專利名稱：中藥超細(xì)凝膠劑的制備方法
(技術(shù)領(lǐng)域)本發(fā)明涉及一種中藥凝膠劑的制備方法，特別是制備中藥原藥材超細(xì)凝膠劑的方法，屬中藥制藥領(lǐng)域。
(背景技術(shù))《中國藥典》2000年版在(二部)凡例中界定了凝膠劑“凝膠劑是指藥物與能形成凝膠的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑?！蹦z劑可通過粘膜部位給藥，如通過口腔、鼻粘膜、眼粘膜、直腸粘膜、子宮及陰道粘膜等轉(zhuǎn)運(yùn)至體內(nèi)而對(duì)局部或全身起治療作用，這種給藥方式使用方便，可避免肝臟的首過作用，具有一定的靶向作用的特點(diǎn)，療效顯著。因此，近年來，醫(yī)藥界越來越重視對(duì)凝膠劑藥物的研究和開發(fā)。
國外對(duì)凝膠劑的研究較早，如《英國藥典》1993年版就收載了水楊酸膽堿牙用凝膠、利多卡因凝膠、利多卡因洗必泰復(fù)方凝膠等外用凝膠劑5種。《美國藥典》23版(1995年)收載有苯唑卡因凝膠劑、氫氧化鋁凝膠劑、磷酸克林霉素凝膠劑等35種凝膠劑藥品。
我國對(duì)凝膠劑藥物的開發(fā)尚處于起步階段，早先主要是作為醫(yī)院制劑自配自用，目前已經(jīng)有一些凝膠劑新藥獲得國家有關(guān)部門頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)文號(hào)，如“吡羅昔康凝膠劑”，“甲硝唑陰道凝膠劑”等，大多為用在外科、皮膚科、婦科等外用西藥制劑。2000年版的《中國藥典》首次收載了真正意義上的凝膠劑——過氧苯甲酰凝膠。但對(duì)于中藥凝膠劑，一般通過中藥提取液制得，而直接使用原藥材粉體制備的中藥凝膠劑因存在技術(shù)上的問題，所得制劑外觀粗糙、透皮吸收效果差等明顯缺陷，所以未有成熟產(chǎn)品報(bào)道。
(發(fā)明內(nèi)容)本發(fā)明的目的是提供一種中藥超細(xì)凝膠劑的制備方法，使制得的中藥原藥材凝膠劑具有良好的透皮吸收效果。
本發(fā)明制備中藥超細(xì)凝膠劑的方法按如下步驟
①將處方量中藥材主藥粉碎至80～120目，經(jīng)超細(xì)粉碎設(shè)備進(jìn)一步粉碎，直至粉體粒徑≤30μm，滅菌，加入丙二醇，碾勻成藥物分散液待用；②凝膠劑卡波姆(英文名Carbomer，一種丙烯酸聚合物)與適量抗氧化劑EDTA-2Na(乙二胺四乙酸二鈉)、防腐劑尼泊金乙酯溶于水中，溶脹24～48小時(shí)，制得凝膠基質(zhì)；③將步驟①制得的藥物超細(xì)粉分散液與步驟②制得的凝膠基質(zhì)混合，加入透皮促進(jìn)劑氮酮，混合，加入足量蒸餾水，攪拌均勻，即得超細(xì)凝膠劑。
步驟①-步驟③中各物料及水按以下重量份加入中藥材主藥1～3重量份，卡波姆1～2重量份，透皮促進(jìn)劑氮酮3～5重量份，丙二醇5～10重量份，加水至凝膠總重量為100重量份。
本發(fā)明還可根據(jù)中藥凝膠劑所治療的靶組織器官的需要，在步驟①的中藥超細(xì)粉體中加入適量冰片細(xì)粉，加入量為0.2～0.4重量份。
步驟①中超細(xì)粉體滅菌采用Co60(鈷60)射線滅菌，避免高溫滅菌破壞有效成分，影響療效；中藥粗粉的超細(xì)粉碎采用高壓氣流粉碎或振動(dòng)磨粉碎的方法。步驟③的基質(zhì)用三乙醇胺調(diào)pH值至6.0～9.0。該pH值根據(jù)凝膠劑藥物所治療的粘膜部位而定。
本發(fā)明將超細(xì)粉體技術(shù)應(yīng)用于中藥凝膠劑的制備中，使中藥材以原粉入藥的凝膠劑得以實(shí)施，由于凝膠劑中保留了處方中藥成分“天然復(fù)合化學(xué)庫”的完整性，因此與中藥提取液入藥的凝膠劑相比，原藥的有效成分不會(huì)丟失或破壞，藥效更全面。本發(fā)明通過掃描電子顯微鏡、粒徑儀等現(xiàn)代手段對(duì)中藥材經(jīng)超細(xì)粉碎后的粉體形態(tài)、粒徑、分布寬度、松密度、休止角及比表面積等指標(biāo)進(jìn)行測試，結(jié)果表明，粉體顆粒大小均勻，球形度及均質(zhì)度明顯改善，松密度下降，空隙率增大，比表面積比普通粉體提高2.4～6.5倍，從而有利于藥物溶出和吸收，釋藥快，藥效強(qiáng)，品質(zhì)細(xì)膩，質(zhì)量穩(wěn)定，本發(fā)明制成的凝膠劑涂展性好，無油膩感。
