專利名稱：哌啶衍生物晶體、其制備所用的中間體以及其制備方法
本申請系1996年10月23日提交的，申請?zhí)枮?6112488.1，發(fā)明名稱與本申請相同的申請的分案申請。
本發(fā)明涉及新的N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶子基)乙基)-1-甲?；?4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽晶體、其制備所用的中間體以及其制備方法。
式(I)所代表的N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶子基)乙基)-1-甲?；?4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽(下文有時叫作化合物(I)) 具有抗高血壓活性和控制血小板凝集的活性，并且該化合物作為藥物制劑是有用的。然而，迄今，該化合物的晶體尚未見報導(dǎo)。
本發(fā)明的一個目的就是提供化合物(I)的晶體，所述晶體是穩(wěn)定的，具有極好的吸收作用，并且適用于制劑。
本發(fā)明的發(fā)明人對N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶子基)乙基)-1-甲?；?4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽進行了研究，結(jié)果，成功地得到了水合物形式的兩種類型的晶體。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，所得晶體具有令人難以預(yù)料的極好穩(wěn)定性，而且一種晶體具有良好的口服吸收作用，而另一種晶體具有高的溶解速率。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
也就是說，本發(fā)明涉及N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶子基)乙基)-1-甲?；?4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽一水合物的晶體、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶子基)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽三水合物的晶體、用于制備上述晶體的中間體，以及上述晶體的制備方法。
這些晶體的特征如下所示。


圖1-4給出了X-射線粉末衍射花樣。圖1是一水合物晶體的X-射線粉末衍射花樣。圖2是三水合物晶體的X-射線粉末衍射花樣。圖3是作為用于制備一水合物晶體的中間體的脫水物晶體(anhydridecrystals)(下文稱為α-型脫水物晶體)的X-射線粉末衍射花樣。圖4是用作為制備三水合物晶體的中間體的脫水物晶體(下文稱為β-型脫水物晶體)的X-射線粉末衍射花樣。主峰的衍射角(2θ)及強度列于表1-4中。
表1
表2
表3
表4
紅外吸收光譜列于圖5-8中。順便提一句，在上述四種類型晶體的任何一種中均未發(fā)現(xiàn)有明顯的熔點。
本發(fā)明化合物(I)的一水合物晶體可以制備如下。
首先，制備化合物(I)的方法并無特別限制。例如，該化合物可以按下列所示方法進行制備。
將化合物(I)溶于水與醇例如甲醇、乙醇或異丙醇、四氫呋喃或丙酮的混合溶劑中，并通過冷卻等使該化合物結(jié)晶。此時，混合溶劑的水含量優(yōu)選為2-50％(重量)。將如此制得的濕晶體干燥，以得到α-型脫水物晶體。然后，將α-型脫水物晶體保持在適合溫度和適合濕度下，可以制得干燥的一水合物晶體。在進行濕度控制時，溫度為20-100℃，優(yōu)選25-90℃，相對濕度為10-100％，優(yōu)選50-90％，時間優(yōu)選為約30分鐘至48小時，更優(yōu)選約2小時至30小時。在本說明書中，術(shù)語“濕度控制”是指“使晶體保持在一定溫度和濕度下”。
α-型脫水物晶體可以通過加熱干燥上述一水合物晶體來制備，或通過將上述晶體溶解于上述的水含量小于2％(重量)的混合溶劑中、結(jié)晶混合物、并干燥所得晶體來制備，或者通過將非晶形物質(zhì)分散于諸如乙酸乙酯或丙酮之類的溶劑中、將所述分散體于10～50℃下處理10分鐘至48小時，在轉(zhuǎn)化成晶體后，干燥該晶體來制備。
此外，本發(fā)明化合物(I)的三水合物晶體難于從溶劑等中直接沉淀出。然而，三水合物晶體可以通過從一種水溶液中沉淀出晶體、并在適合溫度和適合濕度下將所得β-型脫水物晶體進行濕度控制來制備。在濕度控制時，溫度為20-100℃，優(yōu)選25-90℃，相對濕度為30-100％，優(yōu)選50-90％。
實施例本發(fā)明通過參照下列實施例進行更詳細地說明。然而，本發(fā)明并不局限于此。
制備實施例1N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶子基)乙基)-1-甲?；?4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽的制備步驟1將2-氨基乙基溴氫溴酸鹽(35.77g，174.6mmol)和22.80g(104.8mmol)連二碳酸二叔丁酯加入到300ml乙醚和300ml水的混合溶劑中。然后，向其中逐漸加入44.00g(523.8mmol)碳酸氫鈉，將該溶液在室溫下攪拌過夜。乙醚層用80ml 1N鹽酸，然后用80ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，得到21.57g 2-叔丁氧羰基氨基乙基溴。
