(lián)合療法”表示兩種或多種治療劑的給藥，以治療病癥。這類給藥涵蓋這些治療劑按照基本上同時的方式的共同給藥，例如在單一的膠囊中，活性成分的比例是固定的，或者在每種活性成分的多個分開的膠囊中。另外，這類給藥涵蓋每種類型治療劑按照先后方式的使用。無論在哪種情況下，治療制度都將在治療病癥中提供藥物組合的有益效果。
本文作為形容詞使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意味著所修飾的名詞適合用在藥物產(chǎn)品中。藥學(xué)上可接受的陽離子包括金屬離子和有機離子。更優(yōu)選的金屬離子包括但不限于適當(dāng)?shù)膲A金屬鹽、堿土金屬鹽和其他生理學(xué)上可接受的金屬離子。示范性離子包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅，為它們常見的化合價。優(yōu)選的有機離子包括質(zhì)子化的叔胺和季銨陽離子，在部分程度上包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。示范性藥學(xué)上可接受的酸非限制性地包括氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富馬酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
術(shù)語“前體藥物”表示能夠在受治療者體內(nèi)被代謝或簡單的化學(xué)過程轉(zhuǎn)化為治療性化合物的化合物。
術(shù)語“預(yù)防”和“防止”包括在受治療者中完全防止臨床上明顯的病癥的起始或者防止臨床前期明顯的病癥階段的起始。該術(shù)語涵蓋對面臨形成病癥危險的受治療者的預(yù)防性處置。
本文所用的術(shù)語“受治療者”表示動物，優(yōu)選哺乳動物，特別是人類，它是治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟆?br> 短語“治療上有效的”限定每種成分的量，該量將實現(xiàn)病癥嚴(yán)重性與發(fā)生頻率隨著每種成分本身的治療而改善的目的，尤其是同時使通常與替代療法有關(guān)的不良副作用最小化。
術(shù)語“治療”包括任意的過程、作用、施用、療法、程序等，其中哺乳動物、特別是人類受到醫(yī)療救助，目的是直接或間接改善哺乳動物的病癥。治療還可以包括在受治療者中延緩或完全終止臨床上明顯的心血管病癥的進展，或者延緩或終止臨床前期明顯的心血管病癥階段的起始的進展。
術(shù)語“氫”表示單一的氫原子(H)。這種氫原子團例如可以與氧原子連接，構(gòu)成羥基原子團，或者兩個氫原子團可以與碳原子連接，構(gòu)成亞甲基(-CH2-)原子團。無論單獨使用還是用在其他術(shù)語中，例如“鹵代烷基”、“烷基磺?；?、“烷氧基烷基”和“羥基烷基”，術(shù)語“烷基”涵蓋直鏈或支鏈原子團，具有一至約二十個碳原子，或者優(yōu)選一至約十二個碳原子。更優(yōu)選的烷基原子團是具有一至約十個碳原子的“低級烷基”原子團。最優(yōu)選的是具有一至約六個碳原子的低級烷基原子團。這類原子團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等。術(shù)語“鏈烯基”涵蓋具有至少一條碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈原子團，具有二至約二十個碳原子，或者優(yōu)選二至約十二個碳原子。更優(yōu)選的鏈烯基原子團是具有二至約六個碳原子的“低級鏈烯基”原子團。鏈烯基原子團的實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。術(shù)語“炔基”表示直鏈或支鏈原子團，具有二至約二十個碳原子，或者優(yōu)選二至約十二個碳原子。更優(yōu)選的炔基原子團是具有二至約十個碳原子的“低級炔基”原子團。最優(yōu)選的是具有二至約六個碳原子的低級炔基原子團。這類原子團的實例包括炔丙基、丁炔基等。術(shù)語“鏈烯基”、“低級鏈烯基”涵蓋具有“順式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的原子團。術(shù)語“環(huán)烷基”涵蓋具有三至十二個碳原子的飽和碳環(huán)原子團。更優(yōu)選的環(huán)烷基原子團是具有三至約八個碳原子的“低級環(huán)烷基”原子團。這類原子團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烯基”涵蓋具有三至十二個碳原子的部分不飽和碳環(huán)原子團。更優(yōu)選的環(huán)烯基原子團是具有四至約八個碳原子的“低級環(huán)烯基”原子團。這類原子團的實例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基。術(shù)語“鹵代”表示鹵素，例如氟、氯、溴或碘。術(shù)語“鹵代烷基”涵蓋其中任意一個或多個烷基碳原子被如上所定義的鹵代取代的原子團。具體涵蓋的是一鹵烷基、二鹵烷基和多鹵烷基原子團。一鹵烷基原子團例如可以在原子團內(nèi)具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵與多鹵烷基原子團可以具有兩個或多個相同鹵原子或者不同鹵代原子團的組合。“低級鹵代烷基”涵蓋具有1-6個碳原子的原子團。鹵代烷基原子團的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。術(shù)語“羥基烷基”涵蓋具有一至約十個碳原子的直鏈或支鏈烷基原子團，其中任意一個碳原子可以被一個或多個羥基原子團取代。更優(yōu)選的羥基烷基原子團是具有一至六個碳原子和一個或多個羥基原子團的“低級羥基烷基”。這類原子團的實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和羥基己基。術(shù)語“烷氧基”和“烷基氧基”涵蓋直鏈或支鏈含氧原子團，各自具有一至約十個碳原子的烷基部分。更優(yōu)選的烷氧基原子團是具有一至六個碳原子的“低級烷氧基”原子團。這類原子團的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語“烷氧基烷基”涵蓋這樣的烷基原子團，具有一個或多個與該烷基原子團連接的烷氧基原子團，也就是構(gòu)成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基原子團?！巴檠趸痹訄F可以進一步被一個或多個鹵原子取代，例如氟、氯或溴，得到鹵代烷氧基原子團。更優(yōu)選的鹵代烷氧基原子團是具有一至六個碳原子和一個或多個鹵代原子團的“低級鹵代烷氧基”原子團。這類原子團的實例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。術(shù)語“芳基”單獨或者聯(lián)合表示含有一個、兩個或三個環(huán)的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中這類環(huán)可以按照向外伸出的方式連接在一起或者可以是稠合的。術(shù)語“芳基”涵蓋芳族原子團，例如苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚和聯(lián)苯。芳基部分也可以在可取代的位置被一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羥基、氨基、鹵代、硝基、烷基氨基、?；?、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。術(shù)語“雜環(huán)基”涵蓋飽和、部分不飽和和不飽和的含雜原子環(huán)狀原子團，其中雜原子可以選自氮、硫和氧。飽和雜環(huán)基原子團的實例包括飽和的3至6-元雜單環(huán)基團，含有1至4個氮原子(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等)；飽和的3至6-元雜單環(huán)基團，含有1至2個氧原子和1至3個氮原子(例如嗎啉基等)；飽和的3至6-元雜單環(huán)基團，含有1至2個硫原子和1至3個氮原子(例如噻唑烷基等)。部分不飽和的雜環(huán)基原子團的實例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。術(shù)語“雜芳基”涵蓋不飽和的雜環(huán)基原子團。不飽和的雜環(huán)基原子團、也稱“雜芳基”原子團的實例不飽和的3至6-元雜單環(huán)基團，含有1至4個氮原子，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；不飽和的縮合雜環(huán)基，含有1至5個氮原子，例如吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基(例如四唑并[1，5-b]噠嗪基等)等；不飽和的3至6-元雜單環(huán)基團，含有氧原子，例如吡喃基、呋喃基等；不飽和的3至6-元雜單環(huán)基團，含有硫原子，例如噻吩基等；不飽和的3至6-元雜單環(huán)基團，含有1至2個氧原子和1至3個氮原子，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；不飽和的縮合雜環(huán)基，含有1至2個氧原子和1至3個氮原子，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；不飽和的3至6-元雜單環(huán)基團，含有1至2個硫原子和1至3個氮原子，例如噻唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；不飽和的縮合雜環(huán)基，含有1至2個硫原子和1至3個氮原子，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；等等。該術(shù)語也涵蓋其中雜環(huán)基原子團與芳基原子團稠合的原子團。這類稠合的二環(huán)原子團的實例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“雜環(huán)基”可以具有1至3個取代基，例如烷基、羥基、鹵代、氧代、氨基和烷基氨基。術(shù)語“烷硫基”涵蓋這樣的原子團，含有與二價硫原子連接的一至約十個碳原子的直鏈或支鏈烷基原子團。更優(yōu)選的烷硫基原子團是具有一至六個碳原子的烷基原子團的“低級烷硫基”原子團。這類低級烷硫基原子團的實例有甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。術(shù)語“烷硫基烷基”涵蓋這樣的原子團，含有通過二價硫原子與一至約十個碳原子的烷基原子團連接的烷硫基原子團。更優(yōu)選的烷硫基烷基原子團是具有一至六個碳原子的烷基原子團的“低級烷硫基烷基”原子團。