專利名稱：具有糖原磷酸化酶抑制活性的雜環(huán)酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)酰胺衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽和體內(nèi)可水解的酯。這些雜環(huán)酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治療與增加的糖原磷酸化酶活性有關(guān)的疾病狀態(tài)上具有價值，因此，可以在溫血動物例如人的治療中具有潛在價值。本發(fā)明還涉及制備所述雜環(huán)酰胺衍生物的方法、含雜環(huán)酰胺衍生物的藥物組合物以及它們在制備用于抑制溫血動物例如人的糖原磷酸化酶活性的藥物中的用途。
肝臟是調(diào)節(jié)吸收后血糖的主要器官。此外，盡管肝臟對外源性血漿葡萄糖的相應(yīng)對餐后血液的葡萄糖水平的影響很小，但是它對維持血糖正常水平卻起著關(guān)鍵作用。人們認(rèn)為，肝臟葡萄糖輸出(HGO)增加對于維持在2型糖尿病患者中觀察到的高空腹血漿葡萄糖(FPG)水平也有重要作用；特別是當(dāng)FPG＞140mg/dl(7.8mM).(Weyer et al，(1999)，JClin Invest 104787-794；Clore & Blackgard(1994)，Diabetes 43256-262；De Fronzo，R.A.，et al，(1992)Diabetes Care 15；318-355；Reaven，G.M.(1995)Diabetologia 38；3-13)。
由于目前采用的口服抗糖尿病治療藥物不能使FPG水平維持在正常的非糖尿病范圍內(nèi)，并且還由于FPG(和glycHbAlc)水平升高是大血管疾病的風(fēng)險因素(Charles，M.A.et al(1996)Lancet 348，1657-1658；Coutinho，M.et al(1999)Diabetes Care 22；233-240；Shaw，J.E.etal(2000)Diabetes Care 23，34-39)and micro-vascular disease(DCCTResearch Group(1993)New.Eng.J.Med.329；977-986)；因此，降低并使升高的FPG水平恢復(fù)正常是2型糖尿病治療的一個目標(biāo)。
據(jù)人們估計，在禁食過夜后，74％的HGO是來自糖原分解，而其余的則是來自糖原異生前體(Hellerstein et al(1997)Am J Physiol，272E163)。糖原磷酸化酶為糖原分解產(chǎn)生葡萄糖-1-磷酸酯的關(guān)鍵酶，因此，也是肝臟以及其它組織例如肌肉和神經(jīng)元組織中產(chǎn)生葡萄糖的關(guān)鍵酶。
在糖尿病動物模型(包括db/db小鼠和fa/fa大鼠)中，肝臟糖原磷酸化酶活性升高(Aiston S et al(2000).Diabetalogia 43，589-597)。
研究表明，采用氯代吲哚類抑制劑(CP91149和CP320626)來抑制肝臟糖原磷酸化酶可以降低胰高血糖素刺激的糖原分解和肝細(xì)胞對葡萄糖的輸出(Hoover et al(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin etal(1998)PNAS 95，1776-81)。此外，采用這些化合物進(jìn)行治療時，db/db和ob/ob小鼠的血漿葡萄糖濃度也以劑量依賴性方式降低。
對意識的狗進(jìn)行胰高血糖素免疫性試驗(yàn)的研究表明，在給予或不給予另一種糖原磷酸化酶抑制劑Bay K 3401的情況下，這類化合物在胰高血糖素循環(huán)水平升高的1型糖尿病和2型糖尿病患者中均為有效的藥物。在存在BayR 3401的情況下，采用這類化合物治療，胰高血糖素刺激后肝臟葡萄糖輸出和動脈血漿葡萄糖濃度水平顯著降低(Shiotaet al，(1997)，Am J Physiol，273E868)。
本發(fā)明的雜環(huán)酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可以用于治療2型糖尿病、胰島素抗性、X綜合癥、高胰島素血癥、高血糖素血癥、心肌缺血和肥胖，特別是2型糖尿病。
本發(fā)明的一個方面是提供一種式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 其中Z是CH或N；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)或-C(R7)＝C(R6)-S-；R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基和C1-4烷酰基；A是亞苯基或雜亞芳基；n是0、1或2；Ru獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、羧基、氨基甲?；?、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、氨磺?；-C1-4烷基氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?S(O)bC1-4烷基(其中b是0、1或2)、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、羥基C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當(dāng)n是2時，兩個R1基團(tuán)可以與它們相連的A的碳原子一起形成4-7元環(huán)，該環(huán)任選含有1個或2個獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，并且該環(huán)任選被一個或兩個甲基取代；r是1或2；以及當(dāng)r是1時，基團(tuán) 是碳(2)上的一個取代基，當(dāng)r是2時(在此形成一個六元環(huán))相同的基團(tuán)是碳(2)上或碳(3)上的一個取代基；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、氨基甲酰基、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、氰基(C1-4)烷基、雜環(huán)基、芳基、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8、-SObR8(其中b是0、1或2)和式B和B′的基團(tuán) 其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；條件是羥基不是與環(huán)氧鄰接的環(huán)碳上的一個取代基；或者其中NR2R3可以形成4-7元的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，該環(huán)任選含有1、2或3個獨(dú)立地選自N、O和S的額外雜原子，其中任何一個-CH2-可以任選被-C(＝O)-取代，以及任何一個N或S原子可以任選被氧化，分別生成N-氧化物或SO或SO2基團(tuán)，以及其中該環(huán)任選被1個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)的取代基取代；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、芳基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基、C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基取代)、C1-4烷?；?、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH2、-C(＝N-OH)NHC1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C1-4烷基)2、-C(＝N-OH)NHC3-6環(huán)烷基、-C(＝N-OH)N(C3-6環(huán)烷基)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4烷基)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-和-COOR9、-CH2OR9、-CH2COOR9、-CH2OCOR9、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C(O)NR9R10、-(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9′(其中w是1、2或3)、和-(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9′R10′)(其中w是1、2或3)；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、氰基(C1-4)烷基、三鹵代烷基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-4烷基)和-C(＝O)O(C1-4)烷基；或R9和R10與它們相連的氮一起，和/或R9′和R10′與它們相連的氮一起，形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、羰基、C1-4烷氧基和雜環(huán)基的取代基取代；或者該環(huán)可以任選在兩個相鄰的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一個環(huán)狀縮醛，其中-O-CH2-O-基團(tuán)的一個或兩個氫可以用甲基替代；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基；
R11獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和羥基C1-4烷基；條件是式(1)的化合物不是i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ii)5-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vi)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；viii)2-氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨甲?；?6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；ix)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；x)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；xi)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
另一方面，本發(fā)明提供一種式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯 其中Z是CH或N；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)或-C(R7)＝C(R6)-S-；R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；㈦寤?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基；A是亞苯基或雜亞芳基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、氨磺?；?、N-C1-4烷基氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、亞磺基、磺基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、羥基C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基和R1是式A′或A″ -CH2CH(OH)(CH2)xCO2H(A’)其中x是0或1，p是0、1、2或3，s是1或2；條件是羥基不是與環(huán)氧鄰接的環(huán)碳上的一個取代基；r是1或2；以及當(dāng)r是1時，基團(tuán) 是碳(2)上的一個取代基，當(dāng)r是2時(在此形成一個六元環(huán))相同的基團(tuán)是碳(2)上或碳(3)上的一個取代基；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷基(被1個或2個羥基取代，條件是當(dāng)有兩個羥基時，它們不是在同一個碳上的取代基)、C5-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代，條件是當(dāng)有兩個羥基時，它們不是在同一個碳上的取代基)、氰基(C1-4)烷基、4-butanolidyl、5-pentanolidyl、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代(條件是當(dāng)有兩個R8基團(tuán)時，它們不是在同一個碳上的取代基)]、-COR8、-SObR8(其中b是0、1或2)和式B和B′的基團(tuán) -CH2CH(OH)(CH2)uCO2H(B′)其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；條件是羥基不是與環(huán)氧鄰接的環(huán)碳上的一個取代基)；{R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基(C1-4)烷氧基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基、雜環(huán)基(在碳或氮上任選被1個或2個選自氫、硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、(雜環(huán)基)C1-4烷基(其中雜環(huán)基在碳或氮上任選被1個或2個選自氫、硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、芳基(任選被1個或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、環(huán)(C3-8)烷基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基(任選在氮上被1個或2個選自氫、C1-4烷基、羥基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-N(OH)CHO、-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9和-CH2COOR9、-CH2CONR9R10、-(CH2)uCH(NR9R10)CO2R9(其中u是1、2或3)；[其中R9和R10獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代，條件是當(dāng)有兩個羥基時，它們不是在同一個碳上的取代基)、C5-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代，條件是當(dāng)有兩個羥基時，它們不是在同一個碳上的取代基)、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基、4-butanolidyl、5-pentanolidyl、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基、芳基(任選被1個或2個選自氫、硝基、鹵素、羥基和C1-4烷基的取代基取代)以及被R13取代的C1-4烷基；(其中R13選自羥基、C1-4烷氧基、雜環(huán)基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)d(其中d是0、1或2)、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11和(R11)(R12)N-；{其中R11和R12獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基S(O)e(其中e是0、1或2)})；和R9和R10與它們相連的氮一起形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、亞硝基、氰基、異氰基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-(C1-4)2烷基氨基、羰基、磺基、C1-4烷氧基、雜環(huán)基、C1-4烷?；?、C1-4烷基S(O)f(C1-4)烷基(其中f是0、1或2)、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11和(R11)(R12)N-的取代基取代；其中R11和R12如上所定義]}；條件是當(dāng)R1是式A′或A″時，那么R2和R3不包含式基團(tuán)B或B′，以及當(dāng)R2和R3是式B或B′時，那么R1不包含式基團(tuán)A′或A″，這樣式(1)的化合物僅含A′或A″、B和B′之一；條件是式(1)的化合物不是i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ii)5-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vi)2，3-二氯-5-{N[1-(甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；viii)2-氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨甲酰基6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；ix)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；x)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；xi)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
可以理解，當(dāng)A是雜亞芳基時，連接環(huán)A和哌啶酮環(huán)的橋頭原子可以是雜原子。因此，例如，定義 當(dāng)A是雜亞芳基時，包括結(jié)構(gòu) 可以理解，其中在R3、R9和R10(如上下文中所定義)中，在烷基或環(huán)烷基上的任選取代允許在烷基或環(huán)烷基上有兩個羥基取代基，或者一個羥基取代基和通過一個雜原子連結(jié)的第二個取代基(例如烷氧基)，那么這兩個取代基不是在烷基或環(huán)烷基相同碳原子上的取代基。
在另一方面，本發(fā)明涉及如上所定義的式(1)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及如上所定義的式(1)的化合物或前藥。式(1)化合物的前藥的適宜例子是式(1)化合物在體內(nèi)可水解的酯。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及如上所定義的式(1)的化合物或其體內(nèi)可水解的酯。
可以理解，由于一個或多個不對稱碳原子，如上定義的某些式(1)的化合物可以以光學(xué)活性或外消旋形式存在，本發(fā)明在它的定義中包括具有糖原磷酸化酶抑制活性的任何這樣的光學(xué)活性或外消旋形式。旋光體的合成可以通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域公知的的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行，例如從光學(xué)活性起始物料合成或者由外消旋體拆分制備。類似地，上述活性可以使用下文中指出的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)進(jìn)行評價。
在本發(fā)明內(nèi)，可以理解，式(1)的化合物或其鹽可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象，在說明書中的通式附圖
僅僅是表示一種可能的互變異構(gòu)形式?？梢岳斫?，本發(fā)明包括具有糖原磷酸化酶抑制活性的任何互變異構(gòu)形式，并不僅僅局限于在通式附圖中使用的任何一個互變異構(gòu)形式。在說明書中的通式附圖僅僅表示一種可能的互變異構(gòu)形式，可以理解，本說明書包括化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式，而不是僅僅在圖中表示的那些形式。
還可以理解，式(1)的某些化合物和其鹽可以以溶劑化物和非溶劑化物的形式存在，例如，以水合物的形式存在?？梢岳斫?，本發(fā)明包括所有具有糖原磷酸化酶抑制活性的這類溶劑化物。
還可以理解，式(1)的某些化合物可以表現(xiàn)出多晶形態(tài)，本發(fā)明包括所有具有糖原磷酸化酶抑制活性的這類形式。
本發(fā)明涉及如上所定義的式(1)的化合物或其鹽。在藥物組合物中使用的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽，但是在制備式(1)的化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽上也可以使用其它鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以，例如，包括如上定義的具有足夠堿性以形成這種鹽的式(1)化合物的酸加成鹽。這樣的酸加成鹽例如包括與無機(jī)或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，它們提供藥學(xué)上可接受的陰離子，例如氫鹵化物(尤其是鹽酸、氫溴酸，其中鹽酸是特別優(yōu)選的)或與硫酸或磷酸，或與三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的酸加成鹽。適宜的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽和灑石酸鹽。另外，如果式(1)的化合物具有足夠的酸性，可以與提供藥學(xué)上可接受的陽離子的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)，制備藥學(xué)上可接受的鹽。與無機(jī)或有機(jī)堿形成的這類鹽包括，例如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
本發(fā)明的化合物可以以前藥形式給予，前藥在人或動物體內(nèi)分解，得到本發(fā)明的化合物。前藥可以用來改變或提高母體化合物的物理和/或藥物動力學(xué)分布，并且當(dāng)母體化合物含有一個合適的可以衍生化制備前藥的基團(tuán)或取代基時，可以制備前藥。前藥的例子包括本發(fā)明化合物的在體內(nèi)可水解的酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
各種形式的前藥在本領(lǐng)域中是已知的，例如參見a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)andMethods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，etal.(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application ofProdrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984).
