專利名稱：制粒方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備經(jīng)口服后具有耐酶降解能力的玉米淀粉顆粒的方法，玉米淀粉顆粒以及含有所述玉米淀粉顆粒的玉米淀粉顆粒片劑。
背景技術(shù)：
對(duì)于糖尿病病人來說，如果其血液葡萄糖水平被調(diào)節(jié)至基本正常的話，就可能會(huì)有50％左右或者更小的幾率引發(fā)腎病和視網(wǎng)膜疾病。然而，對(duì)調(diào)節(jié)血液葡萄糖水平使之正常的希望還會(huì)因?yàn)檫@樣可能引起低血糖癥而大打折扣——這也就是糖尿病治療中的一個(gè)致命弱點(diǎn)。如果通過這樣的調(diào)節(jié)使得患者血液葡萄糖水平達(dá)到基本正常的話，其低血糖的嚴(yán)重程度就會(huì)增加4-5倍。在睡眠的過程中就會(huì)頻繁發(fā)生下面這樣的發(fā)作。對(duì)于患者而言，夜間低血糖意味著尤其危險(xiǎn)的狀況。白天病人自己或者其密切接觸者可能意識(shí)到和處理早期自律性警告癥狀作。然而，晚上當(dāng)病人入睡時(shí)這種自律癥還不足以將其驚醒。因此，當(dāng)病人得不到來自外界的幫助時(shí)，早期輕微的低血糖發(fā)作就可能很容易發(fā)展成為嚴(yán)重的狀況。
可以將引起低血糖的原因概括成幾個(gè)關(guān)鍵的重要因素?？傻玫幕疽葝u素制劑不能自始至終完全保證供給所需的胰島素。按照標(biāo)準(zhǔn)化和一貫的方式進(jìn)食同樣不能完全保證供給所需的胰島素。此外，在凌晨3-5點(diǎn)左右的時(shí)候夜間胰島素效應(yīng)達(dá)到峰值，在這段時(shí)間食入的葡萄糖被吸收，此時(shí)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可能達(dá)到其最大值。降低胰島素劑量并不是可行的替代措施，因?yàn)檫@樣的話就不能控制次日的血液葡萄糖水平。相反，提供“定時(shí)”夜間葡萄糖輸送的口服療法可以平衡過量的胰島素效應(yīng)而不會(huì)使次日的血液葡萄糖水平失常。
在尋求如何優(yōu)化在夜間供給葡萄糖的過程中，已經(jīng)對(duì)不同的快餐試驗(yàn)進(jìn)行過測(cè)試。正常的快餐方式例如面包或牛奶在攝取后1-1小時(shí)左右所釋放的葡萄糖達(dá)到峰值。這樣的快餐方式使得最開始血糖較高，但不能避免半夜以后出現(xiàn)低血糖。在使用一種特殊淀粉(其特征在于可低速釋放葡萄糖)的過程中似乎找到了解決辦法。天然玉米淀粉釋放的葡萄糖在大約4小時(shí)時(shí)達(dá)到峰值。玉米淀粉被用于患有糖原儲(chǔ)存疾病的幼兒以避免夜間的低血糖癥。在患有1型糖尿病的兒童中對(duì)玉米淀粉也進(jìn)行了測(cè)試。與正常的快餐方式相比，顯然更贊同可以避免夜間低血糖的玉米淀粉攝入方案。已經(jīng)表明，患有1型糖尿病的成年患者在臨睡前攝入玉米淀粉可以減少70％的低血糖發(fā)作(凌晨3點(diǎn))。此外，這種攝入方案似乎在4周之內(nèi)都不會(huì)影響到對(duì)糖(glycemic)水平的控制，盡管其是作為一種添加劑被加入的。
天然玉米淀粉顆粒被用作碳水化合物的來源。顆粒粒徑范圍為大約2-32μm。
天然玉米淀粉是一種無味極細(xì)晶體粉末，其水含量為10-14％。這種結(jié)晶性(crystallinity)可以在偏振光顯微鏡下進(jìn)行觀察，其微粒例如顆粒明顯具有特征性的暗交叉(dark cross)。
粒徑與未降解(intact)顆粒的量一起構(gòu)成天然玉米淀粉酶降解曲線的重要因素。
