專利名稱：應(yīng)用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑治療眼病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及采用一種或多種環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑治療或預(yù)防眼病的新方法，所述眼病包括青光眼、高眼壓及其它顯示眼內(nèi)壓增高的眼病，以及以視網(wǎng)膜神經(jīng)變性或水腫為特征的眼病，包括青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、成年黃斑變性。
背景技術(shù)：
青光眼是一類可引起視神經(jīng)損壞并可致盲的眼病。視神經(jīng)將視網(wǎng)膜、即眼球后部神經(jīng)細(xì)胞的感光層與大腦互相連接。健康的視神經(jīng)為良好的視力所必需。
青光眼的一個(gè)共同特征是眼內(nèi)壓增高、視神經(jīng)乳頭凹陷以及視野逐漸喪失。眾所周知，異常的眼內(nèi)壓(IOP)增高對(duì)眼睛有害，且有明顯的證據(jù)表明，對(duì)于青光眼患者，這可能是引起視網(wǎng)膜變性的最重要的因素。除非成功治療，青光眼將最終導(dǎo)致患者失明。但這一過程往往較長，伴隨著視力的進(jìn)行性喪失。
在眼球內(nèi)，一種被稱為房水的透明液體在靠近眼睛前部的腔隙——前房流進(jìn)流出，以此營養(yǎng)附近的組織。房水通過角膜和虹膜交接處(虹膜角膜角)的網(wǎng)狀組織流出前房。當(dāng)一切功能正常發(fā)揮時(shí)，虹膜角膜角張開，壓力正常，房水流進(jìn)和流出相等。
開角青光眼是青光眼的一種，得名于虹膜角膜角呈“開”的狀態(tài)，但房水從網(wǎng)狀組織流出太慢。因此，眼內(nèi)壓增高直至房水流出與流入相等，不過此時(shí)壓力已升至正常之上。對(duì)許多人來說，眼內(nèi)壓增高引起青光眼(視神經(jīng)破壞)。早期降低壓力治療，往往可預(yù)防嚴(yán)重視力喪失和失明。開角青光眼是最常見的青光眼。
然而，如果虹膜角膜角關(guān)閉，房水不能流逸，不斷流入的房水將導(dǎo)致房內(nèi)壓力升高。當(dāng)出現(xiàn)這種情況時(shí)，就需急救，患者必須進(jìn)行外科手術(shù)治療，為房水排出切開一個(gè)通路。
非特異性醛固酮受體拮抗劑安體舒通，據(jù)報(bào)道能降低青光眼患者的IOP(Klin Monatsbl Augenheilkd，176(3)445-6，(Mar.1980))。另一個(gè)科研小組撰述了醛固酮在青光眼中的可能作用(Sevcik J.，Pullmann R.，PitiovaG，Cesk Oftalmol，37(2)111-5，(Mar，1981))。
然而，安體舒通具有抗雄激素活性和較弱的孕激素活性，能導(dǎo)致男性乳房發(fā)育和陽痿以及婦女月經(jīng)紊亂。
因此，人們有興趣開發(fā)另外的醛固酮受體拮抗劑，它們不與其它類固醇受體系統(tǒng)如糖皮質(zhì)激素、孕酮和雄激素類固醇受體系統(tǒng)相互作用，且/或提供更廣泛的治療范圍。最好是，所述拮抗劑對(duì)醛固酮受體具有選擇性。
發(fā)明概述因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種治療或預(yù)防高眼壓的方法，該方法包括施用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑包含一個(gè)9，11-環(huán)氧部分。
同時(shí)，也提供一種通過施用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑來治療眼內(nèi)高壓、青光眼、低眼壓青光眼、老年性黃斑變性(AMD)、黃斑水腫和糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，醛固酮受體拮抗劑是包含一個(gè)9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。
本發(fā)明還涉及一種通過施用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑調(diào)節(jié)眼內(nèi)鈉、鉀離子濃度的方法。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，施用含一個(gè)9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，施用依普利酮。
本發(fā)明還涉及一種通過共同施用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和拉坦前列素(latanoprost)治療或預(yù)防眼病的方法。
本發(fā)明還涉及一種用于治療或預(yù)防眼病的組合物，其包含環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和拉坦前列素。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防眼病的藥物包，其包含環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和影響眼內(nèi)壓的第二種化合物。
本發(fā)明的其它方面和特點(diǎn)，在下文中將清楚說明和著重指出。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述本發(fā)明涉及通過施用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑來治療高IOP。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑是一種包含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑是孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17α)-，也稱為依普利酮或epoxymexrenone。