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)圖1是中藥超細(xì)凝膠劑制備過程的框圖。
圖2是中藥珠黃散方不同制劑中有效成分膽酸的單位面積累積滲藥量曲線圖。
圖1表示中藥超細(xì)凝膠劑從原料投入到制成產(chǎn)品的制備流程。圖2中，縱座標(biāo)為單位面積的累積滲藥量(μm/cm2)，橫座標(biāo)為累積時(shí)間(h)，圖中三條曲線分別表示中藥珠黃散及以珠黃散為基礎(chǔ)方制成的普通凝膠劑、超細(xì)凝膠劑中膽酸單位面積累積滲藥量與累積時(shí)間之間的關(guān)系。
(具體實(shí)施方式
)實(shí)施例一 超細(xì)珠黃黛凝膠的制備按如下步驟(參見圖1)取等量的原藥材珍珠、牛黃、青黛，經(jīng)高速萬能粉碎機(jī)粉碎后過篩，得80～100目普通細(xì)粉，送入ZHWY-100型氣流粉碎機(jī)粉碎，得30μm的超細(xì)粉體，用Co60滅菌。氣流粉碎機(jī)的工藝參數(shù)為空氣耗氣量1～3m3/min，粉碎壓力0.8～1.2Mpa，加料壓力0.5～0.8Mpa，進(jìn)料速度2～4kg/h。
將冰片4g碾細(xì)成細(xì)粉，取超細(xì)藥材粉體主藥30g，二者混合后加入丙二醇100g，分散碾勻，得藥物分散液。
取抗氧化劑EDTA-2Na2g，取防腐劑尼泊金乙酯1g，混合，加適量水溶解，加入12.5g卡波姆-940，攪拌溶脹，溶脹液用三乙醇胺調(diào)至pH至7，得凝膠基質(zhì)。
取透皮促進(jìn)劑氮酮50g、與上述的藥物分散液、凝膠基質(zhì)混合，并加蒸餾水至總重量達(dá)1000g，攪拌碾勻得產(chǎn)品超細(xì)珠黃黛凝膠。
本凝膠用于治療口腔粘膜潰瘍、牙齦腫痛等病癥，其中冰片既作為治療藥物，同時(shí)又有透皮促進(jìn)劑的作用。
實(shí)施例二 中藥超細(xì)凝膠劑的透皮吸收效果試驗(yàn)試驗(yàn)對(duì)象超細(xì)珠黃黛凝膠，是以珠黃散為基礎(chǔ)方的新制劑，本實(shí)施例以其中的有效成分膽酸的單位面積累積滲藥量為指標(biāo)，分別對(duì)超細(xì)珠黃黛凝膠、普通珠黃黛凝膠以及珠黃散進(jìn)行體外透皮釋藥試驗(yàn)。
取三塊同面積的新鮮小鼠皮膚，去凈皮下脂肪，分別在三塊皮的角質(zhì)層上均勻涂沫含藥量為3％的超細(xì)珠黃黛凝膠1g、普通珠黃黛凝膠1g、相應(yīng)劑量的珠黃散，采用Franz擴(kuò)散池進(jìn)行試驗(yàn)，定時(shí)吸取池取樣測膽酸含量，并經(jīng)特定的Higuchi公式計(jì)算不同時(shí)間的累積釋藥量，制得曲線圖，見圖2。
圖2中，從圖2可以看出，三種制劑膽酸的單位面積累積滲藥量隨著透皮時(shí)間的延長而逐漸上升；而在相同時(shí)間點(diǎn)上，超細(xì)珠黃黛凝膠累積滲藥量最高，普通凝膠次之，珠黃散最低。表明超細(xì)珠黃黛凝膠透皮吸收最快，普通凝膠次之，珠黃散最慢。顯示超細(xì)粉體技術(shù)和凝膠劑型結(jié)合而成的超細(xì)凝膠可達(dá)到最佳釋藥效果。
實(shí)施例三 超細(xì)凝膠劑的療效試驗(yàn)取8只家兔，用90％的石炭酸對(duì)家兔口腔粘膜進(jìn)行處理，每只家兔的口腔內(nèi)上下左右四個(gè)部位同時(shí)燒灼，形成四個(gè)直徑為2mm的圓形潰瘍，制成家兔口腔粘膜模型。隨機(jī)將同一家兔4個(gè)潰瘍分為珠黃散組、普通珠黃黛凝膠組、超細(xì)珠黃黛凝膠組和空白對(duì)照組進(jìn)行治療，用藥量相當(dāng)于珠黃散10mg，每天一次，空白組不給藥。記錄完全痊愈時(shí)間，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。結(jié)果見下表不同劑型藥物對(duì)家兔口腔潰瘍愈合時(shí)間的影響(天)組別 動(dòng)物數(shù)(只)愈合時(shí)間(天)珠黃散組 8 4.38±0.74*普通珠黃黛凝膠組 8 4.25±0.89*超細(xì)珠黃黛凝膠組 8 3.88±0.83**空白對(duì)照組8 5.50±1.20注與空白對(duì)照組相比*P＜0.05**P＜0.01表中顯示，珠黃散、普通珠黃黛凝膠、超細(xì)珠黃黛凝膠均能明顯降低潰瘍愈合時(shí)間。其中，超細(xì)珠黃黛凝膠組潰瘍愈合所需時(shí)間最短，與空白對(duì)照組相比，具有極顯著的差異(P＜0.01＝，可見以珠黃散為基本方的散劑及凝膠劑對(duì)家兔口腔潰瘍均有良好的治療作用，而采用超細(xì)粉體技術(shù)制成的新型凝膠更能增強(qiáng)其藥理效應(yīng)。