淀粉顆粒主要由直鏈淀粉和支鏈淀粉兩種成分組成。直鏈淀粉具有直鏈結(jié)構(gòu)而支鏈淀粉為分枝結(jié)構(gòu)。直鏈淀粉和支鏈淀粉均由α-(1，4)-連接的葡萄糖殘基構(gòu)成，而支鏈淀粉還具有α-(1，6)-連接的葡萄糖殘基。淀粉顆粒不溶于冷水但是可在溫水中溶脹。這種溶脹現(xiàn)象在溫度達(dá)到55-65℃之前都是可逆的。
淀粉的降解是通過α-淀粉酶催化的。由直鏈淀粉降解得到的終產(chǎn)物是麥芽糖(大約90％)和葡萄糖以及麥芽三糖。由支鏈淀粉降解也得到同樣的終產(chǎn)物，另外還有支鏈低聚糖(α-糊精)。α-淀粉酶存在于人的唾液和小腸中。在體內(nèi)或體外條件下，淀粉消化性取決于淀粉來源以及預(yù)處理。
發(fā)明概述本發(fā)明主要目的在于從攝入的玉米淀粉產(chǎn)品中提供可控且緩慢釋放葡萄糖。換句話說，攝入這樣的玉米淀粉產(chǎn)品之后，可以優(yōu)化夜間釋放葡萄糖從而使得能夠“定時(shí)”、有效地預(yù)防患有糖尿病的病人在夜間出現(xiàn)低血糖。
因此，本發(fā)明目的在于提供制備這樣一種玉米淀粉產(chǎn)品的方法，所述產(chǎn)品經(jīng)口服后通過其耐酶降解能力可以控制釋放葡萄糖。
本發(fā)明另一目的在于提供適用于工業(yè)規(guī)模制備這種玉米淀粉產(chǎn)品的方法。
本發(fā)明另一目的在于提供經(jīng)口服后通過其耐酶降解能力可以控制釋放葡萄糖的玉米淀粉產(chǎn)品。
本發(fā)明再一目的在于提供具有理想的降解曲線同時(shí)還具有滿意的口味和質(zhì)地(texture)的玉米淀粉產(chǎn)品。
本發(fā)明再一目的在于提供制備玉米淀粉產(chǎn)品的方法，所述方法使用溫和的操作條件以保持初級(jí)玉米淀粉顆粒象天然玉米淀粉那樣沒有發(fā)生任何變化。
本發(fā)明另一目的在于提供經(jīng)吸收后可以給出理想的血糖水平增高的玉米淀粉制劑，其持續(xù)提高血液葡萄糖水平的時(shí)間比天然淀粉本身持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)2-4小時(shí)左右，也就是持續(xù)時(shí)間可達(dá)到6-8小時(shí)左右。
根據(jù)下面的公開內(nèi)容，上述以及其它的目的將會(huì)更加清楚。本發(fā)明提供了制備經(jīng)口服后具有耐酶降解能力的玉米淀粉顆粒的方法，包括下述步驟a)小心混合含有作為粘合劑的甲基纖維素或乙基纖維素、作為溶劑的乙醇或水的顆粒流體，玉米淀粉以及甜味劑，使天然玉米淀粉粒化；b)將由步驟a)得到的顆粒物質(zhì)進(jìn)行濕篩；c)在低于大約55℃的溫度下干燥由步驟b)得到的顆粒以避免玉米淀粉膠凝；并且d)通過干篩將由步驟c)得到的干燥顆粒進(jìn)行分級(jí)。
顆粒的粒徑對(duì)于保證緩慢釋放葡萄糖來說是至關(guān)重要的。制粒以及隨后的過篩、干燥步驟所采用的條件都會(huì)影響顆粒的粒徑。小心混合是保證在制備過程結(jié)束時(shí)成功分級(jí)的先決條件。通過在Diosna 600升制粒機(jī)中進(jìn)行混合操作，當(dāng)電機(jī)電流達(dá)到大約30-40A，優(yōu)選在達(dá)到大約33-36A時(shí)停止，這樣可以達(dá)到所述“小心混合”的目的。電機(jī)電流對(duì)應(yīng)于使轉(zhuǎn)子運(yùn)轉(zhuǎn)(轉(zhuǎn)子的每米)需要的驅(qū)動(dòng)力。該端點(diǎn)可以反映顆粒最終的粒徑大小(參見下文)。通過按照基本等同于上述的操作只不過是在例如其它的制粒機(jī)中進(jìn)行混合，同樣可以達(dá)到“小心混合”的目的。
