專利名稱：噁唑烷酮與維生素b的聯(lián)用療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新聯(lián)用合療法，它包括聯(lián)合給予噁唑烷酮與至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素。此外，本發(fā)明涉及相應(yīng)的藥物組合物和相應(yīng)的藥物試劑盒。
背景技術(shù)：
噁唑烷酮類是眾所周知類型的已經(jīng)用于多種應(yīng)用的藥物。它們尤其用作對(duì)多種人和獸病原體具有有效活性的抗微生物藥，所述的病原體包括革蘭氏陽性需氧菌，諸如多重耐藥葡萄球菌屬和鏈球菌屬；厭氧菌，諸如擬桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬；和抗酸菌，諸如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)和鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)。近來還描述了對(duì)需氧革蘭氏陰性菌、諸如流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)表現(xiàn)出有用水平的噁唑烷酮類。例如，抗菌的噁唑烷酮類及其制備方法描述在下列文獻(xiàn)中美國專利US5,225,565；US5,182,403；US5,164,510；US5,247,090；US5,231,188；US5,565,571；US5,668,286；US5,547,950；US5,952,324；US5,968,962；US5,688,792；US6,069,160；US6,239,152；US5,792,765；US4,705,799；US5,043,443；US5,652,238；US5,827,857；US5,529,998；US5,684,023；US5,627,181；US5,698,574；US6,166,056；US6,051,716；US6,255,304；US6,043,266；US6,313,307；和US5,523,403；以及PCT申請(qǐng)WO94/01110、WO95/07271、WO95/25106、WO96/13502、WO96/35691、WO97/09328、WO97/09328、WO97/10235、WO97/10223、WO97/19089、WO97/21708、WO97/30981、WO96/15130、WO96/23788、WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、WO97/09328、WO95/07271、WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417和WO01/81350。
幾種類型的噁唑烷酮類具有抗抑郁活性也是公知的。這些化合物的一些實(shí)例公開在美國專利US5,714,502、US5,475,014、US4,250,318、US3,687,965和US4,824,838以及U.S.Re.Pat.No.29,607中。
已經(jīng)在少量患者中觀察到噁唑烷酮類可以產(chǎn)生一定的副作用?？赡芘c噁唑烷酮類相關(guān)的潛在副作用為鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、視神經(jīng)病、癲癇發(fā)作、血小板減少、唇干裂、脂溢性皮炎、低再生障礙性貧血(hypo-regenerative anemia)、巨幼細(xì)胞貧血或正常紅細(xì)胞性貧血。迄今為止觀察到副作用的患者一般是因長期使用噁唑烷酮類治療并因除給予噁唑烷酮治療的疾病(例如細(xì)菌感染)外的疾病和疾患而接受治療所造成的。發(fā)生副作用的患者通常還帶有各種其它醫(yī)學(xué)并發(fā)癥或易感性疾病。
因此，本發(fā)明的目的是預(yù)防患者發(fā)生與噁唑烷酮-相關(guān)的副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中涉及根據(jù)對(duì)噁唑烷酮的需要治療患者的方法，該方法通過給予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的副作用的方法，該方法通過根據(jù)患者需要對(duì)其給予有效量的至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的正常紅細(xì)胞性貧血或外周感覺神經(jīng)病的方法，該方法通過根據(jù)患者需要對(duì)其給予有效量的維生素B2來進(jìn)行。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、視神經(jīng)病、癲癇發(fā)作、血小板減少、唇干裂和脂溢性皮炎的方法，該方法通過根據(jù)患者需要對(duì)其給予有效量的維生素B6來進(jìn)行。
治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的低再生障礙性貧血(hyporegenerative anemia)或巨幼細(xì)胞貧血的方法，該方法通過根據(jù)患者需要對(duì)其給予有效量的至少一種選自至少維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，該方法通過給予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行。
本發(fā)明還公開了治療或預(yù)防抑郁癥的方法，該方法通過給予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，包括(a)噁唑烷酮和(b)至少一種維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素。
本發(fā)明還涉及藥物試劑盒，包括(a)噁唑烷酮和(b)至少一種維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素。與全部化合物均存在于同一組合物中的藥物組合物相反，藥物試劑盒中的至少兩種化合物存在于獨(dú)立的組合物中。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述本發(fā)明基于令人意外的發(fā)現(xiàn)，即可以通過給予至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素治療與噁唑烷酮-相關(guān)的副作用。因此，需要噁唑烷酮的患者將不僅接受噁唑烷酮，而且可以接受至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素。
″與噁唑烷酮相關(guān)的副作用″指的是因噁唑烷酮給藥導(dǎo)致的任意疾病、異常情況或不希望的結(jié)果，它們可以通過維生素B2、維生素B6、維生素B12、葉酸或其組合來治療?？赡芘c噁唑烷酮類相關(guān)的潛在副作用為正常紅細(xì)胞性貧血、鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、視神經(jīng)病、癲癇發(fā)作、血小板減少、低再生障礙性貧血(hyporegenerative anemia)、巨幼細(xì)胞貧血、舌炎、唇干裂、口炎和脂溢性皮炎。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″噁唑烷酮″用來指可以用于藥物療法的任意噁唑烷酮。多種這類噁唑烷酮是已知的且其結(jié)構(gòu)和制備方法公開在下列文獻(xiàn)中例如美國專利US5,225,565；US5,182,403；US5,164,510；US5,247,090；US5,231,188；US5,565,571；US5,668,286；US5,547,950；US5,952,324；US5,968,962；US5,688,792；US6,069,160；US6,239,152；US5,792,765；US4,705,799；US5,043,443；US5,652,238；US5,827,857；US5,529,998；US5,684,023；US5,627,181；US5,698,574；US6,166,056；US6,051,716；US6,255,304；US6,043,266；US6,313,307；US5,523,403；US5,714,502；US5,475,014；US4,250,318；US3,687,965；和US4,824,838；U.S.Re.Pat.No.29,607；以及PCT申請(qǐng)WO94/01110、WO95/07271、WO95/25106、WO96/13502、WO96/35691、WO97/09328、WO97/09328、WO97/10235、WO97/10223、WO97/19089、WO97/21708，WO97/30981、WO96/15130、WO96/23788、WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、WO97/09328、WO95/07271、WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417和WO01/81350，將這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。許多噁唑烷酮類是作為藥物商購的。實(shí)例為利奈唑胺(Zyvox，可購自PHARMACIA Corp.)、呋喃唑酮(Furoxone，可購自Roberts Pharmaceuticals)或托洛沙酮(Humoryl，可購自Sanofi-Synthelabo)。
本發(fā)明上下文中特別涉及的一類噁唑烷酮為一般通式I的噁唑烷酮類