這類低級烷硫基烷基原子團的實例包括甲硫基甲基。術(shù)語“烷基亞磺?；焙w這樣的原子團，含有與二價-S(＝O)-原子團連接的一至十個碳原子的直鏈或支鏈烷基原子團。更優(yōu)選的烷基亞磺酰基原子團是具有一至六個碳原子的烷基原子團的“低級烷基亞磺?；痹訄F。這類低級烷基亞磺?；訄F的實例包括甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、丁基亞磺?；图夯鶃喕酋；Ｐg(shù)語“磺?；睙o論單獨使用還是與其他術(shù)語聯(lián)合使用，例如烷基磺?；挤謩e表示二價原子團-SO2-。“烷基磺?；焙w與磺?；訄F連接的烷基原子團，其中烷基是如上所定義的。更優(yōu)選的烷基磺?；訄F是具有一至六個碳原子的“低級烷基磺?；痹訄F。這類低級烷基磺?；訄F的實例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺?；??！巴榛酋；痹訄F可以進一步被一個或多個鹵原子取代，例如氟、氯或溴，得到鹵代烷基磺酰基原子團。術(shù)語“氨磺?！薄ⅰ鞍被酋；焙汀鞍被酋；北硎綨H2O2S-。術(shù)語“?；北硎居蓮挠袡C酸中除去羥基之后的殘基所提供的原子團。這類?；訄F的實例包括烷?；头减；訄F。這類低級烷?；訄F的實例包括甲酰基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、戊?；愇祯；?、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基。術(shù)語“羰基”無論單獨使用還是與其他術(shù)語一起使用，例如“烷氧基羰基”，都表示-(C＝O)-。術(shù)語“芳?；焙w與如上所定義的羰基原子團連接的芳基原子團。芳?；膶嵗ū郊柞；⑤良柞；龋龇减；械姆蓟梢粤硗獗蝗〈?。術(shù)語“羧基”無論單獨使用還是與其他術(shù)語一起使用，例如“羧基烷基”，都表示-CO2H。術(shù)語“羧基烷基”涵蓋被羧基原子團取代的烷基原子團。更優(yōu)選的是“低級羧基烷基”，它涵蓋如上所定義的低級烷基原子團，并且可以另外在烷基原子團上被鹵素取代。這類低級羧基烷基原子團的實例包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。術(shù)語“烷氧基羰基”表示這樣一種原子團，含有經(jīng)由氧原子與羰基原子團連接的如上所定義的烷氧基原子團。更優(yōu)選的是烷基部分具有1至6個碳的“低級烷氧基羰基”原子團。這類低級烷氧基羰基(酯)原子團的實例包括取代或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。術(shù)語“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括這樣的原子團，具有與羰基原子團連接的如上所定義的烷基、芳基和芳烷基原子團。這類原子團的實例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和芐基羰基。術(shù)語“芳烷基”涵蓋芳基取代的烷基原子團，例如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。所述芳烷基中的芳基可以另外被鹵代、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術(shù)語芐基和苯甲基是可互換的。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”涵蓋飽和和部分不飽和的雜環(huán)基取代的烷基原子團，例如吡咯烷基甲基，和雜芳基取代的烷基原子團，例如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基。所述雜芳烷基中的雜芳基可以另外被鹵代、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術(shù)語“芳烷氧基”涵蓋通過氧原子與其他原子團連接的芳烷基原子團。術(shù)語“芳烷氧基烷基”涵蓋通過氧原子與烷基原子團連接的芳烷氧基原子團。術(shù)語“芳烷硫基”涵蓋與硫原子連接的芳烷基原子團。術(shù)語“芳烷硫基烷基”涵蓋通過硫原子與烷基原子團連接的芳烷硫基原子團。術(shù)語“氨基烷基”涵蓋被一個或多個氨基原子團取代的烷基原子團。更優(yōu)選的是“低級氨基烷基”原子團。這類原子團的實例包括氨基甲基、氨基乙基等。術(shù)語“烷基氨基”表示被一個或兩個烷基原子團取代的氨基。優(yōu)選的是“低級N-烷基氨基”原子團，烷基部分具有1至6個碳原子。適合的低級烷基氨基可以是單或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。術(shù)語“芳基氨基”表示被一個或兩個芳基原子團取代的氨基，例如N-苯基氨基。術(shù)語“芳基氨基”原子團可以進一步在該原子團的芳基環(huán)部分上被取代。術(shù)語“芳烷基氨基”涵蓋通過氨基氮原子與其他原子團連接的芳烷基原子團。術(shù)語“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基氨基烷基”分別表示被一個芳基原子團或一個芳基和一個烷基原子團取代的氨基，并且氨基與烷基原子團連接。這類原子團的實例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。術(shù)語“氨基羰基”表示式-C(＝O)NH2酰胺基團。術(shù)語“烷基氨基羰基”表示在氨基氮原子上被一個或兩個烷基原子團取代的氨基羰基。優(yōu)選的是“N-烷基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”原子團。更優(yōu)選的是“低級N-烷基氨基羰基”、“低級N，N-二烷基氨基羰基”原子團，其中低級烷基部分是如上所定義的。術(shù)語“烷基氨基烷基”涵蓋這樣的原子團，一個或多個烷基原子團與氨基烷基原子團連接。術(shù)語“芳氧基烷基”涵蓋這樣的原子團，芳基原子團通過二價氧原子與烷基原子團連接。術(shù)語“芳硫基烷基”涵蓋這樣的作業(yè)題，芳基原子團通過二價硫原子與烷基原子團連接。
用在本發(fā)明方法中的化合物可以以游離堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式存在。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”涵蓋普遍用于生成堿金屬鹽和生成游離酸或游離堿加成鹽的鹽。鹽的屬性不是關(guān)鍵，只要它是藥學(xué)上可接受的即可。適合的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以從無機酸或有機酸制備。這類無機酸的實例有氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C酸可以選自脂族、環(huán)脂族、芳族、芳脂族、雜環(huán)的羧酸和磺酸類有機酸，其實例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、mesylic acid、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、對氨基苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、b-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。適合的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括金屬鹽，從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成，和有機鹽，從N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制成。所有這些鹽都可以借助常規(guī)手段從對應(yīng)的化合物制備，例如使適當(dāng)?shù)乃峄驂A與化合物反應(yīng)。
作用機理本發(fā)明聯(lián)合療法在不限于特定作用機理的前提下，假設(shè)這些所選擇的醛固酮受體拮抗劑與選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物的聯(lián)合給藥是有效的，因為組織和/或器官對這兩種不同類藥物產(chǎn)生同時的和相關(guān)的響應(yīng)響應(yīng)于醛固酮拮抗劑的、醛固酮-刺激遺傳效應(yīng)的顯著減量調(diào)節(jié)，和響應(yīng)于煙酸或煙酸衍生物的、LDL膽固醇減少和/或血甘油三酯減少和/或血漿HDL膽固醇增加和/或載脂蛋白AI所富集或唯一含有的HDL粒子增加和/或載脂蛋白AII所減少或缺乏的HDL粒子增加和/或HDL從血漿中除去的速率降低。這樣一種效應(yīng)將為醛固酮受體拮抗劑的治療應(yīng)用提供協(xié)同益處。醛固酮拮抗劑與煙酸或煙酸衍生物之間的另一種治療性相互作用機理可能來自這些藥物的抗炎效果，連同減少血清LDL膽固醇和/或甘油三酯和高血壓，增加HDL水平，和/或增加載脂蛋白AI水平，這將在治療或預(yù)防與動脈粥樣硬化有關(guān)的疾病中提供額外的治療益處。
聯(lián)合療法的優(yōu)點本發(fā)明的所選擇的醛固酮受體拮抗劑和選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物聯(lián)合發(fā)揮作用，所提供的不僅是加和的益處。例如，醛固酮受體拮抗劑與選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物的組合的給藥能夠幾乎同時減少動脈粥樣硬化多種危險因素的病癥，例如高LDL膽固醇水平、高血清甘油三酯水平、低HDL水平、低血清載脂蛋白AI水平、高醛固酮水平、高血壓、內(nèi)皮功能障礙、斑塊生成與破裂等。
本發(fā)明方法還提供病癥的有效預(yù)防和/或治療，并且與本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法相比減少了副作用。例如，煙酸或煙酸衍生物的給藥能夠?qū)е赂弊饔茫绺味拘?、尿酸水平升高、血小板?shù)減少、凝血酶原時間延長、磷水平降低、肌毒性或肌病，包括橫紋肌溶解和有關(guān)的臨床后遺癥。另外，煙酸或大多數(shù)煙酸衍生物需要相對大的劑量。煙酸或煙酸衍生物在本發(fā)明聯(lián)合療法中的劑量減少至常規(guī)單一治療劑量以下，這將最小化、甚至消除與本發(fā)明聯(lián)合療法有關(guān)的副作用，例如相對于與煙酸或煙酸衍生物單一治療性給藥有關(guān)的副作用而言。煙酸或煙酸衍生物在本發(fā)明聯(lián)合療法中的劑量減少至常規(guī)單一治療劑量以下同樣將有利于煙酸或煙酸衍生物對受治療者的給藥，相對于煙酸或煙酸衍生物的單一治療性給藥而言。
