專利名稱：一種治療子宮肌瘤病藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種治療子宮肌瘤病的藥物，尤其是一種以中草藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
子宮肌瘤是指由子宮平滑肌組織增生而形成的良性腫瘤，其中含少量纖維結(jié)締組織。根據(jù)子宮肌瘤發(fā)生的部位，大體上可分為肌壁間肌瘤，漿膜下肌瘤，粘膜下肌瘤等三種，其中以肌壁間肌瘤最為常見。子宮肌瘤的臨床表現(xiàn)取決于肌瘤的部位、種類、大小、生長速度和是否有合并癥出現(xiàn)，其最常見的臨床癥狀為子宮出血，下腹疼痛和痛經(jīng)，壓迫癥狀，陰道分泌物增多，貧血，甚至造成不孕。嚴(yán)重影響婦女的身體健康和日常生活工作，如不及時治療，還有可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤。
中醫(yī)學(xué)把子宮肌瘤包括在“癥瘕”、“帶下”、“崩漏”等疾病中，如《靈樞·水脹篇》說“石瘕何如……石瘕生于胞中，寒氣客于子門，子門閉塞，氣不得通，惡血當(dāng)瀉不瀉，衄以留止，日以增大，狀如懷子，月事不以時下……”。又《金匱·婦人妊娠病篇》說“女人宿有瘕病，經(jīng)斷未及三月而得漏下不止。胎動在臍上者，為癥痼害，妊娠六月動者，前三月經(jīng)水利時胎也，下血(漏經(jīng))者后斷三月血不止也所以血不止者，其癥不去故也”。
中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)為氣滯、血瘀、痰濕，七情太過，肝失條達(dá)，沖任失調(diào)，氣郁則血郁，氣滯則血滯，氣血失和，搏于宮內(nèi)，由此癥痼，石瘕乃生。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，子宮肌瘤是一種多源性克隆性腫瘤，即同一子宮內(nèi)的多發(fā)性肌瘤可能是由不同肌細(xì)胞在原位產(chǎn)生的，不是由一突變的子宮肌細(xì)胞播散而致，其發(fā)生有賴于肌細(xì)胞的遺傳物質(zhì)的改變——即染色體突變后發(fā)生。子宮肌瘤多發(fā)于生育年齡婦女，且可繼續(xù)生長和發(fā)展，絕經(jīng)后停止生長，以致萎縮，揭示子宮肌瘤的發(fā)生和生長與雌激素及孕激素有關(guān)，也說明子宮肌瘤是一種激素依賴性腫瘤。對其發(fā)生機(jī)制的研究，目前尚未完全清楚，國內(nèi)外的學(xué)者仍在繼續(xù)努力探索和研究。
對于子宮肌瘤的治療，在西醫(yī)治療方面，主要有以下幾種1、藥物治療患者年近絕經(jīng)，月經(jīng)量稍多伴輕度壓迫癥狀，可采用激素治療，常用甲基睪丸素5～10mg/日，或丙酸睪丸酮25mg肌注每周1～2次，每月用量不超過300mg。此方法可能影響人體內(nèi)部正常的激素水平，破壞人體正常的生理平衡，易引發(fā)其他疾病，出現(xiàn)程度不同的男性化，因而受到較大限制。目前用于治療子宮肌瘤的主要藥物還有促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-A)與米非司酮(mifepristone，RU486)兩種。但由于人體激素的分泌是維持人體正常生理功能的必需物質(zhì)，長期抑制一些激素的分泌肯定不利于人體健康，而且分泌激素是人體一些器官的功能，一旦一些抑制因素消失，激素分泌的功能也得以恢復(fù)，子宮肌瘤也會重新復(fù)發(fā)。這就是用男性激素、GnRH、RU486治療子宮肌瘤難以得到根治的原因。
2、手術(shù)治療為傳統(tǒng)的治療方法，而且到今天為止仍是其它方法治療不奏效時的最后治療方法。手術(shù)方法依據(jù)切除范圍和手術(shù)途徑可分為子宮全切除術(shù)、子宮次全切除術(shù)、子宮筋膜內(nèi)子宮切除術(shù)、子宮肌瘤剔除術(shù)、宮腔鏡下肌瘤剔除術(shù)等多種術(shù)式。盡管有多種術(shù)式可供選用，但無論何種手術(shù)方式均會給患者造成創(chuàng)傷，尤其是傳統(tǒng)腹部手術(shù)給患者造成的創(chuàng)傷更大，使患者的恢復(fù)期延長。同時，子宮肌瘤剔除術(shù)存在一個高復(fù)發(fā)率的問題，復(fù)發(fā)后就需再次手術(shù)，給患者造成巨大的痛苦。