為了達(dá)到可控且緩慢地釋放葡萄糖的目的，粘合劑的選擇顯得十分重要。幾種常用的粘合劑并不適合用于本發(fā)明方法中。最明顯的實(shí)例就是預(yù)膠凝化的淀粉，這種淀粉來源可以迅速釋放出葡萄糖。其它的常用粘合劑例如樹膠和藻酸鹽會(huì)帶來微生物損害和/或使得產(chǎn)品質(zhì)地不甚滿意。在本發(fā)明方法中，所述粘合劑選自甲基纖維素和乙基纖維素。后者可以使葡萄糖緩慢釋放而沒有前面所述的任何不良特性。
優(yōu)選的粘合劑是乙基纖維素。乙基纖維素不溶于水，因而在胃腸道中更不易溶解。耐受性越好的粘合劑就是更好的降解屏障，因而可以得到緩釋的曲線。另外，乙基纖維素可以廣泛商購(gòu)得到并且也是可藥用的物質(zhì)。
為了達(dá)到可控且緩慢地釋放葡萄糖的目的，甜味劑的選擇也非常重要。常用的甜味劑例如葡萄糖和蔗糖并不適合用于本發(fā)明方法中，因?yàn)樗鼈儠?huì)使得葡萄糖快速釋放。優(yōu)選的甜味劑例如有異麥芽糖(isomalt)、果糖、木糖醇和天冬甜素，它們不會(huì)降解葡萄糖。
最優(yōu)選的甜味劑是異麥芽糖和任選的天冬甜素。異麥芽糖除可以作為補(bǔ)充粘合劑之外，還具有甜味劑的作用。
本發(fā)明方法的其它特征描述在后附的權(quán)利要求書中。
適宜的話，根據(jù)本發(fā)明的方法還進(jìn)一步包括將顆粒壓制成每片重大約1-10g的片劑。這樣的重量使得每日適宜量的葡萄糖可以分成合理數(shù)目的片劑來服用。
片劑的口感在很大程度上取決于其硬度。更多經(jīng)過壓制的片劑其口感更好，因?yàn)樵谶@樣的片劑中淀粉顆粒的砂礫性(gritty)不再明顯。然而，壓片所施加的壓力可能會(huì)破壞天然的淀粉顆粒，從而增大葡萄糖的釋放速率。發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用大約為30-40kN的主要壓力進(jìn)行壓片時(shí)可以同時(shí)獲得各種有利的片劑特性。
本發(fā)明還涉及含有初級(jí)玉米淀粉顆粒的玉米淀粉顆粒，因?yàn)榭瓷先ニ鼈兿笪唇?jīng)處理過的天然玉米淀粉，利用選自甲基纖維素和乙基纖維素的粘合劑，所述初級(jí)顆粒被凝聚成更大的次級(jí)顆粒而其本身不發(fā)生降解，從而形成顆粒。
優(yōu)選的是，玉米淀粉構(gòu)成上述細(xì)粒的主要成分，并且粘合劑以占顆粒重量的5-15重量％左右的含量存在。
然而，粘合劑不需要預(yù)先溶解，而是可以與其它成分一起進(jìn)行混合。
優(yōu)選玉米淀粉構(gòu)成上述顆粒的主要成分，其含量超過所述顆粒重量的一半、優(yōu)選超過2/3左右。
上述顆粒優(yōu)選進(jìn)一步含有異麥芽糖以有助于制粒同時(shí)改善顆粒的口味。通常異麥芽糖并不被用作人類碳水化合物的來源，并且也不會(huì)明顯地快速釋放碳水化合物從而危及夜間血液葡萄糖水平。此外，異麥芽糖這種碳水化合物來源還不易被口腔里的細(xì)菌所消化，這使得進(jìn)一步降低了出現(xiàn)齲齒的可能性。
優(yōu)選異麥芽糖以占顆粒重量的大約5-30％的含量存在。
初級(jí)淀粉顆粒和次級(jí)顆粒的粒徑對(duì)于達(dá)到緩慢釋放葡萄糖的目的至關(guān)重要。總的來說，越大的微粒對(duì)緩慢釋放葡萄糖的作用就越大。
因此，優(yōu)選初級(jí)顆粒具有大約15-25μm的平均橫截面尺寸(crossdimention)。
進(jìn)一步優(yōu)選的是次級(jí)顆粒具有大約0.3-1mm的平均橫截面尺寸。更具體地說，為了獲得理想的釋放曲線，優(yōu)選至少75％的次級(jí)顆粒具有至少為250μm的平均橫截面尺寸。然而，小于250μm的微粒有助于顆粒片劑的形成，因此如果這種顆粒被用來制備片劑，那么這樣的微粒就不應(yīng)該被完全舍棄。
當(dāng)將上述制粒方法放大規(guī)模時(shí)，很難制備得到可以給出理想釋放曲線的顆粒。通過優(yōu)化驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以給出理想的釋放曲線的優(yōu)選微粒大小為＞710μm。因此，更優(yōu)選35-80％的次級(jí)顆粒具有至少為710μm的平均橫截面尺寸。