本發(fā)明聯(lián)合療法的其他益處包括但不限于使用一組所選擇的醛固酮受體拮抗劑提供相對快的治療效果起始和相對長的作用持續(xù)時間。例如，單一劑量的一種所選擇的醛固酮受體拮抗劑可以以這樣一種方式保持與醛固酮受體的締合，以便能夠提供礦質(zhì)皮質(zhì)激素受體活化的持續(xù)阻滯。本發(fā)明聯(lián)合療法的另一益處包括但不限于一組所選擇的醛固酮受體拮抗劑的使用，例如環(huán)氧-甾族醛固酮拮抗劑，以eplerenone為例，它們充當(dāng)高度選擇性醛固酮拮抗劑，減少了可能由表現(xiàn)與非礦質(zhì)皮質(zhì)激素受體、例如雄激素或孕酮受體的無選擇性結(jié)合的醛固酮拮抗劑所導(dǎo)致的副作用。另外，醛固酮拮抗劑的使用可以在預(yù)防或治療肝功能障礙、包括腹水形成和肝纖維化中提供直接的益處。
本發(fā)明聯(lián)合療法的進一步益處包括但不限于利用本發(fā)明方法治療屬于一種或多種特殊種族的個體，它們特別容易響應(yīng)于所公開的治療制度。因而例如，非洲或亞洲人可能特別受益于醛固酮拮抗劑與煙酸或煙酸衍生物的聯(lián)合療法，以治療或預(yù)防病癥。
受治療者種群某些種族更易感應(yīng)于醛固酮的疾病調(diào)制效應(yīng)。這些對醛固酮敏感的種族的成員通常也是鹽敏感性的，其中個體的血壓一般將隨著鈉的消耗增加和減少而分別上升和下降。盡管本發(fā)明不被解釋為僅限于對這些種族實施，不過某些受治療者種族可能特別適合于本發(fā)明的療法。因此，能夠受益于根據(jù)本發(fā)明方法的治療或預(yù)防的受治療者是一般表現(xiàn)一種或多種下列特征的人類受治療者(a)受治療者的平均每日氯化鈉攝取量為至少約4克，特別是在給定的年度內(nèi)至少一個或多個月份間隔的任意一個月都滿足該條件。受治療者的平均每日鈉攝取量優(yōu)選為至少約6克，更優(yōu)選為至少約8克，進而更優(yōu)選為至少約12克。
(b)受治療者表現(xiàn)收縮期血壓和/或舒張期血壓增加至少約5％，優(yōu)選至少約7％，更優(yōu)選至少約10％，此時受治療者的每日氯化鈉攝取量從小于約3g/天增加至至少約10g/天。
(c)受治療者中血漿醛固酮(ng/dL)與血漿腎素(ng/mL/hr)的活性之比大于約30，優(yōu)選大于約40，更優(yōu)選大于約50，進而更優(yōu)選大于約60。
(d)受治療者具有較低的血漿腎素水平，例如受治療者的清晨血漿腎素活性小于約1.0ng/dL/hr，和/或受治療者的活性腎素值小于約15pg/mL。
(e)受治療者患有或者易患收縮期和/或舒張期血壓升高。一般而言，受治療者的收縮期血壓(例如利用密封管頭汞血壓計測量)為至少約130mmHg，優(yōu)選為至少約140mmHg，更優(yōu)選為至少約150mmHg，受治療者的舒張期血壓(例如利用密封管頭汞血壓計測量)為至少約85mmHg，優(yōu)選為至少約90mmHg，更優(yōu)選為至少約100mmHg。
(f)受治療者尿中鈉與鉀之比(mmol/mmol)小于約6，優(yōu)選小于約5.5，更優(yōu)選小于約5，進而更優(yōu)選小于約4.5。
(g)受治療者的尿鈉水平為至少60mmol每天，特別是在給定的年度內(nèi)至少一個或多個月份間隔的任意一個月都滿足該條件。受治療者的尿鈉水平優(yōu)選為至少約100mmol每天，更優(yōu)選為至少約150mmol每天，進而更優(yōu)選為200mmol每天。
(h)受治療者中一種或多種內(nèi)皮素、特別是血漿免疫反應(yīng)性ET-1的血漿濃度升高。ET-1的血漿濃度優(yōu)選地大于約2.0pmol/L，更優(yōu)選大于約4.0pmol/L，進而更優(yōu)選大于約8.0pmol/L。
(i)受治療者的血壓基本上不應(yīng)于ACE抑制劑的治療，特別是與沒有接受抗高血壓療法的受治療者的血壓相比，受治療者的血壓響應(yīng)于10mg/天依那普利降低小于約8mmHg，優(yōu)選小于5mmHg，更優(yōu)選小于3mmHg。
(j)受治療者患有血液體積擴張性高血壓或血液體積擴張性邊界高血壓，也就是這樣的高血壓，其中作為鈉潴留增加結(jié)果的血液體積增加對血壓有貢獻。
(k)受治療者是非調(diào)制性個體，也就是說，個體的腎血液流速和/或腎上腺產(chǎn)生醛固酮對鈉攝取量或血管緊張素II給藥有平緩的陽性反應(yīng)，特別是此時該反應(yīng)小于從普遍的地理種群中取樣的個體(例如從受治療者國籍或者從受治療者居留國取樣的個體)的反應(yīng)，優(yōu)選地此時該反應(yīng)小于種群平均值的40％，更優(yōu)選小于30％，進而更優(yōu)選小于20％。
(l)受治療者患有或者易患腎功能障礙，特別是選自由小球濾過率降低、微白蛋白尿和蛋白尿組成的組的一種或多種成員的腎功能障礙。
(m)受治療者患有或者易患心血管疾病，特別是選自由心力衰竭、左心室舒張功能障礙、肥大性心肌病和舒張期心力衰竭組成的組的一種或多種成員的心血管疾病。
(n)受治療者患有或者易患肝疾病，特別是肝硬化。
(o)受治療者患有或者易患水腫，特別是選自由外周組織水腫、肝或脾充血、肝腹水和呼吸道或肺充血組成的組的一種或多種成員的水腫。
(p)受治療者患有或者易患胰島素抗性，特別是I型或II型糖尿病，和/或葡萄糖敏感性。
(q)受治療者至少有55歲，優(yōu)選至少約60歲，更優(yōu)選至少約65歲。
(r)受治療者全部或者部分是至少一個選自亞洲人(特別是日本人)、美洲印第安人和黑人的種族成員。
(s)受治療者具有一種或多種與鹽敏感性有關(guān)的遺傳標(biāo)記。
(t)受治療者是肥胖的，身體脂肪優(yōu)選地大于25％，更優(yōu)選大于30％，進而更優(yōu)選大于35％。
(u)受治療者具有一名或多名第1、第2或第3度親屬，他們是或者曾經(jīng)是鹽敏感性的，其中第1度親屬表示父母或者共有一名或多名相同父母的親屬，第2度親屬表示祖父母和共有一名或多名相同祖父母的親屬，第3度親屬表示曾祖父母和共有一名或多名相同曾祖父母的親屬。優(yōu)選地，這類個體具有四名或多名鹽敏感性第1、第2或第3度親屬，更優(yōu)選八名或多名這類親屬，進而更優(yōu)選16名或多名這類親屬，進而更優(yōu)選32名或多名這類親屬。
除非有相反的指示，上面所列舉的數(shù)值代表平均值，更優(yōu)選每日平均值，基于至少兩次測量而言。
優(yōu)選地，需要治療的受治療者滿足至少兩個或多個上述特征，或者至少三個或多個上述特征，或者至少四個或多個上述特征。
劑量和治療制度醛固酮受體拮抗劑劑量本發(fā)明方法的醛固酮受體拮抗劑給藥量和劑量制度依賴于多種因素，包括受治療者的年齡、體重、性別和醫(yī)療條件，病癥的嚴(yán)重性，給藥的途徑和頻率，和所采用的特定醛固酮阻滯劑，因而可以各不相同。對受治療者給藥的每日劑量可以適當(dāng)為約0.001至30mg/kg體重，優(yōu)選在約0.005與約20mg/kg體重之間，更優(yōu)選在約0.01與約15mg/kg體重之間，進而更優(yōu)選在約0.05與約10mg/kg體重之間，最優(yōu)選在約0.01至5mg/kg體重之間。
對人類受治療者給藥的醛固酮拮抗劑的每日劑量通常從約0.1mg至約2000mg。在本發(fā)明的一種實施方式中，每日劑量范圍從約0.1mg至約400mg。在本發(fā)明的另一種實施方式中，每日劑量范圍從約1mg至約200mg。在本發(fā)明的進一步實施方式中，每日劑量范圍從約1mg至約100mg。在本發(fā)明的另一種實施方式中，每日劑量范圍從約10mg至約100mg。在本發(fā)明的進一步實施方式中，每日劑量范圍從25mg至約100mg。在本發(fā)明的另一種實施方式中，每日劑量選自由約5mg、約10mg、約12.5mg、約25mg、約50mg、約75mg和約100mg組成的組。在本發(fā)明的進一步實施方式中，每日劑量選自由約25mg、約50mg和約100mg組成的組。對受治療者沒有產(chǎn)生實質(zhì)性利尿和/或抗高血壓效果的醛固酮阻滯劑每日劑量具體是由本發(fā)明方法所涵蓋的。每日劑量可以每天分一至四次給藥。
基于血液或適當(dāng)代用標(biāo)記(非限制性地包括促鈉尿排泄肽、內(nèi)皮素和其他代用標(biāo)記，見下討論)的測量，可以確定和調(diào)整醛固酮拮抗劑的劑量。可以比較醛固酮拮抗劑給藥后的血液和/或代用標(biāo)記水平與醛固酮拮抗劑給藥前的對應(yīng)基線水平，以測定本發(fā)明方法的功效，根據(jù)需要還可以滴定?？捎糜谠摲椒ǖ拇脴?biāo)記的非限制性實例有腎和心血管疾病的代用標(biāo)記。
預(yù)防劑量有益的是在所述心血管障礙的診斷之前預(yù)防性給以醛固酮拮抗劑，并且在受治療者易患心血管障礙期間繼續(xù)醛固酮拮抗劑的給藥。沒有顯著臨床表現(xiàn)、但是仍然易患病癥的個體因此可以接受預(yù)防劑量的醛固酮拮抗劑化合物。醛固酮拮抗劑的這種預(yù)防劑量可以但是不必低于用于治療有關(guān)具體病癥的劑量。
心血管病變劑量基于血液促鈉尿排泄肽濃度的測量，可以測定和調(diào)整治療心血管功能病變的劑量。促鈉尿排泄肽是一組結(jié)構(gòu)相似但是起源不同的肽，它們對心血管、腎和內(nèi)分泌內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有不同的作用。房促鈉尿排泄肽(ANP)和腦促鈉尿排泄肽(BNP)是心肌細(xì)胞起源的，C-型促鈉尿排泄肽(CNP)是內(nèi)皮起源的。ANP和BNP與促鈉尿排泄肽-A受體(NPR-A)結(jié)合，它經(jīng)由3’，5’-環(huán)鳥苷一磷酸(cGMP)介導(dǎo)鈉尿排泄、血管舒張、腎素抑制、抗有絲分裂發(fā)生和lusitropic性質(zhì)。血液促鈉尿排泄肽水平、特別是血液BNP水平的升高一般見于處于血液體積擴張條件下的受治療者和血管損傷后的受治療者，例如急性心肌梗塞，并且在梗塞后保持長時間升高(Uusimaa et al.Int.J.Cardiol 1999；695-14)。
在醛固酮拮抗劑給藥前所測量的促鈉尿排泄肽水平相對于基線水平的降低說明醛固酮病癥的降低，因此提供了與病癥抑制的關(guān)聯(lián)性。因此可以比較所需促鈉尿排泄肽的血液水平與醛固酮拮抗劑給藥前的對應(yīng)基線水平，以測定本發(fā)明方法在治療病理學(xué)效應(yīng)中的功效。基于這類促鈉尿排泄肽水平測量，可以調(diào)整醛固酮拮抗劑的劑量，以減少心血管病理學(xué)效應(yīng)。類似地，也可以確診心臟病變，基于循環(huán)性與尿cGMP水平確定適當(dāng)?shù)膭┝?。血漿cGMP水平增加平行于平均動脈壓下降。尿cGMP排泄增加與鈉尿排泄有關(guān)聯(lián)。
借助輸出量減少或者心肌梗塞或心力衰竭或左心室肥大的存在，也可以確診心臟病變。借助回波心電圖或磁共振成像可以確診左心室肥大，用于監(jiān)測治療的進展和劑量的適當(dāng)性。
因此在本發(fā)明的另一種實施方式中，本發(fā)明方法可以用于降低促鈉尿排泄肽水平，特別是BNP水平，從而也治療有關(guān)的心血管病變。
