專利名稱：2－芳基取代的苯并[b]呋喃類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-芳基取代的苯并[b]呋喃類化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
許多2-芳基取代的苯并呋喃類化合物是從植物中分離出來的有效成分(Pauletti，P.M.；Araújo，A.R.；et al.Phytochemistry.2000，597.Pacher，T.；Seger，C.；et al.J.Nat.Prod.2002，65，820.Dupont，R.； Cotelle，P.Tetrahedron.2001，57，5585.Kao，C.L.；Chern，J.W.Tetrahedron lett.2001，42，1111.Yang，Z.；Liu，H.B.；Wang，Henry N.C.；et al.J.Org.Chem.1992，57，7248.)，這些天然化合物常常表現(xiàn)出良好的生理活性，如抗病毒、抗腫瘤作用、抗菌作用、選擇性腺苷A1受體拮抗劑、抗自由基、抗氧化作用、免疫抑制劑等。因此，在藥物化學(xué)領(lǐng)域中占據(jù)了比較重要的地位，也引起了人們較大的研究興趣，并進行了大量的研究工作。Wang，Henry N.C.等人首次從丹參水溶液中分離得到化合物II(Yang，Z.；Wang，Henry N.C.；et al.Tetrahedron Letters1991，32.(18).2061)，發(fā)現(xiàn)其具有良好的選擇性腺苷A1受體拮抗活性，IC50＝0.92nmol，并且全合成該化合物(Yang，Z.；Liu，H.B.；Wang，Henry N.C.；et al.J.Org.Chem.1992，57，7248.)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一系列2-芳基取代苯并[b]呋喃類新化合物及其制備方法，以及該類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的2-芳基取代苯并[b]呋喃類化合物如以下結(jié)構(gòu)通式I所示(簡稱式I化合物) 式I中1.Nu為OR，NR’R”或 R，R’和R”分別是1-12碳數(shù)的烷基中的任一種，或者是苯基或芐基，或者是HR，R’與R”可以相同也可以不同；2.R1，R2和R3分別是H，鹵素，OR，NO2，CN，COOR，CONR’R”，CH2OR，NR’R”，N＝NR中的任一種R，R’，R”分別是1-12碳數(shù)的烷基中的任一種，獲者是H，苯基或芐基；R，R’與R”可以相同也可以不同，R1，R2與R3可以相同，也可以不同；3.R4為COR，CH＝NR’R”，CH＝NHNR’R”，CH2OR中的任一種；R，R’，R”分別是1-12碳數(shù)的烷基中的任一種，或者是H，苯基，芐基或雜環(huán)；R，R’與R”可以相同也可以不同。
本發(fā)明的式I化合物可通過以下方法制備從2-芳基取代-5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃出發(fā)，通過Vilsmier反應(yīng)制備得到Nu為甲氧基、R4為甲?；氖絀化合物；繼而再通過進一步水解、胺解、還原或去甲基等反應(yīng)，合成其它的式I化合物。反應(yīng)過程如式A所示。 式A上述式I化合物的制備方法的具體步驟為以相應(yīng)的2-芳基取代的5-(2-甲氧基羰基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃(化合物2)為原料，在DMF中，加入POCl3，在≤95℃溫度條件下，反應(yīng)至原料轉(zhuǎn)化完全，加入含有無機鹽的水溶液，用與水不相互溶的有機溶劑提取，水洗滌；所得有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，得到2-芳基取代-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃(I)。繼而將此化合物I再分別按下列方法，即可制得化臺物I的一系列衍生物(即化合物I以外的其它式I化合物)1)在溶液中，在≤60℃溫度下，加入大于1eq.的水或其它親核試劑，在堿性條件下，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，用酸調(diào)PH至酸性，析出固體，抽濾，固體用硅膠柱層析分離得到相應(yīng)的5-丙酸基、丙酸酯基、丙酰胺基取代的2-芳基取代-4-甲?；?7-甲氧基苯并[b]呋喃；2)在質(zhì)子性極性溶劑中，加入還原劑(如硼氫化鈉)，在≤60℃溫度下，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，用酸調(diào)PH至酸性，用與水不相互溶的有機溶劑提取，水洗滌；所得有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，得到2-芳基取代-4-羥甲基-5-丙酸酯基(或丙酰胺基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃；3)在非質(zhì)子性極性溶劑中，加入去甲基試劑(如碘化鋰)，在≤150℃溫度下，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，用酸調(diào)PH至酸性，用與水不相互溶的有機溶劑提取，水洗滌；所得有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，得到2-芳基取代-4-甲酰基-5-丙酸酯基(或丙酰胺基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃；4)在溶液中，在≤60℃溫度下，加入大于1eq.的胺，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，反應(yīng)物濃縮后用與水不相互溶的有機溶劑提取，水洗滌；所得有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，得到4-位不同取代的2-芳基取代-5-丙酸酯基(或丙酰胺基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃。