雖然目前也有一些治療子宮肌瘤方面的中成藥，但由于效果不十分明顯，患者仍然不得不依賴于上述西藥或手術(shù)治療。
本發(fā)明的另一目的是提供該冶療子宮肌瘤病藥物的制備方法。
本發(fā)明的解決方案是基于祖國醫(yī)學(xué)對子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識及治療原則，參考現(xiàn)代藥理研究成就，從祖國醫(yī)藥寶庫中，篩選出活血通經(jīng)、散瘀消癓、破血逐瘀的天然食用植物藥，按中醫(yī)理論組方，提取精華，使其發(fā)揮其治積聚氣，能抑制腫瘤細(xì)胞的生長和血小板聚集及抗血栓形成，改善子宮肌瘤癥狀，抑制和消除子宮肌瘤的作用。
本發(fā)明藥物是由下列組分制成的(用量為重量份)丹 參 5～7赤 芍3～5桃 仁3～5三 棱3～4莪 術(shù) 3～4香 附2～3吳茱萸3～5桂 枝2～3荔枝核 5～7橘 核3～5山慈菇2～3山豆根3～5本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選重量(份)配比范圍是丹 參 5.5～6.5 赤 芍 3.5～4.5 桃 仁 3.5～4.5三 棱 3.2～3.8 莪 術(shù) 3.2～3.8 香 附 2.2～2.6吳茱萸 3.5～4.5 桂 枝 2.2～2.6 荔枝核 5.5～6.5橘 核 3.5～4.5 山慈菇 2.2～2.8 山豆根 3.5～4.5本發(fā)明藥物的最佳重量(份)配比是丹 參 6赤 芍 4 桃 仁 4 三 棱 3.6莪 術(shù) 3.6 香 附 2.4 吳茱萸 4 桂 枝 2.4荔枝核 6橘 核 4 山慈菇 2.4 山豆根 4將上述各組分制成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是1、丹參用7.5～8.5倍量的90％乙醇加熱回流1～1.2小時，收集提取液，再加5.5～6.5倍量的90％乙醇加熱回流1～1.2小時，收集提取液，合并二次提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10(60℃)，濃縮液經(jīng)噴霧干燥，得丹參干膏粉備用；2、丹參醇提后的藥渣與山豆根、赤芍、橘核、山慈菇、桃仁(破皮，水沸后加入)加水煎煮三次，每次1.8～2.2小時，濾過，濾液備用；
3、吳茱萸、三棱、莪術(shù)、香附、桂枝、荔枝核加9.5～10.5倍量的水浸泡2.5～3.5小時后，加熱煎煮二次，每次2.8～3.2小時，同時收集揮發(fā)油，合并煎液，濾過，濾液備用；4、將上述藥液合并，減壓濃縮至相對密度為1.10(60℃)，超速離心，上清液噴霧干燥，得浸膏干粉；5、揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)；6、將揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物、丹參干膏粉和浸膏干粉混合，加入糊精及80％乙醇適量制成顆粒，用沸騰床干燥，即可得到治療子宮肌瘤的藥物。
本發(fā)明所述的藥物可以是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，本處方中的丹參、山豆根、赤芍、莪術(shù)、桂枝、山慈菇等藥味有明顯的抗腫瘤作用，能抑制腫瘤細(xì)胞的生長；藥理實(shí)驗(yàn)也證明，丹參、荔枝核、吳茱萸、山豆根、赤芍、桃仁、三棱、桂枝、香附等藥味對血液系統(tǒng)有明顯的作用，可抑制血小板聚集及抗血栓形成；方中藥味丹參、吳茱萸、桃仁、莪術(shù)、香附等有明顯的抗炎作用；在臨床上，桂枝、吳茱萸、香附等也常用在治療婦科疾病上；同時，方中藥味無毒性。經(jīng)過大量的配方實(shí)驗(yàn)研究及反復(fù)的臨床試用，證明此配方能顯著改善子宮肌瘤癥狀，抑制和消除子宮肌瘤，因而選用此十二味藥作為宮瘤消顆粒的配方。
由于本發(fā)明冶療子宮肌瘤病藥物之配方中多味藥含揮發(fā)油，氣臭、味苦難于掩蓋，且穩(wěn)定性差，因此可按常規(guī)生產(chǎn)工藝將上述藥物加入適當(dāng)?shù)暮瞥深w粒，這種顆粒劑冶療子宮肌瘤病藥物能迅速溶解，口服吸收快，而且制品體積小，穩(wěn)定，服用方便。