例如，含有羧基或羥基的式(1)化合物的體內(nèi)可水解酯是一種藥學(xué)上可接受的酯，其在人或動物體內(nèi)裂解生成母體酸或醇。
對于羧基而言，合適的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯、酞基酯)、C3-8環(huán)烷氧羰氧基C1-6烷基酯例如(1-環(huán)己基羰氧基乙基酯)；1，3-二間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯(例如5-甲基-1，3-2-酮基甲基酯)；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，所述酯可以在本發(fā)明化合物中的任一羧基上形成。
對于羥基而言，合適的藥學(xué)上可接受的酯包括無機(jī)酸酯例如磷酸酯(磷酰胺環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚和有關(guān)的化合物，由于酯在體內(nèi)水解，因此可以將酯裂開，得到母體羥基。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。可以與羥基形成體內(nèi)可水解酯的基團(tuán)包括C1-10烷?；缫阴；?；苯甲?；?；苯乙?；?；取代的苯甲酰基和苯乙?；1-10烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)例如乙氧羰基；二-(C1-4)烷基氨基甲?；蚇-(二-(C1-4)烷基氨基乙基)-N-(C1-4)烷基氨基甲酰氧基(得到氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯乙?；捅郊柞；系沫h(huán)取代基的例子包括氨甲基、(C1-4)烷基氨基甲基和二-((C1-4)烷基)氨甲基、以及通過亞甲基將環(huán)氮原子與苯甲酰基環(huán)的3位或4位相連的嗎啉代或哌嗪代。其它感興趣的體內(nèi)可水解酯，例如包括RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-，其中RA例如是芐氧基-(C1-4)烷基或苯基)。在這些酯中，苯基上合適的取代基包括，例如，4-(C1-4)哌嗪代-(C1-4)烷基、哌嗪代-(C1-4)烷基和嗎啉代-(C1-4)烷基。
在本說明書中，通用術(shù)語″烷基″包括直鏈和支鏈的烷基。但是當(dāng)涉及具有的烷基例如丙基時，則僅指直鏈的丙基。當(dāng)涉及到具有的支鏈烷基例如叔丁基時，則僅指支鏈的。例如，″C1-4烷基″包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。例如″C1-6烷基″的例子包括″C1-4烷基″的例子，以及戊基、2，3-二甲丙基、3-甲基丁基和己基。其它通用術(shù)語也適用類似的約定，例如″C2-4鏈烯基″包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基，″C2-6鏈烯基″的例子包括″C2-4鏈烯基″的例子，以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基?！錍2-4炔基″的例子包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基，″C2-6炔基″的例子包括″C2-4炔基″的例子，以及3-丁炔基、2-戊炔基和1-甲基戊-2-炔基。
術(shù)語″羥基C1-4烷基″包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥異丙基和羥丁基。術(shù)語″羥乙基″包括1-羥乙基和2-羥乙基。術(shù)語″羥丙基″包括1-羥丙基、2-羥丙基和3-羥丙基，類似的約定應(yīng)用于術(shù)語例如羥丁基。術(shù)語″二羥基C1-4烷基″包括二羥乙基、二羥丙基、二羥異丙基和二羥丁基。術(shù)語″二羥丙基″包括1，2-二羥丙基和1，3-二羥丙基。類似的約定應(yīng)用于術(shù)語例如二羥異丙基和二羥丁基。
術(shù)語″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語″二鹵代C1-4烷基″包括二氟甲基和二氯甲基。術(shù)語″三鹵代C1-4烷基″包括三氟甲基。
5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物的例子是1，3-二氧戊環(huán)-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基；1，3-二噁烷-2-基。
″C1-4烷氧基″的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。
″C1-6烷氧基″的例子包括″C1-4烷氧基″的例子，以及丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和1，2-(甲基)2丙氧基。″C1-4烷?；宓睦影柞；?、乙?；捅；??！錍1-6烷?；宓睦影ā錍1-4烷?；宓睦?，以及丁?；?、戊酰基、己酰基和1，2-(甲基)2丙?；?。″C1-4烷酰氧基″的例子是甲酰氧基、乙酰氧基和丙酰氧基?！錍1-6烷酰氧基″的例子包括″C1-4烷酰氧基″的例子，以及丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基和1，2-(甲基)2丙酰氧基?！錘-(C1-4烷基)氨基″的例子包括甲氨基和乙氨基?！錘-(C1-6烷基)氨基″的例子包括″N-(C1-4烷基)氨基″的例子，以及戊氨基、己氨基和3-甲基丁氨基?！錘，N-(C1-4烷基)2氨基″的例子包括N-N-(甲基)2氨基、N-N-(乙基)2氨基和N-乙基-N-甲氨基?！錘，N-(C1-6烷基)2氨基″的例子包括″N，N-(C1-4烷基)2氨基″的例子，以及N-甲基-N-戊氨基和N，N-(戊基)2氨基。
″N-(C1-4烷基)氨基甲?；宓睦邮羌谆被柞；鸵一被柞；??！錘-(C1-6烷基)氨基甲?；宓睦邮恰錘-(C1-4烷基)氨基甲?；宓睦樱约拔旎被柞；?、己基氨基甲?；?，2-(甲基)2丙基氨基甲?；??！錘，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基″的例子是N，N-(甲基)2氨基甲酰基、N，N-(乙基)2氨基甲酰基和N-甲基-N-乙基氨基甲?；??！錘，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；宓睦邮恰錘，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；宓睦?，以及N，N-(戊基)2氨基甲?；?、N-甲基-N-戊基氨基甲?；蚇-乙基-N-己基氨基甲酰基。″N-(C1-4烷基)氨磺?；宓睦邮荖-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺?；！錘-(C1-6烷基)氨磺酰基″的例子是″N-(C1-4烷基)氨磺酰基″的例子，以及N-戊基氨磺?；?、N-己基氨磺?；?，2-(甲基)2丙基氨磺酰基?！錘，N-(C1-4烷基)2氨磺?；宓睦邮荖，N-(甲基)2氨磺?；，N-(乙基)2氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；！錘，N-(C1-6烷基)2氨磺?；宓睦邮恰錘，N-(C1-4烷基)2氨磺?；宓睦?，以及N，N-(戊基)2氨磺?；?、N-甲基-N-戊基氨磺酰基和N-乙基-N-己基氨磺?；?。
″氰基(C1-4)烷基″的例子是氰甲基、氰乙基和氰丙基?！錍5-7環(huán)烷基″的例子是環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。″C3-8環(huán)烷基″和″C3-7環(huán)烷基″的例子包括″C5-7環(huán)烷基″，以及環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)辛基?！錍3-6環(huán)烷基″的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語″氨基C1-4烷基″包括氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨異丙基和氨丁基。術(shù)語″氨乙基″包括1-氨乙基和2-氨乙基。術(shù)語″氨丙基″包括1-氨丙基、2-氨丙基和3-氨丙基，類似的約定應(yīng)用于術(shù)語例如氨乙基和氨丁基。
″C1-4烷氧基C1-4烷氧基″的例子是甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基和甲氧基乙氧基?！辶u基C1-4烷氧基″的例子是羥乙氧基和羥丙氧基?！辶u丙氧基″的例子是1-羥丙氧基、2-羥丙氧基和3-羥丙氧基。
″C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)″、″C1-4烷基S(O)c(其中c是o-2)、″C1-4烷基S(O)d(其中d是0-2)″、″C1-4烷基S(O)e(其中e是0-2)″和″C1-4烷基S(O)f(其中f是0-2)″的例子獨(dú)立地包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲亞磺?；?、乙亞磺?；⒈麃喕酋；?、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺?；彤惐酋；?br> ″C3-6環(huán)烷基S(O)b(其中b是0、1或2)″的例子包括環(huán)丙硫基、環(huán)丙亞磺?；?、環(huán)丙磺?；h(huán)丁硫基、環(huán)丁亞磺?；?、環(huán)丁磺?；h(huán)戊硫基、環(huán)戊亞磺?；铜h(huán)戊磺酰基。
″芳基S(O)b(其中b是0、1或2)″的例子包括苯硫基、苯亞磺酰基和苯磺?；??！迤S基S(O)b(其中b是0、1或2)″的例子包括芐硫基、芐亞磺?；推S磺?；！咫s環(huán)基S(O)b(其中b是0、1或2)″的例子包括吡啶硫基、吡啶亞磺酰基、吡啶磺?；?、咪唑硫基、咪唑亞磺?；?、咪唑磺?；⑧奏ち蚧?、嘧啶亞磺酰基、嘧啶磺酰基、哌啶硫基、哌啶亞磺?；瓦哙せ酋；?。
″C1-6烷氧羰基″的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基?！錍1-6烷氧羰基氨基″的例子包括甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、正丁氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。″C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基″的例子包括甲磺?；?N-甲氨基、乙磺?；?N-甲氨基和丙磺酰基-N-乙胺基?！錍1-6烷基磺?；被宓睦影谆酋；被?、乙磺?；被捅酋；被??！錍1-6烷酰基氨基″的例子包括甲酰胺基、乙酰胺基和和丙酰氨基。
其中任選的取代基選自″0、1、2或3個″基團(tuán)，可以理解，這種定義包括選自指定的基團(tuán)中的一個的所有取代基或選自指定的基團(tuán)中的兩個或多個取代基。類似的約定應(yīng)用于選自″0、1或2個″基團(tuán)和″1或2個″基團(tuán)的取代基。
″雜環(huán)基″是飽和、部分飽和或不飽和的、任選取代的含有5-7個原子(其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧)的單環(huán)，其可以，除非另有說明，是碳或氮連結(jié)的，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-取代以及環(huán)硫原子可以任選氧化以形成S-氧化物。術(shù)語″雜環(huán)基″的合適例子是嗎啉代、嗎啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、二氧戊環(huán)基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑啉基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、2-噁唑烷酮基、5-異噁唑酮(isoxazolonyl)、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、3-氧代吡唑啉-5-基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、噁唑基和噁二唑基。
合適的″雜環(huán)基″是嗎啉代、嗎啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基。
常規(guī)的″雜環(huán)基″是噁唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嗎啉、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基和哌嗪基。
作為″雜環(huán)基″飽和或部分飽和環(huán)上的合適的任選取代基是1、2或3個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)的取代基。作為″雜環(huán)基″的飽和或部分飽和環(huán)上的其它合適的取代基是1、2或3個獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；图谆酋；娜〈?br> 作為″雜環(huán)基″的不飽和的環(huán)上的合適的任選取代基是1、2或3個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基的取代基。作為″雜環(huán)基″的不飽和環(huán)上的其它合適的任選取代基是1、2或3個獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；图谆酋；娜〈?。
″(雜環(huán)基)C1-4烷基″的例子是嗎啉代甲基、嗎啉乙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、哌啶子基甲基、哌啶子基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、1，3，4-噁二唑基甲基、1，2，4-噁二唑基甲基、1，2，4-噁二唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、(噻吩基)甲基、(噻吩基)乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、哌嗪基甲基和哌嗪基乙基。
″芳基″的例子是任選取代苯基和萘基。
″芳基(C1-4)烷基″的例子是芐基、苯乙基、萘甲基和萘乙基。
″芳基″的合適的任選取代基是1、2或3個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基的取代基?！宸蓟宓钠渌线m的任選取代基是1、2或3個獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；图谆酋；娜〈?。
″雜亞芳基″是雜芳基的二價基團(tuán)。雜芳基是芳基、含5-7個原子的單環(huán)，其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧。雜亞芳基的例子是亞噁唑基、亞噁二唑基、亞吡啶基、亞嘧啶基、亞咪唑基、亞三唑基、亞四唑基、亞吡嗪基、亞哌嗪基、亞吡咯基、亞噻吩基和亞呋喃基。
雜芳基的合適的任選取代基，除非另有定義，是1、2或3個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基的取代基?！咫s芳基″的其它合適的任選取代基是1、2或3個獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基和甲磺?；娜〈?br> A、Y、R1、R4、R5、r和n的優(yōu)選數(shù)值如下。如果合適的話，這樣的數(shù)值可以與任何上下文中的定義、權(quán)利要求、方面或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(1)的化合物，在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(1)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，在還有一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(1)化合物的體內(nèi)可水解酯，在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(1)化合物的體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接受的鹽。
式(1)化合物體內(nèi)可水解酯的具體例子是這樣的式(1)化合物的酯，其中Y包括一個含有羧基的基團(tuán)。合適的酯是上文中所述的羧基的那些酯。
一方面，本發(fā)明提供一種上述的式(1)的化合物，其中Z是CH。
在本發(fā)明的另一方面，Z是氮。
一方面，本發(fā)明提供一種上述的式(1)的化合物，其中R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-。
在本發(fā)明的另一方面，R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-。
在本發(fā)明的其它方面，R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-6烷基。
R6和R7優(yōu)選獨(dú)立地選自氫、氯、溴或甲基。
特別地，R6和R7獨(dú)立地選自氫或氯。
更特別地，R6和R7獨(dú)立地是氯。
在一種實(shí)施方案中，R6和R7之一是氯，另一個是氫。
在另一種實(shí)施方案中，R6和R7都是氯。
在本發(fā)明的一方面，A是亞苯基。
在本發(fā)明的另一方面，A是雜亞芳基。
A優(yōu)選選自亞苯基、亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡咯基、亞咪唑基、亞三唑基、亞四唑基、亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻吩基和亞呋喃基。
在一種實(shí)施方案中，當(dāng)A是雜亞芳基時，在橋頭位置上有一個氮。在另一種實(shí)施方案中，當(dāng)A是雜亞芳基時，雜原子不在橋頭位置上。可以理解，優(yōu)選的(更穩(wěn)定的)橋頭位置如下面所示 在本發(fā)明的一方面，n是0或1。
一方面，n優(yōu)選是1。
在另一方面，n優(yōu)選是0。
當(dāng)n是2時，兩個R1基團(tuán)與它們相連的A的碳原子一起形成4-7元環(huán)，該環(huán)任選含有1或2個獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，常規(guī)的，這種環(huán)是含有兩個O原子的5或6元環(huán)(即一種環(huán)狀縮醛)。當(dāng)兩個R1基團(tuán)一起形成這樣的一種環(huán)狀縮醛時，它優(yōu)選不被取代。最優(yōu)選地，兩個R1基團(tuán)一起是基團(tuán)-O-CH2-O-。
在本發(fā)明的另一方面，R1選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和C1-4烷氧基。
在其它方面，R1選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-S(O)bC1-4烷基(其中b是0、1或2)、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在其它方面，R1選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-S(O)bMe(其中b是0、1或2)、甲基和甲氧基。
在其它方面，R1是C1-4烷基。
R1優(yōu)選選自鹵素和C1-4烷氧基。
在另一種實(shí)施方案中，R1優(yōu)選選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和-O-CH2-O-。
本發(fā)明的一方面，r是1，并且當(dāng)r是1時，基團(tuán) 是在碳(2)上的一個取代基，當(dāng)r是1時的這樣的一個例子是 本發(fā)明的另一方面，r是2，并且當(dāng)r是2時，基團(tuán)
是在碳(2)上的一個取代基，當(dāng)r是2時的這樣一個例子是 本發(fā)明的另一方面，r是2，并且當(dāng)r是2時，基團(tuán) 是在碳(3)上的一個取代基，當(dāng)r是2時的這樣一個例子是 本發(fā)明的一方面，Y是-NR2R3。
本發(fā)明的另一方面，Y是-OR3。
作為雜環(huán)基的R2和R3的合適數(shù)值是嗎啉代、嗎啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基、以及1，2，4-噁二唑基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基。
作為雜環(huán)基的R2和R3的更合適的是吡啶基、嘧啶基和咪唑基。
作為雜環(huán)基的R2和R3的其它合適的是四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基。
本發(fā)明的一方面，R2和R3獨(dú)立地選自上述的式B和B′。
在本發(fā)明的一方面，R2和R3獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、氰基(C1-4)烷基、苯基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、-COR8和-SObR8((其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-和-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；或R9和R10與它們相連的氮一起，和/或R9′和R10′與它們相連的氮一起，形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者該環(huán)可以任選在兩個鄰接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一個環(huán)狀縮醛，其中-O-CH2-O-基團(tuán)的一個或兩個氫可以用甲基替代；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基；在本發(fā)明的其它方面，R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、-COR8和-SObR8((其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；或R9和R10與它們相連的氮一起，和/或R9′和R10′與它們相連的氮一起，形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者該環(huán)可以任選在兩個鄰接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一個環(huán)狀縮醛，其中-O-CH2-O-基團(tuán)的一個或兩個氫可以用甲基替代；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基；本發(fā)明的另一方面，R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8((其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代)、C2-4鏈烯基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)。
一方面，R9和R10之一是氫，另一個選自雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-4烷基)。方便地，R9或R10作為雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-4烷基)選自噁唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嗎啉、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哌嗪基、嗎啉代甲基、嗎啉乙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、哌啶子基甲基、哌啶子基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、1，3，4-噁二唑基甲基、1，2，4-噁二唑基甲基、1，2，4-噁二唑乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、(噻吩基)甲基、(噻吩基)乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、哌嗪基甲基和哌嗪基乙基；其中雜環(huán)在任何可得到的原子上任選被1、2或3個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)的取代基取代，以及當(dāng)雜環(huán)是雜芳環(huán)時，其它合適的任選取代基選自硝基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基，和/或其中任何雜環(huán)任選被氧化，這樣-CH2-基團(tuán)被-C(O)-替代，和/或環(huán)硫原子被氧化以形成S-氧化物。
本發(fā)明的另一方面，R2選自氫、乙酰基和C1-4烷基。
本發(fā)明的其它方面，Y是NR2R3和NR2R3，形成4-7元飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，該環(huán)任選含有1、2或3個獨(dú)立地選自N、O和S的額外雜原子，其中任何一個-CH2-可以任選被-C(＝O)-取代，以及任何一個N或S原子可以任選被氧化，分別生成N-氧化物或SO或SO2基團(tuán)，以及其中該環(huán)任選被1個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)的取代基取代。
作為4-7元環(huán)的NR2R3的合適例子是嗎啉代、2，5-二氧代嗎啉代、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基和硫代嗎啉基。
本發(fā)明的還有其它方面，R3選自氫、1，3-二羥異丙基、1，2-二羥丙基、氰甲基、三氟甲基羰基、羧基乙?；?、羧甲基、甲?；?、乙?；?、氨基甲?；阴；?、氨基甲?；谆⒓籽趸阴；?、甲氧基丙?；?、乙酰氧基乙酰基、甲磺?；⒙燃谆酋；⑷谆酋；徇谆驶?、呋喃基羰基、噻吩基羰基、硝基呋喃基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、4-甲基哌嗪子基羰基、N-乙基氨基甲?；?、N-烯丙基氨基甲酰基、N-二硝基苯基氨基甲酰基、吡啶基羰基、四氫呋喃-2-酮-5-基羰基、羥苯基羰基、丙烯?；?、2-(叔丁氧羰基)甲基羰基、氨基乙酰基、1-氨基-1-羧基丙?；?、氯乙?；⒘u基乙?；?、氨基甲?；阴；?、氨基甲酰基甲基、甲氧基乙?；⒓籽趸；?、乙酰氧基乙?；?、羥基哌啶子基氨基乙?；?、羥基吡咯烷基氨基乙?；?、N-甲基-N-羥乙基氨基乙?；?、N-芐基-N-羥乙基氨基乙?；-(2，3-二羥丙基)-N-甲基氨基乙?；?、N，N-二(羥乙基)氨基乙?；，N-二(羥丙基)氨基乙酰基、(1-氨基-1-羰基氨基)乙基羰基、1-羥基-1-羧乙基羰基、叔丁氧羰基甲基、1，3-二羥異丙-2-基羰基、1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(氨基甲?；?丙?；?、N-乙基-N-(2-羥乙基)氨基乙?；⑧绶曰谆?、四唑基甲基、[2-(乙氧羰基)環(huán)丙基]甲基、N-(叔丁氧羰基)氨基乙?；蚇-(氨羰基)-N-(叔丁氧羰基)氨基乙?；?br> 本發(fā)明的還有一方面，R3選自三氟甲基羰基、羧基乙?；?、甲酰基、乙?；⒓谆酋；?、嗎啉代甲基羰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、硝基呋喃基羰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、4-甲基哌嗪子基羰基、N-乙基氨基甲?；?、N-烯丙基氨基甲?；?、N-二硝基苯基氨基甲?；⑦拎せ驶?、四氫呋喃-2-酮-5-基羰基、羥苯基羰基、丙烯?；?-(叔丁氧羰基)甲基羰基、氨基乙?；?-氨基-1-羧基丙?；?、氯乙?；⒘u基乙?；?、氨基甲?；阴；被柞；谆?、甲氧基乙酰基、甲氧基丙?；?、乙酰氧基乙?；?、N-甲基-N-羥乙基氨基乙?；?、N-芐基-N-羥乙基氨基乙?；?、N-(2，3-二羥丙基)-N-甲基氨基乙酰基、N，N-二(羥乙基)氨基乙酰基、N，N-二(羥丙基)氨基乙?；?1-氨基-1-羰基氨基)乙基羰基、1-羥基-1-羧乙基羰基、叔丁氧羰基甲基、1，3-二羥異丙-2-基羰基、1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(氨基甲酰基)丙?；蚇-乙基-N-(2-羥乙基)氨基乙酰基。
一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；R6是鹵素或氫；R7是鹵素或氫；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、苯基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；或R9和R10與它們相連的氮一起，和/或R9′和R10′與它們相連的氮一起，形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者該環(huán)可以任選在兩個鄰接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一個環(huán)狀縮醛，其中-O-CH2-O-基團(tuán)的一個或兩個氫可以用甲基替代；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基；條件是式(1)的化合物不是i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ii)5-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚滿-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vi)2，3-二氯-5-{N[1-(甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；viii)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ix)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚滿-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；x)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
