專利名稱：一種治療前列腺疾病的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療前列腺疾病的中藥制劑及其制備方法。
背景技術：
前列腺疾病是一種男性常見多發(fā)的疾病，主要包括前列腺增生和前列腺炎。前列腺炎是由于前列腺素E2(PGE2)作用下導致前列腺功能失調(diào)的一種炎癥病變。臨床上分為急性前列腺炎和慢性前列腺炎兩種，其中慢性前列腺炎最為常見。慢性前列腺炎多為慢性非細菌性前列腺炎及前列腺痛，現(xiàn)稱謂慢性盆腔疼痛綜合癥。主要癥狀是由尿路疼痛刺激癥狀轉(zhuǎn)向盆腔疼痛或不適癥狀為主。
目前，這類疾病的治療藥物主要有抗生素類和中成藥等。臨床實踐證明，單純使用西藥治療效果不理想，而中醫(yī)藥在我國已經(jīng)成為治療該病的主要方法之一。中醫(yī)藥是中華民族的寶貴文化遺產(chǎn)，在治療常見病、多發(fā)病、疑難病癥等方面有其特殊的作用。中藥因其療效獨特、毒副作用小等優(yōu)點越來越受到世人的矚目。目前，用于治療慢性前列腺炎的中成藥較多，如前列回春膠囊、前列通瘀膠囊、前列康片等，對治療慢性前列腺炎具有一定的效果，而用于治療因慢性前列腺炎引起的少腹、腰骶、會陰、睪丸疼痛的中成藥較為少見，大多為醫(yī)院制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療前列腺疾病的中藥制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療前列腺疾病的中藥制劑的制備方法。
本發(fā)明的治療前列腺疾病的中藥制劑是由當歸、黃柏、白芍、延胡索、甘草五味藥制成，其重量百分比分別為當歸10-20％，黃柏10-20％，白芍10-20％，延胡索15-30％，甘草15-30％。其中的延胡索最好用醋制。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到當歸、黃柏、白芍、延胡索和甘草分別酌予碎斷。先將延胡索置提取罐中，加乙醇提取1～3次，每次1～3小時，合并醇提取液，備用。延胡索藥渣再與其余4味藥混合，加水加熱煎煮1～3次，每次1～3小時，合并煎液，濾過，濾液過大孔吸附樹脂柱，水洗，棄去水洗液，再加乙醇洗脫，收集洗脫液。將洗脫液與延胡索醇提取液混合，減壓回收乙醇至稠膏后，減壓干燥，粉碎成細粉，即得。其中所用大孔吸附樹脂柱包括各種非極性、弱極性、中極性、極性的國產(chǎn)或進口大孔吸附樹脂柱。
根據(jù)本發(fā)明所得中藥復方原料加適量輔料可制成口服制劑，如片劑、硬膠囊、軟膠囊和滴丸等。
本發(fā)明的處方參照“傷寒論”芍藥甘草湯和“金匱要略”當歸芍藥散，結(jié)合慢性前列腺炎的臨床主證配以下焦要藥黃柏而成，具有活血化瘀、解痙止痛之功效。本發(fā)明處方中的當歸出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，又名干歸、秦歸，味甘辛，性溫，歸肝、心、脾經(jīng)。補血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤腸通便，是為君藥。用于血虛萎黃，眩暈心悸，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉通絡，虛寒腹痛，腸燥便秘，風濕痹痛，跌撲損傷，癰疽瘡瘍。黃柏出自《本草綱目》，味苦寒，歸腎、膀胱經(jīng)。清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡。用于濕熱瀉痢，黃疸，帶下，熱淋，腳氣，痿，骨蒸勞熱，盜汗，遺精，瘡瘍腫毒，濕疹瘙癢。白芍出自《本草經(jīng)集注》，又名白芍藥。味苦酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)。