專利名稱：六味地黃膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及中成藥膠囊劑的制作工藝技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及六味地黃膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
膠囊是一種常用的中藥劑型，根據(jù)我國有關(guān)藥品法規(guī)，生產(chǎn)工藝有重大改變需作為一種新藥研究，原劑型有六味地黃軟膠囊(收載于中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑》第二十冊)、六味地黃膠囊(收載于中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑》第八冊)、六味地黃片(收載于中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑》第八冊)、六味地黃顆粒(收載于新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第九冊，2000年版中國藥典一部)、六味地黃口服液(收載于新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第十四冊、十一冊)、六味地黃丸(各種蜜丸)(收載于2000年版中國藥典一部)、六味地黃濃縮丸(收載于2000年版中國藥典一部，中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十一冊)。蜜丸、水蜜丸為藥材全粉加蜜，蜜水混和制成，其特點是保留了全部成分，但難服。濃縮丸為牡丹皮先提取丹皮酚，殘渣與部分山茱萸、熟地黃、澤瀉加水煎煮濃縮成稠膏，山藥與剩余山茱萸打細(xì)粉；將以上稠膏、細(xì)粉、丹皮酚混勻，制丸，干燥而成。雖服用量比蜜丸、水蜜丸有所減少，但服用量還是偏多，難溶化，且丹皮酚在干燥過程中又有損失。片劑、膠囊、顆粒劑為牡丹皮等三味藥粉碎成細(xì)粉，其余熟地黃等三味制成水稠膏，或加糊精、矯味劑制成顆粒而成顆粒劑，或混和干燥，粉碎，裝膠囊而成，或壓成片劑。雖比蜜丸、濃縮丸有所改進(jìn)，但服用量依然偏大，每次要服8粒大膠囊或8片而難以接受。顆粒劑加水沖服，還比較方便，但工藝過程中的干燥環(huán)節(jié)與片劑、膠囊劑共同存在揮發(fā)性成分的損失的缺點?？诜簽樗幉慕?jīng)水煮醇沉，再加入矯味劑，灌裝而成，雖解決了難服的問題，但為保持澄明度，在醇沉過程中，損失了不少有效成分，從而影響了療效。軟膠囊是一種新劑型，其特點是工藝中，根據(jù)不同藥材所含活性成分性質(zhì)設(shè)計提取工藝，而使提取物大大減少，從而與植物油混勻而制成軟膠囊。在制丸過程中不需經(jīng)高溫加熱，減少了揮發(fā)性、熱敏性成分的損失，從而保持了原丸劑的療效。且每次只需服用3個軟膠囊，使患者樂于接受。但制軟膠囊工藝過程較復(fù)雜，技術(shù)要求較高，生產(chǎn)成本相對較高，且軟膠囊內(nèi)容物為油浸膏，在胃中分散較慢?；谝陨锨闆r，將軟膠囊劑的提取工藝應(yīng)用于膠囊劑制造中，從而獲得一種服用量小的新的六味地黃膠囊，克服諸多劑型的不足之處，成為一種生產(chǎn)方便，又減少了處方中熱敏性成分及揮發(fā)性成分的損失，保證療效且攜帶、服用方便的一種新的六味地黃膠囊，貢獻(xiàn)給社會，造福百姓。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種六味地黃膠囊新的制備方法，來提高產(chǎn)品質(zhì)量和療效，增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性，且劑量小，生產(chǎn)、服用、攜帶方便，更好地滿足醫(yī)療需要。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)六味地黃膠囊的制備方法包括如下步驟一、六味地黃膠囊的處方組成熟地黃352-704g牡丹皮132-264g 山藥176-352g山茱萸176-352g澤瀉132-264g 茯苓132-264g輔料適量，共制成1000顆。
其最佳配方是熟地黃470g 牡丹皮176g 山藥235g山茱萸235g 澤瀉176g茯苓176g輔料適量，共制成1000顆。
二、六味地黃膠囊制備工藝工藝一 將六味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；將六味藥分別粉碎成粗粉備用；取牡丹皮加水蒸餾，提取丹皮酚，加環(huán)糊精制成丹皮酚環(huán)糊精包合物備用；蒸餾后的水蒸煮液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液備用。熟地黃、山藥、澤瀉加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置48小時，取上清液與上述山茱萸提取液合并，減壓回收乙醇至無醇味，備用；茯苓加水煮沸后，于80℃溫浸二次，每次1.5小時，合并浸出液，濾過，濃縮至相對密度為1.15-1.20(50℃)的清膏，與上述備用液合并，濃縮至相對密度為1.30(50℃)的稠膏，減壓干燥，粉碎，加入丹皮酚環(huán)糊精包合物及適量輔料，混勻，裝膠囊，即得。