其中X選自C1-10烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R4取代)、C2-10鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R4取代)、C2-10炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R4取代)、C3-7環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R5取代)、C3-7環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R5取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R5取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R5取代)組成的組；L為有機(jī)連接基，它選自共價(jià)鍵、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR1-、-C(O)NR1-、-NR1C(O)-、C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基和C2-4亞炔基(其中所述的亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基上的(CH2)部分之一可以任選被-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR1-、-C(O)NR1-或-NR1C(O)-取代)(優(yōu)選L為共價(jià)鍵、-O-、-S-、-(CH2)t-、-(CH2)t-O-或-(CH2)t-S-，其中t為1或3；在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，L為共價(jià)鍵、-CH2-CH2-或-CH2-O-；在另一個(gè)實(shí)施方案中，L為共價(jià)鍵)；Y選自鹵素、-NR1R2、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)和C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)組成的組(優(yōu)選Y選自鹵素、-NR1R2、-OR1、-C(O)OR1、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素或-OH取代)和C1-6醚基組成的組；更優(yōu)選Y為鹵素、C1-4烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素取代)和C1-4烷氧基；進(jìn)一步優(yōu)選Y為-F、Cl或任選被F或Cl取代的C1-4烷基；在一個(gè)實(shí)施方案中，Y為-F、-Cl、-CH3或-CF3；在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中Y為-F)；n為0-4(優(yōu)選n為0、1或2；更優(yōu)選如果基團(tuán)Y存在，那么它位于噁唑烷酮環(huán)的間位；在優(yōu)選的實(shí)施方案中n為1)；
Z選自-CH2-O-R8、-CH2-NH-C(O)-R9、-CH2-S-R8和-CH2-NH-C(S)-R9組成的組(在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為-CH2-O-R8，而在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為-CH2-NH-C(O)-R9，在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為-CH2-S-R8，且在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為-CH2-NH-C(S)-R9)；且R1和R2獨(dú)立為氫或C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(優(yōu)選R1和R2為氫或C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素或-OH取代)；更優(yōu)選R1和R2為氫、C1-4烷基或被一個(gè)或兩個(gè)-OH取代的C1-4烷基)；R3選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和芐氧基組成的組(R3優(yōu)選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和C1-6烷氧基；更優(yōu)選R3選自鹵素、-OH或C1-3烷氧基組成的組，甚至更優(yōu)選R3為鹵素)；R3a選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芐氧基、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)組成的組；(R3a優(yōu)選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)組成的組；更優(yōu)選R3a選自鹵素、-OH或C1-3烷氧基組成的組；甚至更優(yōu)選R3a為鹵素)；R3b選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芐氧基、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)組成的組；(R3b優(yōu)選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和C1-6烷氧基組成的組；更優(yōu)選R3b選自鹵素、-OH或C1-3烷氧基組成的組；甚至更優(yōu)選R3b為鹵素)R4選自鹵素、-NR1R2、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、對(duì)甲苯磺?；?、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)組成的組；(優(yōu)選的R4選自鹵素、-NR1R2、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)組成的組；更優(yōu)選R4為鹵素或-OH)R5選自鹵素、-NR1R2、＝O、＝S、＝N-R1、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、對(duì)甲苯磺?；1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)組成的組(優(yōu)選R5選自鹵素、-NR1R2、＝O、＝S、＝N-R1、-CN、-NO2、-OC(O)R1、-C(O)R1和C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)組成的組)；R8選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)組成的組(優(yōu)選R8選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被下列基團(tuán)中的至少一個(gè)取代鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和芐氧基)、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C5-7芳基和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組；更優(yōu)選R8選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)羥基取代)、C5-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烯基、C5-7芳基和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組)；且R9選自氫、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)組成的組(優(yōu)選R9選自C1-6烷基(所述的烷基任選被下列基團(tuán)中的至少一個(gè)取代鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芐氧基、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代))、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被下列基團(tuán)中的至少一個(gè)取代鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芐氧基、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代))、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C5-7芳基和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組；更優(yōu)選R9為C1-4烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)-F、-Cl、-OH取代)。
在本發(fā)明的上下文中，表達(dá)方式″至少一個(gè)取代基″指的是被取代的基團(tuán)上可以帶有一個(gè)取代基或任意其它數(shù)量的達(dá)到最大化學(xué)上可能數(shù)量取代基的取代基。除非另有說明，如果存在取代基，那么其數(shù)量優(yōu)選為1、2或3，更優(yōu)選取代基的數(shù)量為1或2。不過，一般來說，除非另有說明，定義為任選取代的基團(tuán)優(yōu)選地未被取代。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的C5-7芳基為苯基。
含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)基可以為任一飽和、不飽和或芳香的雜環(huán)基。它可以含有任意化學(xué)上可能數(shù)量的雜原子，但優(yōu)選包括1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)(更優(yōu)選1個(gè)或2個(gè))雜原子。雜原子可以單獨(dú)包括在環(huán)上(例如以-O-、-S-、-NR-、-N＝、＞N-N＜、-N＝N-、＞N-N-N＜或-N＝N-N＜基團(tuán)的形式)或可以存在于含雜原子的基團(tuán)上，諸如、但不限于-S(O)、-S(O)2-、-OS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRS(O)2R-、-C(O)O-、-C(O)OC(O)-、-CONR-或-RNCONR-。除上述外，雜環(huán)基還可以帶有例如-C(＝NR)-、-C(＝O)-和-C(＝S)-形式的雜原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括、但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、4-異吡咯基、5-異吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1，3，4，-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮、氮雜環(huán)戊基、二氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、二氮雜環(huán)己基、氮雜環(huán)戊烯基、二氮雜環(huán)戊烯基、氮雜環(huán)己烯基、二氮雜環(huán)己烯基、氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、氧雜環(huán)戊烯基、二氧雜環(huán)戊烯基、氧雜環(huán)己烯基、二氧雜環(huán)己烯基、氮雜環(huán)戊酮基、氮雜環(huán)己酮基、氮雜環(huán)戊烯酮基、氮雜環(huán)己烯酮基、氧雜環(huán)戊酮基、氧雜環(huán)己酮基、氧雜環(huán)戊烯酮基、氧雜環(huán)己烯酮基、吡啶酮基、嗎啉基、二嗪基、三嗪基、喹琳基、喹喔啉基和吡咯烷基。