另一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-，R6是氯；
R7是氫；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、苯基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；或R9和R10與它們相連的氮一起，和/或R9′和R10′與它們相連的氮一起，形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者該環(huán)可以任選在兩個鄰接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一個環(huán)狀縮醛，其中-O-CH2-O-基團(tuán)的一個或兩個氫可以用甲基替代；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基；條件是式(1)的化合物不是i)2-氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨甲?；?H-噻吩并[2，3-b]吡咯。
另一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；R6是氯；R7是氫或氯；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-NR2R3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；或R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基；條件是式(1)的化合物不是i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ii)5-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vi)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
另一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；R6是氫或鹵素；R7是氫或鹵素；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-OR3；R3選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；或R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基；條件是式(1)的化合物不是i)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ii)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；iii)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；iv)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
其它類型優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；R6是鹵素；R7是氫；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-NR2R3；R2和R3選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基。
另一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；R6是氫或鹵素；R7是氫或鹵素；
A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-OR3；R3選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；
條件是式(1)的化合物不是2-氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨甲酰基6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。
其它類型優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；R6是鹵素；R7是氫；A是亞苯基；n是0；r是1；Y是-NR2R3；R2是氫或C1-4烷基；R3選自C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代)、C2-4鏈烯基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)。
其它類型優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；R6是鹵素；R7是氫；A是亞苯基；n是0；r是1；Y是-NR2R3；R2是氫或C1-4烷基；R3選自C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代)、C2-4鏈烯基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；條件是式(1)的化合物不是i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ii)5-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vi)2，3-二氯-5-{N[1-(甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是N；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；R6是鹵素或氫；R7是鹵素或氫；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、苯基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；或R9和R10與它們相連的氮一起，和/或R9′和R10′與它們相連的氮一起，形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者該環(huán)可以任選在兩個鄰接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一個環(huán)狀縮醛，其中-O-CH2-O-基團(tuán)的一個或兩個氫可以用甲基替代；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基；條件是式(1)的化合物不是i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ii)5-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚滿-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vi)2，3-二氯-5-{N[1-(甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；viii)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ix)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；x)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
另一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是N；R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；R6是氯；R7是氫；
A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、苯基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；或R9和R10與它們相連的氮一起，和/或R9′和R10′與它們相連的氮一起，形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者該環(huán)可以任選在兩個鄰接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一個環(huán)狀縮醛，其中-O-CH2-O-基團(tuán)的一個或兩個氫可以用甲基替代；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基；條件是式(1)的化合物不是ii)2-氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨甲酰基6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。
另一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是N；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；R6是氯；R7是氫或氯；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-NR2R3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基。
另一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是N；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；R6是氫或鹵素；R7是氫或鹵素；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-OR3；
R3選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基。
其它類型優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是N；RU和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；R6是鹵素；
R7是氫；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-NR2R3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基。
另一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是N；R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；R6是氫或鹵素；R7是氫或鹵素；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-OR3；R3選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基。
其它類型優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是N；R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；R6是鹵素；R7是氫；A是亞苯基；n是0；r是1；Y是-NR2R3；R2是氫或C1-4烷基；R3選自C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代)、C2-4鏈烯基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)。
其它類型優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是N；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；R6是鹵素；R7是氫；A是亞苯基；n是0；r是1；Y是-NR2R3；R2是氫或C1-4烷基；R3選自C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代)、C2-4鏈烯基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)。
其它類型優(yōu)選的式(1A)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中； Z是CH；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-或-C(R7)＝C(R6)-S-；R6是氫或鹵素；R7是氫或鹵素；A是亞苯基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；Y是-NR2R3或OR3；R2是氫或C1-4烷基；R3選自C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代)、C2-4鏈烯基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；其它類型優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-或-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是鹵素或氫；R7是鹵素或氫；A是雜亞芳基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(當(dāng)n是2時)亞甲基二氧基；r是1或2；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、苯基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；或R9和R10與它們相連的氮一起，和/或R9′和R10′與它們相連的氮一起，形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者該環(huán)可以任選在兩個鄰接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一個環(huán)狀縮醛，其中-O-CH2-O-基團(tuán)的一個或兩個氫可以用甲基替代；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基。
一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；R6是鹵素或氫；R7是鹵素或氫；A是亞苯基；n是1或2；R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-4烷氧基和R1是式A′或A″； -CH2CH(OH)(CH2)uCO2H(A’)其中x是0或1，p是0、1、2或3和S是1或2；條件是羥基不是與環(huán)氧鄰接的環(huán)碳上的一個取代基；r是1或2；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代，條件是當(dāng)有兩個羥基時，它們不是在同一個碳上的取代基)、C5-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代，條件是當(dāng)有兩個羥基時，它們不是在同一個碳上的取代基)、氰基(C1-4)烷基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷基[被1或2個R8取代(條件是當(dāng)有兩個R8時，它們不是在同一個碳上的取代基)]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；{R8獨(dú)立地選自氫、羥基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻吩基、嗎啉代、吡啶基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、環(huán)(C3-8)烷基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基(任選在氮上被1或2個選自氫、C1-4烷基、羥基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-CH2CONR9R10和-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；[其中R9和R10獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代，條件是當(dāng)有兩個羥基時，它們不是在同一個碳上的取代基)、C5-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代，條件是當(dāng)有兩個羥基時，它們不是在同一個碳上的取代基)、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)和被R13取代的C1-4烷基；(其中R13選自C1-4烷氧基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、C1-4烷基S(O)d(其中d是0、1或2))；和
R9和R10與它們相連的氮一起形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、亞硝基、異氰基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-(C1-4)2烷基氨基、羰基、磺基、C1-4烷氧基、雜環(huán)基、C1-4烷?；虲1-4烷基S(O)f(C1-4)烷基(其中f是0、1或2)的取代基取代)]}；條件是式(1)的化合物不是i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ii)5-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vi)2，3-二氯-5-{N[1-(甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；viii)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ix)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；x)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
另一類優(yōu)選的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是，其中；Z是CH；R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；R6是氯；
R7是氫；A是亞苯基；n是1或2；R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和R1是式A′或A″； -CH2CH(OH)(CH2)sCO2H(A’)其中x是0或1，p是0、1、2或3，s是1或2；條件是羥基不是與環(huán)氧鄰接的環(huán)碳上的一個取代基；r是1或2；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代，條件是當(dāng)有兩個羥基時，它們不是在同一個碳上的取代基)、C5-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代，條件是當(dāng)有兩個羥基時，它們不是在同一個碳上的取代基)、氰基(C1-4)烷基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷基[被1或2個R8取代(條件是當(dāng)有兩個R8時，它們不是在同一個碳上的取代基)]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；{R8獨(dú)立地選自氫、羥基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、環(huán)(C3-8)烷基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基(任選在氮上被1或2個選自氫、C1-4烷基、羥基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-CH2CONR9R10和-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；}；條件是式(1)的化合物不是i)2-氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲酰基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。
本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是下面任何之一或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1R，2R)-1-{[(甲氧基)乙酰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-((1S，2S)-1-{[(3(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氨基甲?；；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-({[(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基甲酰基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(三氟乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-2-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-3-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(3-噻吩基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(5-硝基呋喃-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1S，2S)-1-(丙烯酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(3-羥苯基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1S，2S)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1S，2S)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(二甲氨基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(乙胺基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-({[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲?；；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-(1R，2R)-1-[((3R)-3-羧基-3-羥基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(羥基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(甲磺?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[甲基(嗎啉-4-基乙?；?氨基]-]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-(1R，2R)-1-[N-乙?；?N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[乙?；?2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[N-(羧甲基)-N-(羥基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2S)-5-氧代四氫呋喃-2-基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲氧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1R，2R)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-((1S，2S)-1-{[(2(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基甲?；阴；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1S，2S)-1-[(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[2-氨基甲?；阴；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3，b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3，b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-((1R，2R)-1-{[3-羥基-2-(羥甲基)丙?；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(氨基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2-羥乙基)(苯基甲基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(嗎啉-4-基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-((1R，2R)-1-({[二(2-羥乙基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-((1R，2R)-1({[乙基(2-羥乙基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氨-N-((1R，2R)-1-({[(2，3-二羥丙基)(甲基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-((1R，2R)-1-({[二(2-羥丙基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(羥基乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并(3，2，b)吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲磺?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺。
本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯是下面化合物的任何一個2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(羥基乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(羥基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺。
本發(fā)明的另一方面是提供一種制備式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯的方法，其中該方法(其中A、Y、R1、R4、R5、r和n，除非另有說明，如式(1)中定義)包括a)式(2)的酸 或其活化衍生物；與式(3)的胺 進(jìn)行反應(yīng)，此后，如果必要的話i)將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(1)的化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)制備藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下。
步驟a)在一種合適的偶聯(lián)劑存在下可以將式(2)的酸和式(3)的胺偶聯(lián)。在本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)試劑可以用作合適的偶聯(lián)劑，或者例如，碳二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)，任選在一種催化劑(例如1-羥基苯并三唑、二甲氨基吡啶或4-吡咯烷吡啶)存在下，任選在一種堿(例如三乙胺、二-異丙基乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶例如2，6-二-叔丁基吡啶)存在下。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。偶聯(lián)反應(yīng)可以方便地在-40至40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
合適的活化酸衍生物包括酰鹵例如酰氯和活性酯例如五氟苯基酯。這些化合物與胺的反應(yīng)類型是本領(lǐng)域公知的，例如它們可以在堿(例如如上所述的那些堿)和合適的溶劑(例如如上所述的那些溶劑)存在下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可以方便地在-40至40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
根據(jù)流程1，可以制備式(2)的化合物，其中Z是CH 流程1式(2a)的化合物是市場上可買到的或者它們是已知的化合物或者它們可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
式(2)的化合物，其中X是氮，可以由式(4)的化合物制備 首先，在一種惰性有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中，在環(huán)境溫度至回流溫度下，用一種鹵化劑例如POCl3或POBr3，將橋氧基轉(zhuǎn)化為氯或溴(例如參見Nucleic Acid Chem.1991，4，24-6)，然后，在一種惰性有機(jī)溶劑例如甲苯、苯或二甲苯中，在催化劑例如18-冠-6存在下，用氰化鹽例如氰化鉀，將氯或溴置換為氰化物(例如參見J.Heterocycl.Chem2000，37(1)，119-126)，最后用酸性水溶液例如鹽酸水溶液將氰基水解為羧基(例如參見Chem.Pharm.Bull.1986，34(9)，3635-43).