借助血液或組織C-反應(yīng)性蛋白(CRP)水平升高的存在也可以確診心血管病變。
因此在本發(fā)明的另一種實施方式中，本發(fā)明方法可以用于降低C-反應(yīng)性蛋白水平，從而也治療有關(guān)的心血管病變。
腎病變劑量基于蛋白尿、微白蛋白尿、小球濾過率(GFR)降低或肌酸酐廓清率降低的測量，可以確定和調(diào)整腎功能病變的劑量。借助24小時尿收集液中大于約0.3g尿蛋白的存在，確診蛋白尿。借助可測定的尿白蛋白增加，確診微白蛋白尿?；谶@類測量，可以調(diào)整醛固酮拮抗劑的劑量，以改善腎病理學(xué)效應(yīng)。
神經(jīng)病病變劑量基于感覺缺乏或感覺運動能力的神經(jīng)病學(xué)檢查，可以確診神經(jīng)病、尤其是外周神經(jīng)病和調(diào)整劑量。
視網(wǎng)膜病病變劑量借助眼科檢查可以確診視網(wǎng)膜病和調(diào)整劑量。
煙酸衍生物劑量煙酸或煙酸衍生物的總每日劑量一般可以在約500至約10,000mg/天的范圍內(nèi)，為單一或分開的劑量，或者約1000至約8000mg/天或約3000至約6000mg/天，為單一或分開的劑量。
不過可以理解的是，每名患者的具體劑量水平將依賴于多種因素，包括所采用的具體成分的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、所選擇的活性成分組合、所治療的特定病癥或障礙的嚴(yán)重性和給藥方式?？梢栽谠囼炛写_定適當(dāng)?shù)膭┝?。不過，醛固酮受體拮抗劑與煙酸或煙酸衍生物之比(重量/重量)通常將從約1∶1,000至約1∶1，或約1∶500至約1∶10，或約1∶200至約1∶20，或約1∶100至約1∶50。
可以在單一的劑量或者相稱的多個子劑量中對患者給以每種藥物的總每日劑量。子劑量可以每天給藥二至八次。劑量可以是即時釋放的方式或者持續(xù)釋放的方式，以有效達到所需結(jié)果。在需要時可以使用包含醛固酮受體拮抗劑和煙酸或煙酸衍生物的單一劑型。
劑量制度如上所述，根據(jù)多種因素選擇利用本發(fā)明組合和組合物預(yù)防、治療、緩解或改善病癥的劑量制度。這些因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療條件，疾病的類型和嚴(yán)重性，給藥的途徑，藥理學(xué)上的考慮，例如所采用的特定活性成分的活性、功效、藥動學(xué)和毒理學(xué)，是否采用藥物遞送系統(tǒng)，和活性成分是否與其他成分一起給藥。因而，實際上所采用的劑量制度可以各不相同，因此偏離于如上所述的優(yōu)選劑量制度。
患有血脂過多病癥或障礙的患者的最初治療可以開始于上述劑量。治療一般應(yīng)當(dāng)根據(jù)需要持續(xù)若干周至若干月或年，直至血脂過多病癥或障礙已被控制或消除。接受本文所公開的組合或組合物治療的患者可以按照管理進行監(jiān)測，例如在治療具體的心血管病變時，借助本領(lǐng)域熟知的方法測量血壓、輸出量、血清LDL或HDL或總膽固醇水平或者總甘油三酯水平，以測定聯(lián)合療法的有效性。這類數(shù)據(jù)的連續(xù)分析允許在治療期間修改治療制度，以便在任意時間給以每種類型活性成分的最佳有效量，以及可以確定治療的持續(xù)時間。按照這種方式，可以在療程中合理地修改治療制度/劑量計劃，以便給以一起表現(xiàn)滿意有效性的最低量醛固酮受體拮抗劑和煙酸或煙酸衍生物，以及給藥僅僅持續(xù)成功治療或預(yù)防病癥所需時間長度。
在聯(lián)合療法中，醛固酮受體拮抗劑和選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物的給藥可以在單獨的制劑中先后進行，或者可以在單一的制劑或單獨的制劑中通過同時給藥來完成。給藥可以借助任意適當(dāng)?shù)耐緩絹硗瓿?，口服給藥是優(yōu)選的。所用劑量單位可以有利地含有一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物，含量如上所述。
口服給藥劑量可以采用要求單一每日劑量、全天多個間隔劑量、每隔一天的單一劑量、每隔若干天的單一劑量的制度或其他適當(dāng)?shù)闹贫?。用在?lián)合療法中的醛固酮受體拮抗劑和煙酸或煙酸衍生物可以被同時給藥，既可以是組合的劑型也可以是打算基本上同時口服給藥的單獨劑型。醛固酮受體拮抗劑和選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物還可以被先后給藥，采用要求兩步攝取的制度。因而，制度可以要求醛固酮受體拮抗劑和煙酸或煙酸衍生物的先后給藥，分開攝取這些單獨的活性成分。多個攝取步驟之間的時間可以從幾分鐘至若干小時，這依賴于每種活性成分的性質(zhì)，例如該成分的效力、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和動力學(xué)，以及依賴于患者的年齡和條件。劑量時間也可以依賴于成分、例如醛固酮的病理學(xué)效應(yīng)晝夜節(jié)律或其他節(jié)律，可以最佳地在它們的峰濃度之時加以阻滯。聯(lián)合療法、無論給藥是同時的、基本上同時的還是先后的，都可以牽涉要求醛固酮受體拮抗劑借助口服或靜脈內(nèi)途徑給藥和煙酸或煙酸衍生物借助口服或靜脈內(nèi)途徑給藥的制度。無論這些活性成分是否借助口服或靜脈內(nèi)途徑、單獨或一起給藥，每種這類活性成分都將被包含在藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或其他制劑組分的適合藥物制劑中。上文已經(jīng)給出適合的藥學(xué)上可接受的制劑的實例。
組合和組合物本發(fā)明進一步涉及組合，包括藥物組合物，其中包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物。在一種實施方式中，本發(fā)明涉及組合，包含第一量的醛固酮受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥物；第二量的選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸或前體藥物；和藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，第一與第二量的活性成分一起構(gòu)成治療有效量的成分。用在組合物制備中的優(yōu)選的醛固酮受體拮抗劑和選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物是如上所述的。本發(fā)明的包含醛固酮受體拮抗劑和煙酸或煙酸衍生物的組合和組合物可以借助使這些成分與它們在體內(nèi)的作用部位接觸的任意手段加以給藥，用于病癥的預(yù)防和/或治療，如上所述。
就上述病癥的預(yù)防或治療而言，所給藥的組合可以包含活性化合物本身。作為替代選擇，藥學(xué)上可接受的鹽特別適合于醫(yī)學(xué)應(yīng)用，因為相對于母體化合物而言它們具有更大的水溶性。
本發(fā)明組合還可以與可接受的載體以藥物組合物的形式存在。載體必須在與組合物其他成分相容的意義上是可接受的，并且必須是對接受者無害的。載體可以是固體或液體或者二者皆是，優(yōu)選地與化合物配制成單位劑量組合物，例如片劑，其中可以含有0.05至95重量％活性化合物。還可以含有其他藥理活性物質(zhì)，包括其他可用于本發(fā)明的化合物。本發(fā)明藥物組合物可以借助任意熟知的藥學(xué)技術(shù)加以制備，例如混合各組分。
本發(fā)明組合和組合物可以借助任意可用于藥物的常規(guī)手段進行給藥。醛固酮拮抗劑和煙酸或煙酸衍生物的口服遞送一般是優(yōu)選的。每種活性成分在組合或組合物中需要達到所需生物學(xué)效果的量將依賴于多種因素，包括下面關(guān)于治療制度所討論的那些。
可口服給藥的單位劑量制劑、例如片劑或膠囊劑，例如可以含有約0.1至約2000mg、或者約0.5mg至約500mg、或者約0.75至約250mg、或者約1至約100mg醛固酮受體拮抗劑，和/或約50至約500mg、或者約200mg至約1000mg、或者約500至約3000mg煙酸或煙酸衍生物。
本發(fā)明醛固酮受體拮抗劑和煙酸或煙酸衍生物的口服遞送可以包括制劑，正如本領(lǐng)域熟知的，借助任意數(shù)量的機理為藥物提供即時遞送或者延長或持續(xù)遞送至胃腸道。即時遞送制劑包括但不限于口服溶液、口服懸液、速溶片或膠囊、崩解片等。延長或持續(xù)遞送制劑包括但不限于劑型基于胃腸道pH改變的pH敏感性釋放、藥片或膠囊的緩慢侵蝕、基于制劑物理性質(zhì)保留在胃中、劑型與腸道黏膜內(nèi)層的生物粘合、或者活性藥物從劑型中的酶釋放。預(yù)期效果是借助對劑型的處理延長活性藥物分子遞送至作用部位的時間。因而，腸溶衣制劑和腸溶衣控釋制劑屬于本發(fā)明的范圍。適合的腸溶衣包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。制劑、包括延長釋放的制劑、正如NIASPAN片(Kos Pharmaceuticals)，公開在美國專利6,080,428和美國專利6,129,930中，二者結(jié)合在此作為參考。
適合于口服給藥的藥物組合物可以呈現(xiàn)離散的單元，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，各自含有預(yù)定量的至少一種本發(fā)明化合物；粉劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸液；或者水包油型或油包水型乳劑。如上所述，這類組合物可以借助任意適合的藥學(xué)方法加以制備，該方法包括使活性成分與載體(它可以構(gòu)成一種或多種輔助成分)締合的步驟。一般而言，組合物是這樣制備的，將活性成分與液體或微細(xì)粉碎的固體載體或這二者均勻緊密地混合，然后如果必要的話使產(chǎn)物成形。例如，片劑可以這樣制備，可選地與一種或多種輔助成分一起壓制或模制活性成分。壓制片可以這樣制備，在適合的機械中壓制自由流動形式的活性成分，例如粉末或顆粒，可選地混合有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性/分散劑。模制片例如可以這樣制備，在適合的機械中模制經(jīng)過粉碎的化合物。
用于口服給藥的液體劑型可以包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑，其中含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水。這類組合物還可以包含助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑和甜味、矯味與加香劑。