上述方法中所說的無機鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、或者是銨鹽。
上述方法中的化合物I轉(zhuǎn)化為5-丙酸基、丙酸酯基、丙酰胺基取代的2-芳基取代-4-甲?；?7-甲氧基苯并[b]呋喃所用的溶劑可以是常用的醇類、酮類、酯類或酰胺類溶劑、或二甲基亞砜，或乙腈。所說的親核試劑與前面所述的式I化合物中的Nu相對應(yīng)；堿性試劑可以是氫氧化鈉(鉀)、醇鈉(鉀)、氫化鈉(鉀)、或氨基鈉(鉀)。
上述方法中所說的質(zhì)子性極性溶劑可以是水或醇類；非質(zhì)子性極性溶劑可以是鹵代烴類、酰胺類、酯類、酮類、二甲基亞砜、乙腈或吡啶類；上述方法中醛與胺反應(yīng)所用的溶劑可以是常用的醇類、酮類、酯類或酰胺類溶劑、或二甲基亞砜，或乙腈；胺可以是鹽酸羥胺，肼類，十個碳以內(nèi)的乙醇胺類，或者是脂肪族或芳香族的伯胺、仲胺或叔胺類。
本發(fā)明的式I化合物具有與很多天然的2-芳基取代的苯并呋喃類化合物相類似的結(jié)構(gòu)部分，提示其可能具有抗病毒、抗腫瘤作用、抗菌作用、選擇性腺苷A1受體拮抗劑、抗自由基、抗氧化作用、免疫抑制劑等生理活性。因此本發(fā)明的式I化合物具有潛在的藥用價值。初步體外藥理試驗表明，該類化合物具有明顯的抗腫瘤活性，具有良好的抗腫瘤藥物開發(fā)前景；特別是其中的化合物Ia對人口腔上皮癌細胞的IC50為1.7μg/mL，可用于制備抗腫瘤(特別是抗人口腔上皮腫瘤)藥物。
具體實施例方式
以下實施例一至四中的化合物2a、2b、2c、2d分別按文獻Yang，Z.；Liu，H.B.；Lee，C.M.；Chang，H.M.；Wang，Henry N.C.J.Org.Chem.1992，57，7248的方法合成。實施例一2-(3-甲氧基4-羥基苯基)-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(Ia)的制備將3mmol 2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(2a)溶于10ml DMF中，滴加10mmol POCl3，r.t.攪拌20min，95℃加熱攪拌2h，將反應(yīng)液倒入3.8g醋酸鈉和4.6g氯化銨的30ml冰水溶液中，二氯甲烷(15ml×3)提取，飽和NaCl水溶液(5ml×3)洗滌，無水NaSO4干燥，最后以硅膠柱層析分離(100～200目硅膠，乙酸乙酯石油醚＝1∶2洗脫)。產(chǎn)物為2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-甲酰基-5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃，淺黃色固體，產(chǎn)率54％.m.p.110～112℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)，δH2.73(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.42(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.68(3H，s，OCH3)，4.00(3H，s，OCH3)，4.11(3H，s，OCH3)，5.88(1H，br，OH)，6.66(1H，s，ArH)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.38(1H，d.J＝2.0Hz，ArH)，7.49(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，ArH)，7.67(1H，s，ArH)，10.49(1H，s，CHO)IR(cm-1)3442，1729，1642，1508，1405，1287，1141，858，829，815；FAB-MSm/z(％)384(M，48％)。實施例二2-(4-羥基苯基)-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(Ib)的制備將3mmol 2-(4-羥基苯基)-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(2b)溶于10mlDMF中，滴加10mmol POCl3，r.t.攪拌20min，95℃加熱攪拌2h，將反應(yīng)液倒入3.8g醋酸鈉和4.6g氯化銨的30ml冰水溶液中，二氯甲烷(15ml×3)提取，飽和NaCl水溶液(5ml×3)洗滌，無水NaSO4干燥，最后以硅膠柱層析分離(100～200目硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2洗脫)。產(chǎn)物為2-(4-羥基苯基)-4-甲酰基-5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃，淺黃色固體，產(chǎn)率56％，m.p.189～190℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)，δH2.75(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，3.43(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，3.69(3H，s，OCH3)，4.11(3H，s，OCH3)，6.66(1H，s，ArH)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.65(1H，s，ArH)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz，ArH)，10.49(1H，s，CHO)IR(cm-1)3167，1734，1654，1609，1508，1274，1145，829；FAB-MS m/z(％)354(M，10)。