就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語″鹵素″指的是-F、-Cl、-Br或-I中的任意一個(gè)。優(yōu)選的鹵素為-F和-Cl，最優(yōu)選-F。
在一般通式I的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，X可以選自C1-10烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R4取代)、C2-10鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R4取代)、C2-10炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R4取代)。更優(yōu)選X可以為C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R07取代)、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R07取代)或C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R07取代)。在這兩種實(shí)施方案中，L可以為共價(jià)鍵。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X可以為
其中V選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR03)-、-C(H)(NR032)-、-S(NR03)-、-S(O)(NR03)-、-C(H)(R04)-、＝C(R04)-、-N(R04)-和-N＝組成的組(優(yōu)選V選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(H)(R04)-、＝C(R04)-、-NR04-或-N＝組成的組)；W為C、CH或N； 指的是含有V和W的環(huán)狀基團(tuán)可以為飽和或不飽和的。
R00選自-H、C1-4烷基、-CN和-C(O)OR06(優(yōu)選R00為-H)；R01為-H或C1-4烷基(優(yōu)選R01為-H)；R03為氫或C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(優(yōu)選R03為氫或C1-4烷基；更優(yōu)選R03為氫)；R04選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)和-C(O)R05(優(yōu)選R04為氫、C1-4烷基或-C(O)R05)組成的組；R05為C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(優(yōu)選R05為任選被一個(gè)或兩個(gè)-OH取代的C1-4烷基)；R06為氫或C1-4烷基；R07選自鹵素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-OR08、-C(O)OR08、-OC(O)R08、-COR08、-CONR082、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R09取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組(R07優(yōu)選自鹵素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-OR08、-C(O)OR08、-OC(O)R08、-COR08、-CONR082；更優(yōu)選R07為鹵素)；R08為氫或C1-6烷基；R09選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和芐氧基組成的組(R09優(yōu)選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和C1-6烷氧基組成的組；更優(yōu)選R09為鹵素)；s為0、1或2(優(yōu)選s為0或1，更優(yōu)選s為1)；且t為1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，噁唑烷酮可以具有一般通式(IIa)或(IIb) 其中L1選自共價(jià)鍵、-(CH2)t-和-(CH2)t-O-(在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，L1為共價(jià)鍵、-CH2-CH2-和-CH2-O-；在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，L1為共價(jià)鍵)；V1選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR13)-、-C(H)(NR132)-、-S(NR13)-、-S(O)(NR13)-、-C(H)(R14)-、-C(R14)＝、-NR14-和-N＝組成的組(優(yōu)選V1選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(H)(R14)-、-C(R14)＝、-NR14-和-N＝組成的組；更優(yōu)選V1選自-O-、-S(O)2-、-CHR14-、-CR14＝、-NR14-和-N＝組成的組)；W1為C、CH或N(優(yōu)選W1為N)； 指的是含有V1和W1的環(huán)狀基團(tuán)可以是飽和或不飽和的(優(yōu)選含有V1和W1的環(huán)狀基團(tuán)是飽和的)；Y1選自鹵素、C1-4烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素取代)和C1-4烷氧基組成的組(優(yōu)選Y1為-F、-Cl或C1-2烷基(所述的烷基任選被F和Cl取代)；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y1為-F、-Cl、-CH3或-CF3；在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y1為-F)；R10選自-H、C1-4烷基、-CN和-C(O)OR16組成的組(優(yōu)選R10為-H)；R11為-H或C1-4烷基(優(yōu)選R11為-H)；R12選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被下列基團(tuán)中的至少一個(gè)取代鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芐氧基、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代))、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被下列基團(tuán)中的至少一個(gè)取代鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芐氧基、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代))、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C5-7芳基和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組(優(yōu)選R12為C1-4烷基(所述的烷基任選被下列基團(tuán)中的至少一個(gè)-F、-Cl、-OH取代)；R13為氫或C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(優(yōu)選R13為氫或C1-4烷基；更優(yōu)選R13為氫)；R14選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)和-C(O)R15組成的組)(優(yōu)選R14為氫、C1-4烷基或-C(O)R15)；R15為C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(優(yōu)選R15為任選被一個(gè)或兩個(gè)-OH取代的C1-4烷基)；R16為氫或C1-4烷基；n為0-4(優(yōu)選n為0、1或2；更優(yōu)選Y1(如果存在)位于噁唑烷酮環(huán)的間位；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為1)；s為0、1或2(優(yōu)選s為0或1，更優(yōu)選s為1)；且t為1或2。