在任何情況下，醛固酮受體拮抗劑和選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物可以與載體材料聯(lián)合生成單一劑型給藥的量將因所治療的宿主和特定給藥方式而異。用于口服給藥的固體劑型如上所述包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑，其中包含本發(fā)明的活性成分，并且混合有至少一種惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖或淀粉。正如正常的做法，這類劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如潤滑劑，例如硬脂酸鎂。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩沖劑。片劑和丸劑可以另外被制成帶有腸溶衣。
藥學(xué)上可接受的載體涵蓋所有上述等等。上面關(guān)于有效制劑和給藥程序的考慮是本領(lǐng)域熟知的，在標(biāo)準(zhǔn)教科書中都有描述。藥物的制劑例如在Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman，et al.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；and Kibbe，et al.，Eds.，Handbook of PharmaceuticalExcipients(3rdEd.)，American Pharmaceutical Association，Washington，1999中都有討論。
適合用在本發(fā)明中的藥物組合如表3所述。
表3組合的實例
就治療目的而言，本發(fā)明聯(lián)合療法的活性組分通常與一種或多種適合于所示給藥途徑的助劑聯(lián)用。如果經(jīng)口給藥，可以將各組分與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸與硫酸的鈉與鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后壓片或包封，以方便給藥。這類膠囊劑或片劑可以含有控制制劑，這可以由活性化合物在羥丙基甲基纖維素中的分散體來提供。用于腸胃外給藥的制劑可以是水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸液的形式。這些溶液和懸液可以從無菌的粉末或顆粒制備，其中含有一種或多種關(guān)于口服給藥制劑所提到的載體或稀釋劑?？梢詫⒏鹘M分溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑。其他助劑和給藥方式都是藥學(xué)領(lǐng)域普遍熟知的。
試劑盒本發(fā)明進一步包含適用于實現(xiàn)上述治療和/或預(yù)防方法的試劑盒。在一種實施方式中，試劑盒含有包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑的第一劑型和包含一種或多種選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物的第二劑型，含量足以實施本發(fā)明的方法。優(yōu)選地，第一劑型和第二劑型一起構(gòu)成治療有效量的這些成分，用于病癥的預(yù)防和/或治療。
在一種實施方式中，試劑盒含有包含eplerenone或螺甾內(nèi)酯的第一劑型和包含如表2所示煙酸或煙酸衍生物的第二劑型，含量足以實施本發(fā)明的方法。
在另一種實施方式中，試劑盒含有包含eplerenone的第一劑型和包含煙酸或煙酸衍生物的第二劑型。
在另一種實施方式中，試劑盒含有包含eplerenone的第一劑型和包含如表2所示煙酸或煙酸衍生物的第二劑型。
在另一種實施方式中，試劑盒含有包含eplerenone的第一劑型和包含選自由煙酸、阿昔莫司、戊四煙酯和阿昔呋喃組成的組的煙酸或煙酸衍生物的第二劑型。
在另一種實施方式中，試劑盒含有包含螺甾內(nèi)酯的第一劑型和包含煙酸或煙酸衍生物的第二劑型。
在另一種實施方式中，試劑盒含有包含螺甾內(nèi)酯的第一劑型和包含如表2所示煙酸或煙酸衍生物的第二劑型。
在另一種實施方式中，試劑盒含有包含螺甾內(nèi)酯的第一劑型和包含選自由煙酸、阿昔莫司、戊四煙酯和阿昔呋喃組成的組的煙酸或煙酸衍生物的第二劑型。
在另一種實施方式中，試劑盒進一步包含書面指導(dǎo)，說明受治療者如何能夠使用試劑盒的內(nèi)容物。書面指導(dǎo)例如將有助于受治療者達到治療效果而不誘發(fā)所不希望的副作用。在另一種實施方式中，書面指導(dǎo)包含試劑盒的全部或一部分得到藥品管理機構(gòu)批準(zhǔn)的產(chǎn)品標(biāo)簽。
下列非限制性實施例起到闡述本發(fā)明各方面的作用。
實施例1治療性處置下列參考文獻描述體外和體內(nèi)測試流程和方案的非限制性實例，它們能夠用于評價(1)醛固酮受體拮抗劑和(2)煙酸或煙酸衍生物、尤其是單獨或聯(lián)合治療或預(yù)防病癥的治療益處，這些文獻結(jié)合在此作為參考
實施例2改善飲食誘發(fā)的動脈粥樣硬化兔子內(nèi)皮功能障礙的治療性處置為測試醛固酮受體拮抗劑與煙酸或煙酸衍生物的治療組合的功效而進行研究，以確定該聯(lián)合療法是否能夠改善或防止見于動脈粥樣硬化的內(nèi)皮功能障礙。
方法將新西蘭白兔隨機分為四個治療組。向32只兔子飼喂正常(NC)或1％膽固醇飼料(HC)達8周。前2周后，16只兔子隨機接受鹽水(S)或醛固酮受體拮抗劑eplerenone(20mg/kg每日兩次，管飼法)加煙酸(50mg/kg每日兩次，管飼法)達另外6周。在8周結(jié)束時使兔子安樂死，摘取主動脈，借助硝酸雙-N-甲基吖啶化學(xué)發(fā)光(250μM)進行血管節(jié)段的等長張力研究和超氧化物(O2-)生成估計。利用苯福林(3×10-7)使血管預(yù)收縮至峰收縮程度的大約50％，測試對乙酰膽堿(Ach)和硝酸甘油(NTG)的劑量響應(yīng)。
結(jié)果測定對Ach、NTG的峰松弛、ED50(M)值和O2-計數(shù)(每mg干重)。預(yù)期聯(lián)合療法將對飲食誘發(fā)的動脈粥樣硬化改善內(nèi)皮功能和減少O2-生成。
在本實施例的另一方面，利用其他組合也可以獲得治療益處，使用不同的或另外的醛固酮受體拮抗劑，例如螺甾內(nèi)酯，和/或不同的或另外的煙酸衍生物，例如阿昔莫司、戊四煙酯或阿昔呋喃。
實施例3eplerenone和煙酸單獨和彼此組合對左心室肥大和特發(fā)性高血壓患者的功效和安全性的對比研究進行臨床研究，以評價煙酸和eplerenone單獨和彼此聯(lián)合給藥九個月后對左心室肥大(LVH)和特發(fā)性高血壓患者血壓(BP)變化和左心室質(zhì)量(LVM)變化的效果，這是借助磁共振成像(MRI)測量的。研究是一種多中心的、隨機的、雙盲的、安慰劑磨合的、平行組試驗，牽涉最少150名LVH和特發(fā)性高血壓患者，由一至兩周預(yù)處理篩選階段、繼之以兩周單盲安慰劑磨合階段和九個月雙盲治療階段組成。
進入單盲安慰劑磨合階段的患者(1)在先心電圖顯示LVH，根據(jù)(a)Sokolow Lyon電壓標(biāo)準(zhǔn)(Sokolow M et al.Am Heart J 1949；37161)，或(b)Devereux標(biāo)準(zhǔn)(男性LVMI＝134g/m2，女性LVMI＝110g/m2；Neaton JD et al.JAMA 1993；27713-724)；和(2)靜坐血壓如下(a)seDBP＜110mmHg，seSBP＝180mmHg，如果當(dāng)前用抗高血壓藥物治療的話，或者(b)seDBP＝85mmHg且＜114mmHg，seSBP＞140mmHg且＝200mmHg，如果當(dāng)前未用抗高血壓藥物治療的話。
在第2次隨訪的單盲安慰劑磨合階段，所有患者的心回波圖都必須證明LVH符合Devereux標(biāo)準(zhǔn)。在完成兩周單盲安慰劑磨合階段后，并且在已經(jīng)接受MRI后，如果被核心實驗室批準(zhǔn)可以接受，患者將被隨機分為三組eplerenone、煙酸或eplerenone加煙酸。在雙盲治療的前兩周，患者將接受(1)eplerenone 50mg加安慰劑，(2)煙酸500mg加安慰劑，或者(3)eplerenone 50mg加煙酸500mg。第2周將研究用藥的劑量對所有患者力-滴定至(1)eplerenone 100mg加安慰劑、(2)煙酸1000mg加安慰劑或(3)eplerenone 100mg加煙酸1000mg。第4周將研究用藥的劑量對所有患者力-滴定至(1)eplerenone 200mg加安慰劑、(2)煙酸2000mg加安慰劑或(3)eplerenone 200mg加煙酸2000mg。如果在第16周或者任意隨后的隨訪中，患者表現(xiàn)持續(xù)不受控制的DBP(也就是seDBP＝90mmHg或seSBP＞180mmHg，這持續(xù)在兩次連續(xù)隨訪中，間隔3-10天)，那么將從研究中撤出該患者。如果形成肝毒性體征或者顯示癥狀性橫紋肌溶解，那么也將從研究中撤出該患者。
如果患者接受單獨的雙盲治療并且在試驗期間任意時間經(jīng)歷癥狀性低血壓，那么將撤出該患者。那些接受開放標(biāo)記藥物治療的患者隨著他們的加入將按照相反的順序進行開放標(biāo)記藥物治療下-滴定，直至消除低血壓。如果在中斷全部開放標(biāo)記藥物治療后仍然存在癥狀性低血壓，那么將從試驗中撤出該患者。在研究期間的任意時間，如果在間隔1-3天的兩次連續(xù)隨訪中重復(fù)測量血清鉀水平升高(＞5.5mEq/L)(以及BUN和肌酸酐水平，將樣本分開，送至局部和中心實驗室，基于局部值決定治療)，那么將撤出該患者。注意如果BUN和/或肌酸酐水平顯著高于基線(肌酸酐＝2.0mg/dL或＝1.5x基線值，或者BUN＝35mg/dL或＝2x基線值)，那么應(yīng)當(dāng)對患者進行醫(yī)學(xué)治療直至消除。
患者將在第0、2、4、6、8、10、12、16周和總計九個月后每月返回診所。將在每次隨訪時評估心率、BP、血清鉀水平、血漿脂質(zhì)、脂蛋白水平和不良反應(yīng)。將在第2和6周測定BUN和肌酸酐水平。每月將進行關(guān)于臨床安全性的另外的血液實驗室評估。每三個月將進行常規(guī)尿分析。將在第0、12周和第6、9月進行神經(jīng)激素(血漿腎素(總的和有活性的)、血清醛固酮和血漿皮質(zhì)醇)和專門研究(PIIINP，PAI，微白蛋白尿和tPA)。將在第0周收集血樣進行基因型分析。在篩選和第9個月時，將進行12-鉛ECG和體格檢查。在第0周和第9個月將進行MRI以評估LV質(zhì)量變化、取血樣供貯存保留、取血樣供促甲狀腺激素(TSH)測定和24小時尿收集供白蛋白、鉀、鈉和肌酸酐測定。將在第0、12周和第6、9個月進行24小時尿收集供尿醛固酮測定。在早期終止的情況下，將對那些已經(jīng)接受雙盲治療達至少三個月的患者進行MRI和取血樣供TSH測定。在第0、12周和第6、9個月，將對所有患者收集藥物經(jīng)濟學(xué)數(shù)據(jù)。