這種治療包括施用能與眼中的醛固酮受體或鹽皮質(zhì)激素受體(在下文中共稱為“醛固酮受體”)相結(jié)合的一種或多種環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、其特征在于帶有9，11-取代的環(huán)氧部分的20-spiroxane化合物和/或依普利酮。本發(fā)明還涉及環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、其特征在于帶有9，11-取代環(huán)氧部分20-spiroxane化合物或依普利酮在治療眼內(nèi)離子失衡中的用途；這種離子失衡如果不予治療，將可導(dǎo)致眼睛中細(xì)胞的死亡。
環(huán)氧甾類化合物本發(fā)明的各種方法中使用的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑化合物，通常有一個(gè)被環(huán)氧型部分取代的甾核。術(shù)語“環(huán)氧型”部分包括任何以具有一個(gè)作為兩碳原子之間的橋的氧原子為特征的部分，這些部分的例子包括 環(huán)氧乙基 1，3-環(huán)氧丙基 1，2-環(huán)氧丙基如在短語“環(huán)氧甾類”中所用的術(shù)語“甾類”意指由一個(gè)環(huán)戊烯并菲部分提供的核，帶有通常的A、B、C和D環(huán)。環(huán)氧型部分可連接在環(huán)戊烯并菲核的任何可連接或可取代的位置，即，稠合到甾核的某一個(gè)環(huán)中，或者取代在環(huán)系統(tǒng)中的某一個(gè)環(huán)上。短語“環(huán)氧甾類”包括一個(gè)連接有一種或多種環(huán)氧型部分的甾核。
在本方法的一個(gè)具體實(shí)施方案中，施用的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑，其環(huán)氧部分稠合在甾核C環(huán)上。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本治療方法使用以帶有一個(gè)9，11-取代的環(huán)氧部分為特征的20-spiroxane化合物。下表1列舉的化合物1到11是9，11-環(huán)氧甾類化合物的例子，可用于本方法。這些環(huán)氧甾類可按Grob等在美國專利第4,559,332號(hào)(全文引入本文作為參考)中描述的方法制備。制備9，11-環(huán)氧甾類化合物及其鹽的其它方法，在Ng等的WO97/21720和WO98/25948中披露。
表1.9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑化合物
9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑化合物孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17α)-，具有(I)的結(jié)構(gòu)，通常稱為依普利酮(CAC號(hào)碼107724-20-9)，首次在授予Grob等的美國專利第4,559,332號(hào)中報(bào)道，該專利公布了一類9，11-環(huán)氧甾類化合物及其鹽。依普利酮是一種醛固酮受體拮抗劑，可以治療有效量用于醛固酮受體拮抗劑的適應(yīng)癥，如用于治療與高醛固酮癥相關(guān)的疾病如高血壓、心力衰竭(包括心功能不全)和肝硬化。
美國專利第4,559,332號(hào)一般性地揭示了依普利酮以及含依普利酮的藥物組合物的制備。
其它制備9，11-環(huán)氧甾類化合物及其鹽，包括依普利酮的方法，在國際專利公布號(hào)WO 97/21720和WO 98/25948中有公布。
應(yīng)用環(huán)氧-甾類醛固酮受體拮抗劑降低IOP對(duì)人體組織來說，醛固酮和糖皮質(zhì)激素受體以及兩種酶——1型和2型11-β羥基類固醇脫氫酶，在調(diào)節(jié)局部活性皮質(zhì)醇(也稱氫化可的松)和可的松在糖皮質(zhì)激素受體上的數(shù)量的作用已為人所知。與鹽皮質(zhì)激素相比，氫化可的松和醛固酮受體結(jié)合的親和性相當(dāng)或更好。由此，形成了一種保護(hù)受體以防內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇水平過高的機(jī)制。2型HSD酶降低氫化可的松的活性，使之變?yōu)榛钚韵鄬?duì)較低的皮質(zhì)甾酮，由此使鹽皮質(zhì)激素如醛固酮等與醛固酮受體結(jié)合，發(fā)揮其激素作用。
然而，對(duì)于眼組織，直到最近才獲得關(guān)于這些相關(guān)分子的定位資料。2型11-β-HSD和醛固酮受體的免疫反應(yīng)性，均在睫狀體非色素上皮細(xì)胞中被檢測到。其將生物系統(tǒng)置于正確的位置，以便調(diào)節(jié)房水的生產(chǎn)。因此，由于2-型HSD的存在，醛固酮受體被受保護(hù)，避免高水平氫化可的松影響。然而，該酶的任何缺陷均可使醛固酮受體暴露在內(nèi)源性氫化可的松之下，并不適當(dāng)?shù)卮碳し克纳a(chǎn)。因此，應(yīng)用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑如含9，11-環(huán)氧部分的醛固酮受體拮抗劑如依普利酮等，可以阻止這種不良作用。