本發(fā)明冶療子宮肌瘤病藥物有以下幾點(diǎn)優(yōu)勢1.治療效果顯著。2.無任何毒副作用。3.無手術(shù)創(chuàng)傷。4.患者恢復(fù)快。
本發(fā)明冶療子宮肌瘤病藥物經(jīng)多種動物模型實(shí)驗(yàn)表明，其作用效果顯著，分述如下1、對雌激素所致小鼠子宮增重的影響用sc雌二醇的方法，制備小鼠子宮增重模型。冶療子宮肌瘤病藥物以低、中、高系列劑量給昆明種雌性小鼠ig給藥，連續(xù)灌服10天，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)冶療子宮肌瘤病藥物中劑量組(13.56g生藥/kg)和高劑量組(27.12g生藥/kg)小鼠的子宮系數(shù)比模型對照組明顯降低。表明冶療子宮肌瘤病藥物對雌激素引起的小鼠子宮增重有一定程度的抑制作用。
2、抗腫瘤作用觀察冶療子宮肌瘤病藥物對小鼠U14子宮頸癌瘤株腎包囊膜下移植后致腎侵襲程度的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，冶療子宮肌瘤病藥物連續(xù)灌胃15天，對615系小鼠腎包囊膜瘤體生長有明顯的抑制作用，減輕腫瘤對腎實(shí)質(zhì)的侵害。
3、對大鼠內(nèi)分泌水平的影響本實(shí)驗(yàn)連續(xù)ig給予大鼠冶療子宮肌瘤病藥物28天，觀察藥物對雌性大鼠內(nèi)分泌水平的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，冶療子宮肌瘤病藥物低、高二劑量組連續(xù)用藥后，大鼠體內(nèi)的雌二醇(E2)、孕酮(P)、黃體生成素(LH)以及皮質(zhì)酮血漿水平與空白對照組比較，均未見顯著差異。提示中藥制劑冶療子宮肌瘤病藥物對實(shí)驗(yàn)動物的雌性激素及有關(guān)的內(nèi)分泌激素水平無明顯影響。
4、抗貧血作用本研究采用小鼠尾部血管放血制備小鼠急性失血模型，冶療子宮肌瘤病藥物三個劑量連續(xù)ig給藥7天，中、高劑量組小鼠的Hb量和RBC數(shù)較放血后明顯升高，表明冶療子宮肌瘤病藥物具有一定的抗貧血作用。
5、對豚鼠實(shí)驗(yàn)性子宮平滑肌瘤的影響觀察冶療子宮肌瘤病藥物對雌、孕激素誘發(fā)的豚鼠子宮平滑肌瘤的作用。以低、中、高系列劑量ig給藥，連續(xù)灌服120天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各給藥組均不同程度地抑制雌、孕激素誘發(fā)的豚鼠子宮平滑肌瘤樣增生、減輕增重子宮的重量及其平滑肌層增厚等病理現(xiàn)象。
6、抗炎作用本實(shí)驗(yàn)觀察了冶療子宮肌瘤病藥物對小鼠毛細(xì)血管通透性、對二甲苯誘發(fā)小鼠耳廓水腫以及對雞蛋清引起大鼠的足跖腫脹的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，冶療子宮肌瘤病藥物能降低小鼠毛細(xì)血管通透性，減少滲出；對二甲苯誘發(fā)的小鼠耳廓腫脹及蛋清導(dǎo)致的大鼠足跖腫脹均有明顯的抑制作用，冶療子宮肌瘤病藥物的抗炎作用隨劑量加大而增強(qiáng)。
7、對微循環(huán)的作用本實(shí)驗(yàn)采用大鼠腸系膜微循環(huán)模型，觀察中藥制劑冶療子宮肌瘤病藥物對微循環(huán)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，冶療子宮肌瘤病藥物低、中、高三劑量組用藥后，能明顯擴(kuò)張腸系膜的細(xì)動脈和細(xì)靜脈口徑。對高分子右旋糖酐引起的微循環(huán)障礙，藥物有顯著的改善作用，促進(jìn)血流速度，減少血細(xì)胞聚集、粘壁，防止血流淤滯。冶療子宮肌瘤病藥物對微循環(huán)的作用隨劑量加大而增強(qiáng)。