實施例三2-(4-氯苯基)-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(Ic)的制備將3mmol 2-(4-氯苯基)-4-甲酰基-5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(2c)溶于10mlDMF中，滴加10mmol POCl3，r.t.攪拌20min，95℃加熱攪拌2h，將反應(yīng)液倒入3.8g醋酸鈉和4.6g氯化銨的30ml冰水溶液中，二氯甲烷(15ml×3)提取，飽和NaCl水溶液(5ml×3)洗滌，無水NaSO4干燥，最后以硅膠柱層析分離(100～200目硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2洗脫)。產(chǎn)物為2-(4-氯苯基)-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃，淺黃色固體，產(chǎn)率51％。m.p.132～134℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)，δH2.73(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.43(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.68(3H，s，OCH3)，4.11(3H，s，OCH3)，6.69(1H，s，ArH)，7.42(2H，d，J＝7.0Hz，ArH)，7.81(1H，s，ArH)，7.86(2H，d，J＝7.0 Hz，ArH)，10.50(1H，s，CHO)；IR(cm-1)3424，1719，1673，1578，1408，1205，1149，652；FAB-MS m/z(％)373(M+1，100％)。實施四2-(3-甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(Id)的制備將3mmol 2-(3-甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(2d)溶于10ml DMF中，滴加10mmol POCl3，r.t.攪拌20min，95℃加熱攪拌2h，將反應(yīng)液倒入3.8g醋酸鈉和4.6g氯化銨的30ml冰水溶液中，二氯甲烷(15ml×3)提取，飽和NaCl水溶液(5ml×3)洗滌，無水NaSO4干燥，最后以硅膠柱層析分離(100～200目硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2洗脫)。產(chǎn)物為2-(3-甲氧基-4-甲氧基基苯基)-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃，淺得黃色固體，產(chǎn)率52％。m.p.130～131℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)，δH2.73(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.42(2H，t，J＝8.0Hz，COCH2)，3.68(3H，s，OCH3)，3.95(3H，s，OCH3)，3.98(3H，s，OCH3)，4.02(3H，s，OCH3)，6.66(1H，s，ArH)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.70(1H，s，ArH)，7.75(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，ArH)，10.50(1H，s，CHO)IR(cm-1)3421，2930，1732，1665，1580，1513，1407，1272，1141，1024，808，762FAB-MS m/z(％)399(M+1，85)。實施例五2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-甲?；?5-(2-羥基基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(Ie)的制備將2mmol Ia溶于10ml甲醇中，加入4ml 1N NaOH，r.t.攪拌6h，加入3N HCl調(diào)溶液PH為酸性，析出固體，抽濾，干燥，最后以硅膠柱層析分離(100～200目硅膠，氯仿∶無水乙醇＝95∶5洗脫)，得到黃色固體，產(chǎn)率84％，m.p.224～226℃。1HNMR(Acetone-d6，500MHz)，δH2.74(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.43(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.99(3H，s，OCH3)，4.14(3H，s，OCH3)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.97(1H，s，ArH)，7.50(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，ArH)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.76(1H，s，ArH)，10.55(1H，s，COOH)，10.55(1H，s，CHO)；IR(cm-1)3420，3209，2923，1740，1615，1558，1405，1292，1269，1179，1028，800，754；FAB-MS m/z(％)371(M+1，2％)。實施例六2-(3-甲氧基4-羥基苯基)-4-羥甲基-5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(If)的制備將2mmol Ia溶于10ml甲醇中，在0℃下加入10mmol硼氫化鈉，室溫下攪拌4h，5％鹽酸水溶液調(diào)PH＝2～3，二氯甲烷(10ml×3)提取，飽和NaCl溶液(5ml×2)洗滌，無水Na2SO4干燥。最后以硅膠柱層析分離(100～200目硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2作洗脫)，得白色絮狀固體產(chǎn)率64％。m.p.127～129℃。。