IOP可通過減少房水的流入或增加房水的流出而得到降低。與眼中的醛固酮受體相結(jié)合的鹽皮質(zhì)激素拮抗劑阻止氫化可的松和醛固酮與受體結(jié)合。醛固酮的激素受體——稱為醛固酮受體，存在于負(fù)責(zé)房水生成的組織中(Stokes等，2000年Schwartz & Wysocki，1997年)。使用天然激素——醛固酮自身或與醛固酮受體有親和性的皮質(zhì)類固醇刺激這些受體，能增加房水的生產(chǎn)，引起內(nèi)流。因此，醛固酮受體與環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑的結(jié)合是減少房水內(nèi)流，從而治療以IOP升高為指征的疾病如青光眼的一種可能的方法。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，應(yīng)用含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑使其與醛固酮受體結(jié)合。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，應(yīng)用表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。在另一個(gè)具體實(shí)施方案，應(yīng)用依普利酮與醛固酮受體結(jié)合。
環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑降低眼內(nèi)壓(IOP)的效果及其潛在副作用，可采用以下論文或書中描述的方法，在貓、猴和兔中試驗(yàn)Resul B和Stjernschantz等，“一些降眼壓的前列腺素類化合物的構(gòu)效關(guān)系和受體的分布型”，Surv of ophthalmol 1997，41(suppl 2)S47-S52；Serle JB和Podos SM等，“以商標(biāo)名XALATAN(Pharmacia，Skokie，Illinois)銷售的拉坦前列素和異丙烏諾前列酮(Rescular)在正常和青光眼猴子眼睛中的比較研究”，Jpn J ophthalmol 1998；4295-100?；钚猿煞?或一種前體藥)可使用滴眼液給藥或全身(口服、靜脈和皮下)給藥的方式在這些模型系統(tǒng)中試驗(yàn)。
組合療法本發(fā)明的組合物和方法，可用于與除環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑之外的一種或多種藥物的組合療法中。這些非環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑的藥物可與本發(fā)明的組合物共同施用。本發(fā)明物的組合物本身可進(jìn)一步以與第一種藥物、即此處描述的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑共同配方的形式，含有治療或預(yù)防有效量的、不同于環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑的第二種藥物。該第二種藥物可與第一種藥物協(xié)同作用治療或預(yù)防高IOP疾病，或可用于治療某種相關(guān)或不相關(guān)的、同時(shí)影響眼睛的疾病。
這種組合療法不受某一特定的作用機(jī)理的約束，據(jù)推測，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑與其它一種或多種也能降低IOP的化合物或藥物結(jié)合應(yīng)用之所以有效，是因?yàn)檠劬?duì)這兩類明顯不同的藥物的同時(shí)和相關(guān)的反應(yīng)由于對(duì)環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑的反應(yīng)造成的房水生成減少而引起IOP下降，以及由于共同施用的一種或多種其它化合物或藥物的特性及不同作用機(jī)理而引起的IOP下降。作為組合治療的一種結(jié)果，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑如依普利酮應(yīng)能產(chǎn)生互補(bǔ)的治療效果，因?yàn)樗淖饔脵C(jī)理不同且互補(bǔ)于這些藥物。依普利酮和一種或多種其它化合物或藥物聯(lián)合，可以降低依普利酮和/或一種或多種其它藥物的劑量，因而減少潛在的副作用。
環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑可與一種或多種抗青光眼制劑或其它降低IOP的藥物或化合物結(jié)合進(jìn)行試驗(yàn)。不想局限于任何特定的作用機(jī)理，抗青光眼制劑或其它化合物或藥物可能是通過加速前房房水的流出，或降低前房房水的流入，而使IOP下降。就如前先描述的一樣，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑通過抑制房水的生成，因而降低前房房水的流入而發(fā)揮作用。
因此，據(jù)推測，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和抗青光眼制劑或其它加速前房房水流出的化合物或藥物的組合療法，將以疊加或協(xié)同作用的方式降低IOP。還推測，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和抗青光眼制劑或其它也能減少前房房水流入的化合物或藥物的組合療法，將以疊加作用的方式降低IOP。除了疊加或協(xié)同作用的益處外，就如上述深入討論的一樣，組合療法可使每一個(gè)應(yīng)用的化合物的劑量減少，因而創(chuàng)造一種降低因應(yīng)用較高劑量的單個(gè)化合物帶來的不良反應(yīng)的可能性。