或者，式(2)的化合物，其中X是氮，可以通過下列反應(yīng)制備式(4)的化合物與(Cl3CCO)2O和Cl3CCO2H在氯化鎂存在下使用Cl3CCO2H作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，制備式(5)的化合物
然后，在環(huán)境溫度至回流溫度的范圍內(nèi)，例如使用氫氧化鈉水溶液水解式(5)的化合物(例如參見J Heterocycl.Chem.1980，17(2)，381-2)。
式(4)的化合物可以由式(6)和(7)的化合物在Curtius重排反應(yīng)條件下制備(Tetrahedron 1999，55，6167) 式(8)和(9)的化合物 分別轉(zhuǎn)化為式(6)和(7)化合物。這種轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以自發(fā)地發(fā)生，或者可以用酸或堿誘導(dǎo)以進(jìn)行反應(yīng)。
式(8)和(9)的化合物可以通過在式(10)或(11)的化合物中引入一個羧基制備 其中P′是氨基保護(hù)基例如丁氧羰基。
通過烷基鋰試劑例如正丁基鋰與式(10)或(11)在惰性有機(jī)溶劑例如THF中，在低溫下例如在-10℃至-78℃的溫度范圍內(nèi)，進(jìn)行反應(yīng)，然后視情況制備式(8)或(9)的化合物，或者通過a)所得化合物與二氧化碳反應(yīng)；或者通過b)所得化合物與DMF在-10℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，以制備相應(yīng)的醛，然后使用標(biāo)準(zhǔn)試劑將該醛氧化為羧基，得到式(8)或(9)的化合物。
式(10)和(11)的化合物可以由式(12)或(13)的化合物在已知的Curtius反應(yīng)條件下制備 式(12)和(13)的化合物可以通過使用標(biāo)準(zhǔn)氧化劑例如錳酸鉀或高碘酸鈉氧化相應(yīng)的醛制備。
式(12)或(13)化合物的醛前體可以使用本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。例如，式(12)或(13)的許多化合物可以通過式(14)或(15)的化合物視情況引入合適的R6和R7制備 例如，當(dāng)R6和R7兩個都是氯時，式(14)或(15)的化合物可以用氯化劑例如氯在氯化鋁或氯化鐵(III)存在下在惰性有機(jī)氯化溶劑例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中進(jìn)行氯化，接著用堿水溶液例如氫氧化鈉水溶液處理。同樣，可以制備單氯化化合物。
式(2b)的化合物還可以如流程2中所示方法制備
流程2式(10)的化合物轉(zhuǎn)化成式(16)的化合物可以通過直接的鄰位鋰化反應(yīng)進(jìn)行(J.Org.Chem，2001，volume 66，3662-3670)，例如正丁基鋰和(CHO)N(烷基)2的反應(yīng)。式(10)化合物中的保護(hù)基P′必須是這種反應(yīng)的合適的定向基團(tuán)，例如可以是-CO2tBu。式(16)的化合物與LCH2CO2R(其中L是離去基團(tuán))進(jìn)行反應(yīng)，然后按照標(biāo)準(zhǔn)方法用另一種P″(例如-CO烷基)代替保護(hù)基P′，得到式(17)的化合物這可以使用堿例如碳酸鉀或甲醇鈉進(jìn)行環(huán)化。
式(3)的化合物，其中Y是OR3，是市場上可買到的或者它們是已知的化合物或者它們可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。當(dāng)Y是NR2R3時，式(3)的胺可以根據(jù)流程3制備 流程3式(3a)的化合物是市場上可買到的或者它們是已知的化合物或者它們可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，將式(4)的伯胺，其中R是H或合適的保護(hù)基，作為起始物料，可以通過?；磻?yīng)引入一個或兩個R1和/或R2，(例如與乙酸基乙酸和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽-EDAC反應(yīng))，烷基化，還原性烷基化，磺化或相關(guān)的方法，當(dāng)合適時，接著進(jìn)行O-脫保護(hù)。或者，一個或兩個R1和/或R2可以通過修飾預(yù)先引入的官能團(tuán)獲得，這些官能團(tuán)通過還原、氧化、水解(例如乙酰氧基轉(zhuǎn)化為羥基)、親核取代、酰胺化、或相關(guān)的方法、或這些方法的組合引入，當(dāng)合適時，接著進(jìn)行O-脫保護(hù)?？梢岳斫猓@樣的修飾可以包括將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(1)的化合物。
或者，通過將制備式(3a)的化合物所述的方法應(yīng)用于或氮原子具有一個或兩個合適的保護(hù)基的式(20)的化合物(其中W是NH2)中，可以得到式(3)的胺。
式(3)的化合物(其中r＝1，A是雜亞芳基)可以由合適的官能化的環(huán)烷基稠合雜環(huán)制備。例如，當(dāng)A是吡啶時， 式(3b)和(3c)的化合物可以由相應(yīng)的吡啶酮(pyrindinone)區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)根據(jù)流程4制備
流程4步驟1是在一種在文獻(xiàn)中已知的化合物上進(jìn)行(Jph.Kokai TokkyoKoho，1995，14.JP 07070136).步驟2、3、4、5、6、7和8使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行.
可以理解，溴吡啶酮(bromopyrindinone)異構(gòu)體(21a、21b和21c) 通過流程4中所述的方法，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的(3)的雜環(huán)形式。溴吡啶酮可以由相應(yīng)的吡啶酮通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。吡啶酮(22a、22b、22c)在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。

如上所述的以及如流程4所示的方法也可以被用于含有多于一個氮的其它六元雜環(huán)。
可以理解，按照類似方式，含一個橋頭氮的式(3)的化合物(其中A是雜亞芳基)可以由合適的官能化的環(huán)烷基稠合雜環(huán)制備。
可以理解，可以類似地應(yīng)用如上所述的Y(例如NR1R2)的制備和修飾方法，在與式(2)的酸偶聯(lián)之前制備式(3)的的化合物，或者制備偶聯(lián)產(chǎn)物。
可以理解，本發(fā)明化合物中存在的各種環(huán)取代基(例如R1)可以通過采用標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)引入，或者可以通過在上述反應(yīng)步驟前或反應(yīng)步驟后對常規(guī)的官能團(tuán)進(jìn)行改性產(chǎn)生，所有這些也包括在本發(fā)明的合成方法方面。這些反應(yīng)可以將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為式(1)的另一種化合物。這些反應(yīng)和改性包括，例如通過芳族取代反應(yīng)、取代基還原反應(yīng)、取代基烷基化反應(yīng)和取代基氧化反應(yīng)來引入取代基。這些方法中的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域中公知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基；例如使用酰鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)、在弗瑞德-克來福特反應(yīng)條件下引入?；?；使用烷基鹵化物和路易斯酸(例如三氯化鋁)、在弗瑞德-克來福特反應(yīng)條件下引入烷基；和引入鹵素基團(tuán)。改性反應(yīng)的具體例子包括將硝基還原為氨基，例如，使用鎳催化劑進(jìn)行催化氫化或者在鹽酸存在下并在加熱條件下用鐵處理；將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
還可以理解，在此提及的一些反應(yīng)中，可能需要/必須對化合物敏感基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。需要或必須進(jìn)行保護(hù)的情況和合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施方法，可以采用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)(為說明起見，可以參見T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反應(yīng)試劑中包括諸如氨基、羧基或羥基之類的基團(tuán)的話，那么在本文中提及的一些反應(yīng)中可能需要對其進(jìn)行保護(hù)。
對于氨基或烷氨基而言，合適的保護(hù)基例如是酰基(例如烷?；?，例如乙?；?、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧基羰基(如芐氧基羰基)或芳?；?例如苯甲?；?。上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)反應(yīng)條件需要隨所選擇的保護(hù)基的類型而變。因此，例如對于?；?例如烷酰基或烷氧羰基)或芳?；?，可以通過例如采用合適的堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)進(jìn)行水解脫除?；蛘?，對于?；缡宥⊙豸驶裕部梢酝ㄟ^例如使用合適的酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理脫除。對于芳基甲氧羰基例如芐氧羰基而言，可以通過例如使用催化劑(例如鈀/碳)催化的氫化反應(yīng)脫除或者通過使用路易斯酸(例如三(三氟乙酸硼)(borontris(trifluoroacetate)))進(jìn)行處理脫除。伯氨基的其它合適的保護(hù)基是例如鄰苯二甲酰氧基，該基團(tuán)可以通過烷胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼進(jìn)行脫除。
對于羥基而言，合適的保護(hù)基例如是酰基(例如烷?；缫阴；?；芳?；绫郊柞；?或芳基甲基(例如芐基)。這類保護(hù)基的脫保護(hù)條件應(yīng)隨所選擇的保護(hù)基的類型而變。因此，例如對于?；?例如烷?；蚧蚍减；?而言，可以通過例如采用合適的堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)進(jìn)行水解脫除。另外，對于芳基甲基(例如芐基)而言，可以通過例如使用催化劑(例如鈀/碳)催化的氫化反應(yīng)脫除。
對于羧基而言，合適的保護(hù)基是酯化基團(tuán)(例如甲基或乙基)，這些基團(tuán)可以通過使用堿(例如氫氧化鈉)進(jìn)行水解脫除，或者例如是叔丁基時，可以通過使用酸(例如有機(jī)酸如三氟乙酸)進(jìn)行處理脫除，或者例如芐基時，可以通過例如使用催化劑(例如鈀/碳)催化的氫化反應(yīng)脫除。
使用化學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)，可以在反應(yīng)過程中的任意方便階段脫除采用的保護(hù)基。
在制備式(1)化合物中的某些中間體是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
如上所述，本發(fā)明中定義的化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性。使用如下給出的方法，可以對所述活性進(jìn)行評價。
測定根據(jù)EP0846 464A2所述的方法，通過檢測所述化合物對糖原合成(將葡萄糖-1-磷酸酯轉(zhuǎn)化為糖原并釋放無機(jī)磷酸鹽)的抑制作用，來評價所述化合物的活性。在96孔微量培養(yǎng)板上進(jìn)行上述反應(yīng)，體積為100μL。根據(jù)通用方法，在Labsystems iEMSReader MF上于620nm處測定由于無機(jī)磷酸鹽形成引起的光密度的變化(NordlieR.C and ArionW.J，Methods of Enzymology，1966，619-625)。該反應(yīng)在含有50mMHEPES(N-(2-羥乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸)2.5mM MgCl2、2.25mM乙二醇-雙(b-氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸、100mM KCl、2mM D-(+)-葡萄糖，pH為7.2含0.5mM二硫蘇糖醇的測定緩沖溶液中進(jìn)行，其中含有0.1mg III型糖原、0.15μg來自兔肌肉的糖原磷酸化酶α(GPα)和0.5mM葡萄糖-1-磷酸酯。將PGα在測定緩沖液中與濃度為2.5mg/ml的III型糖原一起預(yù)培養(yǎng)30分鐘。向25μL測定緩沖液中加入40μL酶溶液，加入25μL 2mM葡萄糖-1-磷酸酯啟動反應(yīng)。在10μL 10％的DMSO溶液(DMSO在測定緩沖液中的溶液)中，制備受試化合物溶液，在測定中，DMSO的終濃度為1％。在10μL 10％的DMSO溶液(DMSO在測定緩沖液中的溶液)存在下，測定GPα的非抑制活性，在30μLCP320626存在下測得最大抑制(Hoover etal(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin et al(1998)PNAS95，1776-81)。30分鐘后，加入50μL酸性鉬酸銨溶液(12μg/mL，在3.48％的硫酸中，所述硫酸中含有1％十二烷基硫酸鈉和10μg/mL抗壞血酸)終止該反應(yīng)。于室溫下30分鐘后，于620nm處測定吸光度。
在該測定中，抑制劑的測試濃度為10μM或100μM。采用一系列濃度對在上述一種濃度或者兩種濃度下具有顯著抑制活性的化合物進(jìn)一步測試以獲得其IC50值，該值為抑制50％酶反應(yīng)的化合物的濃度。
根據(jù)下面的方法計算活性％抑制＝(1-(化合物的OD620-完全抑制的OD620)/(非抑制的OD620-完全抑制的OD620))*100。
OD620＝620nm處的光密度。
根據(jù)上述測定方法進(jìn)行測定時，發(fā)明化合物的IC50值一般在100μM-1nM范圍內(nèi)。
另外，還可以根據(jù)EP0846 464A2、Pesce等的通用方法(Pesce，MA，Bodourian，SH，Harris，RC，and Nicholson，JF(1977)ClinicalChemistry 23，1171-1717)，通過測定化合物對糖原降解的抑制作用來測定化合物的活性，通過多酶偶聯(lián)測定監(jiān)測糖原產(chǎn)生葡萄糖-1-磷酸酯，所述反應(yīng)在384孔微量培養(yǎng)板上進(jìn)行，體積為50μL。在Tecan UltraMultifunctional MicroplateReader上于465nm發(fā)射、于340nm激發(fā)測定由于輔助因子NAD轉(zhuǎn)化為NADH導(dǎo)致的熒光的變化。該反應(yīng)在含有50mM HFEPES、3.5mM KH2PO4、2.5mM MgCl2、2.5mM乙二醇-雙(b-氨基乙基醚)N，N，N，N′，N′-四乙酸、100mMKCl、8mM D-(+)-葡萄糖pH7.2、0.5mM二硫蘇糖醇的測定緩沖液中進(jìn)行。將人重組肝糖原磷酸化酶α(hrl GPα)20nM在測定緩沖液中與6.25mMNAD、1.25mgIII型糖原一起預(yù)培養(yǎng)30分鐘，III型糖原的濃度為1.25mg/mL測試緩沖液.將偶聯(lián)酶，即葡萄糖磷酸變位酶和葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶(Sigma)在試劑緩沖液中制備該溶液，終濃度為0.25單位/孔。向10μL化合物溶液中加入20μL hrlGPα溶液，加入20μL偶聯(lián)酶溶液啟動反應(yīng)。將受試化合物在10μL 5％DMSO溶液(DMS0在測定緩沖液中的溶液)中制備為溶液，在該測定中，DMSO的終濃度為1％。在10μL 5％DMSO溶液(DMSO在測定緩沖液中的溶液)存在下，測定GPα的非抑制活性，在5mg/mL N-乙基馬來酰胺存在下測得最大抑制。于30℃6小時后，于465nm發(fā)射、于340nm激發(fā)測定相對熒光單位(RFU)。
在該測定中，抑制劑的測試濃度為10μM或100μM。采用一系列濃度對在上述一種濃度或者兩種濃度下具有顯著抑制活性的化合物進(jìn)一步測試以獲得其IC50值，該值為抑制50％酶反應(yīng)的化合物的濃度。
根據(jù)下面的方法計算活性％抑制＝(1-(化合物的RFU-完全抑制的RFU)/(非抑制的RFU-完全抑制的RFU))*100。
根據(jù)上述測定方法進(jìn)行測定時，本發(fā)明化合物的IC50值一般在100μM-1nM范圍內(nèi)。例如，實(shí)施例10的IC50為4.5μm。
采用大鼠原代肝細(xì)胞進(jìn)一步測定化合物的抑制活性。根據(jù)Seglen的通用方法，采用膠原酶灌注技術(shù)分離大鼠肝細(xì)胞(P.O.Seglen，Methods Cell Biology(1976)13 29-83)。在Nunelon 6孔培養(yǎng)板中、采用含有高濃度葡萄糖的DMEM(Dulbeco′s Modified Eagle′s Medium)將細(xì)胞培養(yǎng)4-6小時，所述DMEM中含有10％胎牛血清、NEAA(非必需氨基酸)、谷胺酰胺、青霉素/鏈霉素(100單位/100μg)/mL)。然后將肝細(xì)胞在不含胎牛血清、但含10nM的胰島素和10nM的地塞米松的DMEM溶液中培養(yǎng)。培養(yǎng)18-20小時后，通過洗滌細(xì)胞并加入含2.5mM的CaCl2和1％明膠的Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩沖溶液啟動反應(yīng)。加入受試化合物，5分鐘后，用25nM的胰高血糖素攻擊細(xì)胞。在37℃下，95％ O2/5％ CO2環(huán)境下培養(yǎng)60分鐘后，傾出Krebs-Henseleit溶液，測定Krebs-Henseleit溶液中葡萄糖的濃度。
另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包括式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯以及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以以適合口服給藥(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水溶液或含油懸浮液、乳劑、可分散性粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部給藥(例如乳膏劑、膏劑、凝膠劑、或水溶液或含油溶液或懸浮液)、吸入給藥(例如細(xì)分散粉末或液體氣霧劑)、吹入給藥(例如細(xì)分散粉末)或腸胃外給藥(例如靜脈注射用的無菌水溶液或含油溶液、皮下注射、肌內(nèi)注射給藥或直腸給藥的栓劑)的形成存在。
本發(fā)明的組合物可以通過常規(guī)方法使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥物賦形劑獲得。因此，口服給藥的組合物例如可以含有一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
對于片劑而言，合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑例如包括惰性稀釋劑(例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣)、粒化劑和崩解劑(例如玉米淀粉或褐藻酸)；粘合劑(例如淀粉)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉)；防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)和抗氧化劑(例如抗壞血酸)。片劑可以是不包衣的，或者可以使用常規(guī)的包衣劑和本領(lǐng)域公知的方法，對其進(jìn)行包衣，以改變它們的崩解作用和活性成分隨后在胃腸道內(nèi)的吸收，或者提高它們的穩(wěn)定性和/或外觀。
口服給藥的組合物可以以硬膠囊的形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者口服給藥的組合物可以以軟膠囊的形式存在，其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水懸浮液通常含有細(xì)粉狀的活性成分以及一種或多種懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、西黃蓍樹膠和阿拉伯膠)；分散劑或潤濕劑(例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸)、或氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如，heptadecaethyleneoxycetanol)、氧化乙烯與來源于脂肪酸的偏酯和己糖醇的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或氧化乙烯與來源于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯單油酸山梨醇酐酯))。水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑、和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中配制。油懸浮液還可以含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。為了得到一種可口的口服制劑，可以向其中加入甜味劑(例如上述的那些)和調(diào)味劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸進(jìn)行保存。
可分散性粉劑和顆粒劑適合用于制備水懸浮液，其中該水懸浮液通常通過將含有活性成分的水與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑加在一起進(jìn)行制備。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑的例子是上述提及的那些。還可能存在另外的賦形劑例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳化劑的形式。油相可以是一種植物油例如橄欖油或花生油，或者是一種礦物油例如液體石蠟，或者是一種任何這些的混合物。合適的乳化劑例如可以是天然存在的樹膠例如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂，一種來源于脂肪酸的酯或偏酯，以及己糖醇酐(例如單油酸山梨醇酐酯)和所述的偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯)。乳劑還可能含有甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，并且還可以含有潤藥、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥物組合物還可以是無菌可注射水溶液或油懸浮液，其中可以根據(jù)已知的方法使用一種或多種合適的上述分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌可注射制劑還可能是在一種無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如一種在1，3-丁二醇中的溶液。
通過吸入給藥的組合物可以是常規(guī)的加壓氣霧劑，其通過將活性成分分散到一種含有細(xì)分散固體的氣霧劑或液滴中進(jìn)行制備?？梢允褂贸Ｒ?guī)的氣霧劑基質(zhì)例如氟化烴或烴，氣霧劑裝置可以方便地劑量活性成分的數(shù)量。關(guān)于制劑的更加詳盡的信息，讀者可以參考Chapter 25.2in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
與一種或多種賦形劑結(jié)合以制備單一劑型的活性成分的數(shù)量必然隨治療的宿主和具體的給藥途徑進(jìn)行調(diào)整。例如，一種口服給予人的制劑通常含有，例如，0.5mg-2g的活性劑，以及合適和方便數(shù)量的賦形劑，其中基于整個組合物，賦形劑的數(shù)量為約5-約98重量百分比。劑量單位形式通常含有約1mg-約500mg的活性成分。關(guān)于給藥途徑和劑量方案的更詳細(xì)信息，讀者可以參考Chapter 25.3 in Volume 5 ofComprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，pergamon Press 1990。
式(1)化合物在溫血動物中的單位劑量一般在5-5000mg/m2動物體面積，即約0.1-100mg/kg，在正常情況下，該劑量可以提供治療有效量。例如片劑或膠囊劑的單位劑型通常含有例如約1-250mg的活性成分。使用的日劑量優(yōu)選在1-50mg/kg的范圍內(nèi)。但是該劑量必然隨所治療的宿主、具體的給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而進(jìn)行調(diào)整。因此，最佳劑量應(yīng)由對具體患者實(shí)施治療的醫(yī)師決定。