1HNMR(CDCl3，500MHz)，δH2.72(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.12(2H，t，J＝8.0Hz，COCH2)，3.64(3H，s，OCH3)，3.99(3H，s，OCH3)，4.02(3H，s，OCH3).4.89(2H，s，CH2O)，5.74(1H，s，OH)，6.63(1H，s，ArH)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.70(1H，s，ArH)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.42(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，ArH)；IR(cm-1)3488，2927，1727，1601，1568，1523，1502，1418，1283，1247，1210，1134，988，851，813，784；FAB-MS m/z(％)386(M，100)。實施例七4-(2-(3-甲氧基4-羥基苯基)-5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃)-甲醛肟(Ih)的制備將2mmol Ia溶于10ml甲醇中，加入12mmol鹽酸羥胺，室溫下攪拌2h，蒸除溶劑，加入10ml水，二氯甲烷(10ml×3)提取，飽和NaCl溶液(5ml×2)洗滌，無水Na2SO4干燥。最后以硅膠柱層析分離(100～200目硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1作洗脫)，得白色固體。產(chǎn)率72％。m.p.188～189℃。1HNMR(Acetone-d6，500MHz)，δH2.75(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，3.33(2H，t，J＝7.5Hz，COCH2)，3.68(3H，s，OCH3)，3.99(3H，s，OCH3)，4.07(3H，s，OCH3)，5.82(1H，br，s，OH)，6.66(1H，s，ArH)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.48(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，ArH)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.58(1H，s，ArH)，8.88(1H，s，CH＝)；IR(cm-1)3517，2949，1726，1614，1508，1432，1368，1257，1199，1149，1030，936，868，837；FAB-MS m/z(％)400(M，100)。實施例八2-(3-羥基-4-羥基苯基)-4-甲酰基-5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃(Ii)的制備將2mmol Ia溶于2ml吡啶和2ml2，4，6-三甲基吡啶混合溶劑中，加入4mmol無水碘化鋰，升溫至135℃，攪拌4h，加入3N鹽酸水溶液至反應(yīng)液呈酸性，乙酸乙酯提取(20ml×3)，水洗(5ml×2)，無水NaSO4干燥，最后以硅膠柱層析分離(100～200目硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1作洗脫)，得到淺黃色固體，產(chǎn)率25％，m.p.140～141℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)，δH2.70(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，3.37(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，3.61(3H，s，OCH3)，3.98(3H，s，OCH3)，6.77(1H，s，ArH)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.50(1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，ArH)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，7.75(1H，s，ArH)，10.49(1H，s，CHO)；IR(cm-1)422，1795，1655，1561，1411，1019，652；FAB-MS m/z(％)370(M，4)。實施例九本發(fā)明式I化合物的體外抗癌試驗(MTT比色法)分別取對數(shù)生長期的KB-3-1細胞(人口腔上皮癌)，胰酶消化，計數(shù)，將細胞懸液分別稀釋至適當濃度，加入96孔板。設(shè)不同濃度的化合物Ia用藥組，對照組不加藥，加0.1％DMSO。置37℃、5％CO2條件下培養(yǎng)72h，實驗終止前4h加入MTT溶液，繼續(xù)培養(yǎng)4h。測試前棄去培養(yǎng)液，加入二甲基亞砜(DMSO)，振蕩，待完全顯色后，用酶聯(lián)免疫檢測儀于570nm波長測每孔OD值。求出半數(shù)抑制濃度(IC50值)。
結(jié)果顯示，在0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0μg/ml濃度下，化合物Ia作用72h對KB-3-1細胞的IC50值為1.7134(1.5066，1.9506)μg/ml。
權(quán)利要求