8、對大鼠離體子宮平滑肌的影響本實(shí)驗(yàn)通過大鼠離體子宮收縮試驗(yàn)，觀察中藥復(fù)方制劑宮瘤消顆粒對子宮平滑肌的影響。結(jié)果表明，冶療子宮肌瘤病藥物低劑量組(終濃度為12.5mg生藥/ml)和中劑量組(25mg生藥/ml)對正常子宮平滑肌的收縮幅度、頻率和活動力均無明顯影響。高劑量組(50mg生藥/ml)對正常子宮平滑肌收縮的幅度、頻率和活動力均表現(xiàn)一定的抑制作用。對于催產(chǎn)素引起的子宮收縮狀態(tài)，冶療子宮肌瘤病藥物中劑量組即表現(xiàn)明顯的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，冶療子宮肌瘤病藥物低劑量對正常子宮無明顯影響，較高劑量時對子宮平滑肌呈抑制作用。冶療子宮肌瘤病藥物的作用與子宮所處的機(jī)能狀態(tài)有一定關(guān)系，當(dāng)子宮平滑肌處于收縮狀態(tài)時，較低劑量即可呈現(xiàn)抑制作用。
9、對小鼠子宮、卵巢發(fā)育的影響冶療子宮肌瘤病藥物以低、中、高系列劑量給雌性昆明種幼鼠ig給藥，連續(xù)應(yīng)用28天，各給藥組小鼠的子宮、卵巢的臟器系數(shù)與空白對照組比較，均無顯著差異。結(jié)果表明冶療子宮肌瘤病藥物對雌性小鼠生殖系統(tǒng)的正常發(fā)育無明顯影響。
本發(fā)明冶療子宮肌瘤病藥物的臨床毒理試驗(yàn)1、急性毒性試驗(yàn)分別給小鼠和大鼠一次最大濃度和最大給藥體積灌胃(ig)本藥物藥液，連續(xù)觀察7天，測定該藥的LD50或最大耐受量。結(jié)果表明，在實(shí)驗(yàn)觀察期間，無一動物死亡，動物亦未出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)，故未能測出本藥的LD50，但測得小鼠一次給藥的最大耐受量為260g生藥/kg，相當(dāng)于成人擬臨床用量的336倍。大鼠一次給藥的最大耐受量為130g生藥/kg，相當(dāng)于成人擬臨床用量的168倍。
長期毒性試驗(yàn)用Sprague-Dawley大鼠對本冶療子宮肌瘤病藥物進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)，用78g生藥/kg和16g生藥/kg二個劑量(按公斤體重計算，分別相當(dāng)于成人臨床日用量的50倍和10倍)給大白鼠90天灌胃給藥，以觀察毒性大小。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本藥物對動物的行為活動、皮毛、進(jìn)食飲水、大小便、生長發(fā)育(體重增長)、血象(血常規(guī)及細(xì)胞分類檢查)、肝功能、腎功能等均未見明顯毒害作用，對大白鼠心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、胃、小腸等器官亦未見毒性損害作用。二個劑量組各項(xiàng)指標(biāo)與空白對照組比較，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明中藥制劑冶療子宮肌瘤病藥物的毒性低，在擬臨床使用劑量范圍內(nèi)是安全的。
生產(chǎn)方法如下1、丹參用8倍量的90％乙醇加熱回流1小時，收集提取液，再加6倍量的90％乙醇加熱回流1小時，收集提取液，合并二次提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10(60℃)，濃縮液經(jīng)噴霧干燥，得丹參干膏粉備用；2、丹參醇提后的藥渣與山豆根、赤芍、橘核、山慈菇、桃仁(破皮，水沸后加入)加水煎煮三次，每次2小時，濾過，濾液備用；3、吳茱萸、三棱、莪術(shù)、香附、桂枝、荔枝核加10倍量的水浸泡3小時后，加熱煎煮二次，每次3小時，同時收集揮發(fā)油，合并煎液，濾過，濾液備用；4、將上述藥液合并，減壓濃縮至相對密度為1.10(60℃)，超速離心，上清液噴霧干燥，得浸膏干粉；5、揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)；6、將揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物、丹參干膏粉和浸膏干粉混合，加入糊精及80％乙醇適量制成顆粒，用沸騰床干燥，即可得到治療子宮肌瘤的藥物。
權(quán)利要求