平肝止痛，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗。與黃柏共為臣藥。延胡索出《本草拾遺》，又名元胡、元胡索、玄胡索，味辛苦，性溫，歸肝、脾經(jīng)?；钛?、利氣、止痛。為佐藥。甘草出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，味甘、平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)。補脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥。為佐使藥。
全方謹守病機，配伍合理，諸藥合用，共奏活血化瘀、解痙止痛、清熱利濕之功效。使下焦瘀結(jié)消散，疼痛舒解，血散而膀胱得氣化之職，尿道不求其和而自利矣。尿道通暢，尿流排泄順利，尿道內(nèi)壓下降，不易再使尿液向前列腺返流。前列腺管引流通暢，炎性分泌物排出容易，疼痛癥狀隨即消除。前列腺內(nèi)壓下降，血流改善，炎癥逐漸消失。本發(fā)明的中藥制劑對治療因慢性前列腺炎引起的少腹、腰骶、會陰、睪丸疼痛有明顯的療效。
曾以本發(fā)明處方的中藥水煎劑在臨床使用，一般口服水煎劑3-5劑，癥狀即有不同程度的減輕。對1999-2000年160例進行統(tǒng)計，治療慢性前列腺炎及引起的少腹痛、會陰痛、腰骶部痛、鼠蹊部痛、睪丸痛效果顯著。其中，年齡分布為20-30歲占32％，30-40歲占42％，40-50歲的占16％；病程小于6個月的占15％，大于6個月的占52％，大于24個月占33％。癥候分布情況少腹痛146人次，會陰痛138人次，腰骶痛99人次，睪丸痛152人次，鼠蹊部痛133人次，尿余瀝86人次，尿道灼澀40人次，前列腺觸痛141人次。臨床治愈40例，顯效59例，有效48例，無效13例，總有效率91.9％，且大部分患者用藥一周疼痛明顯減輕或消失，安全無明顯不良反應。
本發(fā)明采用了中藥現(xiàn)代化技術，對處方中的藥材進行了科學的提取、純化研制而成的純中藥復方制劑，不但改變了原有臨床應用湯劑煎煮、服用等方面的不便，而且去除了大量的雜質(zhì)，提高了療效，減少了毒副作用。
本發(fā)明對處方中使用的藥材有以下要求1當歸 應為當歸為傘形科多年生草本植物當歸(Angelica sinensis(Oliv.)Diels)的干燥根，符合《中國藥典》2000年版一部“當歸”各項有關規(guī)定。
2黃柏 應為蕓香科植物黃皮樹(Phellodendron chinense Schneid.)或黃檗(Phellodendron amurense Rupr.)的干燥樹皮，符合《中國藥典》2000年版一部“黃柏”項下有關規(guī)定。
3白芍 應為毛莨科植物芍藥(Paeonia lactiflora Pall.)的干燥根，符合《中國藥典》2000年版一部“白芍”項下有關規(guī)定。
4延胡索 應為罌粟科植物延胡索(Corydalis yanhusuo W.T.Wang)的干燥塊莖的炮制品，應符合《中國藥典》2000年版一部“延胡索”及“醋延胡索”項下有關規(guī)定。
5甘草 應為豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)脹果甘草(GlycyrrhizaInflata Bat.)或光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)的干燥根及根莖，符合《中國藥典》2000年版一部“甘草”項下有關規(guī)定。
下面通過本發(fā)明所得中藥復方原料的藥效學和安全性研究結(jié)果，來進一步說明本發(fā)明的實用性，在研究中以國內(nèi)常用的治療慢性前列腺炎的中成藥前列通瘀膠囊為對照。