各優(yōu)選化合物的實(shí)例為(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫代嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3，5-二氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噻唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(對(duì)甲苯磺?；?亞氨基]硫代嗎啉-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]羥基乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]甲基氨基甲酸酯；(S)-N-[[3-[3-氟-4-嗎啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，1-二氧代噻唑烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-氧代噻唑烷-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-噁唑烷基)]苯基]-2-氧代-5-噻唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(六氫噻吖庚因-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，1-二氧代六氫噻吖庚因-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-氧代六氫噻吖庚因-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙硫酰胺；和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(六氫噁吖庚因-4-基)]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。特別地，所述的噁唑烷酮可以為 其中G獨(dú)立地選自-H、-F、-Cl、-CH3和-CF3組成的組。
特別地，所述的噁唑烷酮可以為 其中G獨(dú)立地選自-H和-F組成的組。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的噁唑烷酮可以具有一般通式(IIIa)或(IIIb)
其中Q可以選自C1-10烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R27取代)、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R27取代)、C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R27取代)組成的組或Q可以為 其中L2選自共價(jià)鍵、-(CH2)t-和-(CH2)t-O-(在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，L2為共價(jià)鍵、-CH2-CH2-和-CH2-O-；在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，L2為共價(jià)鍵)；V2選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR23)-、-C(H)(NR232)-、-S(NR23)-、-S(O)(NR23)-、-C(H)(R24)-、-C(R24)＝、-NR24-和-N＝組成的組(優(yōu)選V2為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CHR24-、-CR24＝、-NR24-和-N＝；更優(yōu)選V2選自-O-、-C(H)(R24)-、-C(R24)＝、-N(R24)-和-N＝組成的組)；W2為C、CH或N(優(yōu)選W2為C或CH；最優(yōu)選W2為C)； 指的是含有V2和W2的環(huán)狀基團(tuán)可以是飽和或不飽和的(優(yōu)選環(huán)狀基團(tuán)是飽和的且含有至少一個(gè)雙鍵；最優(yōu)選環(huán)狀基團(tuán)為含有一個(gè)雙鍵的環(huán)己烯基或?yàn)楸江h(huán))；Y2選自鹵素、C1-4烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素取代)和C1-4烷氧基組成的組(優(yōu)選Y2為-F、-Cl或C1-2烷基(所述的烷基任選被F和Cl取代)；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y2為-F、-Cl、-CH3或-CF3；在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y2為-F)；R20選自-H、C1-4烷基、-CN和-C(O)OR26組成的組(優(yōu)選R20為-H)；R21為-H或C1-4烷基(優(yōu)選R21為-H)；R22選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被下列基團(tuán)中的至少一個(gè)取代鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、芐氧基)、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C5-7芳基和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組；R23為氫或C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(優(yōu)選R23為氫或C1-4烷基，更優(yōu)選R23為氫)；R24選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)和-C(O)R25組成的組(優(yōu)選R24為氫或C1-4烷基，更優(yōu)選R24為氫)；R25為C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)(優(yōu)選R25為任選被一個(gè)或兩個(gè)-OH取代的C1-4烷基)；R26為氫或C1-4烷基；R27選自鹵素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-OR28、-C(O)OR28、-OC(O)R28、-COR28、-CONR282、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R29取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組(R27優(yōu)選自鹵素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-OR28、-OC(O)R28、-OC(O)R28、-COR28、-CONR282組成的組；更優(yōu)選R27為鹵素)；R28為氫或C1-6烷基；
R29選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和芐氧基組成的組(R29優(yōu)選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和C1-6烷氧基組成的組；更優(yōu)選R29為鹵素)；n為0-4(優(yōu)選n位0、1或2；更優(yōu)選Y3(如果存在)位于噁唑烷酮環(huán)的間位；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為1)；s為0、1或2(優(yōu)選s為0或1，更優(yōu)選s為1)；且t為1或2。
在一般通式(IIIa)或(IIIb)的噁唑烷酮類的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基或-OR28取代)。在該實(shí)施方案中更優(yōu)選Q為C1-4烷基。基團(tuán)Q可以位于苯環(huán)的任意位置上，不過，優(yōu)選Q與噁唑烷酮部分對(duì)位連接。
在該實(shí)施方案中，R22可以優(yōu)選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)-OH取代)、C5-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烯基、C5-7芳基和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組。
在一般通式(IIIa)或(IIIb)的第二個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為 其中V2、W2、L2、R20、R21和s如上述所定義。如果V2為-NR24-，那么它可以為-C(O)-CH(OH)-CH2(OH)。
解釋性的一般通式(IIIa)的化合物為
和 其中G獨(dú)立地選自-H、-F、-Cl、-CH3和-CF3組成的組。另一個(gè)解釋性實(shí)例為 其中G選自-F、-Cl、-CH3和-CF3組成的組。該化合物在噁唑烷酮環(huán)的C5上可以為R-構(gòu)型或可以作為外消旋物存在。
除一般通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)和(IIIb)自身外，其藥學(xué)可接受的鹽也適用于本發(fā)明。在化合物主要為堿性或酸性以形成穩(wěn)定的無毒性酸式鹽或堿式鹽的情況中，給予化合物的鹽可能是合適的。藥學(xué)可接受的鹽的實(shí)例為與形成生理上可接受的陰離子的酸形成的酸加成的鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。還可以形成合適的無機(jī)鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。其它鹽為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且可以例如根據(jù)所需最終應(yīng)用或施用方式的不同進(jìn)行選擇。
本發(fā)明中所用的噁唑烷酮類可以是手性或非手性化合物。如果噁唑烷酮類帶有手性中心，那么它們可以作為旋光純對(duì)映體或作為外消旋混合物用于本發(fā)明。優(yōu)選一般通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)和(IIIb)的噁唑烷酮作為在噁唑烷酮環(huán)C5上具有S-構(gòu)型的旋光純對(duì)映體形式存在。
在一般通式(I)的噁唑烷酮類中，基團(tuán)-L-X優(yōu)選位于噁唑烷酮環(huán)的對(duì)位上。在一般通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)和(IIIb)的噁唑烷酮類上還優(yōu)選相應(yīng)的對(duì)位-構(gòu)型。
如果存在，則基團(tuán)Y(和相應(yīng)的基團(tuán)Y1和Y2)優(yōu)選位于與噁唑烷酮環(huán)相對(duì)的苯環(huán)的間位上。
在本發(fā)明的上下文中，表達(dá)方式″維生素B2″(通常還稱作″核黃素″)包括其所有的藥物上可接受的形式。包括實(shí)際的維生素本身、任意的同效維生素和藥物上可接受的衍生物。優(yōu)選照此給予維生素B2(即作為核黃素)或其衍生物核黃素-5′-磷酸的形式。