功效的主要量度是LVM的基線變化，這是利用MRI評估的。功效的次要量度如下(1)三個治療組中LVM的基線變化；(2)每一治療組中靜坐槽cuffDBP(seDBP)和SBP(seSBP)的基線變化；(3)主動脈順應(yīng)性和心室灌注參數(shù)；(4)血漿脂質(zhì)和脂蛋白水平；和(5)專門研究(PIIINP，微白蛋白尿，PAI和tPA)。另外，將比較三個治療組的長期安全性和可耐受性。
研究的主要目的是比較不同療法對LVH和特發(fā)性高血壓患者左心室質(zhì)量(LVM)變化的影響。研究的次要目的如下(1)比較三個治療組中LVM的基線變化；(2)比較三個治療組中抗高血壓作用，這是利用靜坐槽cuffDBP和SBP測量的；(3)比較三個治療組對主動脈順應(yīng)性和心室灌注參數(shù)的影響，這是利用MRI測量的；(4)通過測量TypeIII前膠原的氨基末端肽(PIIINP)比較三個治療組對纖維化血漿標(biāo)記的影響，通過測量微白蛋白尿比較對腎小球功能的影響，和通過測量纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)和組織纖溶酶原激活物(tPA)比較對纖維蛋白分解平衡的影響；(5)比較三個治療組對血漿脂質(zhì)和脂蛋白水平的影響；和(6)比較三個治療組的長期安全性和可耐受性。
可以關(guān)于其他子組進行主要與次要功效量度的子組分析，例如基于性別、年齡、血漿腎素水平、醛固酮/腎素活性比、尿鈉鉀比、糖尿病的存在、高血壓的歷史、心力衰竭的歷史、腎功能障礙的歷史、血脂異常等因素的基線記錄值。基于連續(xù)量度、例如年齡的子組可以在中值一分為二。
在本實施例的另一方面，利用其他組合也可以獲得治療益處，使用不同的或另外的醛固酮受體拮抗劑，例如螺甾內(nèi)酯，和/或不同的或另外的煙酸衍生物，例如阿昔莫司、戊四煙酯或阿昔呋喃。
實施例4預(yù)防或治療人內(nèi)皮功能障礙的療法將面臨心血管疾病危險或者患有心血管疾病的患者分為2組(1)治療組，接受50mg醛固酮受體抑制劑eplerenone和500mg煙酸達2個月，或者(2)安慰劑組，達2個月。以2周為間隔，在治療前1個月，將如下測試患者的內(nèi)皮功能仰面靜臥20分鐘后，在局部麻醉下向非主要的肱動脈插套管。鹽水輸注30分鐘后，利用前臂靜脈閉合體積描記法測量基線前臂血流。然后利用恒速輸注器向研究臂輸注藥物。在每個基線值和每次藥物輸注的后兩分鐘期間測量前臂血流。在研究過程中按照固定間隔測量未輸注(對照)臂的血壓。
藥物輸注首先，按照25、50和100mmol/min輸注乙酰膽堿(內(nèi)皮依賴性血管舒張劑)，每次5分鐘。然后按照4.2、12.6和37.8nmol/min輸注硝普酸鈉(內(nèi)皮獨立性血管舒張劑)，每次5分鐘，然后按照1、2和4μmol/min輸注N-一乙基-L-精氨酸(L-NMMA，競爭性NO合成酶抑制劑)，每次5分鐘。然后按照64、256和1024pmol/min輸注血管緊張素I(血管收縮劑，僅通過向血管緊張素II轉(zhuǎn)化)，每次7分鐘。在不同的藥物之間，用鹽水沖洗輸注藥物達20至30分鐘，以便前臂血流有充分的時間恢復(fù)至基線值。
結(jié)果預(yù)期用eplerenone與煙酸的組合治療將顯著增加響應(yīng)于乙酰膽堿的前臂血流(前臂血流的變化百分比)，伴有由LNMMA引起的血管收縮增加。
在本實施例的另一方面，利用其他組合也可以獲得治療益處，使用不同的或另外的醛固酮受體拮抗劑，例如螺甾內(nèi)酯，和/或不同的或另外的煙酸衍生物，例如阿昔莫司、戊四煙酯或阿昔呋喃。
實施例5在給藥12個月后評估利用IVUS測量心臟移植術(shù)后冠狀動脈粉瘤變化的雙盲研究目的研究的主要目的是在用醛固酮受體拮抗劑eplerenone和煙酸的聯(lián)合療法治療12個月后測量前下行冠狀動脈最大平均內(nèi)膜厚度的變化，這是利用血管內(nèi)超聲波檢查法(IVUS)評估的(在中心讀數(shù))。內(nèi)膜厚度基線值改變30％被認(rèn)為是臨床上顯著的。研究的次要目的是利用下列評估法測量對冠狀動脈粉瘤的影響和比較聯(lián)合療法的效果·利用不良反應(yīng)報告評估器官排斥的證據(jù)；·測量LDL-C、HDL-C、apoB、apoA-1、Lp(a)濃度、來自體內(nèi)血小板聚集作用、纖維蛋白原和血管炎癥循環(huán)標(biāo)記物的濃度；·在治療52周后比較血漿脂質(zhì)和脂蛋白值；·在治療52周后測量炎性標(biāo)記物(利用活組織檢查評估HLA抗原VCAM/ICAM表達)；·測定藥物的安全性和可耐受性。
受治療者的類型和數(shù)量大約40名男性和女性(18歲以上)，心臟移植術(shù)后患有高膽固醇血，在隨機化之時的甘油三酯＜400mg/dl。
試驗性治療每日劑量的eplerenone(50mg)或煙酸(500mg)達2周，然后可滴定劑量至100mg eplerenone和1000mg煙酸。已被滴定增加劑量的患者可以滴定減少劑量，這取決于研究者。
治療的持續(xù)時間將合格的受治療者隨機分為2個治療組，即標(biāo)準(zhǔn)護理加聯(lián)合療法或標(biāo)準(zhǔn)護理加安慰劑，歷時52周。
主要量度最大平均內(nèi)膜厚度的基線平均變化，這是利用IVUS評估的(在中心讀數(shù))。
次要量度6和12個月時的LDL-C的基線變化百分比?？偰懝檀?TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C、非-HDL-C/HDL-C和甘油三酯(TG)的基線變化百分比。6和12個月時ApoB、ApoB/ApoA-1、ApoA-1、ApoA-2、ApoA-1/ApoA-2、Lp(a)和粒子小部分的基線變化百分比。12個月時處于每種可能的滴定劑量下的受治療者百分比。心內(nèi)排斥將被視為不良反應(yīng)。炎性標(biāo)記物(HLA抗原水平和ICAM/VCAM表達)的基線變化百分比。根據(jù)不良反應(yīng)、體格檢查和實驗室數(shù)據(jù)測定安全性評價。
試驗設(shè)計這是一種多中心的、隨機的、雙盲的臨床試驗。在手術(shù)后1至4周內(nèi)，受治療者隨機接受聯(lián)合療法或安慰劑達52周。受治療者必須在手術(shù)后沒有接受過任何其他脂質(zhì)降低療法。
準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)(1)在隨機化之前至多四周經(jīng)歷過心臟移植術(shù)；(2)禁食TG濃度＜4.52mmol/L(400mg/dl)。
排除標(biāo)準(zhǔn)下面任何一種都被視為從試驗中排除的標(biāo)準(zhǔn)(1)在進入研究之前、在移植術(shù)后使用其他膽固醇降低藥或者脂質(zhì)降低性飲食補充劑或食品添加劑；(2)對醛固酮受體拮抗劑或膽汁酸螯合性樹脂有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史；(3)在隨機化進入本試驗前小于4周參與另一項研究性藥物試驗；(4)被隨機化至雙盲治療又隨后撤出的受治療者不能重新進入本試驗；(5)嚴(yán)重或不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)或心理學(xué)條件，在研究者看來，這將危及受治療者的安全性或成功的參與試驗。
在本實施例的另一方面，利用其他組合也可以獲得治療益處，使用不同的或另外的醛固酮受體拮抗劑，例如螺甾內(nèi)酯，和/或不同的或另外的煙酸衍生物，例如阿昔莫司、戊四煙酯或阿昔呋喃。
實施例6在膽固醇飼喂的兔子中評價聯(lián)合療法為測試醛固酮受體拮抗劑eplerenone與煙酸的治療性組合的功效而進行研究，以確定聯(lián)合療法是否能夠改善或防止膽固醇飼喂兔子的動脈粥樣硬化。
方法雄性新西蘭白兔接受標(biāo)準(zhǔn)飲食(100g/d)，其中補充有0.3％膽固醇和2％玉米油(Ziegler Brothers，Inc.，Gardners，PA)。可隨意飲水。在飲食開始時，一半動物接受20mg/kg每天的eplerenone和100mg/kg每天的吉非貝齊。其余兔子充當(dāng)未治療的對照。在治療后1和3個月處死對照組和治療組動物。摘除組織進行動脈粥樣硬化損傷的鑒別。取血樣進行血漿脂質(zhì)和脂蛋白濃度測定。在研究結(jié)束時測量清醒動物的平均動脈壓。
血漿脂質(zhì)供脂質(zhì)分析的血漿是這樣獲得的，從耳靜脈抽取血液至含有EDTA的試管(Vacutainer；Becton Dickinson & Co.，Rutherford，NJ)，繼之以離心分離細(xì)胞。利用膽固醇氧化酶反應(yīng)，酶法測定總膽固醇。在用硫酸葡聚糖與鎂選擇性沉淀出LDL和VLDL后，也用酶法測量HDL膽固醇。利用酶聯(lián)測定法測量由脂蛋白脂酶所釋放的甘油的量，測定血漿甘油三酯水平。
血壓在測量血壓當(dāng)天，照常在早晨對動物口服給藥。然后將血壓導(dǎo)管植入貝氯胺酮/賽拉嗪混合物麻醉的動物。在恢復(fù)4小時后、口服給藥后約5小時，開始測量。利用與導(dǎo)管連接的壓力傳感器(StathamInstruments，Inc.，Oxnard，CA)測量清醒兔子的靜息平均動脈壓，通過右頸動脈引入導(dǎo)管，固定在上行主動脈中。在血壓恢復(fù)至基線后按照5-10分鐘間隔進行遞增濃度肽的多次注射。在單一口服給藥后，按照0.5至24小時的間隔，測量藥物對清醒、插導(dǎo)管動物對肽注射增壓響應(yīng)的影響的持續(xù)時間。
動脈粥樣硬化利用戊巴比妥注射處死動物。迅速摘除胸主動脈，浸泡固定在10％中性緩沖的福爾馬林中，用油紅O(0.3％)染色。沿動脈口對側(cè)壁單一縱向切開后，使血管固定于開放狀態(tài)，評價斑塊面積。利用與安裝在解剖顯微鏡上的彩色照相機(Toshiba 3CCD)連接的真彩圖象分析儀(Videometric 150；American Innovasion，Inc.，San Diego，CA)，借助閾值分析從總檢查面積和染色面積的數(shù)值測定斑塊覆蓋百分比。用氯仿/甲醇混合物(2∶1)提取后，如上所述用酶法測量組織膽固醇。
體外血管響應(yīng)在注射戊巴比妥鈉后迅速切除腹主動脈，置于充氧的Krebs-碳酸氫鹽緩沖液中。除去血管周組織后，切取3mm環(huán)節(jié)段，置于含有Krebs-碳酸氫鹽溶液的37℃肌肉浴中，懸掛在兩條不銹鋼絲之間，其中一條與力傳感器(Grass Instrument Co.，Quincy，MA)連接。在圖表記錄儀(8型，Grass Instrument Co.)上記錄響應(yīng)于向肌肉浴加入血管緊張素II的力變化。
結(jié)果功效的主要量度是治療組相對于對照組而言的脂質(zhì)染色主動脈面積數(shù)量的減少。功效的次要量度包括治療組相對于對照組而言的體外血管響應(yīng)(內(nèi)皮功能障礙的量度)的改善。另外，治療組相對于對照組而言的血壓降低和血漿脂質(zhì)與脂蛋白改善也是聯(lián)合療法功效的預(yù)兆。藥物組合的安全性和可耐受性也將提供可用于評價這種療法的數(shù)據(jù)。
在本實施例的另一方面，利用其他組合也可以獲得治療益處，使用不同的或另外的醛固酮受體拮抗劑，例如螺甾內(nèi)酯，和/或不同的或另外的煙酸衍生物，例如阿昔莫司、戊四煙酯或阿昔呋喃。