一本發(fā)明所得中藥復方原料的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。
1、試驗材料受試藥物本發(fā)明所得中藥復方原料，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司提供，批號021015，臨床人每日服用量擬為1.32g(0.22g/粒，每日3次，每次2粒)，即22mg/kg，本試驗中大鼠或小鼠給藥劑量為50，100，200mg/kg，分別約相當于人用量的2.3、4.6和9.1倍；前列通瘀膠囊，珠海星光制藥有限公司，批號20020413，試驗中大鼠或小鼠給藥量為1000mg/kg，相當于人用量的10倍。灌胃給藥時以1％二甲亞砜(DMSO)配制，體外試驗中以聚乙二醇400配制。
試劑吲哚美辛、角叉菜膠，Sigma產(chǎn)品；鹽酸嗎啡注射液，沈陽第一制藥廠產(chǎn)品，批號010514；磷酸組胺，上海麗珠東風生物技術有限公司產(chǎn)品，批號020501；鹽酸苯海拉明，Wako產(chǎn)品；氯化乙酰膽堿，軍事醫(yī)學科學院藥材供應站產(chǎn)品，批號020516；硫酸阿托品注射液，江蘇鹽城制藥有限公司產(chǎn)品，批號20020406；大腸桿菌，臨床分離菌，由中國藥科大學微生物教研室提供；消痔靈注射液，北京第四制藥廠產(chǎn)品，批號02031502.1。
動物SD大鼠，ICR小鼠，豚鼠，由中國藥科大學實驗動物中心提供。合格證號SCXK(蘇)2002-0011。
2、試驗方法與結(jié)果2.1鎮(zhèn)痛作用2.1.1本發(fā)明所得中藥復方原料對醋酸所致小鼠扭體反應的影響雄性ICR小鼠60只，體重18～22g，隨機分為6組(1)對照組1％DMSO 20ml/kg；(2)本發(fā)明所得中藥復方原料I組50mg/kg；(3)本發(fā)明所得中藥復方原料II組100mg/kg；(4)本發(fā)明所得中藥復方原料III組200mg/kg；(5)前列通瘀組1000mg/kg；(6)吲哚美辛組20mg/kg。灌胃給藥體積為20ml/kg。給藥后1小時，腹腔注射0.7％醋酸生理鹽水溶液10ml/kg，觀察其后20分鐘內(nèi)小鼠扭體反應次數(shù)，結(jié)果見表1。
表1 本發(fā)明所得中藥復方原料對醋酸所致小鼠扭體反應的影響(x±S)劑量 扭體反應 抑制率組別 n(mg/kg)(次/20分鐘) (％)對照組 - 10 43.6±10.1本發(fā)明所得中5010 34.6±9.420.6藥復方原料100 10 29.4±8.6** 32.6200 10 23.8±10.0** 45.4前列通瘀 1000 10 35.9±8.517.7吲哚美辛 2010 21.0±8.4** 51.8**p＜0.01，與對照組比較實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明所得中藥復方原料100，200mg/kg及吲哚美辛20mg/kg顯著抑制醋酸所致小鼠扭體反應，前列通瘀膠囊1000mg/kg呈現(xiàn)抑制趨勢。
2.1.2本發(fā)明所得中藥復方原料對小鼠熱板致痛的影響雌性ICR小鼠80只，體重18～22g。分別置于55±0.5℃熱板(GJ-8402型測痛儀)上，觀察小鼠舔后足的時間(痛閾)，間隔60分鐘后再測1次，閾值低于5秒或高于30秒者棄去，挑選出合格小鼠62只。按痛閾和體重將小鼠分為6組(1)空白對照組1％DMSO 20ml/kg；(2)本發(fā)明所得中藥復方原料I組50mg/kg；(3)本發(fā)明所得中藥復方原料II組100mg/kg；(4)本發(fā)明所得中藥復方原料III組200mg/kg；(5)前列通瘀1000mg/kg；(6)嗎啡2mg/kg。除(6)腹腔注射外，其余組均按20ml/kg體重的容積灌胃給藥。給藥后15、30和60分鐘，分別測定小鼠痛閾，超過60秒者以60秒計，結(jié)果見表2。