根據(jù)本發(fā)明的玉米淀粉產(chǎn)品的其它特征描述在后附的權(quán)利要求書中。這類特征包括謹(jǐn)慎地選擇使用添加劑以改善顆粒的口味。
水果酸例如蘋果酸被用于在攝取過程中刺激唾液的分泌以降低“干化合物”的口感。此外，香精(aroma)可以用來改善口味；檸檬水(lemonscent)對(duì)于制劑的基本口味和質(zhì)地都具有特別好的改善作用。
天冬甜素出人意料地顯示出可以掩蓋玉米淀粉的″粉筆氣味(chalkyness)″。雖然未經(jīng)證實(shí)，認(rèn)為似乎大腦中同時(shí)感覺到夾雜有“粉筆氣味”以及天冬甜素甜味的口感，從而掩蓋了玉米淀粉的粉筆氣味。
本發(fā)明還涉及含有所述玉米淀粉顆粒的玉米淀粉顆粒片劑，所述片劑具有為大約2-18kp的擠壓強(qiáng)度。
片劑的口感在很大程度上取決于其硬度。擠壓強(qiáng)度越高的片劑其口感更好，因?yàn)樵谶@樣的片劑中淀粉顆粒的砂礫性不再明顯。然而，壓片所施加的壓力可能會(huì)破壞天然的淀粉顆粒，從而增大葡萄糖的釋放速率。發(fā)現(xiàn)當(dāng)擠壓強(qiáng)度為大約2-18kp時(shí)可以同時(shí)獲得各種有利的片劑特性。
擠壓強(qiáng)度優(yōu)選為大約8-14kp，最優(yōu)選為大約11-13kp。
片劑重量?jī)?yōu)選為大約1-10g。這樣的重量使得每日適宜量的葡萄糖可以分成合理數(shù)目的片劑來服用。
附圖簡(jiǎn)述下面通過具體實(shí)施例同時(shí)參照附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的描述。這些實(shí)施例并不意味著限制本發(fā)明的范圍。


圖1顯示了將本發(fā)明玉米淀粉產(chǎn)品的實(shí)施方案與不含根據(jù)本發(fā)明的玉米淀粉的對(duì)照品進(jìn)行對(duì)比的作為時(shí)間函數(shù)的血糖變化圖。參見具體實(shí)施例3。
圖2顯示了不同級(jí)分的玉米淀粉顆粒的釋放曲線。參見具體實(shí)施例4。
圖3顯示了品嘗小組對(duì)具有不同擠壓強(qiáng)度的玉米淀粉顆粒片劑所給出的口感分?jǐn)?shù)。參見具體實(shí)施例5。
圖4顯示了具有不同擠壓強(qiáng)度的顆粒片劑的葡萄糖釋放曲線。參見具體實(shí)施例5。
一般方法制造根據(jù)本發(fā)明的玉米淀粉顆粒的方法通常采用濕法制粒方法。制備得到由溶解于變性或未變性的70-99.5％乙醇中的粘合劑所組成的制粒流體。然而，粘合劑不需要預(yù)先溶解而是可以與其它組分一起進(jìn)行混合。將所得到的制粒流體加入至由天然玉米淀粉和甜味劑所組成的粉末預(yù)混物中，然后在混合器中混合或者按照其它的方法混合這些成分。將所得到的潮濕混合物濕法過篩或者在振動(dòng)篩或其類似裝置中輕輕研磨。所得到的潮濕塊狀物在低于55℃左右的溫度下干燥至干。將干燥后的塊狀物干法過篩或者在振動(dòng)篩或其類似裝置中輕輕研磨以防止其形成更大的團(tuán)塊。然后干燥顆粒與膠體二氧化硅在普通混合器、雙錐混合器或其類似裝置中進(jìn)行混合。在第二混合步驟中混合入硬脂酸鎂。然后在常規(guī)的壓片機(jī)中進(jìn)行壓片得到擠壓強(qiáng)度為大約2-18kp的片劑。
具體實(shí)施例1玉米淀粉顆粒的制備將9.2kg乙基纖維素溶解于28kg乙醇(70-99.5％)中。在混合器中干法混合68.60kg天然玉米淀粉和16.25kg異麥芽糖?；旌虾螅瑢⒑幸一w維素的乙醇慢慢加入至干燥塊狀物中，繼續(xù)混合直到得到均勻的潮濕塊狀物。