抗青光眼制劑或其它加速前房房水流出的化合物或藥物包括細(xì)胞骨架裂解劑(cytoskeletal disrupting agents)和前列腺素化合物。前列腺素化合物及其類似物的例子包括PGA、PGB、PGD、PGE、PGF及其衍生物，它們的例子在美國專利第5,422,368號(hào)中有公布(全文引入本文作為參考)；拉坦前列素(Xalatan)；前列腺素拉坦前列素(0.005％的溶液)和擬交感神經(jīng)藥噻嗎洛爾(0.25％的溶液)的組合，以商標(biāo)名XALCOM銷售(美國伊利諾斯斯科基法瑪西亞公司產(chǎn)品)；異丙烏諾前列酮眼液，以商標(biāo)名Rescula銷售(美國佐治亞德盧斯諾華眼藥公司產(chǎn)品)；露明甘、曲伏前列素、烏諾前列酮、PGF2α激動(dòng)劑、前列腺素類、前列腺素前體藥及它們的組合。
抗青光眼制劑或其它抑制或減少房水內(nèi)流的化合物或藥物包括膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制藥等。這些制劑、化合物或藥物的例子包括膽堿能藥物如卡巴膽堿(商品名Isopto Carbachol；德克薩斯州Fort Worth市Alcon公司產(chǎn)品)、鹽酸毛果蕓香堿(商品名Isopto Carpine，德克薩斯州Fort Worth市Alcon公司產(chǎn)品)、毒蕈堿(乙酰膽堿)激動(dòng)劑如毛果蕓香堿、其它M1和M3選擇性激動(dòng)劑以及它們的組合；擬交感神經(jīng)藥如β-腎上腺素能拮抗劑如噻嗎洛爾(商品名Timooptic和Timoptic-XE)、貝他根、倍他洛爾、選擇性和非選擇性的混合的α-和β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β-2腎上腺素能抑制劑、噻嗎洛爾眼液(商品名Betinol，加州Napa市Santen公司產(chǎn)品)、二氯磺胺(商品名Daranide，賓夕法尼亞州西點(diǎn)默克公司產(chǎn)品)、阿可樂定(商品名Iopidine，德克薩斯州Fort Worth市Alcon公司產(chǎn)品)、選擇性和非選擇性α腎上腺素能拮抗劑如溴莫尼定(商品名Alphagan和Alphagan P)、鹽酸倍他洛爾(商品名Betoptic和Betoptic S，德克薩斯州Fort Worth市Alcon公司產(chǎn)品)、鹽酸卡替洛爾(商品名Ocupress，美國馬里蘭州羅克維爾市Otsuka美國藥業(yè)公司產(chǎn)品)、可樂定、阿可樂定、腎上腺素，以及它們的組合；碳酸酐酶抑制藥如乙酰唑胺(商品名Diamox和Diamox Sequels，賓夕法尼亞州費(fèi)城Lederle Parenterals公司產(chǎn)品)、甲醋唑胺(商品名Neptazane，賓夕法尼亞州費(fèi)城LederleParenterals公司產(chǎn)品)、鹽酸多佐胺眼用溶液(商品名Trusopt，賓夕法尼亞州西點(diǎn)默克公司產(chǎn)品)、鹽酸多佐胺-馬來酸噻嗎洛爾眼用溶液(商品名Cosopt，賓夕法尼亞州西點(diǎn)默克公司產(chǎn)品)、鹽酸布林佐胺(商品名Azopt，德克薩斯州Fort Worth市Alcon公司產(chǎn)品)、多佐胺、布林佐胺，所有碳酸酐酶I、II和IV型同功酶抑制劑，以及它們的組合。
其它抗青光眼制劑或其它可用于降低IOP的化合物或藥物包括大麻類藥物如N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamine)；選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥；rho-激酶抑制劑類藥；它們的組合；皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑；選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑；TNF拮抗劑；促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑；血管緊張素II拮抗劑；甲狀腺素；腺苷3拮抗劑、空泡質(zhì)子ATP酶抑制劑如bafilomycin；鈉氫逆轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；氯陰離子交換器抑制劑；及它們的組合。
施用在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防高IOP的方法，其包括向患者施用第一劑量的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及第二劑量的加速前房房水流出的化合物，如細(xì)胞骨架裂解劑、前列腺素化合物或它們的組合；其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成治療有效劑量。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防高IOP的方法，其包括向患者施用第一劑量的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及第二劑量的加速前房房水流出的化合物，如拉坦前列素；其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成治療有效劑量。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防IOP的方法，其包括向患者施用第一劑量的依普利酮和第二劑量的拉坦前列素，第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成一種治療有效劑量。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防高IOP的方法，其包括向患者施用第一劑量的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及第二劑量的抗青光眼制劑或其它抑制或減少房水內(nèi)流的化合物或藥物，如膽堿能藥物、擬交管神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制劑或它們的組合；其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成治療有效劑量。