表2 本發(fā)明所得中藥復方原料對小鼠熱板致痛的影響(x±S)劑量 給藥前痛閾 給藥后痛閾(秒)組別n(mg/kg)(秒) 15分鐘30分鐘 60分鐘對照組 - 11 17.0±2.818.4±3.7 16.6±3.0 16.0±3.4本發(fā)明所得中50 10 17.2±2.620.7±3.7*21.3±4.6**19.8±5.4藥復方原料10010 17.5±2.821.7±4.2*23.9±5.5**25.8±5.9**20011 17.1±2.820.3±4.5 25.1±4.7**29.4±6.7**前列通瘀 1000 10 16.8±3.118.6±5.1 17.5±3.6 19.1±5.1嗎啡 2 10 16.8±3.742.8±13.2** 48.7±9.2**49.4±11.0***p＜0.05 **p＜0.01，與給藥前比較實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明所得中藥復方原料50，100，200mg/kg在給藥后30、60分鐘，顯著延長小鼠的痛閾值，與給藥前比較具有顯著性差異(p＜0.05、0.01)。嗎啡2mg/kg亦顯著延長小鼠的痛閾，而前列痛瘀膠囊1000mg/kg無明顯影響。
2.2抗炎作用2.2.1本發(fā)明所得中藥復方原料對角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響[1]雄性SD大鼠60只，體重160～200g，隨機均分為6組(1)空白對照組1％DMSO10ml/kg；(2)本發(fā)明所得中藥復方原料I組50mg/kg；(3)本發(fā)明所得中藥復方原料II組100mg/kg；(4)本發(fā)明所得中藥復方原料III組200mg/kg；(5)前列通瘀組1000mg/kg；(6)吲哚美辛組10mg/kg。各組均按10ml/kg體重的容積灌胃給藥。給藥后1小時，各鼠右后足跖皮下注射滅菌的1％角叉菜膠生理鹽水溶液0.1ml，分別于其后1、3和5小時，測量右后足跖容積，以其與角叉菜膠注射前足跖容積的差值表示腫脹度。
表3 本發(fā)明所得中藥復方原料對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響(x±S)劑量 右后足跖腫脹度(ml)組別 n(mg/kg) 1小時 3小時 5小時對照組 - 10 0.31±0.10 0.56±0.12 0.54±0.16本發(fā)明所得中藥復方原 50 10 0.31±0.11 0.47±0.13 0.49±0.15料100 10 0.24±0.09 0.39±0.14** 0.38±0.14**200 10 0.18±0.07**0.31±0.11** 0.33±0.12**前列通瘀 100010 0.28±0.08 0.43±0.12*0.40±0.11**吲哚美辛 10 10 0.16±0.06**0.24±0.11** 0.27±0.11***p＜0.05**ppp＜0.01，與對照組比較試驗結(jié)果表明，在角叉菜膠注射后3和5小時，本發(fā)明所得中藥復方原料100mg/kg及前列痛瘀膠囊1000mg/kg對大鼠足跖腫脹呈現(xiàn)明顯的抑制作用，且兩者的作用強度相近；本發(fā)明所得中藥復方原料200mg/kg及吲哚美辛10mg/kg則對1、3和5小時的大鼠足跖腫脹具有顯著抑制作用。