然后將潮濕塊狀物經(jīng)1-2mm篩或研磨機(jī)過篩得到濕顆粒。接著在低于55℃左右的溫度下，將該濕顆粒在托盤上或者流化床中干燥至干。然后干燥顆粒經(jīng)1-2mm篩或研磨機(jī)過篩。
然而，正如前面所指出的那樣，粘合劑不需要預(yù)先溶解而是可以與其它成分一起進(jìn)行混合。
玉米淀粉片劑的制備將上面得到的過篩后的干燥顆粒與1kg膠體二氧化硅混合10分鐘。然后加入0.5kg硬脂酸鎂，再混合大約2分鐘。所得到的最終混合物轉(zhuǎn)移至裝備有Ф15-25斜角沖頭的壓片機(jī)進(jìn)料斗中。壓制出大約為2-10g的片劑，其擠壓強(qiáng)度為大約12-14kp。
具體實(shí)施例2玉米淀粉顆粒按照前面實(shí)施例1所述的方法，制備得到含有給定重量百分比的下述組分的玉米淀粉顆粒。
玉米淀粉 72.9乙基纖維素9.7異麥芽糖PF15.1蘋果酸0.6檸檬香精(Aroma Lemon)(citro) 0.2天冬甜素 0.04玉米淀粉片劑向含有上述組成的玉米淀粉顆粒中加入重量百分比為1.0的Aerosil 200和重量百分比為0.5的硬脂酸鎂以制成片劑。片劑重量介于2-10g左右之間。
在實(shí)施例2上述的產(chǎn)品中，玉米淀粉的優(yōu)勢(shì)在于它不是理想的碳水化合物來源，因?yàn)榭谇焕锏募?xì)菌可以使出現(xiàn)齲齒的可能性降至最低。加入異麥芽糖作為額外的制粒成分和甜味劑。通常異麥芽糖并不被用作人類碳水化合物的來源，并且也不會(huì)明顯地快速釋放碳水化合物從而危及夜間血液葡萄糖水平。此外，異麥芽糖這種碳水化合物來源還不易被口腔里的細(xì)菌所消化，這使得進(jìn)一步降低了出現(xiàn)齲齒的可能性。
水果酸例如蘋果酸被用于在攝取過程中刺激唾液的分泌以降低“干化合物”的口感。此外，香精可以用來改善口味；檸檬水對(duì)于制劑的基本口味和質(zhì)地都具有特別好的改善作用。
天冬甜素出人意料地顯示出可以掩蓋玉米淀粉的″粉筆氣味(chalkyness)″。雖然未經(jīng)證實(shí)，但是似乎大腦中同時(shí)感覺到夾雜有“粉筆氣味”以及天冬甜素甜味的口感，從而掩蓋了玉米淀粉的粉筆氣味。
在體內(nèi)測(cè)試時(shí)，本發(fā)明的玉米淀粉產(chǎn)品使得血糖曲線從大約4 5分鐘直線升至大約5小時(shí)，然后持續(xù)相同水平至少大約兩個(gè)多小時(shí)。相對(duì)于天然玉米淀粉所具有的“低斜坡狀”原始釋放曲線，這完全是出乎預(yù)料的。同樣出乎預(yù)料的是，發(fā)現(xiàn)像5-20克這樣少量的玉米淀粉都可以保證血糖水平持續(xù)長(zhǎng)達(dá)約7-8小時(shí)的時(shí)間。
具體實(shí)施例3臨床試驗(yàn)將處于禁食狀態(tài)并且沒有定期接受早間胰島素劑量的病人在早晨送入實(shí)驗(yàn)室。為了確定基線水平，通過緩慢肌肉注射胰島素和葡萄糖使血糖水平穩(wěn)定在5.5-6.5mmol/升。為了得到15-20mU/l的血胰島素濃度，以注射速率給予胰島素。通過常用的夾鉗技術(shù)(clamp technique)使葡萄糖濃度恒定，每隔5分鐘測(cè)量一次血糖，持續(xù)1小時(shí)，同時(shí)，如果需要得到理想的血糖濃度，可以調(diào)節(jié)葡萄糖注射的速率。然后給予對(duì)照藥物，并保持葡萄糖夾鉗持續(xù)6小時(shí)。
在試驗(yàn)過程中，每天的血液樣本是這樣采得的在試驗(yàn)最初的6小時(shí)內(nèi)，每隔10分鐘采血一次用于測(cè)定葡萄糖，每隔60分鐘采血一次用于測(cè)定胰島素。