術(shù)語″維生素B6″指的是所有藥物上可接受形式的維生素B6。該術(shù)語用以不僅包括其同效維生素吡哆素、吡哆醛和吡哆胺，而且包括其藥物上可接受的衍生物，諸如相應(yīng)的5′-磷酸鹽和鹽酸鹽。優(yōu)選將維生素B6作為鹽酸吡哆素、吡哆素、吡哆醛、吡哆醛-5′-磷酸或吡哆胺給藥，最優(yōu)選作為鹽酸吡哆素或吡哆醛-5′-磷酸給藥。
類似地，術(shù)語″維生素B12″指的是所有藥物上可接受形式的維生素B12。它包括極為相關(guān)的鈷胺素化合物，一般稱作維生素B12。本文特別將氰基鈷胺素和羥鈷胺素以及輔酶形式腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素稱作術(shù)語″維生素B12″。該術(shù)語包括所有同效維生素和藥物上可接受的衍生物。優(yōu)選將維生素B12作為氰基鈷胺素、羥鈷胺素或腺苷鈷胺素、更優(yōu)選作為氰基鈷胺素或羥鈷胺素給藥。
″葉酸″指的是所有藥物上可接受形式的葉酸。它包括葉酸本身及其同效維生素和藥物上可接受的衍生物。特別將葉酸、葉酸鹽和亞葉酸看作一般術(shù)語″葉酸″包括的范圍。優(yōu)選將葉酸作為葉酸、葉酸鹽或亞葉酸給藥。
″煙酸″(有時(shí)通常也稱作維生素B3)指的是所有藥物上可接受形式的煙酸。它包括所有的同效維生素和所有藥物上可接受的衍生物。特別將煙酸以煙酸、煙酰胺的形式且還任選以色氨酸的前維生素形式給藥，優(yōu)選將煙酸作為煙酸或煙酰胺給藥。
對(duì)維生素B2、維生素B6、維生素B12、葉酸和煙酸及其某些衍生物和同效維生素的討論可以在例如Kirk-Othmer的《化學(xué)技術(shù)百科全書》(Encyclopedia of Chemical Technology)，第25卷，第4版，JohnWiley & Sons，New York，1998中找到。上述所有維生素均以藥用級(jí)商購，例如購自Hoffmann-La Roche Ltd。
將噁唑烷酮與至少一種維生素對(duì)患者聯(lián)合給藥以預(yù)防或治療任何與噁唑烷酮-相關(guān)的副作用。
可以單獨(dú)或以聯(lián)用方式對(duì)患者給予任意的維生素B2、B6、B12或葉酸。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)患者給予維生素B2。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將維生素B6任選與煙酸一起對(duì)患者聯(lián)合給藥。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，給予維生素B12、葉酸或其組合。還能夠且優(yōu)選對(duì)患者給予維生素B2、維生素B6、維生素B12、葉酸和任選煙酸的混合物。除這些維生素外，還可以給予其它維生素，諸如維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、維生素B1、泛酸、生物素和維生素C。
噁唑烷酮與維生素的給藥順序取決于噁唑烷酮的治療劑量和期限并取決于是否出現(xiàn)例如因噁唑烷酮治療導(dǎo)致的副作用。噁唑烷酮與維生素的最佳給藥順序應(yīng)由臨床醫(yī)師基于其醫(yī)療技術(shù)和患者的病情來決定。一般來說，應(yīng)至少在噁唑烷酮治療的部分過程中給予維生素。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以在整個(gè)噁唑烷酮治療過程中給予維生素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)實(shí)際上發(fā)生副作用時(shí)，開始給予維生素?？梢砸酝瑫r(shí)或伴隨方式給予噁唑烷酮與維生素。例如，能夠首先給予維生素且然后給予噁唑烷酮或能夠首先給予噁唑烷酮且然后給予維生素。術(shù)語″同時(shí)″指的是接受治療的受試者在約15分鐘內(nèi)、優(yōu)選在5分鐘內(nèi)服用一種藥物，在此過程中服用另一種藥物。術(shù)語″伴隨″指的是接受治療的受試者在相同治療期限內(nèi)服用兩種藥物。例如，治療時(shí)間期限可以達(dá)48小時(shí)、優(yōu)選達(dá)24小時(shí)、更優(yōu)選達(dá)12小時(shí)。
如果計(jì)劃用噁唑烷酮治療，那么能夠?qū)σ赘胁l(fā)癥的患者在給予噁唑烷酮治療前給予幾天(例如至多7天)維生素。證明患者可能易感并發(fā)癥的情況為酒精濫用、心臟病、糖尿病和腎病。此外，患有眾多疾病的患者也有發(fā)生并發(fā)癥的傾向。然后在進(jìn)行噁唑烷酮治療的同時(shí)持續(xù)給予維生素治療。還能夠在已經(jīng)結(jié)束噁唑烷酮治療后給予維生素。噁唑烷酮治療結(jié)束后維生素的給藥期限可以由臨床醫(yī)師根據(jù)患者的情況、是否已經(jīng)發(fā)生副作用和副作用的嚴(yán)重程度來決定。只要可以觀察到副作用且這些副作用已經(jīng)消失了一段時(shí)間(例如副作用消失后達(dá)1周或達(dá)1個(gè)月或達(dá)3個(gè)月)，那么就可以持續(xù)給予維生素。盡管沒有觀察到副作用，但是能夠在噁唑烷酮治療結(jié)束后以預(yù)防方式持續(xù)給予維生素例如達(dá)1個(gè)月或達(dá)1周)。
如果同時(shí)給予噁唑烷酮與維生素，那么可以使它們包括在同一藥物組合物中。然而，通常優(yōu)選分別給予噁唑烷酮和維生素以便可以分別適合每一成分的劑量和施用途經(jīng)。
噁唑烷酮的劑量取決于所治療的疾病。典型的劑量為本領(lǐng)域眾所周知的且確切劑量可以由臨床醫(yī)師根據(jù)病情的嚴(yán)重程度、患者對(duì)藥物的反應(yīng)和是否對(duì)患者還給予其它藥物來決定。
可以將所需劑量便利地制成單劑量或分成在適宜間隔給予的多劑量，例如每天2次、3次、4次或4次以上的亞單位劑量。例如，可以將亞單位劑量再分成許多可以在寬時(shí)間間隔給藥的大量分散單位；諸如從吹入器多次吸入或通過給眼部滴多滴。此外，應(yīng)理解可以使給予的起始劑量增加至上限以上以便快速達(dá)到所需的血漿濃度。另一方面，起始劑量可以低于最佳劑量且可以在治療過程中根據(jù)特定情況的不同逐步增加每日劑量。
在本發(fā)明中，可以通過任意公知的給藥途徑給予作為活性組分的噁唑烷酮和維生素(各自單獨(dú)給予或?qū)⒛承┏煞?全部成分共同給予)。這些給藥途徑包括口服、非腸道、局部、直腸或鼻內(nèi)給藥。
非腸道給藥包括產(chǎn)生全身作用的注射或直接對(duì)患病區(qū)域的注射。非腸道給藥的實(shí)例為皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、心室內(nèi)(intravetricular)和一般輸注技術(shù)。
局部給藥包括通過局部施用治療易于接近的感染區(qū)域或器官，諸如例如眼；耳，包括外耳和中耳感染；陰道；開放和縫合或閉合的傷口和皮膚。局部系統(tǒng)的實(shí)例為貼劑、凝膠和霜?jiǎng)?。還包括可產(chǎn)生全身作用的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)。
直腸給藥包括栓劑形式。
鼻內(nèi)給藥包括鼻部氣溶膠或吸入施用。
可以通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備所述的藥物組合物，例如通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、制錠、研末、乳化、包囊、俘獲、凍干法或噴霧干燥。
可以使用一種或多種生理上可接受的載體、包括有利于將活性化合物加工成可以作為藥物使用的制劑的賦形劑和助劑、按照常規(guī)方式配制用于本發(fā)明的藥物組合物。合適的制劑取決于選擇的給藥途徑。
為了口服給藥，可以通過將活性化合物與本領(lǐng)域眾所周知的藥物上可接受的載體合并來配制這些化合物。這類載體能夠?qū)⑺龅幕钚越M分配制成例如由患者口服攝入的片劑、丸劑、糖錠、錠劑、膠囊、液體、溶液、乳劑、凝膠、糖漿劑、膏劑、混懸劑等。載體可以為還起稀釋劑、調(diào)味劑、加溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和成膠囊劑作用的至少一種物質(zhì)。這類載體或賦形劑的實(shí)例包括、但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、明膠、纖維素質(zhì)、低熔點(diǎn)蠟、可可脂或粉、諸如聚乙二醇這樣的聚合物和其它藥物上可接受的物質(zhì)。
可以給錠芯包適當(dāng)?shù)陌聦印榱嗽撃康?，可以使用任選含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆用溶液和適當(dāng)有機(jī)溶劑或溶劑混合物的濃糖溶液?？梢詫⑷玖匣蛏丶尤氲狡瑒┗蝈V劑的包衣層中以鑒定活性化合物劑量的不同組合或使其特征化。
用于口服使用的藥物組合物包括由明膠制成的推入配合膠囊和由明膠和增塑劑、諸如甘油或山梨醇制成的密封軟膠囊。推入配合膠囊可以含有活性組分與諸如乳糖這樣的填充劑、諸如淀粉這樣的粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂這樣的潤滑劑和任選的穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中，可以將活性組分溶于或懸浮于適宜液體中，諸如脂肪油、液體石蠟、液體聚乙二醇類、cremophor、capmul、中鏈或長鏈單酸甘油三酯類、二脂酰甘油酯類或甘油三酯類。在這些制劑中還可以加入穩(wěn)定劑。
液體形式的組合物包括溶液、混懸劑和乳劑。例如，可以提供溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系統(tǒng)的活性組分溶液，該溶液中還任選含有適宜的常用著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
還可以將活性組分配制成例如可通過注射、快速濃注或連續(xù)輸注的非腸道給藥劑型。非腸道給藥用制劑可以以含有添加防腐劑的單位劑型、例如安瓿或多劑量容器形式存在。這些組合物可以采用諸如在油或含水載體中的混懸劑、溶液或乳劑形式且可以含有配制用物質(zhì)，諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
為了進(jìn)行注射，可以將活性組分配制成水溶液，優(yōu)選用生理上相容的緩沖劑或生理鹽水緩沖液配制活性組分。適宜的緩沖劑包括正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸。