2.2.2本發(fā)明所得中藥復方原料對大鼠棉球肉芽組織增生的影響[1]雄性SD大鼠60只，體重160～200g，隨機均分為6組(1)空白對照組1％DMSO10ml/kg；(2)本發(fā)明所得中藥復方原料I組50mg/kg；(3)本發(fā)明所得中藥復方原料II組100mg/kg；(4)本發(fā)明所得中藥復方原料III組200mg/kg；(5)前列通瘀組1000mg/kg；(6)氫化可的松組10mg/kg。在乙醚麻醉下，于前肢腋下植入20mg重的滅菌棉球，左右各一只，手術后縫合。于手術當日開始給藥，除(6)皮下注射外，其余組均按10ml/kg體重的容積灌胃給藥，每日一次，連續(xù)7天。末次給藥后24小時，放血處死大鼠，剝離肉芽腫，在60℃烘箱中烘干后稱重，計算肉芽腫凈重(肉芽腫重量-20，mg)。同時取大鼠胸腺和腎上腺，稱其濕重，計算肉芽腫及臟器指數(shù)(mg/100g體重)。結(jié)果見表4。
表4 本發(fā)明所得中藥復方原料對大鼠棉球肉芽組織增生的影響(x±S)劑量肉芽腫及臟器重量(mg/100g體重)組別 n(mg/kg) 肉芽腫胸腺腎上腺對照組 - 1022.9±5.2 73.4±17.7 15.5±3.0本發(fā)明所得中501019.2±4.4 70.2±15.2 14.7±2.6藥復方原料100 1017.3±3.6** 75.0±12.1 15.1±2.7200 1016.2±3.5** 74.1±14.7 15.9±3.4前列通瘀 1000 1017.7±4.2*67.0±11.0 14.1±2.3氫化可的松 101013.6±3.5** 39.1±10.0**13.2±2.9*p＜0.05，**p＜0.01，與對照組比較試驗結(jié)果表明，本發(fā)明所得中藥復方原料100，200mg/kg及前列痛瘀膠囊1000mg/kg顯著抑制大鼠棉球肉芽組織增生，而對大鼠胸腺和腎上腺重量無明顯影響。
從以上動物藥效學研究結(jié)果表明，本發(fā)明所得中藥復方原料的鎮(zhèn)痛、抗炎作用較好，優(yōu)于國內(nèi)常用的治療慢性前列腺炎的中成藥前列通瘀膠囊。
二、安全性試驗急性毒性試驗小鼠灌胃本發(fā)明所得中藥原料的LD50值為21.3g/kg，95％可信限為18.9～24.0g/kg。對死亡小鼠肉眼尸檢，未見心、肝、脾、肺、腎等主要臟器發(fā)生明顯病變。
長期毒性試驗大鼠連續(xù)灌胃給予本發(fā)明所得中藥復方原料0.3，0.6，1.2g/kg 90天，其外觀體征、行為活動、糞便無異常變化；各給藥組大鼠的攝食量和體重與同一觀察期內(nèi)的對照組大鼠比較，無顯著差異；血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所得中藥原料高劑量組大鼠血液紅細胞數(shù)明顯減少，高劑量組及中劑量組大鼠血紅蛋白低于對照組，本發(fā)明所得中藥原料對大鼠凝血時間、白細胞數(shù)目、血小板和淋巴細胞數(shù)目無顯著影響；血液生化指標檢查結(jié)果顯示，高劑量組大鼠血清ALT、T-CHO低于對照組，BUN高于對照組；高劑量組、中劑量組大鼠血清GLU低于對照組；高劑量組大鼠肝、脾、腎重量高于對照組，中劑量及低劑量對大鼠主要臟器重量指數(shù)無顯著影響；肉眼尸檢及臟器病理學檢查顯示，高劑量組大鼠心、肝、脾、肺、腎、腦、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)等器官均未見明顯的組織病理學改變。綜上，本發(fā)明所得中藥長期連續(xù)給藥積蓄毒性較低。
具體實施例方式
實施例一分別取當歸100g、黃柏100g、白芍200g、延胡索(醋制)300g和甘草300g，酌予碎斷。先將延胡索置提取罐中，加4倍量95％乙醇提取2次，每次1.5小時，合并醇提取液，備用。延胡索藥渣再與其余4味藥混合，加6倍量水加熱煎煮3次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液上D101大孔吸附樹脂柱，水洗，棄去水洗液，再75％乙醇洗脫，收集洗脫液。將洗脫液與延胡索醇提取液混合，于70℃減壓回收乙醇至稠膏后，粉碎成細粉，加糊精及乙醇適量，制成顆粒，干燥，壓片，制成1000片，即得本復方片劑。