在此描述的糖原磷酸化酶活性的抑制可以用作單獨(dú)治療，或者可以包括除本發(fā)明的外其它一種或多種物質(zhì)和/或治療。這種聯(lián)合治療可以通過同步、依序或分離給予治療的單個組分來實(shí)現(xiàn)。同步治療可以是單一片劑或分割片劑。例如，在糖尿病化療中，可以包括以下主要類別的治療1)胰島素和胰島素類似物；2)胰島素促泌劑包括磺酰脲(例如格列本脲、格列甲嗪)和膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)胰島素致敏劑包括PPARg激動劑(例如匹格列酮和羅格列酮)；4)抑制肝葡萄糖排出量的藥劑(例如二甲雙胍)；5)減少葡萄糖被腸吸收的藥劑(例如阿卡波糖)；6)藥劑，用于治療延長的高血糖的并發(fā)癥；7)抗肥胖藥(例如西布茶明和奧利司他)；8)抗血脂異常藥，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(他丁類藥物，例如帕伐他丁)；PPARα激動劑(fibrates，例如吉非貝齊)；膽汁酸螯合劑(消膽胺)；膽固醇吸收抑制劑(植物甾烷醇，合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)以及煙酸和類似物(煙酸和緩釋制劑)；9)抗高血壓藥例如，β阻斷劑(阿替洛爾、普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如賴諾普利)；鈣拮抗劑(例如尼非地平)；血管緊張素受體拮抗體(例如坎地沙坦)、α拮抗劑和利尿劑(例如呋塞米/芐噻嗪)；
10)止血調(diào)節(jié)劑例如纖維蛋白溶解的抗血栓形成活化劑和抗血小板藥；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑)；抗血小板藥(例如阿斯匹林，氯砒格雷)；抗凝血劑(肝素和低分子量類似物，水蛭素)和華法令；和11)消炎藥，例如非甾體消炎藥(例如阿斯匹林)和類固醇消炎藥(例如可的松)。
本發(fā)明的另一方面是提供一種如上定義的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，在治療溫血動物例如人方法中的用途。
本發(fā)明的另一方面是提供一種如上定義的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，作為藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是提供一種如上定義的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，作為藥物在治療溫血動物例如人2型糖尿病、胰島素抗性、X綜合癥、高胰島素血癥、高血糖素血癥、心肌缺血或肥胖癥上的用途。
本發(fā)明的另一方面是提供一種如上定義的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療溫血動物例如人2型糖尿病、胰島素抗性、X綜合癥、高胰島素血癥、高血糖素血癥、心肌缺血或肥胖癥的藥物上的用途。
本發(fā)明的另一方面是提供一種如上定義的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療溫血動物例如人2型糖尿病的藥物上的用途。
本發(fā)明的另一方面是提供一種在需要這類治療的溫血動物例如人當(dāng)中產(chǎn)生糖原磷酸化酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式(1)化合物。
本發(fā)明的另一方面是提供一種治療溫血動物例如人2型糖尿病、胰島素抗性、X綜合癥、高胰島素血癥、高血糖素血癥、心肌缺血或肥胖癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式(1)化合物。
本發(fā)明的另一方面是提供一種治療溫血動物例如人2型糖尿病的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式(1)化合物。
如上所述，治療或預(yù)防具體的細(xì)胞增殖性疾病所需的劑量的大小應(yīng)隨所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整。單位劑量例如是1-100mg/kg，優(yōu)選是1-50mg/kg。
除可以作為治療藥物外，式(1)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽還可以作為體外和體內(nèi)試驗(yàn)體系的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理工具，所述試驗(yàn)體系用于在試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室動物(例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中評價抑制劑對細(xì)胞周期活性的作用，還可以用作尋找新的治療藥物的工具。
在上述其它的藥物組合物、制備方法、治療方法、用途以及藥物生產(chǎn)特征中，在本文中描述的本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案的化合物也適用。
實(shí)施例下面通過非限定性實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明，在這些實(shí)施例中，除非另有說明，所用的術(shù)語具有下面的含義(i)給出的溫度為℃；操作在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行，即在18-25℃和惰性氣體例如氬氣氛下進(jìn)行；(ii)有機(jī)溶劑經(jīng)無水硫酸鎂干燥；采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在減壓(600-4000帕；4.5-30mmHg)和60℃的浴溫下蒸發(fā)溶劑；(iii)色譜法是指硅膠快速色譜法；薄層層析(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；當(dāng)涉及Bond Elut柱時，是指含有10g或20g或50g粒徑為40微米硅膠的柱子，將硅膠放置于60ml一次性注射器中并用多孔圓盤負(fù)載，獲自Varian，Harbor City，California，USA名稱為″Mega Bond Elut SI″；″Mega Bond Elut″是一種商標(biāo)名稱；當(dāng)涉及Biotage柱體時，是指含有KIP-SILTM硅膠，60，32-63mM粒徑的柱體，由Biotage，a division ofDyax Corp.，1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA提供；(iv)通常，反應(yīng)過程用TLC監(jiān)測，給出的反應(yīng)時間僅僅用于說明；(v)給出的產(chǎn)量或產(chǎn)率也僅僅是用于說明，不必是方法獲得的；如果需要更多的物質(zhì)，可以進(jìn)行重復(fù)制備；(vi)給出的NMR數(shù)據(jù)為主要質(zhì)子的δ值，是以相對于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(TMS)的百萬之幾(ppm)表示的，測定是在300MHz處、使用全氘化二甲基亞砜(DMSO-δ6)作為溶劑(除非另有說明)測定的，在本文中所述的其它溶劑包括氘化氯仿CDCl3；(vii)化學(xué)符號具有它們通常具有的含義；使用SI單位和符號；(viii)減壓以帕(Pa)為單位，以絕對壓力給出；高壓以巴為單位以表壓給出；(ix)溶劑比例以體積表示以體積(v/v)給出；(x)質(zhì)譜(MS)采用直接插入探頭(direct exposure probe)以化學(xué)電離(CI)方式進(jìn)行，電子能量為70電子伏；如果指出的話，電離可以采用電子轟擊(EI)、快速原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)進(jìn)行，給出m/z值；通常，僅給出母體分子離子，除非另有說明，其值以(M-H)-給出；(xi)使用下列縮寫SM 初始物料；EtOAc 乙酸乙酯；MeOH甲醇；EtOH乙醇；DCM 二氯甲烷；HOBT1-羥基苯并三唑；DIPEA 二-異丙基乙胺；EDCI1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；Et2O 乙醚；THF 四氫呋喃；DMF N，N-二甲基甲酰胺；HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓EDAC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽TFA 三氟乙酸DMTMM 4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓DMA N，N-二甲基乙酰氨基實(shí)施例12，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
將N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽(方法8，240mg，0.5mmol)、甲酸(50μL，1.4mmol)、DIPEA(174μL，1.0mmol)和HOBT(67mg，0.5mmol)溶于DCM(5ml)中，攪拌5分鐘，加入EDCI(120mg，0.625mmol)，然后反應(yīng)攪拌1小時。加入甲酸(50μL，1.4mmol)和EDCI(240mg，1.25mmol)，反應(yīng)攪拌2小時，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將殘余物溶于EtOAc(20mL)中，用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物用柱色譜進(jìn)行提純(2∶1乙酸乙酯∶己烷)，得白色泡沫的標(biāo)題化合物(175mg，89％)。
1H NMR 2.86(dd，1H)，3.23(dd，1H)，4.6(m，1H)，5.53(m，1H)，7.12(m，2H)，7.25(m，1H)，8.2(s，1H)，8.55(d，1H)，8.63(d，1H)，12.36(s，1H)；MS m/z394。
實(shí)施例22，3-二氯-N-((1R，2R)-1-{[(甲氧基)乙酰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將DIPEA(180μL，1.05mmol)、HOBT(68mg，0.5mmol)、甲氧基乙酸(0.5mmol，38μL)和EDAC(120mg，0.63mmol)加入到N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5甲酰胺(方法8，240mg，0.5mmol)在無水DCM 7mL)中的懸浮液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌約16h。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過快速柱色譜法在SiO2(1∶1乙酸乙酯∶異己烷)進(jìn)行提純；在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(44mg，20％)。
1H NMR 2.88(dd，1H)，3.26(dd，1H)，3.87(dd，2H)，4.73(m 1H)，5.51(t，1H)，7.17(m，5H)，8.26(d，1H)，8.59(d，1H)，12.36(s，1H)；MS m/z 439。
下列實(shí)施例通過類似實(shí)施例2的方法制備，使用N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法8)和合適的市場上可買到的羧酸實(shí)施例3N-((1S，2S)-1-{[3(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨基甲?；；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例42，3-二氯-N-[(1R，2R)-1({[(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例52，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例6N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例7N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基甲?；阴；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例552，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(三氟乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
下列實(shí)施例通過類似實(shí)施例2的方法制備，使用N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法9)和合適的市場上可買到的羧酸。
實(shí)施例82，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-2-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例92，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-3-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例102，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(3-噻吩基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例112，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(5-硝基呋喃-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例122，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例13N-[(1S，2S)-1-(丙烯酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例142，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(3-羥苯基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例15N-[(1S，2S)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例16N-[(1S，2S)-1-[(2-羧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
實(shí)施例172，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(二甲氨基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 向N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法9，240mg，0.5mmol)和Et3N(101mg，1.0mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(54mg，0.5mmol)在DCM(1mL)中的溶液。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時，用飽和NaHCO3(1mL)、水(1mL)、鹽水(1mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到泡沫形式的標(biāo)題化合物(50mg，23％)。
1H NMR 2.81(s，6H)，2.83(m，1H)，3.25(m，1H)，4.61(m，1H)，5.33(m，1H)，7.16(m，5H)，8.6(d，1H)，12.37(s，1H)；MS m/z 437。
實(shí)施例182，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 向N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法9，240mg，0.5mmol)和Et3N(101mg，1.0mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入4-甲基-1-哌嗪碳酰氯(100mg，0.5mmol)在DCM(1mL)中的溶液。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時，用飽和NaHCO3(1mL)、水(1mL)、鹽水(1mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到泡沫形式的標(biāo)題化合物(110mg，45％)。MS m/z(M-H)-491。
下列實(shí)施例通過下面方法使用N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽(方法9)和合適的市場上可買到的異氰酸酯進(jìn)行制備將N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽(0.5mmol)和Et3N(1.0mmol)溶解在干燥的THF(5mL)中，向其中加入合適的異氰酸酯(1.0mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌20小時。加入乙酸乙酯(15mL)，混合物用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到泡沫形式的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例192，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(乙胺基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例202，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例212，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-({[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-yl]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 實(shí)施例222，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
將N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽(方法9，240mg，0.5mmol)、甲酸(50μL，1.4mmol)、DIPEA(174μL，1.0mmol)和HOBT(67mg，0.5mmol)溶于DCM(5ml)中，攪拌5分鐘，向其中加入EDCI(120mg，0.625mmol)，反應(yīng)攪拌1小時。加入甲酸(50μL，1.4mmol)和EDCI(240mg，1.25mmol)，反應(yīng)攪拌2小時，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將殘余物溶于EtOAc(20mL)中，用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘余物用柱色譜(2∶1乙酸乙酯∶己烷)進(jìn)行純化，得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(180mg，97％)。
1H NMR 2.86(dd，1H)，3.23(dd，1H)，4.6(m，1H)，5.53(m，1H)，7.12(m，2H)，7.25(m，1H)，8.2(s，1H)，8.55(d，1H)，8.63(d，1H)，12.36(s，1H)；MSm/z 394。
實(shí)施例23N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲?；；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將N-((1S，2S)-1-{[(3(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氨基甲?；；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例3；290mg，0.5mmol)溶于TFA(3mL)中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1時。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，粗材料用氯仿(3×5mL)進(jìn)行共沸，得到一種膠。將該膠與乙醚(5mL)一起進(jìn)行研磨，過濾收集固體，用乙醚(2×5mL)洗滌，干燥，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(270mg，91％)。
1H NMR 1.24(m，1H)，2.72(m，1H)，2.90(dd，1H)，3.26(dd，1H)，4.04(m，1H)，4.61(m，1H)，5.50(t，1H)，7.12(s，1H)，7.24(m，4H)，7.55(s，1H)，7.74(s，1H)，8.06(br，3H)，8.66(d，1H)，8.72(d，1H)，12.36(s，1H)；MS m/z502(M+Na)+。
實(shí)施例24N-(1R，2R)-1-[((3R)-3-羧基-3-羥基丙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-({[(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例4；200mg，0.4mmole)溶于THF(2mL)和水(2mL)中，加入NaOH(100mg)，懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌48小時。加入2N HCl，直到pH等于1為止，水相用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物與Et2O一起研磨，過濾，干燥，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物(133mg，69％)。
1H NMR 2.45(obs m，2H)，2.87(dd，1H)，3.26(obs dd，1H)，4.39(m，1H)，4.57(m，1H)，5.52(t，1H)，7.18(m，5H)，8.43(d，1H)，6.63(d，1H)，12.39(s，1H)；MS m/z 483。
實(shí)施例252，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(羥基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
將N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例6；632mg，1.36mmol)溶于THF(10ml)和MeOH(10ml)中，然后向其中加入K2CO3(100mg)，懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌16小時。加入水(50mL)，水相用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，將粗品與(EtOAc∶異己烷，1∶10)一起進(jìn)行研磨，過濾，用異己烷(5mL)洗滌，干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(428mg，74％)。
1H NMR 2.86(dd，1H)，3.25(obs dd，1H)，3.89(m，2H)，4.72(m，1H)，5.39(t，1H)，5.51(t，1H)，7.17(m，5H)，8.13(d，1H)，8.59(d，1H)，12.35(s，1H)；MSm/z 424。
實(shí)施例262，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(甲磺酰)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法4，236mg，1.0mmol)、N-[(1S，2S)-2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]甲磺酰胺(226mg，1.0mmol)、DIPEA(174μL，1.0mmol)和HOBT(135mg，1.0mmol)溶于DCM(10mL)中，攪拌約5分鐘。向其中加入EDCI(240mg，1.25mmol)，反應(yīng)攪拌20小時。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，加入EtOAc(25mL)，混合物用水(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到泡沫形式的標(biāo)題化合物(430mg，97％)。