步驟2將2-叔丁氧羰基氨基乙基溴(13.5g，60.0mmol)與8.1g(30.0mmol)4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶和12.6ml(90mmol)三乙胺一起溶于900ml乙腈中，將該混合物在50℃反應(yīng)16小時。在溫度恢復(fù)至室溫后，蒸除溶劑，將殘余物溶于900ml乙酸乙酯中，濾出不溶物質(zhì)。乙酸乙酯溶液用300ml 1N鹽酸、300ml 1N氫氧化鈉和300ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。所得產(chǎn)物用硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑，殘余物用硅膠色譜法純化，得到10.8g 4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-(2-叔丁氧羰基氨基)乙基)哌啶。
步驟3將4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-(2-叔丁氧羰基氨基)乙基)哌啶(8.47g，20.4mmol)溶于100ml二氯甲烷中。然后，向其中加入100ml4N鹽酸二噁烷溶液，將所得溶液在室溫下攪拌1小時。蒸除溶劑，得到8.56g 1-(2-氨基乙基)-4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶二鹽酸鹽。
步驟4將1-(2-氨基乙基)-4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶二鹽酸鹽(7.89g，20.3mmol)溶于200ml二氯甲烷中。向其中加入1-甲?；?4-哌啶甲酸(3.68g，23.4mmol)、15.3ml(110.0mmol)三乙胺、0.27g(2.2mmol)4-二甲氨基吡啶及5.5g(28.6mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑后，將殘余物溶于100ml二氯甲烷中，該溶液周100ml 1N鹽酸、100ml1N氫氧化鈉及50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。蒸除溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到5.9g N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺。
步驟5將N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶)乙基)-1-甲?；?4-哌啶甲酰胺(5.90g，13.0mmol)溶于50ml乙醚中。在冰水浴中在攪拌下，向其中滴加4ml 4N鹽酸二噁烷溶液。向其中加入100ml乙醚，將該混合物攪拌1分鐘。然后，過濾分離出不溶物質(zhì)。濾液在減壓下在80℃下干燥8小時，得到5.14g N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-哌啶)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽。該化合物為非晶形的。
實施例1在60℃下將化合物(I)(1.2g)溶于3ml乙醇中，并將該溶液在攪拌下逐漸冷卻至20℃。過濾收集沉淀出的晶體，將其在60℃減壓下干燥，得到0.4g無水晶體。該晶體的元素分析及X-射線粉末衍射花樣表明，這些晶體是α-型脫水物晶體。
實施例2將化合物(I)(0.5g)分散于10ml乙酸乙酯中，將該分散體在40℃下攪拌48小時。過濾收集晶體，在60℃減壓下干燥，得到0.48g無水晶體。該晶體的元素分析和X-射線粉末衍射花樣表明，這些晶體是α-型脫水物晶體。
實施例3將在實施例1中所得的α-型脫水物晶體在陪替氏培養(yǎng)皿上鋪展一薄層，并使其于一容器中放置，該容器事先控制在40℃和75％的相對濕度下。24小時后，使該晶體進行元素分析和X-射線粉末衍射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該晶體為一水合物晶體。
實施例4在20℃下，將化合物(I)(77.5g)溶于610ml乙醇中，向其中加入22ml水。在攪拌下，將該溶液冷卻至10℃，并將反應(yīng)溶液進一步攪拌16小時。過濾收集所形成的晶體。此時，該晶體為一水合物晶體。這些晶體在70℃減壓下干燥，得到61.54g α-型脫水物晶體。將所得晶體于室溫下在事先用飽和氯化鈉水溶液控制在75％的相對濕度下的干燥器中放置過夜，得到63.8g晶體。該晶體的元素分析及X-射線粉末衍射花樣表明，這些晶體是一水合物晶體。
實施例5在80℃下，將1g化合物(I)溶于10ml水中，在攪拌下，將該溶液逐漸冷卻。冷卻進行到溫度達到20℃。過濾收集沉淀出的晶體，在60℃減壓下干燥過夜，得到0.85g無水晶體。該晶體的元素分析和X-射線粉末衍射花樣表明，這些晶體是β-型脫水物晶體。