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防高IOP的方法，其包括向患者施用第一劑量的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及第二劑量的抗青光眼制劑或其它選自以下類別的化合物或藥物大麻類藥物如N-花生四烯酸氨基乙醇；選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥；rho-激酶抑制劑類藥；它們的組合；皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑；選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑；TNF拮抗劑；促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑；血管緊張素II拮抗劑；甲狀腺素；腺苷3拮抗劑、空泡質(zhì)子ATP酶抑制劑如bafilomycin；鈉氫逆轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；氯陰離子交換器抑制劑；及它們的組合，其中，第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成治療有效劑量。
依據(jù)這種方法，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑及加速前房房水外流的第二種化合物，可以各種劑量方案應(yīng)用。例如，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑如含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及加速前房房水外流的第二種化合物如細(xì)胞骨架裂解劑、前列腺素化合物或它們的組合，可同時(shí)或者依次分別施用。此外，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和第二種化合物也可以同時(shí)含有兩種化合物的組合物的形式應(yīng)用。這種組合物可以是例如一種液體組合物，其中含有含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及加速前房房水外流的第二種化合物如細(xì)胞骨架裂解劑、前列腺素化合物或它們的組合，其可以局部滴眼液的形式向患者施用。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑如含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑，表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及第二種加速前房房水流出的化合物如拉坦前列素，可同時(shí)或依次分別施用。此外，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和第二種化合物可以同時(shí)含有兩種化合物的組合物的形式應(yīng)用。這種組合物可以是例如一種液體組合物，含有含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及加速前房房水外流的第二種化合物如拉坦前列素，其可以局部滴眼液的形式向患者施用。
因此，本發(fā)明還涉及含有依普利酮和拉坦前列素的、可同時(shí)或依次分別施用的組合物。此外，依普利酮和拉坦前列素可以一種同時(shí)含有兩種化合物的組合物的形式應(yīng)用，如局部滴眼液。
根據(jù)本方法，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和減少前房房水內(nèi)流的第二種化合物，可以各種劑量方案應(yīng)用。例如，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑如含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及減少前房房水內(nèi)流的第二種化合物如膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制藥或它們的組合，可同時(shí)或依次分別施用。作為一種選擇，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和第二種化合物可以一種同時(shí)含有兩種化合物的組合物的形式應(yīng)用。這種組合物可以是例如一種液體組合物，含有含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及減少前房房水內(nèi)流的第二種化合物如膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制藥或它們的組合，其可以作為局部滴眼液向患者施用。