還可以例如通過靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)輸注或注射給予所述的活性組分或組合物?？梢杂盟⑷芜x混合無毒性的表面活性劑制備活性組分或其鹽的溶液。還可以用甘油、液體聚乙二醇類、三醋精及其混合物和用油制備分散體。在一般儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防止微生物生長的防腐劑。
適合于注射或輸注的藥物劑型可以包括適合于臨時(shí)制備無菌注射或輸注溶液或任選包囊在脂質(zhì)體中的分散體的活性組分的無菌水溶液或分散體或無菌粉末。在所有情況中，最終的劑型在制備和儲(chǔ)存條件下應(yīng)是無菌的流體且是穩(wěn)定的。液體載體或賦形劑可以為例如包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒性的甘油酯類及其適宜的混合物的溶劑或液體分散介質(zhì)。例如，可以通過形成脂質(zhì)體、通過維持分散體的所需顆粒大小或通過使用表面活性劑來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。可以使用各種抗菌劑和抗真菌劑防止微生物所作用，例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉等。在許多情況中，優(yōu)選包括等滲劑，例如，糖類、緩沖劑或氯化鈉?？梢酝ㄟ^在組合物中使用延緩吸收的試劑、例如單硬脂酸鋁和明膠來延長可注射組合物的吸收。
無菌可注射溶液的制備方法，可以包括根據(jù)需要將所需量的活性組分混入含有各種其它組分的適宜溶劑、隨后進(jìn)行無菌過濾的步驟。在制備無菌可注射溶液用的無菌粉末的情況中，優(yōu)選的制備方法為真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，它們會(huì)產(chǎn)生預(yù)先以無菌過濾的溶液形式存在的活性組分與其它所需組分的粉末。
其它非腸道給藥劑型還包括水溶形式的、諸如、但不限于活性組分的鹽的水溶液。另外，可以用親脂性載體制備活性組分的混懸劑。合適的親脂性載體包括諸如芝麻油這樣的脂肪油、諸如油酸乙酯和甘油三酯類這樣的合成脂肪酸酯類或諸如脂質(zhì)體這樣的物質(zhì)。含水注射混懸劑可以含有增加該混懸劑粘度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。混懸劑還可以任選含有合適的穩(wěn)定劑和/或?yàn)橹苽涓叨葷饪s溶液而增加活性組分溶解度的試劑。
另一方面，活性組分可以為在使用前用適宜載體、例如無菌無致熱原的水溶解的粉末形式。
就栓劑給藥而言，還可以通過將活性劑與適宜的無刺激性賦形劑混合來配制活性組分，所述的賦形劑在室溫下為固體，而在直腸溫度下為液體。且由此在直腸中熔化而釋放藥物。這類物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟和其它甘油酯類。
為了通過吸入給藥，便利的是通過氣溶膠噴霧以溶液、干粉或霜?jiǎng)┑男问睫D(zhuǎn)運(yùn)活性組分。氣溶膠可以使用加壓藥包或霧化器和適宜的拋射劑。就加壓氣溶膠而言，可以通過安裝閥門來控制劑量單位以轉(zhuǎn)運(yùn)計(jì)量的量?？梢耘渲坪蟹勰┗|(zhì)、諸如乳糖或淀粉的用于吸入器的膠囊和藥筒。
為了局部施用，可以將藥物組合物配制成含有懸浮于或溶于一種或多種載體的活性組分的適宜軟膏。用于活性組分局部給藥的載體包括、但不限于礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蠟和水。另一方面，可以將藥物組合物配制成含有懸浮于或溶于一種或多種藥物上可接受載體的活性組分的合適洗劑，諸如混懸劑、凝膠、乳劑或霜?jiǎng)：线m的載體包括、但不限于礦物油、失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯類蠟、cetearyalcohol、2-辛基十二醇、芐醇和水。經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)裝置、諸如貼劑也是合適的。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)裝置可以具有緩釋特性。
就眼部和耳炎應(yīng)用而言，可以用等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水將藥物組合物配制成微粒混懸液或優(yōu)選用等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水將藥物組合物配制成溶液，其中可以含有或不含防腐劑，諸如苯扎氯銨。另一方面，為了眼部應(yīng)用，可以將藥物組合物配制成軟膏，諸如凡士林軟膏。
除上述制劑外，還可以將活性組分配制成長效制劑。這類長期起作用的制劑可以為植入物形式。可以為這種給藥途徑而用適宜的聚合物、疏水物質(zhì)配制活性組分或作為其難溶的衍生物、諸如、但不限于難溶的鹽形式配制它們。
另一方面，可以使用緩釋系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)活性組分。已經(jīng)確定了各種緩釋物質(zhì)且是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。根據(jù)化學(xué)性質(zhì)的不同，緩釋膠囊可以在24小時(shí)-幾天的時(shí)間期限內(nèi)釋放化合物。隨治療試劑化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性的不同，可以使用用于蛋白質(zhì)穩(wěn)定的其它策略。
噁唑烷酮在藥物組合物及其單位劑型中的量可以隨特定施用、特定化合物功效和所需濃度的不同而改變或廣泛調(diào)節(jié)。一般來說，活性成分的量占藥物組合物重量的0.5％-90％。
在治療或抗細(xì)菌感染的治療應(yīng)用中，可以給予一定劑量的噁唑烷酮類或其藥物組合物以獲得并維持活性成分噁唑烷酮的抗菌有效量或血藥濃度。一般來說，活性成分噁唑烷酮的這類抗菌有效劑量約為0.1-約100mg/kg體重/天，更優(yōu)選約3.0-約50mg/kg體重/天。應(yīng)理解劑量可以隨患者需要、細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度和所用的特定化合物的不同而改變。此外，應(yīng)理解起始劑量可以增加至上限以上以便快速達(dá)到所需的血藥濃度或起始劑量可以低于最佳劑量且可以在治療過程中根據(jù)特定情況的不同逐步增加每日劑量。如果需要，可以將每日劑量分成多次給藥劑量，例如2-4次/天。優(yōu)選經(jīng)口服或非腸道、例如通過注射、例如通過靜脈內(nèi)(i.v.)注射給予噁唑烷酮。
如果將噁唑烷酮作為抗抑郁藥使用，使用與上述一致的同一基本原理。不過，一般來說，噁唑烷酮類作為抗抑郁藥的劑量應(yīng)在約0.1-約20mg/kg體重/天、優(yōu)選約0.1-約1mg/kg體重/天的范圍。
維生素的給藥量取決于維生素的性質(zhì)以及是以預(yù)防方式給予維生素還是已經(jīng)發(fā)生了副作用。維生素的確切劑量應(yīng)由臨床醫(yī)師基于患者情況和對(duì)治療的反應(yīng)來決定。
一般來說，維生素B2的劑量可以在約5-約10mg/天、優(yōu)選約3-約5mg/天的范圍。
維生素B6的一般給藥劑量在約1-約250mg/天的范圍。當(dāng)已經(jīng)出現(xiàn)副作用時(shí)，治療劑量約為40-約200mg/天，優(yōu)選約50-約100，而預(yù)防劑量約為5-約20mg/天。
維生素B12的常用劑量范圍約為200-約2000μg/天，需要約500-1000μg/天。
可以給予約1-約10mg/天、優(yōu)選約1-約5mg/天的葉酸。
患者一般接受約20-約100mg/天、優(yōu)選約20-約40mg/天的煙酸。
如上所述，可以通過任意合適的途經(jīng)給予所有的維生素，優(yōu)選它們?yōu)槌Ｓ每诜蚍悄c道劑型。這類劑型是商購的。通常優(yōu)選預(yù)防用口服劑型，而尤其是經(jīng)非腸道(例如靜脈內(nèi)或肌內(nèi))給予治療劑量的維生素B6和維生素B12且有時(shí)是維生素B2是有利的。
使用本發(fā)明目前可以顯著改善噁唑烷酮療法。這對(duì)需要長期用噁唑烷酮類治療或接受高劑量這些化合物的患者而言是尤其有利。噁唑烷酮類與維生素聯(lián)用療法對(duì)治療易感并發(fā)癥的患者而言也是特別有用的。
權(quán)利要求
1.治療需要噁唑烷酮的患者的方法，該方法通過給予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中噁唑烷酮及其藥物上可接受的鹽具有一般通式I 其中X選自C1-10烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R4取代)、C2-10鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R4取代)、C2-10炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R4取代)、C3-7環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R5取代)、C3-7環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R5取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R5取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R5取代)組成的組；L為有機(jī)連接基，它選自共價(jià)鍵、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR1-、-C(O)NR1-、-NR1C(O)-、C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基和C2-4亞炔基(其中所述的亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基上的(CH2)部分之一可以任選被-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR1-、-C(O)NR1-或-NR1C(O)-取代)組成的組；Y選自鹵素、-NR1R2、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)和C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)組成的組；n為0-4；Z選自-CH2-O-R8、-CH2-NH-C(O)-R9、-CH2-S-R8和-CH2-NH-C(S)-R9組成的組；且R1和R2獨(dú)立為氫或C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)；R3選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和芐氧基組成的組(R3優(yōu)選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基和C1-6烷氧基組成的組；更優(yōu)選R3選自鹵素、-OH或C1-3烷氧基組成的組，甚至更優(yōu)選R3為鹵素)；R3a選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芐氧基、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)組成的組；R3b選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芐氧基、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)組成的組；R4選自鹵素、-NR1R2、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、對(duì)甲苯磺?