權(quán)利要求
1.中藥超細(xì)凝膠劑的制備方法，其特征是按如下步驟①按處方量配比的中藥材主藥粉碎至80～120目，經(jīng)超細(xì)粉碎設(shè)備進(jìn)一步粉碎，直至粉體粒徑≤30μm，滅菌后加入丙二醇，分散碾勻成藥物分散液，待用；②將卡波姆與適量抗氧化劑EDTA-2Na(乙二胺四乙酸二鈉)、防腐劑尼泊金乙酯溶于水中，溶脹24～48小時(shí)，制得凝膠基質(zhì)；③將步驟①制得的超細(xì)藥物粉散液與步驟②制得的凝膠基質(zhì)混合，加入透皮促進(jìn)劑氮酮，混合，加入蒸餾水足量，攪拌均勻，即得超細(xì)凝膠劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的中藥超細(xì)凝膠劑的制備方法，其特征是步驟①～步驟③中各物料及水按以下重量份加入中藥材主藥1～3重量份，卡波姆1～2重量份，透皮促進(jìn)劑氮酮3～5重量份，丙二醇5～10重量份，加水至100重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的中藥超細(xì)凝膠劑的制備方法，其特征是在步驟①制得的中藥超細(xì)粉體中加入冰片細(xì)粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的中藥超細(xì)凝膠劑的制備方法，其特征是冰片的加入量為0.2～0.4重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的中藥超細(xì)凝膠劑的制備方法，其特征是步驟②制得的凝膠基質(zhì)用三乙醇胺調(diào)pH值至6.0～9.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的中藥超細(xì)凝膠劑的制備方法，其特征是步驟①中，80～120目主藥粗粉的進(jìn)一步超細(xì)粉碎采用高壓氣流粉碎法或振動(dòng)磨粉碎法。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5或6的中藥超細(xì)凝膠劑的制備方法，其特征是超細(xì)粉體滅菌采用Co60(鈷60)射線滅菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備中藥原藥材超細(xì)凝膠劑的方法，將處方量中藥材主藥粉碎至80～120目，進(jìn)一步粉碎成粒徑≤30μm的超細(xì)粉體，滅菌，加丙二醇分散碾勻成藥物分散液；將卡波姆與抗氧化劑EDTA－2Na、防腐劑尼泊金乙酯溶于水中，溶脹成凝膠基質(zhì)；將超細(xì)藥物粉散液與凝膠基質(zhì)混合，加入透皮促進(jìn)劑氮酮，混合，加入足量蒸餾水，攪拌而成。本發(fā)明將超細(xì)粉體技術(shù)應(yīng)用于中藥凝膠劑的制備中，制得以超細(xì)中藥原粉入藥的凝膠劑，由于保留了處方中藥效物質(zhì)的完整性，原藥的有效成分不會(huì)丟失或破壞，而且釋藥快，藥效全面。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1489990SQ03152990
公開日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2003年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月12日
發(fā)明者郭立瑋, 袁紅宇, 傅廷明, 詹秀琴 申請(qǐng)人:南京中醫(yī)藥大學(xué)