在本方法的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和降低IOP的第二種化合物可以各種的劑量方案使用。例如，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑如含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及第二種抗青光眼制劑或其它選自以下類別的化合物或藥物可以同時(shí)或依次分別施用大麻類藥物如N-花生四烯酸氨基乙醇；選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥；rho-激酶抑制劑類藥；它們的組合；皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑；選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑；TNF拮抗劑；促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑；血管緊張素II拮抗劑；甲狀腺素；腺苷3拮抗劑、空泡質(zhì)子ATP酶抑制劑如bafilomycin；鈉氫逆轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；氯陰離子交換器抑制劑；及它們的組合。作為一種選擇，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和第二種化合物可以同時(shí)包含兩種的化合物的組合物的形式應(yīng)用。該組合物可以是例如是一種液體組合物，其含有含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及第二種抗青光眼制劑或其它選自以下類別的化合物或藥物大麻類藥物如N-花生四烯酸氨基乙醇；選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥；rho-激酶抑制劑類藥；它們的組合；皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑；選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑；TNF拮抗劑；促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑；血管緊張素II拮抗劑；甲狀腺素；腺苷3拮抗劑、空泡質(zhì)子ATP酶抑制劑如bafilomycin；鈉氫逆轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；氯陰離子交換器抑制劑；及它們的組合，其可以作為局部滴眼液向患者施用。
藥物包在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物包，其含有第一種化合物環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑如含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及加速前房房水外流的第二種化合物如細(xì)胞骨架裂解劑、前列腺素化合物或它們的組合。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物包，其含有第一種化合物環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑如含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及加速前房房水外流的第二種化合物如拉坦前列素。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物包，其含有第一種化合物依普利酮和加速前房房水外流的第二種化合物如拉坦前列素。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物包，其含有第一種化合物環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑如含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及減少前房房水內(nèi)流的第二種化合物，如膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制藥或它們的組合。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物包，其含有第一種化合物環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑如含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，以及第二種抗青光眼制劑或其它選自以下類別的化合物或藥物大麻類藥物如N-花生四烯酸氨基乙醇；選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥；rho-激酶抑制劑類藥；皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑；選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑；TNF拮抗劑；促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑；血管緊張素II拮抗劑；甲狀腺素。
依據(jù)這些具體實(shí)施方案，藥物包可由分裝在不同容器內(nèi)的第一種化合物和第二種化合物組成。例如，藥物包可由分裝在獨(dú)立容器中的依普利酮和拉坦前列素組成。作為一種選擇，藥物包可由裝在同一容器中的第一種化合物和第二種化合物的混合物組成。例如，藥物包可由裝在同一容器中的、可作為滴眼液使用的依普利酮和拉坦前列素的混合物組成，除了治療青光眼外，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑也可用于治療其它眼病。這些眼病包括低眼壓性或正常眼壓性青光眼、高眼壓、黃斑變性、黃斑水腫和糖尿病性視網(wǎng)膜病。
其它類型的青光眼低眼壓或正常眼壓性青光眼——正常眼壓的人忽然發(fā)生視神經(jīng)損壞，可按關(guān)于開角型青光眼所描述的一樣的IOP降低策略治療。因此，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，可用于低眼壓或正常眼壓性青光眼患者的治療。