1.式I所示的2-芳基取代苯并[b]呋喃類化合物 式I中(1).Nu為OR，NR’R”或 R，R’和R”分別是1-12碳數(shù)的烷基中的任一種，或者是苯基或芐基，或者是H；R，R’與R”可以相同也可以不同；(2).R1，R2和R3分別是H，鹵素，OR，NO2，CN，COOR，CONR’R”，CH2OR，NR’R”，N＝NR中的任一種；R，R’，R”分別是1-12碳數(shù)的烷基中的任一種，或者是H，苯基或芐基；R，R’與R”可以相同也可以不同；R1，R2與R3可以相同，也可以不同；(3).R4為COR，CH＝NR’R”，CH＝NHNR’R”，CH2OR中的任一種；R，R’，R”分別是1-12碳數(shù)的烷基中的任一種，或者是H，苯基，芐基或雜環(huán)；R，R’與R”可以相同也可以不同。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物的制備方法，從2-芳基取代-5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃出發(fā)，通過Vilsmier反應(yīng)制備得到Nu為甲氧基、R4為甲?；氖絀化合物；繼而再分別通過進一步水解、胺解、還原或去甲基反應(yīng)，即可合成其它的式I化合物。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征是具體步驟為以相應(yīng)的2-芳基取代的5-(2-甲氧基羰基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃為原料，在DMF中，加入POCl3，在≤95℃溫度條件下，反應(yīng)至原料轉(zhuǎn)化完全，加入含有無機鹽的水溶液，用與水不相互溶的有機溶劑提取，水洗滌；所得有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，得到化合物I2-芳基取代-4-甲?；?5-(2-甲氧基羰基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃；繼而將此化合物I再分別按下列方法，即可制得化合物I以外的其它式I化合物1)在溶液中，在≤60℃溫度下，加入大于1eq.的水或其它親核試劑，在堿性條件下，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，用酸調(diào)PH至酸性，析出固體，抽濾，固體用硅膠柱層析分離得到相應(yīng)的5-丙酸基、丙酸酯基、丙酰胺基取代的2-芳基取代-4-甲?；?7-甲氧基苯并[b]呋喃；2)在質(zhì)子性極性溶劑中，加入還原劑(如硼氫化鈉)，在≤60℃溫度下，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，用酸調(diào)PH至酸性，用與水不相互溶的有機溶劑提取，水洗滌；所得有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，得到2-芳基取代-4-羥甲基-5-丙酸酯基(或丙酰胺基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃；3)在非質(zhì)子性極性溶劑中，加入去甲基試劑(如碘化鋰)，在≤150℃溫度下，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，用酸調(diào)PH至酸性，用與水不相互溶的有機溶劑提取，水洗滌；所得有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，得到2-芳基取代-4-甲?；?5-丙酸酯基(或丙酰胺基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃；4)在溶液中，在≤60℃溫度下，加入大于1eq.的胺，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，反應(yīng)物濃縮后用與水不相互溶的育機溶劑提取，水洗滌；所得有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，得到4-位不同取代的2-芳基取代-5-丙酸酯基(或丙酰胺基)-7-甲氧基苯并[b]呋喃。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征是所說的無機鹽是鈉鹽、鉀鹽、或者是銨鹽。
5.按照權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征是其中的化合物I轉(zhuǎn)化為5-丙酸基、丙酸酯基、丙酰胺基取代的2-芳基取代-4-甲?；?7-甲氧基苯并[b]呋喃所用的溶劑是常用的醇類、酮類、酯類或酰胺類溶劑、或二甲基亞砜、或乙腈；所說的親核試劑與式I化合物中的Nu相對應(yīng)。堿性試劑是氫氧化鈉/鉀、醇鈉/鉀、氫化鈉/鉀或氨基鈉/鉀。
6.按照權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征是所說的質(zhì)子性極性溶劑是水或醇類；非質(zhì)子性極性溶劑是鹵代烴類、酰胺類、酯類、酮類、二甲基亞砜、乙腈或吡啶類。
7.按照權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征是其中醛與胺反應(yīng)所用的溶劑是常用的醇類、酮類、酯類或酰胺類溶劑、或二甲基亞砜，或乙腈；胺是鹽酸羥胺，肼類，十個碳以內(nèi)的乙醇胺類，或者是脂肪族或芳香族的伯胺、仲胺或叔胺類。
8.權(quán)利要求1所述的式I化合物2-芳基取代苯并[b]呋喃類化合物用于制備抗腫瘤藥物。
9.按照權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征是所述的式I化合物用于制備抗人口腔上皮腫瘤藥物。
10.按照權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其特征是所述的式I化合物為2-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-甲酰基-5-(2-甲氧基羰基乙基)-7-甲氧基-苯并[b]呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的2－芳基取代苯并[b]呋喃類化合物及其制備方法和用途。該式I化合物可以從2－芳基取代－5－(2－甲氧基羰基)－7－甲氧基苯并[b]呋喃出發(fā)，通過Vilsmier反應(yīng)制備得到Nu為甲氧基、R
文檔編號A61K31/343GK1443761SQ0311421
公開日2003年9月24日 申請日期2003年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月15日
發(fā)明者許遵樂, 龐冀燕, 汪波, 陳之朋, 冼勵堅, 蔡于琛 申請人:中山大學(xué)