1H NMR 2.83(m，1H)，2.99(s，3H)，3.23(m，1H)，4.57(m，1H)，4.95(m，1H)，7.13(s，1H)，7.21-7.34(m，4H)，7.87(d，1H)，8.66(d，1H)，12.41(s，1H)；MSm/z(M-H)-442。
實(shí)施例272，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[甲基(嗎啉-4-基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酰基)(甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法10，100mg，0.22摩爾)和嗎啉(100mg，12.6mmol)溶于DCM中，在環(huán)境溫度下攪拌20小時，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物。向其中加入EtOAc(10mL)，混合物用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到淺黃色粉末形式的標(biāo)題化合物(60mg，54％)。
1H NMR 2.36(m，4H)，2.74(d，3H)，2.9-3.55(m，7H)，4.8(m，1H)，5.96(dd，1H)，7.0(m，1H)，7.09(d，1H)，7.26(m，3H)，8.62(dd，1H)；MS m/z 507。
實(shí)施例28N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 按照類似于實(shí)施例29的方式使用N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基-2-甲酰胺(方法8)和溴乙酰胺進(jìn)行制備。
1H NMR 2.69(s，1H)，2.8(dd，1H)，3.16(m，2H)，3.24(m，1H)，4.21(m，1H)，4.44(m，1H)，7.03(s，1H)，7.12(s，1H)，7.23(m，3H)，7.28(s，1H)，7.37(s，1H)，8.49(d，1H)，12.36(s，1H)；MS m/z(M-H)-422。
實(shí)施例29N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將DIPEA(520μL，3.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(150μL，1.0mmol)加入到N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基-2-甲酰胺(方法8，479mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)的溶液中。所得懸浮液在60℃下攪拌約2h。冷卻下，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc(20mL)中，用水(2×20ml)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過柱色譜(EtOAc∶異己烷1∶1)進(jìn)行提純；得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(100mg，21％)。
1H NMR 1.49(s，9H)，1.87(brs，1H)，2.75(dd，1H)，3.62(d，2H)，3.65(dd，1H)，4.15(d，1H)，4.40(m，1H)，6.82(s，1H)，7.10(d，1H)，7.25(s，2H)，7.40(d，1H)，9.80(s，1H)；MS m/z 480。
實(shí)施例30N-[(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
將N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例29；100mg，0.21mmol)溶于DCM(10mL)中。向其中加入TFA(1mL)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌6小時。在減壓下蒸發(fā)，用CHCl3(2×10mL)進(jìn)行共蒸發(fā)，干燥，得到白色粉末形式的標(biāo)題化合物(85mg，36％)。
1H NMR 2.71(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.29(m，2H)，4.25(m，1H)，4.39(m，1H)，6.97(m，2H)，7.08(m，3H)，7.24(m，2H)，7.48(d，1H)，8.63(d，1H)，11.62(s，1H)；MS m/z(M-H)-422。
實(shí)施例31N-(1R，2R)-1-[N-乙酰N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將TFA(1mL)加入到1，1-二甲基乙基[乙?；?(1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯(方法18，40mg，0.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(35mg，94％)。
1H NMR 2.49(s，3H)，2.97(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.90(m，2H)，4.70(m，1H)，5.50(d，1H)，7.25(m，5H)，8.60(d，1H)，12.43(s，1H)；MS m/z 466，349。
實(shí)施例32N-{(1R，2R)-1-[乙?；?2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將乙酰氯(17μL，0.24mmol)加入到N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例28，100mg，0.24mmol)在THF(10mL)中的溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc(50mL)中，用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過柱層析(EtOAc∶異己烷1∶2)進(jìn)行提純；得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(50mg，45％)。
1H NMR 2.49(s，3H)，2.98(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.29(brs，2H)，4.0(m，2H)，4.65(m，1H)，5.70(d，1H)，7.25(m，5H)，8.30(d，1H)，12.10，(s，1H)；MS m/z 487。
實(shí)施例33N-{(1R，2R)-1-[N-(羧甲基)-N-(羥基乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將碳酸鉀(20mg)和甲醇(1mL)加入到[[(乙酰氧基)乙酰基]((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]乙酸(方法19，120mg，0.23mmol)在THF(5mL)中的溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌24h。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于水中，酸化至pH為2.0，然后萃取到EtOAc(3×10mL)中。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(110mg，100％)。
1H NMR 3.07(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.92(d，1H)，4.35(d，1H)，4.82(m，3H)，5.96(d，1H)，7.25(m，5H)，8.67(d，1H)，12.40(s，1H)；MS m/z 482。
實(shí)施例342-氯-N-[(1R，2R)-1-({[[(2S)-5-氧代四氫呋喃-2-基]羰基氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺 將DIPEA(180μL，1.05mmol)、HOBT(68mg，0.5mmol)、(2S)-5-氧代四氫呋喃-2-羧酸(CAS登記號[21461-84-7]，0.5mmol，65mg)和EDAC(120mg，0.63mmol)加入到N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法21，223mg，0.5mmol)在無水DCM(7ml)中的懸浮液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌約16h。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc(5mL)中，用水(2×5mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物與(EtOAc∶己烷，1∶10)一起進(jìn)行研磨，過濾收集，用己烷(2×5mL)洗滌，干燥，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物(112mg，56％)。
1H NMR 2.15(m，1H)，2.43(m，3H)，2.91(dd，1H)，3.25(dd，1H)，4.70(m，1H)，4.92(m，1H)，5.46(t，1H)，7.03(s，1H)，7.13(m，1H)，7.18(s，1H)，7.25(m，3H)，8.55(d，1H)，8.75(s，1H)，11.85(s，1H)；MS m/z 444，446下列實(shí)施例通過類似實(shí)施例34的方法使用N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法21)和合適的市場上可買到的羧酸進(jìn)行制備實(shí)施例352-氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例362-氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲氧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例37N-[(1R，2R)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例382-氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例39N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙?；?氨基]2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例40N-((1S，2S)-1-{[(2(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基甲酰基乙?；鵠氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例41N-{(1S，2S)-1-[(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例42N-{(1R，2R)-1-[2-氨基甲?；阴；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例56N-{(1R，2R)-1-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例572-氯-N-((1R，2R)-1-{[3-羥基-2-(羥甲基)丙?；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

實(shí)施例43N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲?；；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺 將N-((1S，2S)-1-{[(2(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基甲酰基乙?；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例40，251mg，0.46mmol)溶于三氟乙酸(4mL)中，在環(huán)境溫度下攪拌24小時。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，粗材料用氯仿(3×5mL)進(jìn)行共沸，得到一種膠。將該膠與醚(5mL)一起進(jìn)行研磨，過濾收集固體，用醚(2×5mL)洗滌，干燥，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(239mg，93％)。
1H NMR 2.75(m，2H)，2.90(dd，1H)，3.23(dd，1H)，4.04(m，1H)，4.59(m，1H)，5.50(t，1H)，7.00(s，1H)，7.19(m，5H)，7.54(s，1H)，7.74(s，1H)，8.05(br s，3H)，8.56(d，1H)，8.70(d，1H)，11.83(s，1H)；MS m/z 468，469。
實(shí)施例44N-{(1R，2R)-1-[(氨基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺 將N-{(1S，2S)-1-[(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例41；366mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入三氟乙酸(0.5mL)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌7小時。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，粗固體用氯仿(3×5mL)共沸，與乙醚(5mL)一起研磨，過濾收集，用乙醚(2×5mL)洗滌，干燥，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(200mg，53％)。
1H NMR 2.90(dd，1H)，3.21(m，1H)，3.65(m，2H)，4.59(m，1H)，5.51(t，1H)，6.99(s，1H)，7.19(m，5H)，8.08(br，3H)，8.58(d，1H)，8.84(d，1H)；MS m/z 389，391。
實(shí)施例452-氯-N-[(1R，2R)-1-({[2-羥乙基)(苯基甲基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺 將2-(芐基氨基)乙醇(160mg，1.06mmol)加入到2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法23；216mg，0.53mmol)和Et3N(500μL，3.60mmol)在無水THF(5mL)中的溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌約16小時，然后在50℃進(jìn)一步攪拌16h。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用H2O(2×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物與(EtOAc∶異己烷，1∶5)一起進(jìn)行研磨，過濾收集，用異己烷(10mL)洗滌，干燥，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物(100mg，36％)。
1H NMR 2.58(t，2H)，2.90(dd，1H)，3.09(dd，2H)，3.18(dd，1H)，3.50(dd，2H)，3.68(dd，2H)，4.55(t，1H)，4.65(m，1H)，5.46(t，1H)，6.99(s，1H)，7.04(d，1H)，7.23(m，9H)，8.38(d，1H)，8.53(d，1H)，11.81(s，1H)；MS m/z523，525
下列實(shí)施例通過實(shí)施例45的方法使用2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺和合適的市場上可買到的胺進(jìn)行制備實(shí)施例462-氯-N-{(1R，2R)-1-[(嗎啉-4-基乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例472-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例48N-((1R，2R)-1-({[二(2-羥乙基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例492-氯-N-((1R，2R)-1-({[乙基(2-羥乙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例502-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2，3-二羥丙基)(甲基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例51N-((1R，2R)-1-({[二(2-羥丙基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

實(shí)施例52N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺 將N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)-2-甲酰胺三氟乙酸鹽(方法21，225mg，0.5mmol)、DIPEA(216μL，1.5mmol)和溴乙酰胺(70mg，0.5mmol)在微波中在180℃加熱3分鐘。加入EtOAc(30mL)，混合物用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物通過柱層析(EtOAc∶MeOH 19∶1)進(jìn)行純化，得白色泡沫形式的標(biāo)題化合物(52mg，27％)。
1H NMR 2.68(s，1H)，2.79(dd，1H)，3.24(m，3H)，4.21(m，1H)，4.41(m，1H)，7.02(m，2H)，7.14(s，1H)，7.21(m，3H)，7.28(m，1H)，7.36(m，1H)，8.42(d，1H)，11.83(s，1H)；MS m/z 389，391。
實(shí)施例53N-[(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺 將DIPEA(350μL，2.0mmol)和溴乙酸叔丁基酯(90μL，0.7mmol)加入到N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)-2-甲酰胺(方法21，300mg，0.7mmol)在CH3CN中(10mL)中的溶液中。所得懸浮液在60℃下攪拌約2h。冷卻下，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc(10mL)中，用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過柱層析(EtOAc∶異己烷1∶1)進(jìn)行提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(30mg，10％)。
1H NMR 1.45(s，9H)，2.11(brs，1H)，2.80(dd，1H)，3.60(m，3H)，4.27(d，1H)，4.46(m，1H)，6.8(d，2H)，7.10(d，1H)，7.30(m，4H)，11.35(s，1H)；MSm/z 446，448。
實(shí)施例54N-{(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺 將N-[(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例53，100mg，0.22mmol)溶于DCM(5mL)中。向其中加入TFA(1mL)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌20小時。在減壓下蒸發(fā)，用CHCl3(2×10mL)進(jìn)行共蒸發(fā)，干燥，得到灰色粉末形式的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(110mg，99％)。
1H NMR 3.1(dd，1H)，3.52(dd，1H)，4.2(m，2H)，4.9(m，2H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，7.4(m，3H)，7.7(d，1H)，8.76(d，1H)，9.73(s，2H)，12.02(s，1H)，13.9(s，1H)；MS m/z(M-H)-388，390。
實(shí)施例582-氯-N-{(1R，2R)-1-[(羥基乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2.3-b]吡咯-5-甲酰胺 將N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例39；393mg，0.92mmol)溶于THF(5mL)、MeOH(5mL)中，然后向其中加入K2CO3(50mg)，懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌4小時。加入水(10mL)，水相用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，將粗品與(EtOAc∶異己烷，1∶5)一起進(jìn)行研磨，過濾，用異己烷(5mL)洗滌，干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(257mg，72％)。
1H NMR 2.86(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.88(dd，2H)，4.70(m，1H)，5.39(t，1H)，5.50(t，1H)，7.00(s，1H)，7.18(m，5H)，8.10(d，1H)，8.51(d，1H)，11.81(s，1H)；MS m/z 391，393。
實(shí)施例592，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法8，602mg，1.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向其中加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)和氯乙酰氯(0.14mL，1.8mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時，然后加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)和氯乙酰氯(0.14ml，1.8mmol)，接著再攪拌1小時。向所得淤漿中加入水(15mL)，過濾，得到油脂狀固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物(532mg，73％)。
1H NMR 2.88(m，1H)，3.25(m，1H)，4.11(s，2H)，4.63(m，1H)，5.47(t，1H)，7.13(m，2H)，7.23(m，3H)，8.63(d，1H)，8.73(d，1H)，12.38(s，1H)；MS m/z442。
實(shí)施例60N-{(1R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺
將N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法8，350mg，0.73mmol)加入到N-alpha-叔丁氧羰基-1-天冬氨酸alpha-叔丁酯(232mg，0.80mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(123mg，0.80mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg，0.80mmol)、4-甲基嗎啉(0.18mL，1.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌16小時。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物溶于乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)中，分層，用2M HCl洗滌，接著用飽和NaHCO3洗滌。蒸發(fā)得到一種白色固體，然后將該白色固體再溶解到二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)中，將溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物與乙醚一起進(jìn)行研磨，過濾收集，用乙醚(2×10mL)洗滌，干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(210mg，48％)。