閉角型青光眼——此種情況房水不能運(yùn)達(dá)流出位置，是一個(gè)醫(yī)療緊急事件，需外科手術(shù)為房水切開一條出路。如果手術(shù)后IOP仍不能恢復(fù)正常，應(yīng)用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮等減少房水內(nèi)流，也是合理的進(jìn)一步降低IOP的療法。
原發(fā)性青光眼通常能成功地進(jìn)行外科手術(shù)治療，但閉角型青光眼手術(shù)后應(yīng)用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑的基本機(jī)理，同樣也適用于原發(fā)性青光眼。繼發(fā)性青光眼可作為其它疾病的并發(fā)癥而發(fā)生，依據(jù)病因，其中一些也可應(yīng)用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮治療。例如，用于治療眼睛發(fā)炎或其它非眼部疾病的皮質(zhì)類固醇類藥(糖皮質(zhì)激素)，可在一些人中引發(fā)青光眼。這種結(jié)果部分是由于藥物誘導(dǎo)的房水外流降低引起，部分可能是由醛固酮受體刺激引起的房水內(nèi)流提高造成。在此類繼發(fā)性青光眼中，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑的治療，將是部分逆轉(zhuǎn)這些藥物的IOP升高作用的一個(gè)方法。此外，應(yīng)用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑使那些需要那些藥物、但也對(duì)藥物誘導(dǎo)的IOP升高敏感的患者，可以繼續(xù)接受皮質(zhì)類固醇藥治療。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和眼用抗炎藥的組合可用于接受皮質(zhì)類固醇藥(糖皮質(zhì)激素)治療的患者。這種組合療法也可用于阻止皮質(zhì)類固醇的IOP升高作用。有眼部抗炎作用的藥物可與環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮的組合物用在聯(lián)合療法、聯(lián)合應(yīng)用或聯(lián)合配方中。眼用抗炎藥的例子包括氨丁三醇洛度沙胺眼用溶液(商品名Alomide，德克薩斯州Fort Worth市Alcon公司產(chǎn)品)、磺胺醋酰/氫化波尼松(商品名Blephamide和Blephamide Liquifilm，加州歐文Allergan公司產(chǎn)品)、新霉素和硫酸多粘菌素B及氫化可的松眼用混懸液(商品名Cortisporin眼用混懸液，美國田納西州布里斯托爾Monarch藥廠產(chǎn)品)、色甘酸鈉眼用溶液(商品名Crolom，加州圣地亞哥Elan藥廠產(chǎn)品)、磷酸地塞米松鈉(商品名磷酸Decadron眼用溶液，新澤西州Whitehouse Station默克公司產(chǎn)品)、醋酸氫化波尼松(商品名Econopred，德克薩斯州Fort Worth市Alcon公司產(chǎn)品)、氟米龍(商品名FML Forte、FML Liquifilm、FML-S Liquifilm，加州歐文Allergan公司產(chǎn)品)、氯替潑諾(loteprednol etabonate，商品名Lotemax，美國佛羅里達(dá)州坦帕Bausch&Lomb公司產(chǎn)品)、新霉素/多粘菌素/地塞米松(商品名Maxitrol，德克薩斯州Fort Worth市Alcon公司產(chǎn)品)、醋酸氫化波尼松/磺胺醋酰鈉(商品名Metimyd，新澤西州凱尼爾沃思Schering公司產(chǎn)品)、地塞米松鈉/硫酸新霉素(NeoDecadron眼藥，新澤西州whitehouse Station默克公司產(chǎn)品)、托普霉素/地塞米松(Tobradex，德克薩斯州Fort Worth市Alcon公司產(chǎn)品)、磷酸氫化波尼松鈉(商品名Vasocidin，加州帕洛阿爾托Cooper Vision公司產(chǎn)品；商品名Vexol，德克薩斯州Fort Worth市Alcon公司產(chǎn)品)、利美索龍(rimexolone，商品名Voltaren眼藥，佐治亞州德盧斯Novartis眼藥公司產(chǎn)品)以及它們的組合。
青光眼的預(yù)防除了患高IOP的人外，一些人群也處于發(fā)生青光眼的危險(xiǎn)有青光眼家族史的人群、年齡超過40的非裔、年齡超過60歲的任何人以及糖尿病患者。將來有可能開發(fā)出更準(zhǔn)確的確定高危人群的方法或試驗(yàn)。除了治療現(xiàn)有的青光眼病例外，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，也可在明確定義的高危人群中用于預(yù)防青光眼。
例如，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，依普利酮單獨(dú)應(yīng)用或與一種或多種其它化合物或藥物組合應(yīng)用，可用于預(yù)防一些易患或患有多尿癥(diabetes)——包括但不只限于糖尿病(diabetes mellitus)——的人發(fā)生青光眼。
視神經(jīng)保護(hù)多項(xiàng)研究強(qiáng)烈提示，眼睛中的馬勒神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能在調(diào)節(jié)胞外鈉、鉀離子濃度中發(fā)揮作用，而鈉、鉀離子濃度可通過類固醇介導(dǎo)的鈉攝取及其隨后對(duì)鉀離子水平的影響來調(diào)節(jié)。研究數(shù)據(jù)提示醛固酮受體在這個(gè)機(jī)理中起作用(Golestaneh N等，在培養(yǎng)的大鼠馬勒神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的上皮鈉通道和醛固酮受體，Glia.2001年二月；33(2)160-8；Suzuki T.等，Molecularand Cellular Endocrinology 173(2001)121-125)。