實施例6將在實施例5中得到的β-型脫水物晶體在陪替氏培養(yǎng)皿上鋪展一薄層，并使其在已控制在溫度為40℃及相對濕度為75％的溫度和濕度室中放置。24小時后，將該晶體進行元素分析和X-射線粉末衍射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該晶體為三水合物晶體。
實施例7將化合物(I)(53.6g)在異丙醇中的懸浮液在53℃下攪拌30分鐘，然后在攪拌下逐漸冷卻至20℃。過濾收集沉淀出的晶體，將其減壓干燥，得到51.4g無水晶體。將所得晶體在室溫下在已控制在相對濕度為75％的干燥器中放置過夜，得到52.5g晶體。該晶體的元素分析和X-射線粉末衍射花樣表明，這些晶體為一水合物晶體。
實施例8將按類似于實施例1的方法制備的α-型脫水物晶體(2718g)用碾機碾成粉末，并將其于已控制在溫度為30℃和相對濕度為80％的封閉的盒子中放置。23小時后，使該晶體進行元素分析和X-射線粉末衍射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些晶體為一水合物晶體(2776g)。
試驗實施例1將在實施例4和6中制備的化合物(I)的一水合物和三水合物晶體各按3.0mg/kg的劑量對比哥獵狗口服施用。施用30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時及24小時后，取血，測量血漿中化合物(I)的濃度，得到血漿濃度曲線下的面積(AUC)。若將口服給藥的AUC值與靜脈內(nèi)給藥的AUC值之比定義為生物利用度，則一水合物晶體的生物利用度為73.4％，三水合物晶體的生物利用度為49.6％。因此，一水合物晶體的生物利用度高于三水合物晶體的生物利用度，并且一水合物晶體顯示高的口服吸收。
試驗實施例2將在實施例4和6中制備的化合物(I)的一水合物和三水合物晶體各20mg加到37℃的500ml胃液模型溶液(按照日本藥典為JP-1溶液)中，測量在不同時間下溶液中化合物(I)的濃度。結(jié)果示于圖9。由圖9，可以估計出，與一水合物晶體相比，三水合物晶體具有高的溶解速率，并且適于制備快釋藥物產(chǎn)品。
本發(fā)明的一水合物和三水合物晶體具有相當高的穩(wěn)定性，而且甚至于當這些晶體貯存1個月時，不發(fā)生化學(xué)和物理變化。此外，一水合物具有極好的口服吸收，而三水合物具有高的溶解速率，這使得它可以形成滿足各種需求的制劑。另外，本發(fā)明的一水合物和三水合物晶體可以由α-型脫水物晶體和β-型脫水物晶體容易地得到。
圖1是一水合物晶體的X-射線粉末衍射花樣。
圖2是三水合物晶體的X-射線粉末衍射花樣。
圖3是α-型脫水物晶體的X-射線粉末衍射花樣。
圖4是β-型脫水物晶體的X-射線粉末衍射花樣。
圖5是一水合物晶體的IR-吸收光譜。
圖6是三水合物晶體的IR吸收光譜。
圖7是α-型脫水物晶體的IR吸收光譜。
圖8是β-型脫水物晶體的IR吸收光譜。
圖9是一水合物和三水合物晶體的溶解速率曲線圖?！袷且凰衔锞w的溶解速率曲線，而○為三水合物晶體的溶解速率曲線。
權(quán)利要求
1.N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶子基)乙基)-1-甲?；?4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽三水合物晶體，其中在X-射線粉末衍射中，在衍射角(2θ±0.1)為14.6、19.6、21.8、22.3、22.9、24.1、26.6和28.3°時存在峰。
2.N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶子基)乙基)-1-甲?；?4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽脫水物晶體，其中在X-射線粉末衍射中，在衍射角(2θ±0.1)為12.8、15.0、19.4、22.4、23.8、27.2和27.9°時存在峰。
3.制備權(quán)利要求1的晶體的方法，該方法包含對權(quán)利要求2所述的N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶子基)乙基)-1-甲?；?4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽脫水物晶體進行濕度控制，其中濕度控制是在25～90℃的溫度下，50～90％相對濕度下進行的。
全文摘要
本發(fā)明公開了N－(2－(4－(5H－二苯并[a，d]環(huán)庚烯－5－亞基)哌啶子基)乙基)－1－甲酰基－4－哌啶甲酰胺鹽酸鹽一水合物晶體和三水合物晶體。本發(fā)明的一水合物及三水合物晶體具有極好的穩(wěn)定性。所述一水合物具有極好的口服吸收，所述三水合物具有高的溶解速率，這使得它可以形成滿足各種需求的藥物產(chǎn)品。
文檔編號A61K31/451GK1515553SQ0312056
公開日2004年7月28日 申請日期1996年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月23日
發(fā)明者藤井曜子, 久保美泳, 三本倫哉, 田次郎, 三原隆一, 直良弘一, 淺井康二, 一, 二, 哉, 泳, 郎 申請人:味之素株式會社