臨床試驗(yàn)結(jié)構(gòu)匯總在圖1所示的圖表中。其中血糖水平(單位為mmol/l)被繪制成時(shí)間的函數(shù)。在0時(shí)刻攝入根據(jù)具體實(shí)施例2得到的六枚片劑，其總重量為大約15g、總的淀粉重量為大約10g，同時(shí)還與不含根據(jù)本發(fā)明的玉米淀粉顆粒的對(duì)照品進(jìn)行了對(duì)比。
由該圖表很明顯看出，與對(duì)照品相比，使用本發(fā)明片劑的血糖曲線確實(shí)完全不同，其顯著延長(zhǎng)了血液葡萄糖水平升高4-5小時(shí)左右，然后保持該相同水平至少兩個(gè)多小時(shí)左右。在糖尿病問題方面以及在大大加快糖尿病患者治療進(jìn)程的同時(shí)還考慮到其夜間低血糖水平方面，通過實(shí)施本發(fā)明所得到的血糖曲線確實(shí)代表了一個(gè)明顯的改進(jìn)。
此外，盡管本發(fā)明的片劑是通過咀嚼服用的，但是其仍然具有可以緩慢釋放淀粉葡萄糖含量這一不可預(yù)料的特征。
具體實(shí)施例4顆粒粒徑根據(jù)具體實(shí)施例1所述的一般方法制備得到如表1所示配方的玉米淀粉顆粒。將該顆粒過篩，收集0-180μm、180-710μm和710-1400μm粒徑級(jí)分。根據(jù)酶降解反應(yīng)分析各級(jí)分顆粒的釋放曲線。
表1成分 用量(g)活性物質(zhì)玉米淀粉 3,643賦形劑異麥芽糖 754乙基纖維素485蘋果酸30Flav P檸檬caps11天冬甜素粉末 2膠體二氧化硅 50硬脂酸鎂 25總計(jì) 5,000各級(jí)分顆粒的釋放曲線如圖2所示。含有最小顆粒(0-180μm)的級(jí)分吸收度最高，因而最快釋放。含有較大顆粒(分別為180-710μm和710-1400μm)的兩個(gè)級(jí)分吸收度降低，因而得到比較慢的釋放曲線。
為了獲得理想的釋放曲線，根據(jù)表2對(duì)粒徑進(jìn)行了優(yōu)化。允許小于250μm的微粒是基于其有助于提高壓片性。
表2粒徑(μm) 重量(％)＞250 75＞710 35-80＜2000100具體實(shí)施例5擠壓強(qiáng)度按照實(shí)驗(yàn)室規(guī)模由根據(jù)具體實(shí)施例2的玉米淀粉顆粒制備得到各種擠壓強(qiáng)度為2-18kp的片劑。六人品嘗小組根據(jù)對(duì)片劑口感和質(zhì)地的判斷對(duì)各種片劑打分。結(jié)果如圖3所示。小組全體人員認(rèn)為，從口感/質(zhì)地角度考慮，最佳的擠壓強(qiáng)度為16kp左右。
當(dāng)將上述片劑制造工藝放大成工業(yè)規(guī)模而生產(chǎn)出擠壓強(qiáng)度為16-18kp的片劑時(shí)(這從口感和質(zhì)地方面考慮是很理想的)，這種片劑并沒有顯示出理想的控釋曲線，而是顯示出相當(dāng)于快速釋放的曲線。因此，驚奇地發(fā)現(xiàn)在釋放曲線和擠壓強(qiáng)度之間存在倒數(shù)(reciprocal)關(guān)系，也就是說，片劑越軟其釋放曲線越緩慢。結(jié)果如圖4所示。
基于上述理由，在結(jié)合考慮持續(xù)釋放曲線的情況下，高的擠壓強(qiáng)度可以為例如大約8-14kp，優(yōu)選為大約11-13kp。
權(quán)利要求
1.制備經(jīng)口服后具有耐酶降解能力的玉米淀粉顆粒的方法，所述方法包括下述步驟a)小心混合含有作為粘合劑的甲基纖維素或乙基纖維素、作為溶劑的乙醇或水的制粒流體、玉米淀粉以及甜味劑，使天然玉米淀粉?；?；b)將由步驟a)得到的顆粒物質(zhì)進(jìn)行濕篩；c)在低于大約55℃的溫度下干燥由步驟b)得到的顆粒以避免玉米淀粉膠凝；并且d)通過干篩將由步驟c)得到的干燥顆粒進(jìn)行篩分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述粘合劑是乙基纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述甜味劑選自異麥芽糖、果糖、木糖醇以及天冬甜素。