實施例7藥物組合物利用濕法造?；蛑苯訅浩夹g(shù)制備片劑，組成如表X-2所述表X-2
實施例8藥物組合物利用濕法造?；蛑苯訅浩夹g(shù)制備片劑，組成如表X-3所述
表X-3
實施例9藥物組合物利用濕法造?；蛑苯訅浩夹g(shù)制備片劑，組成如表X-4所述表X-4
取代本發(fā)明一般或具體描述的用于前述實施例的反應(yīng)劑和/或操作條件，可以實現(xiàn)本文的實施例。
鑒于上述，可以看到若干發(fā)明目的得以實現(xiàn)。由于在上述本發(fā)明方法、組合和組合物中可以進行各種變化而不背離發(fā)明的范圍，因此在上述說明中所含有的所有實體都被解釋為例證性的而非限制性的。本申請中提到的所有文獻都全文結(jié)合在此作為參考。
在介紹本發(fā)明或其優(yōu)選實施方式的要素時，冠詞“一種”、“該”和“所述”意味著存在一個或多個要素。術(shù)語“包含”、“包括”和“具有”打算是包含性的，意味著除了所列舉的要素以外還可以存在另外的要素。
權(quán)利要求
1.組合，包含醛固酮受體拮抗劑和選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物。
2.權(quán)利要求1的組合，其中該醛固酮受體拮抗劑是eplerenone。
3.權(quán)利要求1的組合，其中該醛固酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。
4.權(quán)利要求1的組合，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
5.權(quán)利要求2的組合，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
6.權(quán)利要求3的組合，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
7.藥物組合物，包含第一量的醛固酮受體拮抗劑、第二量的選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中該第一量的醛固酮受體拮抗劑和該第二量的選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物一起構(gòu)成治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物，用于病癥的治療或預(yù)防。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是以具有9α-，11α-取代的環(huán)氧部分為特征的環(huán)氧-甾族型化合物。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述環(huán)氧-甾族型化合物是eplerenone。
11.權(quán)利要求7的組合物，其中所述醛固酮拮抗劑是螺內(nèi)酯型化合物。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述螺內(nèi)酯型化合物是螺甾內(nèi)酯。
13.權(quán)利要求7的組合物，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
14.權(quán)利要求7的組合物，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
15.權(quán)利要求7的組合物，其中所述煙酸衍生物是煙酸。
16.權(quán)利要求7的組合物，其中所述煙酸衍生物是戊四煙酯。
17.權(quán)利要求7的組合物，其中所述煙酸衍生物是阿昔莫司。
18.權(quán)利要求7的組合物，其中所述煙酸衍生物是阿昔呋喃。
19.權(quán)利要求7的組合物，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯。
20.權(quán)利要求7的組合物，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯。
21.權(quán)利要求10的組合物，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
22.權(quán)利要求10的組合物，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
23.權(quán)利要求10的組合物，其中所述煙酸衍生物是煙酸。
24.權(quán)利要求10的組合物，其中所述煙酸衍生物是戊四煙酯。
25.權(quán)利要求10的組合物，其中所述煙酸衍生物是阿昔莫司。
26.權(quán)利要求10的組合物，其中所述煙酸衍生物是阿昔呋喃。
27.權(quán)利要求10的組合物，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯。
28.權(quán)利要求10的組合物，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯。
29.權(quán)利要求10的組合物，其中所述eplerenone的第一量在約0.1mg至約400mg之間。
30.權(quán)利要求10的組合物，其中所述eplerenone的第一量在約1mg至約200mg之間。
31.權(quán)利要求10的組合物，其中所述eplerenone的第一量在約1mg至約100mg之間。
32.權(quán)利要求10的組合物，其中所述eplerenone的第一量在約10mg至約100mg之間。
33.權(quán)利要求10的組合物，其中所述eplerenone的第一量在約25mg至約100mg之間。
34.權(quán)利要求10的組合物，其中所述eplerenone的第一量選自由約5mg、約10mg、約12.5mg、約25mg、約50mg、約75mg和約100mg組成的組。
35.權(quán)利要求10的組合物，其中所述eplerenone的第一量選自由約25mg、約50mg和約100mg組成的組。
36.權(quán)利要求12的組合物，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
37.權(quán)利要求12的組合物，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
38.權(quán)利要求12的組合物，其中所述煙酸衍生物是煙酸。
39.權(quán)利要求12的組合物，其中所述煙酸衍生物是戊四煙酯。
40.權(quán)利要求12的組合物，其中所述煙酸衍生物是阿昔莫司。
41.權(quán)利要求12的組合物，其中所述煙酸衍生物是阿昔呋喃。
42.權(quán)利要求12的組合物，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯。
43.權(quán)利要求12的組合物，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯。
44.治療或預(yù)防病癥的方法，所述方法包含對易患或患有這類病癥的受治療者給以治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物。
45.權(quán)利要求44的方法，其中該醛固酮受體拮抗劑和該煙酸衍生物是按照先后方式給藥的。
46.權(quán)利要求44的方法，其中該醛固酮受體拮抗劑和該煙酸衍生物是按照基本上同時的方式給藥的。
47.權(quán)利要求44的方法，其中所述病癥選自由與心血管有關(guān)的病癥、與炎癥有關(guān)的病癥、與神經(jīng)病學(xué)有關(guān)的病癥、與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥、與代謝有關(guān)的病癥、與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥、與皮膚病學(xué)有關(guān)的病癥和與癌癥有關(guān)的病癥組成的組。
48.權(quán)利要求44的方法，其中所述病癥選自由與心血管有關(guān)的病癥組成的組。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述心血管病癥選自由動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、血管疾病、腎功能障礙、中風(fēng)、心肌梗塞、內(nèi)皮功能障礙、心室肥大、腎功能障礙、靶器官損傷、血栓形成、心律失常、斑塊破裂和動脈瘤組成的組。
50.權(quán)利要求44的方法，其中所述病癥選自由與炎癥有關(guān)的病癥組成的組。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述炎癥選自由關(guān)節(jié)炎、組織排斥、膿毒性休克、過敏和煙草誘發(fā)的后果組成的組。
52.權(quán)利要求44的方法，其中所述病癥選自由與神經(jīng)病學(xué)有關(guān)的病癥組成的組。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述與神經(jīng)病學(xué)有關(guān)的病癥選自由阿爾茨海默氏病、癡呆、抑郁、記憶喪失、藥物成癮、藥物脫癮和腦損傷組成的組。
54.權(quán)利要求44的方法，其中所述病癥選自由與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥組成的組。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述與肌肉-骨骼有關(guān)的病癥選自由骨質(zhì)疏松和肌肉虛弱組成的組。
56.權(quán)利要求44的方法，其中所述病癥選自由與代謝有關(guān)的病癥組成的組。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述與代謝有關(guān)的病癥選自由糖尿病、肥胖、X綜合征和惡病質(zhì)組成的組。
58.權(quán)利要求44的方法，其中所述病癥選自由與內(nèi)分泌有關(guān)的病癥組成的組。
59.權(quán)利要求44的方法，其中所述病癥選自由與皮膚病學(xué)有關(guān)的病癥組成的組。
60.權(quán)利要求44的方法，其中所述病癥選自由與癌癥有關(guān)的病癥組成的組。
61.權(quán)利要求44的方法，其中所述病癥是與增殖性疾病有關(guān)的病癥。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述與增殖性疾病有關(guān)的病癥是癌癥。