實施例二分別取當歸100g、黃柏200g、白芍200g、延胡索(醋制)250g和甘草300g，酌予碎斷。先將延胡索置提取罐中，加6倍量95％乙醇提取3次，每次2小時，合并醇提取液，備用。延胡索藥渣再與其余4味藥混合，加10倍量水加熱煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液上AB-8大孔吸附樹脂柱，水洗，棄去水洗液，再65％乙醇洗脫，收集洗脫液。將洗脫液與延胡索醇提取液混合，于80(2減壓回收乙醇至干，粉碎成細粉，加糊精及85％乙醇適量，制成顆粒，干燥，裝成1000粒硬膠囊，即得本復方硬膠囊。
實施例三分別取當歸200g、黃柏200g、白芍200g、延胡索(醋制)200g和甘草200g，酌予碎斷。先將延胡索置提取罐中，加5倍量95％乙醇提取2次，每次1小時，合并醇提取液，備用。延胡索藥渣再與其余4味藥混合，加8倍量水加熱煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液上HPD-400大孔吸附樹脂柱，水洗，棄去水洗液，再加95％乙醇洗脫，收集洗脫液。將洗脫液與延胡索醇提取液混合，于60℃減壓回收濃縮至干燥，粉碎成細粉，加植物油適量，攪拌均勻，裝軟膠囊，制成1000粒，即得本復方的軟膠囊。
實施例四
分別取當歸150g、黃柏150g、白芍200g、延胡索(醋制)200g和甘草200g，酌予碎斷。先將延胡索置提取罐中，加6倍量80％乙醇提取2次，每次1小時，合并醇提取液，備用。延胡索藥渣再與其余4味藥混合，加8倍量水加熱煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液上D-3520大孔吸附樹脂柱，水洗，棄去水洗液，再加80％乙醇洗脫，收集洗脫液。將洗脫液與延胡索醇提取液混合，于70℃減壓回收濃縮至干燥，粉碎成細粉，加聚乙二醇6000適量，攪拌均勻，制成滴丸，制成1000粒，即得本復方的滴丸。
權利要求
1.一種治療前列腺疾病的中藥制劑，其特征在于它是由下列重量百分比的原料制成當歸10-20％ 延胡索15-30％ 黃柏10-20％ 甘草15-30％ 白芍10-20％。
2.根據(jù)權利要求1所述的治療前列腺疾病的中藥制劑，其特征在于所述的制劑是口服制劑。
3.根據(jù)權利要求2所述的治療前列腺疾病的中藥制劑，其特征在于所述的制劑是片劑、硬膠囊、軟膠囊及滴丸。
4.一種治療前列腺疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將當歸、黃柏、白芍、延胡索和甘草分別酌予碎斷；先將延胡索置提取罐中，加乙醇提取1～3次，每次1～3小時，合并醇提取液，備用；延胡索藥渣再與其余4味藥混合，加水加熱煎煮三次，每次1～3小時，合并煎液，濾過，濾液上大孔吸附樹脂柱，水洗，棄去水洗液，再加乙醇洗脫，收集洗脫液；將洗脫液與延胡索醇提取液混合，減壓回收乙醇至干，粉碎成細粉，備用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療前列腺疾病的中藥制劑及其制備方法。將當歸、黃柏、白芍、延胡索、甘草，經(jīng)中藥現(xiàn)代化技術處理后，制成適當?shù)膭┬褪褂?。該發(fā)明的治療前列腺疾病的中藥制劑，對慢性前列腺疾病引起的少腹、腰骶、會陰、睪丸疼痛療效顯著。本發(fā)明的制備方法重現(xiàn)性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/48GK1513532SQ0315280
公開日2004年7月21日 申請日期2003年8月21日 優(yōu)先權日2003年8月21日
發(fā)明者楊永安, 余祖兵, 徐中南, 江竹蓮 申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司