4.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述粘合劑被混合入乙醇中或者與其它成分一起混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中所述甜味劑是異麥芽糖和任選的天冬甜素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括下述步驟a)小心混合含有優(yōu)選溶解于乙醇中的乙基纖維素的制粒流體以及玉米淀粉和作為甜味劑的異麥芽糖的預(yù)混合物，使天然玉米淀粉?；籦)將由步驟a)得到的顆粒物質(zhì)通過大約1-3mm的篩或研磨機(jī)篩分進(jìn)行濕篩；c)在低于大約55℃的溫度下干燥由步驟b)得到的濕顆粒；并且d)通過1-2mm左右的篩或研磨機(jī)將由步驟c)得到的干燥顆粒進(jìn)行篩分。
7.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中通過在Diosna 600升制粒機(jī)中進(jìn)行混合操作直到電機(jī)電流達(dá)到大約30-40A、優(yōu)選為大約33-36A時(shí)停止，從而完成所述的“小心混合”。
8.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，包括進(jìn)一步將顆粒壓制成每片重大約1-10g的片劑的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述進(jìn)一步的步驟包括在將顆粒壓制成片劑之前，通過將顆粒與用于改善流動(dòng)性的膠體二氧化硅和作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂混合。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中片劑被壓制成擠壓強(qiáng)度為大約2-18kp。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任意一項(xiàng)的方法，其中的片劑是使用大約30-40kN的主要壓力進(jìn)行壓片的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)方法得到的玉米淀粉顆粒。
13.含有看上去像未經(jīng)處理過的天然玉米淀粉一樣的初級(jí)玉米淀粉顆粒的玉米淀粉顆粒，使用選自甲基纖維素和乙基纖維素的粘合劑，所述初級(jí)顆粒被凝聚成更大的次級(jí)顆粒從而形成顆粒，而其本身不發(fā)生降解。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的顆粒，其中粘合劑是乙基纖維素。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的顆粒，其中玉米淀粉為主要成分，粘合劑以占顆粒重量大約5-15重量％的量存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的顆粒，其中玉米淀粉的含量超過所述顆粒重量的一半，優(yōu)選超過大約2/3。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16任意一項(xiàng)的顆粒，其中還含有異麥芽糖以有助于制粒同時(shí)改善顆粒的口味。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的顆粒，其中異麥芽糖以占顆粒重量的大約5-30重量％的量存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求13-18任意一項(xiàng)的顆粒，其中多數(shù)初級(jí)顆粒具有15-25μm左右的平均橫截面尺寸。