1.一種治療子宮肌瘤藥物，其特征在于它由下述重量配比的原料制成的藥劑丹 參5-7 赤 芍3-5 桃 仁3-5 三 棱3-4莪 術(shù)3-4 香 附2-3 吳茱萸3-5 桂 枝2-3荔枝核5-7 橘 核3-5 山慈菇2-3 山豆根3-5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療子宮肌瘤藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是丹 參5.5-6.5赤 芍3.5-4.5桃 仁3.5-4.5三 棱3.2-3.8莪 術(shù)3.2-3.8香 附2.2-2.6吳茱萸3.5-4.5桂 枝2.2-2.6荔枝核5.5-6.5橘 核3.5-4.5山慈菇2.2-2.8山豆根3.5-4.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療子宮肌瘤藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是丹 參6 赤 芍4桃 仁4 三 棱3.6莪 術(shù)3.6 香 附2.4 吳茱萸4 桂 枝2.4荔枝核6 橘 核4山慈菇2.4 山豆根4
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療子宮肌瘤藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種約劑學(xué)上所說的劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療子宮肌瘤藥物，其特征在于所述的藥劑是顆粒劑。
6.權(quán)利要求所述治療子宮肌瘤藥物的制備方法，其特征在于1)、丹參用7.5～8.5倍量的90％乙醇加熱回流1～1.2小時，收集提取液，再加5.5～6.5倍量的90％乙醇加熱回流1～1.2小時，收集提取液，合并二次提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10(60℃)，濃縮液經(jīng)噴霧干燥，得丹參干膏粉備用；2)、丹參醇提后的藥渣與山豆根、赤芍、橘核、山慈菇、桃仁(破皮，水沸后加入)加水煎煮三次，每次1.8～2.2小時，濾過，濾液備用；3)、吳茱萸、三棱、莪術(shù)、香附、桂枝、荔枝核加9.5～10.5倍量的水浸泡2.5～3.5小時后，加熱煎煮二次，每次2.8～3.2小時，同時收集揮發(fā)油，合并煎液，濾過，濾液備用；4)、將上述藥液合并，減壓濃縮至相對密度為1.10(60℃)，超速離心，上清液噴霧干燥，得浸膏干粉；5)、揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)；6)、將揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物、丹參干膏粉和浸膏干粉混合，加入糊精及80％乙醇適量制成顆粒，用沸騰床干燥，即可得到治療子宮肌瘤的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述治療子宮肌瘤藥物的制備方法，其特征在于其中丹參用8倍量的90％乙醇加熱回流1小時，收集提取液，再加6倍量的90％乙醇加熱回流1小時，收集提取液，合并二次提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.10(60℃)，濃縮液經(jīng)噴霧干燥，成為丹參干膏粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述治療子宮肌瘤藥物的制備方法，其特征在于其中丹參醇提后的藥渣與山豆根、赤芍、橘核、山慈菇、桃仁(破皮，水沸后加入)加水煎煮三次，每次2小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述治療子宮肌瘤藥物的制備方法，其特征在于其中吳茱萸、三棱、莪術(shù)、香附、桂枝、荔枝核加10倍量的水浸泡3小時后，加熱煎煮二次，每次3小時。
全文摘要
一種治療子宮肌瘤藥物，它是以丹參、赤芍、桃仁、三棱、莪術(shù)、香附、吳茱萸、桂枝、荔枝核、橘核、山慈菇、山豆根為原料，根據(jù)每味中藥的不同特性，按比例、分別提取、濃縮后混合制成顆粒劑。本發(fā)明對子宮肌瘤的治療有顯著的效果。
文檔編號A61P15/00GK1442185SQ0311414
公開日2003年9月17日 申請日期2003年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月3日
發(fā)明者陳效鏞 申請人:深圳萬基藥業(yè)有限公司