1H NMR 2.85(m，2H)，3.25(m，2H)，3.94(t，1H)，4.56(m，1H)，5.45(t，1H)，7.11(s，1H)，7.23(m，4H)，8.64(d，1H)，8.73(d，1H)；MS m/z 481。
下列實(shí)施例可以按照類似實(shí)施例60的方法使用作為胺組分的N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法8)或N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)-2-甲酰胺(方法21)和合適的脫保護(hù)前的被保護(hù)羧酸作為起始物料進(jìn)行制備。
實(shí)施例61N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺
1H NMR 2.84(m，1H)，3.25(m，3H)，4.56(m，1H)，5.47(t，1H)，7.11(s，1H)，7.20(m，4H)，8.59(m，1H)，12.36(s，1H)；MS m/z 452。
實(shí)施例62N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺實(shí)施例63N-{(1R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺 實(shí)施例642，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲磺?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
將N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺三氟乙酸鹽(方法8，223mg，0.5mmol)溶于THF(4mL)中，將溶液冷卻至0℃。加入Et3N(223μL，1.6mmol)，接著加入甲磺酰氯(43μL，0.55mmol)，反應(yīng)在0℃下攪拌5分鐘。加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，分離相，水相用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)部份用H2O(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下除去溶劑。殘余物通過反相制備HPLC進(jìn)行提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(30mg，15％)。
1H NMR 2.83(dd，1H)，2.98(s，3H)，3.22(dd，1H)，4.55(m，1H)，4.96(t，1H)，7.01(s，1H)，7.23(m，5H)，7.87(d，1H)，8.57(d，1H)，11.90(s，1H)；MS m/z410，412。
方法13-氯-5-甲氧羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 甲醇鈉甲醇溶液(28％)(5mL，25.9mmol)用甲醇(5mL)稀釋，并在氮?dú)庀吕鋮s至-25℃。溫度保持在-25℃，滴加4-氯-2-噻吩甲醛(JHeterocyclic Chem，1976，13，393；1.1g，7.5mmol)和疊氮乙酸甲酯(3.0g，26.1mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，維持溫度為-25℃。滴加完畢后，在約16小時內(nèi)，將溶液溫?zé)嶂?℃。將該溶液加入到飽和氯化銨水溶液(250mL)中，混合物用DCM萃取。合并的有機(jī)層在0℃進(jìn)行濃縮。將殘余物導(dǎo)入到二甲苯(30mL)中，在回流下將該這種溶液滴加至二甲苯(120mL)中。溶液在回流下加熱30分鐘，然后冷卻，濃縮。標(biāo)題化合物通過(EtOAc/異己烷)的混合物進(jìn)行結(jié)晶純化，在Bond Elut柱上用5-50％的EtOAc在異己烷中的溶劑進(jìn)行梯度洗脫，進(jìn)行色譜提純(640mg，40％)。NMR(CDCl3)9.1(1H，br)，7.1(2H，s)，3.9(3H，s)；m/z214.3。
方法2和2a
下列化合物通過方法1的方法使用合適的起始原料進(jìn)行制備方法22，3-二氯-5-甲氧羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯方法2a2-氯-5-甲氧羰基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 1醛DE28147982醛Gronowitz等人Tetrahedron vol.32 1976 p.1403方法35-羧基-3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 將3-氯-5-甲氧羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法1；0.61g，2.83mmol)溶于MeOH(10mL)中，并在回流下加熱。在45分鐘內(nèi)，分批加入氫氧化鋰水溶液(2.0M，3.0mL，6.0mmol)?；旌衔镌诨亓飨录訜?0分鐘，然后冷卻，濃縮。加入水(20ml)，用鹽酸水溶液(2.0M，3.0mL)中和該溶液。用EtOAc萃取溶液，濃縮合并的有機(jī)層，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.57g，100％)。NMR12.4(1H，br)，7.4(1H，s)，7.0(1H，s)；m/z 200.3。
方法4和4a下列化合物通過方法3的方法使用方法2和2a作為起始原料進(jìn)行制備方法45-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯方法4a5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 方法5順-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羥基茚滿 將順-1-氨基-2-羥基茚滿(12.0g，80.5mmol)溶于DCM(500mL)和三乙胺(22.4mL，161mmol)中。加入在DCM(50mL)中的焦碳酸二叔丁酯(22.0g，100mmol)，混合物在室溫下攪拌20小時，然后蒸發(fā)。加入EtOAc(200mL)，溶液用水洗滌，在硫酸鎂中干燥并蒸發(fā)。粗品通過色譜法在二氧化硅上使用4∶1的異己烷∶EtOAc作為洗脫液進(jìn)行提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(17.9g，90％)。
1H NMR 1.42(s，9H)，2.78(dd，1H)，3.00(dd，1H)，4.40(m，1H)，4.85(m，1H)，4.95(m，1H)，6.30(d，1H)，7.10(m，4H)。
方法6反-2-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿
將順-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羥基茚滿(方法5；14.0g，56.2mmol)溶于DCM(200mL)和三乙胺(11.8mL，84.3mmol)中。加入溶于DCM(20mL)中的甲磺酰氯(7.1g，61.9mmol)，混合物在室溫下攪拌3小時?；旌衔镞M(jìn)行蒸發(fā)，然后加入EtOAc(250mL)。用水洗滌，在硫酸鎂中進(jìn)行干燥，蒸發(fā)有機(jī)溶液，得到白色固體形式的順-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-甲磺酰氧基茚滿(9.7g，98％)。
1H NMR 1.45(s，9H)，3.15(m，2H)，3.18(s，3H)，5.20(m，1H)，5.35(m，1H)，7.15(m，4H)，7.45(d，1H)。
將順-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-甲磺酰氧基茚滿(18.1g，55.3mmol)溶于干燥的二甲基乙酰胺(100mL)中。向其中加入疊氮化鈉(5.4g，83.0mmol)，混合物在90℃加熱6小時。冷卻反應(yīng)，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(6×200mL)洗滌，干燥(MgSO4)。加入10％的活性碳/鈀，混合物在氫氣氛下攪拌24小時。硅藻土過濾，蒸發(fā)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2.6g，98％)。
1H NMR1.45(s，9H)，2.50(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.30(m，3H)，4.55(m，1H)，7.1(m，5H)。
方法72，3-二氯-5-(N-{(1R，2R)-1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲?；?-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 在室溫下，將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法4；2.36g，10.0mmol)、反-2-氨基-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)]羰基氨基}茚滿(方法6；2.5g，10.0mmol)、DIPEA(1.7mL，10.0mmol)和HOBT(1.35g，10.0mmol)在DCM(75mL)中攪拌2分鐘。加入EDCI(2.4g，12.5mmol)，混合物在室溫下攪拌20小時，在此期間，析出產(chǎn)物。過濾反應(yīng)物，用DCM(2×25mL)洗滌，干燥，得到淺綠色粉末形式的標(biāo)題化合物(3.7g，80％)。
1H NMR 1.40(s，9H)，2.81(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.55(m，1H)，5.15(m，1H)，7.15(m，5H)，7.35(d，1H)，8.55(d，1H)，12.36(寬s，1H)；m/z 463.7/465.7。
方法8N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將2，3-二氯-5-(N-{1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法7；3.7g，7.9mmol)溶于DCM(75mL)中。加入三氟乙酸(10mL)，混合物在室溫下攪拌24小時。過濾反應(yīng)物，分離的固體用DCM洗滌，得到淺綠色粉末形式的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(3.1g，82％)。
1H NMR 3.05(dd，1H)，3.42(d，1H)，4.7(m，2H)，7.20(d，1H)，7.35(m，3H)，7.55(d，1H)，8.60(寬s，3H)，8.80(d，1H)，12.5(寬s，1H)。
方法9N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
標(biāo)題化合物按照類似方法8的方式制備。
1H NMR 3.05(dd，1H)，3.42(d，1H)，4.7(m，2H)，7.20(d，1H)，7.35(m，3H)，7.55(d，1H)，8.60(寬s，3H)，8.80(d，1H)，12.5(寬s，1H)。
方法102，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙?；?(甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺 將2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法11；300mg，0.79mmol)和三乙胺(167μL，1.2mmol)溶于DCM(5mL)中，加入氯乙酰氯(73μL，0.9mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，加入EtOAc(15mL)?；旌衔镉盟?10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到淺褐色泡沫形式的標(biāo)題化合物(310mg，86％)。
1H NMR 2.73(d，3H)，2.98(m，1H)，3.24(m，1H)，4.45(m，2H)，4.82(m，1H)，5.77(dd，1H)，7.05(m，2H)，7.28(m，3H)，8.65(m，1H)；MS m/z 456。
方法112，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
將((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(方法12；900mg，1.87mmol)溶于DCM(20ml)中，加入TFA(2mL)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物用離子交換色譜法(MeOH∶水1∶1，然后MeOH∶水∶NH4OH 1∶1∶0.05)純化，蒸發(fā)，得到米色粉末形式的標(biāo)題化合物(300mg，32％)。
1H NMR 2.75(s，3H)，3.01(dd，1H)，3.49(dd，1H)，4.75(m，1H)，4.86(m，1H)，7.11(d，1H)，7.35(m，3H)，7.58(d，1H)，8.74(d，1H)，9.04(m，1H)，12.37(s，1H)；MS m/z 380。
方法12((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯 將5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法4，472mg，2.0mmol)、[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(方法13；524mg，2.0mmol)、DIPEA(348μL，2.0mmol)、HOBT(270mg，2.0mmol)和EDCI(480mg，2.5mmol)溶于DCM(10mL)中，在環(huán)境溫度下攪拌20小時。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc(50mL)中，用水(3×25mL)、鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到淺褐色泡沫形式的標(biāo)題化合物(900mg，93％)。
1H NMR 1.29(m，9H)，2.66(s，3H)，2.9-3.25(m，2H)，4.8(m，1H)，5.64(m，1H)，6.23-7.34(m，4H)，8.65(m，1H)；MS m/z 480。
方法13甲基氨基甲酸叔丁酯 在無水DMA(30mL)中的(1R，2S)-1-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基甲磺酸酯(方法14；3.0g，8.8mmol)和疊氮化鈉(2.3g，35.2mmol)在90℃加熱7小時。反應(yīng)進(jìn)行冷卻，然后加入乙酸乙酯(100mL)。混合物用水(6×25mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。將10％鈀/碳(400mg)加入到該有機(jī)溶液中，該有機(jī)溶液在氫氣氛下攪拌4h，硅藻土濾過，蒸發(fā)。殘余物通過柱層析(EtOAc然后DCM∶MeOH 9∶1)進(jìn)行純化，得淺棕色油形式的標(biāo)題化合物(1.2g，55％)。
1H NMR 1.45(m，9H)，2.6(s，3H)，2.8(m，1H)，3.3(m，1H)，4.45(m，1H)，5.55(dd，1H)，7.26(m，4H)；MS m/z 264。
方法14(1R，2S)-1-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基甲磺酸酯 在10℃下，將[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(方法15；3.0g，11.4mmol)溶于干燥THF(40mL)中。加入甲烷磺酰氯(1.44g，12.55mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液，反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，加入乙酸乙酯(100mL)?；旌衔镉盟?2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥有機(jī)相(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物用柱層析進(jìn)行提純(EtOAc∶己烷)，得無色漿狀的標(biāo)題化合物(3.1g，80％)。
1H NMR 1.46(s，9H)，2.61(s，3H)，3.12(m，1H)，3.18(s，3H)，3.32(m，1H)，5.45(m，1H)，5.68(m，1H)，7.28(m，4H)；MS m/z 342。
方法15[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 將叔丁基甲基[(1R，2S)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯(方法16；4.0g，11.5mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入4-甲苯磺酸，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時。加入飽和NaHCO3(50mL)、水(100mL)，加入乙酸乙酯(100mL)，混合物攪拌30分鐘。分離有機(jī)相，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到油形式的標(biāo)題化合物(3.0g，99％)。
1H NMR 1.45(s，9H)，2.6(s，3H)，2.75(m，1H)，3.05(m，1H)，4.5(m，1H)，5.05(m，1H)，5.34(m，1H)，7.03-7.3(m，4H)。
方法16叔丁基甲基[(1R，2S)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯 在5℃下，將[(1R，2S)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(方法17；4.0g，12.0mmol)溶于干燥DMA(25mL)中。加入60％的氫化鈉(575mg，14.4mmol)，反應(yīng)在5℃下攪拌30分鐘，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并再攪拌30分鐘。向其中加入甲基碘(896μL，14.4mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌3小時。將反應(yīng)倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有機(jī)萃取物用水(6×25mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到油形式的標(biāo)題化合物(4.1g，97％)。
1H NMR 1.4-1.9(m，6H)，1.5(s，9H)，2.7(dd，3H)，2.85-3.3(m，2H)，3.5(m，1H)，3.7-4.0(m，1H)，4.6-4.9(m，2H)，5.5-5.85(m，1H)，7.2(s，4H)。
方法17[(1R，2S)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯 將[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(方法15，7.0g，28.1mmol)和3，4-二氫-2H-吡喃(4.7g，56.2mmol)溶于DCM(50mL)中。加入4-甲苯磺酸吡啶鎓鹽(100mg)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4小時。反應(yīng)用乙酸乙酯(100mL)稀釋、用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到油形式的標(biāo)題化合物(8.9g，95％)。
1H NMR 1.25-1.85(m，6H)，1.45(s，9H)，2.85-3.1(m，2H)，3.4(m，1H)，3.8(m，1H)，4.35-5.1(m，3H)，6.8(dd，1H)，7.2(s，1H)。
方法181，1-二甲基乙基[乙?；?(1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2.3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯
將乙酰氯(7μL，0.1mmol)加入到N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例29，50mg，0.1mmol)在THF(5mL)中的溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc(5mL)中，用水(2×5mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物通過柱層析(EtOAc∶異己烷1∶1)進(jìn)行提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(168mg，76％)。
1H NMR 1.40(s，9H)，2.75(dd，1H)，3.42(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.90(s，3H)，4.15(d，1H)，4.45(m，1H)，6.83(d，1H)，7.20(m，4H)，7.70(d，1H)，9.70(s，1H)；MS m/z 522。
方法19[[(乙酰氧基)乙酰基]((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]乙酸 將TFA(3mL)加入到1，1-二甲基乙基[[(乙酰氧基)乙?；鵠((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯(方法20，130mg，0.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2h。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(130mg，99％)。
1H NMR 2.20(s，3H)，2.78(dd，1H)，3.32(dd，1H)，3.97(m，2H)，4.35(d，1H)，4.68(m，2H)，4.90(d，1H)，6.42(d，1H)，6.83(s，1H)，7.25(m，4H)，11.14，(s，1H)；MS m/z 524。
方法201，1-二甲基乙基[[(乙酰氧基)乙?；鵠((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯 將乙酸基乙酸(34mg，0.3mmol)和DMTMM(81mg，0.3mmol)加入到N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(實(shí)施例29，140mg，0.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌7h。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc(10mL)中，用水(2×5mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(145mg，83％)。
1H NMR 1.45(s，9H)，2.10(s，3H)，2.75(dd，1H)，3.50(m，3H)，3.90(m，2H)，4.15(d，1H)，4.50(m，1H)，6.83(s，1H)，7.20(m，4H)，7.70(d，1H)，9.70(s，1H)；MS m/z 580。
方法21N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺 將((1R，2R)-2-{[(2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方法22，10.6g，24.5mmol)懸浮在DCM(200mL)中，加入TFA(20mL)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌20小時。在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物與一起DCM(50mL)研磨進(jìn)行，然后過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(10.9g，100％)。
1H NMR 3.03(dd，1H)，3.38(dd，1H)，4.7(m，2H)，7.06(d，1H)，7.17(s，1H)，7.35(m，3H)，7.55(m，1H)，8.55(s，3H)，8.68(d，1H)，11.9(s，1H)；MSm/z(M-NH3)+315，317。