20.根據(jù)權(quán)利要求13-19任意一項(xiàng)的顆粒，其中多數(shù)次級(jí)細(xì)粒具有大約0.3-1mm的平均橫截面尺寸。
21.根據(jù)權(quán)利要求13-20任意一項(xiàng)的顆粒，其中至少75％的次級(jí)顆粒具有至少為250μm的平均橫截面尺寸。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的顆粒，其中35-80％的次級(jí)顆粒具有至少為710μm的平均橫截面尺寸。
23.根據(jù)權(quán)利要求13-22任意一項(xiàng)的顆粒，其中還含有天冬甜素以進(jìn)一步增加顆粒的口味。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的顆粒，其中天冬甜素以占顆粒重量大約0.01-0.1重量％的量存在。
25.根據(jù)權(quán)利要求13-24任意一項(xiàng)的顆粒，其中還含有水果酸以增加顆粒的芳香。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的顆粒，其中所述水果酸選自蘋果酸、酒石酸以及檸檬酸。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26的顆粒，其中所述酸以占顆粒重量大約0.1-1.5重量％的量存在。
28.根據(jù)權(quán)利要求13-27任意一項(xiàng)的顆粒，其中還含有香精物質(zhì)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的顆粒，其中所述物質(zhì)來源于柑橘屬。
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29的顆粒，其中所述物質(zhì)以占顆粒重量大約0.1-1.0重量％的量存在。
31.通過權(quán)利要求8-11任意一項(xiàng)方法得到的玉米淀粉顆粒片劑。
32.含有根據(jù)權(quán)利要求13-30任意一項(xiàng)的玉米淀粉顆粒的玉米淀粉顆粒片劑，所述片劑具有大約2-18kp的擠壓強(qiáng)度。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的片劑，所述片劑具有大約8-14kp的擠壓強(qiáng)度。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的片劑，所述片劑具有大約11-13kp的擠壓強(qiáng)度。
35.根據(jù)權(quán)利要求32-34任意一項(xiàng)的片劑，所述片劑具有大約1-10g的重量。
全文摘要
制備經(jīng)口服后具有耐酶降解能力的玉米淀粉顆粒的方法，包括下述步驟a)小心混合含有作為粘合劑的甲基纖維素或乙基纖維素、作為溶劑的乙醇或水的制粒流體，玉米淀粉以及甜味劑，使天然玉米淀粉?；籦)將由步驟a)得到的顆粒材料進(jìn)行濕篩；c)在低于大約55℃的溫度下干燥由步驟b)得到的顆粒以避免玉米淀粉膠凝；然后d)通過干篩將由步驟c)得到的干燥顆粒進(jìn)行篩分。本發(fā)明還涉及玉米淀粉顆粒和玉米淀粉顆粒片劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1638715SQ03804554
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月25日
發(fā)明者H·漢森, E·林德納·奧爾森 申請(qǐng)人:梅特康醫(yī)學(xué)股份公司