；?、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)組成的組；R5選自鹵素、-NR1R2、-CN、＝O、＝S、＝N-R1、-NO2、-OR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-OS(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-COR1、-CONR1R2、-NR1COR2、對(duì)甲苯磺?；1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R3取代)組成的組；R8選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)組成的組；且R9選自氫、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C1-6醚基、C1-6硫醚基、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R3a取代)、C3-6環(huán)烷基(所述的環(huán)烷基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)、C3-6環(huán)烯基(所述的環(huán)烯基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)取代基R3b取代)組成的組。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中噁唑烷酮及其藥物上可接受的鹽具有一般通式(IIa)或通式(IIb) 其中L1選自共價(jià)鍵、-(CH2)t-和-(CH2)t-O-組成的組；V1選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR13)-、-C(H)(NR132)-、-S(NR13)-、-S(O)(NR13)-、-C(H)(R14)-、-C(R14)＝、-NR14-和-N＝組成的組；W1為C、CH或N； 指的是含有V1和W1的環(huán)狀基團(tuán)可以是飽和或不飽和的；Y1選自鹵素、C1-4烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素取代)和C1-4烷氧基組成的組；R10選自-H、C1-4烷基、-CN和-C(O)OR16組成的組；R11為-H或C1-4烷基；R12選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被下列基團(tuán)中的至少一個(gè)取代鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芐氧基、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代))、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被下列基團(tuán)中的至少一個(gè)取代鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芐氧基、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C3-7雜環(huán)基(所述的雜環(huán)基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH或-NH2取代))、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C5-7芳基和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組；R13為氫或C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)；R14選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基)和-C(O)R15組成的組；R15為C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)；R16為氫或C1-4烷基；n為0-4；s為0、1或2；且t為1或2。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中n為2且存在的兩個(gè)基團(tuán)Y1位于噁唑烷酮基的間位，且每個(gè)基團(tuán)Y1獨(dú)立地選自-F、-Cl、-CH3和-CF3組成的組。
5.權(quán)利要求3所述的方法，其中Y1為-F。
6.權(quán)利要求3所述的方法，其中n為1且存在的基團(tuán)Y1位于噁唑烷酮基的間位且為-F、-Cl、-CH3或-CF3。
7.權(quán)利要求3所述的方法，其中Y1為-F。
8.權(quán)利要求3所述的方法，其中n為0。
9.權(quán)利要求3所述的方法，其中s為1。
10.權(quán)利要求3所述的方法，其中V1為-O-或-SO2-。
11.權(quán)利要求3所述的方法，其中W1為N。
12.權(quán)利要求3所述的方法，其中L1為共價(jià)鍵。
13.權(quán)利要求3所述的方法，其中含有V1和W1的環(huán)是飽和的。
14.權(quán)利要求3所述的方法，其中具有一般通式(IIa)或(IIb)的噁唑烷酮是在噁唑烷酮環(huán)的C5上具有S-構(gòu)型的旋光純對(duì)映體。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的噁唑烷酮及其藥物上可接受的鹽具有一般通式(IIIa)或(IIIb) 其中Q選自下列基團(tuán)組成的組C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)取代基R27取代)、C2-6鏈烯基(所述的鏈烯基任選被至少一個(gè)取代基R27取代)、C2-6炔基(所述的炔基任選被至少一個(gè)取代基R27取代)和 其中L2選自共價(jià)鍵、-(CH2)t-和-(CH2)t-O-組成的組；V2選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR23)-、-C(H)(NR032)-、-(NR23)-、-S(O)(NR23)-、-C(H)(R24)-、-C(R24)＝、-NR24-和-N＝組成的組；W2為C、CH或N； 指的是含有V2和W2的環(huán)狀基團(tuán)可以是飽和或不飽和的；Y2選自鹵素、C1-4烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素取代)和C1-4烷氧基組成的組；R20選自-H、C1-4烷基、-CN和-C(O)OR26組成的組；R21為-H或C1-4烷基；R22選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被下列基團(tuán)中的至少一個(gè)取代鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、芐氧基)、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C5-7芳基和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組；R23為氫或C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)；R24選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)和-C(O)R25組成的組；R25為C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)鹵素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C1-6烷氨基或C1-6二烷氨基取代)；R26為氫或C1-4烷基；R27選自鹵素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-OR28、-C(O)OR28、-OC(O)R28、-COR28、-CONR282、C5-7芳基(所述的芳基任選被至少一個(gè)取代基R29取代)和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組；R28為氫或C1-6烷基；R29選自鹵素、-OH、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基和芐氧基組成的組；n為0-4；s為0、1或2；且t為1或2。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中R22選自氫、C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)-OH取代)、C5-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烯基、C5-7芳基和含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和C5-7雜環(huán)基組成的組。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中Q為C1-6烷基(所述的烷基任選被至少一個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基或-OR28組成的組的取代基取代，其中R28如權(quán)利要求15中所定義)。