方法22((1R，2R)-2-{[(2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯 將2-氯-5-羧基-6H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法4a，5.0g，25.0mmol)、反-2-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿(方法6，6.25g，25.0mmol)、DIPEA(4.35mL，25.0mmol)和HOBT(3.4g，25.0mmol)溶于DCM(200mL)中，并攪拌5分鐘。向其中加入EDCI(6.0g，31.0mmol)，反應(yīng)攪拌24小時，然后在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)。加入EtOAc(150mL)，過濾混合物，用水(2×200mL)、鹽水(200mL)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物(10.6g，98％)。
1H NMR 1.38(s，9H)，2.81(dd，1H)，3.17(dd，1H)，4.56(m，1H)，5.14(m，1H)，7.01(s，1H)，7.16(m，5H)，7.32(d，1H)，8.47(d，1H)，11.82(s，1H)。
方法232-氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
將Et3N(3ml，21.6mmol)加入到N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法21，3.11g，6.98mmol)在無水二氯甲烷(55mL)中的懸浮液中，并在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘。將懸浮液冷卻至-78℃，加入氯乙酰氯(611μL，7.68mmol)，反應(yīng)溫?zé)嶂?℃，并在0℃攪拌3小時。加入NaHCO3(50mL)，分離相，水相用THF(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)部份用水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下除去溶劑。將殘余物與(THF∶異己烷，1∶5)一起進(jìn)行研磨，過濾收集，用己烷(20mL)洗滌，干燥，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物(1.92mg，68％)。
1H NMR 2.88(dd，1H)，3.24(dd，1H)，4.11(dd，2H)，4.61(m，1H)，5.46(t，1H)，6.99(s，1H)，7.20(m，5H)，8.55(d，2H)，8.73(d，1H)，11.84(s，1H)；MSm/z 408，410。
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 其中Z是CH或N；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)或-C(R7)＝C(R6)-S-；R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基和C1-4烷?；?；A是亞苯基或雜亞芳基；n是0、1或2；R1獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、羧基、氨基甲?；-C1-4烷基氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；被酋；?、N-C1-4烷基氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、-S(O)bC1-4烷基(其中b是0、1或2)、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、羥基C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，當(dāng)n是2時，兩個R1基團(tuán)可以與它們相連的A的碳原子一起形成4-7元環(huán)，該環(huán)任選含有1個或2個獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，并且該環(huán)任選被一個或兩個甲基取代；r是1或2；以及當(dāng)r是1時，基團(tuán) 是碳(2)上的一個取代基，當(dāng)r是2時(在此形成一個六元環(huán))相同的基團(tuán)是碳(2)上或碳(3)上的一個取代基；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；被柞；?、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、氰基(C1-4)烷基、雜環(huán)基、芳基、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8、-SObR8(其中b是0、1或2)和式B和B′的基團(tuán) 其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；條件是羥基不是與環(huán)氧鄰接的環(huán)碳上的一個取代基；或者其中NR2R3可以形成4-7元的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，該環(huán)任選含有1、2或3個獨(dú)立地選自N、O和S的額外雜原子，其中任何一個-CH2-可以任選被-C(＝O)-取代，以及任何一個N或S原子可以任選被氧化，分別生成N-氧化物或SO或SO2基團(tuán)，以及其中該環(huán)任選被1個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)的取代基取代；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、芳基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基、C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基取代)、C1-4烷?；1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH2、-C(＝N-OH)NHC1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C1-4烷基)2、-C(＝N-OH)NHC3-6環(huán)烷基、-C(＝N-OH)N(C3-6環(huán)烷基)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4烷基)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-和-COOR9、-CH2OR9、-CH2COOR9、-CH2OCOR9、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C(O)NR9R10、-(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9′(其中w是1、2或3)、和-(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9′R10′)(其中w是1、2或3)；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、氰基(C1-4)烷基、三鹵代烷基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-4烷基)和-C(＝O)O(C1-4)烷基；或R9和R10與它們相連的氮一起，和/或R9′和R10′與它們相連的氮一起，形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、羰基、C1-4烷氧基和雜環(huán)基的取代基取代；或者該環(huán)可以任選在兩個相鄰的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一個環(huán)狀縮醛，其中-O-CH2-O-基團(tuán)的一個或兩個氫可以用甲基替代；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基；R11獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和羥基C1-4烷基；條件是式(1)的化合物不是i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚滿-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；ii)5-[N-(1-氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯v)2，3-二氯-5-(N-[1-(甲氨基)茚滿-2-基]氨基甲?；鶀-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vi)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲基乙酰氨基)茚滿-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；viii)2-氯-5-[N-(1-羥基茚滿-2-基)氨甲?；?H-噻吩并[2，3-b]吡咯；ix)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羥基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；x)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚滿-2-基)氨基甲?；?4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；xi)2，3-二氯-5-[N-(1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基甲?；鵠-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
2.權(quán)利要求1所述的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、氰基(C1-4)烷基、苯基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、異噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、-COR8和-SObR8((其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、二鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芐基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-和-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個R13取代)、C3-7環(huán)烷基(任選被1個或2個羥基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4鏈烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)；或R9和R10與它們相連的氮一起，和/或R9′和R10′與它們相連的氮一起，形成4-至6-元環(huán)，其中該環(huán)在碳上任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧代、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者該環(huán)可以任選在兩個鄰接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一個環(huán)狀縮醛，其中-O-CH2-O-基團(tuán)的一個或兩個氫可以用甲基替代；R13選自鹵素、三鹵代甲基和C1-4烷氧基。
3.權(quán)利要求1或2所述的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基[任選被1個或2個R8基團(tuán)取代]、-COR8和-SObR8((其中b是0、1或2)；R8獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任選在氮上被1個或2個選自C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基(任選被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元環(huán)狀縮醛和其單-和二-甲基衍生物、鹵代(C1-4)烷基、三鹵代(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(任選在碳上被1或2個硝基取代)、嗎啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任選在碳上被1或2個硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任選在碳上被1或2個硝基取代)、1，2，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-氧代-四氫噻喃基、四氫噻吩基、苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6環(huán)烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、雜環(huán)基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；R9、R9′、R10和R10′獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基(任選被1個或2個羥基取代)、C2-4鏈烯基和苯基(任選被1或2個選自硝基、鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代)。
4.前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中Y是NR2R3。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中Y是OR3。
6.前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R4和R5一起是-C(R6)＝C(R7)-。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯；其中R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-。
8.前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中A是亞苯基。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中A是雜亞芳基。
10.前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中Z是CH。
11.前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中式(1)的化合物是式(1B)的化合物
12.權(quán)利要求1所述的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其是下面任何之一2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1R，2R)-1-{[(甲氧基)乙?；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-((1S，2S)-1-{[(3(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氨基甲?；；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-({[(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙酰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基甲酰基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(三氟乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-2-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-3-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(3-噻吩基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(5-硝基呋喃-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1S，2S)-1-(丙烯酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(3-羥苯基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1S，2S)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1S，2S)-1-[(2-羧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(二甲氨基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(乙胺基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-({[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲?；；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-(1R，2R)-1-[((3R)-3-羧基-3-羥基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(羥基乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[甲基(嗎啉-4-基乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-(1R，2R)-1-[N-乙酰基-N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[乙?；?2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[N-(羧甲基)-N-(羥基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1 H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2S)-5-氧代四氫呋喃-2-基]羰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲氧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1R，2R)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-((1S，2S)-1-{[(2(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基甲?；阴；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1S，2S)-1-[(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[2-氨基甲?；阴；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3，b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3，b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-((1R，2R)-1-{[3-羥基-2-(羥甲基)丙?；鵠氨基}-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(氨基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2-羥乙基)(苯基甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(嗎啉-4-基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2-羥乙基)(甲基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-((1R，2R)-1-({[二(2-羥乙基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-((1R，2R)-1({[乙基(2-羥乙基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2，3-二羥丙基)(甲基)氨基]乙?；鶀氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-((1R，2R)-1-({[二(2-羥丙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-[(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(羥基乙酰氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙酰基)氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；N-{(1R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并(3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲磺?；?氨基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺。
13.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)所述的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，以及一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
14.權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)所述的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在治療溫血動物例如人方法上的用途。
15.權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)所述的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯作為藥物的用途。
16.權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)所述的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯作為藥物在治療溫血動物例如人2型糖尿病、胰島素抗性、X綜合癥、高胰島素血癥、高血糖素血癥、心肌缺血或肥胖癥上的用途。
17.權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)所述的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療溫血動物例如人2型糖尿病、胰島素抗性、X綜合癥、高胰島素血癥、高血糖素血癥、心肌缺血或肥胖癥的藥物上的用途。
18.權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)所述的式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療溫血動物例如人2型糖尿病的藥物上的用途。
19.一種制備如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物的方法，其中該方法包括式(2)的酸 或其活化衍生物；與式(3)的胺 進(jìn)行反應(yīng)，此后，如果必要的話i)將一種式(1)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(1)的化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)制備藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
全文摘要
式(1)的雜環(huán)酰胺其中Z是CH或N；R
文檔編號A61P3/04GK1639167SQ03805124
公開日2005年7月13日 申請日期2003年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月6日
發(fā)明者P·R·O·惠托莫爾, S·N·L·本內(nèi)特, I·辛普森 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司