工藝二 將六味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；將六味藥分別粉碎成粗粉備用；取牡丹皮加水蒸餾，提取丹皮酚，加環(huán)糊精制成丹皮酚環(huán)糊精包合物備用；蒸餾后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液備用。熟地黃、山藥、澤瀉加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為1.15-1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置48小時，取上清液與上述山茱萸提取液合并，減壓回收乙醇至無醇味，備用；茯苓加水煮沸后，于80℃溫浸二次，每次1.5小時，合并浸出液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.15(50℃)的濃縮液，與上述備用液合并，濃縮至相對密度為1.05-1.15(50℃)的濃縮液，噴霧干燥，粉碎，加入丹皮酚環(huán)糊精包合物及適量輔料，混勻，裝膠囊，即得。
三、通過工藝一、二所制得的為膠囊。
工藝中所加的輔料可以是微粉硅膠、淀粉、糊精、硬脂酸鎂中的任何一種或多種混合使用。
工藝中山茱萸粉碎成粗粉通常為過10-40目的粗粉，最好為過30目粗粉。
工藝中其余熟地黃等五味藥材粉碎成粗粉通常為過5-20目的粗粉，最好為過10目粗粉。
工藝中山茱萸醇回流提取二次的條件為60-90％乙醇每次用量為藥量的5-10倍量，每次1-4小時；最好為70％乙醇每次用量為藥量的6.5倍量，每次2小時。
工藝中熟地黃、山藥、澤瀉水煎煮的條件為加水量為第一次為藥量的6-12倍量，第二次為藥量的4-10倍量，時間第一次為2-6小時，第二次為1-3小時。最佳為加水量第一次為藥量的10倍量，第二次為藥量的8倍量，時間為第一次為2小時，第二為1小時。
工藝中茯苓水煎煮的條件為加藥量的4-10倍量水煮沸后，70-90℃溫浸二次，每次1-3小時；最好為藥量的6倍量水煮沸后，80℃溫浸二次，每次1.5小時。
工藝中濃縮成清膏的相對密度為1.10-1.25(50℃)，最佳相對密度為1.15-1.20(50℃)。
工藝中濃縮成稠膏的相對密度為1.20-1.35(50℃)，最佳相對密度為1.28-1.30(50℃)。
工藝中濃縮成濃縮液的相對密度為1.05-1.15(50℃)，最佳相對密度為1.08-1.10(50℃)。
工藝中熟地黃、山藥、澤瀉清膏醇沉的條件為加醇使含醇量達(dá)60-80％，靜置24-56小時后取上清液；最好為加醇使含醇量達(dá)70％，靜置48小時后取上清液。
工藝中水煎煮液、茯苓水浸出液及熟地黃、山藥、澤瀉的水煮醇沉液的濃縮方法應(yīng)采用減壓濃縮/薄膜濃縮。
工藝中牡丹皮水蒸餾提取丹皮酚的方法為牡丹皮粉碎成粗粉，加藥量的15-25倍量水，浸泡1-3小時，水蒸氣蒸餾，收集藥量的8-15倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結(jié)晶，濾液加氯化鈉至3-8％再蒸餾，收集藥量的2-5倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結(jié)晶，合并二次結(jié)晶，用環(huán)糊精包合備用。最佳工藝為牡丹皮粉碎成粗粉，加藥量的20倍量水，浸泡2小時，水蒸氣蒸餾，收集藥量的10倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結(jié)晶，濾液加氯化鈉至5％再蒸餾，收集藥量的3倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結(jié)晶，合并二次結(jié)晶，用環(huán)糊精包合備用。
工藝中噴霧干燥進(jìn)風(fēng)溫度為100-200℃，出風(fēng)溫度為50-150℃，最佳進(jìn)風(fēng)溫度為160℃，出風(fēng)溫度為100℃。
工藝中丹皮酚環(huán)糊精包合物制備環(huán)糊精可以采用β-環(huán)糊精、羥基β-環(huán)糊精中的任何一種，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶5-15(ml/g)，最佳比例為1∶8(ml/g)，揮發(fā)油與羥基β-環(huán)糊精的比例為1∶3-10(ml/g)，最佳比例為1∶5.5(ml/g)。
該發(fā)明與原膠囊劑制造技術(shù)比較其優(yōu)越性在于生產(chǎn)工藝更趨完全合理、克服了原劑型的工藝中揮發(fā)性活性成分及熱敏性成分的損失，也克服了服用量大難以接受的缺點，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)又有新的提高，使產(chǎn)品的質(zhì)量有了保障。
具體實施例方式