18.權(quán)利要求15所述的方法，其中Q為 且其中V2、W2、L2、R20、R21和s如權(quán)利要求15中所定義。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中V2為-NR24-且R24為-C(O)-CH(OH)-CH2(OH)。
20.權(quán)利要求18所述的方法，其中含有V2和W2的環(huán)狀基團(tuán)含有至少一個(gè)不飽和鍵。
21.權(quán)利要求18所述的方法，其中L2選自共價(jià)鍵、-CH2-CH2-和-CH2-O-組成的組。
22.權(quán)利要求18所述的方法，其中L2為共價(jià)鍵。
23.權(quán)利要求15所述的方法，其中n為2且存在的兩個(gè)Y2基團(tuán)位于噁唑烷酮基的間位，且每個(gè)Y2基團(tuán)獨(dú)立地選自-F、-Cl、-CH3和-CF3組成的組。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中Y2為-F。
25.權(quán)利要求15所述的方法，其中n為1且存在的Y2基團(tuán)位于噁唑烷酮基的間位且為-F、-Cl、-CH3或-CF3。
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中Y2為-F。
27.權(quán)利要求15所述的方法，其中n為0。
28.權(quán)利要求18所述的方法，其中s為1。
29.權(quán)利要求15所述的方法，其中具有一般通式(IIIa)或(IIIb)的噁唑烷酮是在噁唑烷酮環(huán)的C5上具有S-構(gòu)型的旋光純對(duì)映體。
30.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的噁唑烷酮為 其中G獨(dú)立地選自-H、-F、-Cl、-CH3和-CF3組成的組。
31.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的噁唑烷酮為 其中G選自-F、-Cl、-CH3和-CF3組成的組。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的噁唑烷酮是外消旋物或在噁唑烷酮環(huán)的C5上具有R-構(gòu)型的旋光純對(duì)映體。
33.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的噁唑烷酮為 其中G獨(dú)立地選自-H、-F、-Cl、-CH3和-CF3組成的組。
34.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的噁唑烷酮為 其中G獨(dú)立地為-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
35.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的噁唑烷酮為利奈唑胺、呋喃唑酮或托洛沙酮。
36.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的噁唑烷酮為利奈唑胺。
37.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的維生素為維生素B2。
38.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的維生素為維生素B6。
39.權(quán)利要求38所述的方法，進(jìn)一步包括給予煙酸的步驟。
40.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的維生素為維生素B12。
41.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的維生素為葉酸。
42.權(quán)利要求1所述的方法，其中同時(shí)給予噁唑烷酮和維生素。
43.權(quán)利要求1所述的方法，其中相伴隨地給予噁唑烷酮和維生素。
44.權(quán)利要求1所述的方法，其中在給予噁唑烷酮之前給予維生素。
45.權(quán)利要求1所述的方法，其中在給予噁唑烷酮之后給予維生素。
46.權(quán)利要求1所述的方法，其中給予約0.1-約100mg/kg體重/天用量的噁唑烷酮。
47.權(quán)利要求1所述的方法，其中以約1-10mg/天的用量給予維生素B2。
48.權(quán)利要求1所述的方法，其中以約1-約250mg/天的用量給予維生素B6。
49.權(quán)利要求1所述的方法，其中以約200-約2000μg/天的用量給予維生素B12。
50.權(quán)利要求1所述的方法，其中以約1-約10mg/天的用量給予葉酸。
51.權(quán)利要求1所述的方法，其中經(jīng)口服、非腸道、局部、直腸或鼻內(nèi)給予所述的噁唑烷酮。
52.權(quán)利要求51所述的方法，其中通過靜脈內(nèi)注射給予所述的噁唑烷酮。
53.權(quán)利要求1所述的方法，其中經(jīng)口服、非腸道、局部、直腸或鼻內(nèi)給予所述的維生素。
54.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的副作用的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行。
55.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的正常紅細(xì)胞性貧血的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的維生素B2來進(jìn)行。
56.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的外周感覺神經(jīng)疾病的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的維生素B2來進(jìn)行。
57.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的維生素B6來進(jìn)行。
58.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的外周感覺神經(jīng)疾病的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的維生素B6來進(jìn)行。
59.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的視神經(jīng)疾病的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的維生素B6來進(jìn)行。
60.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的癲癇發(fā)作的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的維生素B6來進(jìn)行。
61.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的血小板減少的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的維生素B6來進(jìn)行。
62.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的唇干裂的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的維生素B6來進(jìn)行。
63.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的脂溢性皮炎的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的維生素B6來進(jìn)行。
64.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的低再生障礙性貧血(hyporegenerative anemia)的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的至少一種選自至少維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行。
65.治療或預(yù)防與噁唑烷酮-相關(guān)的巨幼紅細(xì)胞貧血的方法，該方法通過對(duì)需要的患者給予有效量的至少一種選自至少維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行。
66.治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，該方法通過給予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行。
67.治療或預(yù)防抑郁癥的方法，該方法通過給予有效量的噁唑烷酮和有效量的至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素來進(jìn)行。
68.藥物組合物，包含(a)噁唑烷酮和(b)至少一種維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素。
69.藥物試劑盒，包含(a)噁唑烷酮和(b)至少一種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組成的組的維生素。
全文摘要
本發(fā)明描述了噁唑烷酮類與選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸的至少一種維生素的新聯(lián)用療法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1633292SQ03804178
公開日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2003年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月25日
發(fā)明者J·P·小馬丁, M·J·迪普伊, J·T·赫伯格 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國公司