63.權(quán)利要求44的方法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是以具有9α-，11α-取代的環(huán)氧部分為特征的環(huán)氧-甾族型化合物。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述環(huán)氧-甾族型化合物是eplerenone。
65.權(quán)利要求44的方法，其中所述醛固酮拮抗劑是螺內(nèi)酯型化合物。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述螺內(nèi)酯型化合物是螺甾內(nèi)酯。
67.權(quán)利要求44的方法，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
68.權(quán)利要求44的方法，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
69.權(quán)利要求44的方法，其中所述煙酸衍生物是煙酸。
70.權(quán)利要求44的方法，其中所述煙酸衍生物是戊四煙酯。
71.權(quán)利要求44的方法，其中所述煙酸衍生物是阿昔莫司。
72.權(quán)利要求44的方法，其中所述煙酸衍生物是阿昔呋喃。
73.權(quán)利要求44的方法，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯。
74.權(quán)利要求44的方法，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯。
75.權(quán)利要求64的方法，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
76.權(quán)利要求64的方法，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
77.權(quán)利要求64的方法，其中所述煙酸衍生物是煙酸。
78.權(quán)利要求64的方法，其中所述煙酸衍生物是戊四煙酯。
79.權(quán)利要求64的方法，其中所述煙酸衍生物是阿昔莫司。
80.權(quán)利要求64的方法，其中所述煙酸衍生物是阿昔呋喃。
81.權(quán)利要求64的方法，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯。
82.權(quán)利要求64的方法，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯。
83.權(quán)利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日給藥劑量范圍在約0.1mg至約400mg之間。
84.權(quán)利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日給藥劑量范圍在約1mg至約200mg之間。
85.權(quán)利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日給藥劑量范圍在約1mg至約100mg之間。
86.權(quán)利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日給藥劑量范圍在約10mg至約100mg之間。
87.權(quán)利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日給藥劑量范圍在約25mg至約100mg之間。
88.權(quán)利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日給藥劑量選自由約5mg、約10mg、約12.5mg、約25mg、約50mg、約75mg和約100mg組成的組。
89.權(quán)利要求64的方法，其中所述eplerenone的每日給藥劑量選自由約25mg、約50mg和約100mg組成的組。
90.權(quán)利要求66的方法，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
91.權(quán)利要求66的方法，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
92.權(quán)利要求66的方法，其中所述煙酸衍生物是煙酸。
93.權(quán)利要求66的方法，其中所述煙酸衍生物是戊四煙酯。
94.權(quán)利要求66的方法，其中所述煙酸衍生物是阿昔莫司。
95.權(quán)利要求66的方法，其中所述煙酸衍生物是阿昔呋喃。
96.權(quán)利要求66的方法，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯。
97.權(quán)利要求66的方法，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯。
98.治療或預(yù)防病癥的試劑盒，包含醛固酮受體拮抗劑和選自由煙酸和煙酸衍生物組成的組的化合物。
99.權(quán)利要求98的試劑盒，其中所述醛固酮受體拮抗劑是以具有9α-，11α-取代的環(huán)氧部分為特征的環(huán)氧-甾族型化合物。
100.權(quán)利要求99的試劑盒，其中所述環(huán)氧-甾族型化合物是eplerenone。
101.權(quán)利要求98的試劑盒，其中所述醛固酮拮抗劑是螺內(nèi)酯型化合物。
102.權(quán)利要求101的試劑盒，其中所述螺內(nèi)酯型化合物是螺甾內(nèi)酯。
103.權(quán)利要求98的試劑盒，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
104.權(quán)利要求98的試劑盒，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
105.權(quán)利要求98的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是煙酸。
106.權(quán)利要求98的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是戊四煙酯。
107.權(quán)利要求98的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是阿昔莫司。
108.權(quán)利要求98的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是阿昔呋喃。
109.權(quán)利要求98的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯。
110.權(quán)利要求98的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯。
111.權(quán)利要求100的試劑盒，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
112.權(quán)利要求100的試劑盒，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
113.權(quán)利要求100的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是煙酸。
114.權(quán)利要求100的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是戊四煙酯。
115.權(quán)利要求100的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是阿昔莫司。
116.權(quán)利要求100的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是阿昔呋喃。
117.權(quán)利要求100的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯。
118.權(quán)利要求100的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯。
119.權(quán)利要求102的試劑盒，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司、阿昔呋喃、環(huán)己基苯基煙酸酯和環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
120.權(quán)利要求102的試劑盒，其中所述煙酸衍生物選自由煙酸、戊四煙酯、阿昔莫司和阿昔呋喃及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、共軛酸和前體藥物組成的組。
121.權(quán)利要求102的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是煙酸。
122.權(quán)利要求102的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是戊四煙酯。
123.權(quán)利要求102的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是阿昔莫司。
124.權(quán)利要求102的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是阿昔呋喃。
125.權(quán)利要求102的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基煙酸酯。
126.權(quán)利要求102的試劑盒，其中所述煙酸衍生物是環(huán)己基苯基-氧化物煙酸酯。
127.權(quán)利要求98的試劑盒，進一步包含關(guān)于受治療者使用所述試劑盒的書面指導(dǎo)。
128.權(quán)利要求127的試劑盒，其中該書面指導(dǎo)說明受治療者如何能夠使用所述試劑盒達到治療效果而不誘發(fā)所不希望的副作用。
129.權(quán)利要求127的試劑盒，其中該書面指導(dǎo)包含所述試劑盒的全部或一部分得到藥品管理機構(gòu)批準(zhǔn)的產(chǎn)品標(biāo)簽。
全文摘要
新穎的治療和/或預(yù)防受治療者病癥的方法和組合，其中這些方法包含一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種煙酸衍生物的給藥，這些組合包含一種或多種所述醛固酮受體拮抗劑和一種或多種所述煙酸衍生物。
文檔編號A61P25/28GK1642557SQ03806319
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月18日
發(fā)明者B·T·凱勒, E·G·麥克馬洪, E·S·克魯爾 申請人:法瑪西雅公司