該發(fā)明的最佳實施方案是將六味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；將六味藥分別粉碎成粗粉備用；取牡丹皮加水蒸餾，提取丹皮酚，加環(huán)糊精制成丹皮酚環(huán)糊精包合物備用；蒸餾后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液備用。熟地黃、山藥、澤瀉加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為1.15-1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置48小時，取上清液與上述山茱萸提取液合并，減壓回收乙醇至無醇味，備用；茯苓加水煮沸后，于80℃溫浸二次，每次1.5小時，合并浸出液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.15(50℃)的濃縮液，與上述備用液合并，濃縮至相對密度為1.05-1.15(50℃)的濃縮液，噴霧干燥，粉碎，加入丹皮酚環(huán)糊精包合物及適量輔料，混勻，裝膠囊，即得。
權(quán)利要求
1.六味地黃膠囊的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(1)工藝中山茱萸粉碎成粗粉通常為過10-40目的粗粉，最好為過30目粗粉。(2)工藝中熟地黃、牡丹皮、山藥、澤瀉、茯苓五味藥材分別粉碎成過5-20目的粗粉，最好為過10目粗粉備用。(3)工藝中山茱萸醇回流提取二次的條件為60-90％乙醇每次用量為藥量的5-10倍量，每次1-4小時；最好為70％乙醇每次用量為藥量的6.5倍量，每次2小時。(4)工藝中熟地黃、山藥、澤瀉水煎煮的條件為加水量為第一次為藥量的6-12倍量，第二次為藥量的4-10倍量，時間第一次為2-6小時，第二次為1-3小時。最佳為加水量第一次為藥量的10倍量，第二次為藥量的8倍量，時間為第一次為2小時，第二為1小時。(5)工藝中茯苓水煎煮的條件為加藥量的4-10倍量水煮沸后，70-90℃溫浸二次，每次1-3小時；最好為藥量的6倍量水煮沸后，80℃溫浸二次，每次1.5小時。(6)工藝中濃縮成清膏的相對密度為1.10-1.25(50℃)，最佳相對密度為1.15-1.20(50℃)；工藝中濃縮成稠膏的相對密度為1.20-1.35(50℃)，最佳相對密度為1.28-1.30(50℃)/工藝中濃縮成濃縮液的相對密度為1.05-1.15(50℃)，最佳相對密度為1.08-1.10(50℃)。噴霧干燥進(jìn)風(fēng)溫度為100-200℃，出風(fēng)溫度為50-150℃，最佳進(jìn)風(fēng)溫度為160℃，出風(fēng)溫度為100℃。(7)工藝中熟地黃、山藥、澤瀉清膏醇沉的條件為加醇使含醇量達(dá)60-80％，靜置24-56小時后取上清液；最好為加醇使含醇量達(dá)70％，靜置48小時后取上清液。(8)工藝中水煎煮液、茯苓水浸出液及熟地黃、山藥、澤瀉的水煮醇沉液的濃縮方法應(yīng)采用減壓濃縮/薄膜濃縮。(9)工藝中牡丹皮水蒸餾提取丹皮酚的方法為牡丹皮粉碎成粗粉，加藥量的15-25倍量水，浸泡1-3小時，水蒸氣蒸餾，收集藥量的8-15倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結(jié)晶，濾液加氯化鈉至3-8％再蒸餾，收集藥量的2-5倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結(jié)晶，合并二次結(jié)晶，用環(huán)糊精包合備用。最佳工藝為牡丹皮粉碎成粗粉，加藥量的20倍量水，浸泡2小時，水蒸氣蒸餾，收集藥量的10倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結(jié)晶，濾液加氯化鈉至5％再蒸餾，收集藥量的3倍量蒸餾液，濾取丹皮酚結(jié)晶，合并二次結(jié)晶，用環(huán)糊精包合備用。(10)工藝中丹皮酚環(huán)糊精包合物制備環(huán)糊精可以采用β-環(huán)糊精、羥基β-環(huán)糊精中的任何一種，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶5-15(ml/g)，最佳比例為1∶8(ml/g)，揮發(fā)油與羥基β-環(huán)糊精的比例為1∶3-10(ml/g)，最佳比例為1∶5.5(ml/g)。(11)將(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)按國家標(biāo)準(zhǔn)處方用量進(jìn)行投料，混合，裝入膠囊，制成六味地黃膠囊。
全文摘要
一種新的六味地黃膠囊的制備方法，其特征是牡丹皮加水蒸餾提取丹皮酚備用，蒸煮液與熟地黃、山藥、澤瀉水煎液合并減壓濃縮成清膏經(jīng)醇沉后與山茱萸乙醇回流液合并回收乙醇后備用；丹皮酚用環(huán)糊精包合形成丹皮酚環(huán)糊精包合物備用；茯苓浸出液濃縮成清膏/濃縮成濃縮液與上述備用液濃縮成稠膏/濃縮液后減壓干燥/噴霧干燥后備用；將選用的輔料干燥備用；最后將上述備用物料，按國家標(biāo)準(zhǔn)處方要求混合制成膠囊而完成整套制作方法。該藥是在現(xiàn)有劑型的基礎(chǔ)上克服現(xiàn)有諸多劑型的不足之處，來提高產(chǎn)品質(zhì)量和療效，從而造福于百姓，是現(xiàn)代制藥企業(yè)理想的產(chǎn)品。
文檔編號A61P1/00GK1456233SQ03118618
公開日2003年11月19日 申請日期2003年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月12日
發(fā)明者毛友昌, 毛曉敏 申請人:毛友昌