鈉和鉀離子濃度的調(diào)節(jié)影響水腫和視網(wǎng)膜/黃斑中的神經(jīng)細(xì)胞的生存。水腫在糖尿病性視網(wǎng)膜病中是個(gè)重要的問題，而神經(jīng)變性在青光眼和黃斑變性中也是個(gè)大問題。施用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，有利于調(diào)節(jié)鈉、鉀濃度，因此，可用于治療黃斑水腫、視網(wǎng)膜細(xì)胞損失和青光眼(視神經(jīng)變性)。
玻璃體液和后房中的離子濃度也影響眼睛神經(jīng)細(xì)胞的生存性。施用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，也有利于調(diào)節(jié)鈉、鉀濃度，以維持一種促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存和減少細(xì)胞死亡的環(huán)境。
老年性黃斑變性視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷和神經(jīng)細(xì)胞死亡不僅在青光眼病中發(fā)生，在其它視網(wǎng)膜病中也有發(fā)生。在60歲以上的老人中，老年性黃斑變性(AMD)是視力損傷的一種常見原因。黃斑是視網(wǎng)膜的中心，那里有數(shù)百萬個(gè)感光細(xì)胞，它們將光轉(zhuǎn)換成神經(jīng)信號(hào)，通過神經(jīng)纖維向大腦傳送。在AMD中，由于未知的原因，那些感光細(xì)胞開始死亡，人也因此開始喪失中心視力。90％的AMD為所謂的“干”性形式(即沒有水腫)。
AMD是最不為人知的主要的視網(wǎng)膜病。雖然關(guān)于該疾病人們所知的不多，但理所當(dāng)然，黃斑內(nèi)——感光細(xì)胞生存的所在——的條件或環(huán)境影響感光細(xì)胞生存或死亡。一種已知的調(diào)節(jié)感光細(xì)胞周圍環(huán)境的細(xì)胞是并列(juxtaposed)視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。這些非神經(jīng)細(xì)胞被認(rèn)為執(zhí)行許多“管家”功能，它們富含醛固酮受體和下游效應(yīng)器系統(tǒng)，即上皮鈉泵(Golestaneh等，2001年)。
人們推測，醛固酮受體的激活涉及視網(wǎng)膜中胞外離子濃度的調(diào)節(jié)。不正常的離子環(huán)境是神經(jīng)細(xì)胞凋亡，即程序性細(xì)胞死亡的已知的觸發(fā)因子之一。因此，一種新穎的解釋AMD細(xì)胞死亡的假說認(rèn)為，這種離子調(diào)節(jié)功能失去了平衡(即過激)。應(yīng)用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮阻斷醛固酮受體，是預(yù)防AMD神經(jīng)細(xì)胞損失的一個(gè)有用的療法。施用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，也是治療青光眼視神經(jīng)損壞的一個(gè)有用的療法。
環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑的有效性可在視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷和視神經(jīng)保護(hù)模型中評(píng)估。以下文章(所有文章均全文引入本文作為參考)公布了用于測試環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑在調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜胞外離子濃度中的作用的模型例子Mizuno K，Koide T等，“尼普地洛——一種具有氧化氮供體活性的β阻滯劑——的神經(jīng)保護(hù)作用和眼內(nèi)滲透性”，Invest Ophthalmol.Vis Sci.2001，42(3)688-694；Morrison JC，Nylander KB等，“青光眼滴眼液在大鼠青光眼模型中控制眼內(nèi)壓并保護(hù)視神經(jīng)”，Invest Ophthalmol.VisSci 1998，39(3)526-531；Matini P，Moroni F等，“在局部缺血大鼠視網(wǎng)膜中興奮性氨基酸的神經(jīng)保護(hù)作用的超微結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)研究”，Exp Neurol1997，146419-434；Osborne NN，Cazeviele C等，“證實(shí)Betaxol是視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)劑的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)”，Brain Res.1997，751-113-123；和Unoki K，LaVail MM等，“大腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子——睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子——防止大鼠視網(wǎng)膜的局部缺血性損傷”，InvestOphthalmol.Vis Sci 1994，35907-915。
除了刺激眼睛前房房水的生成外，醛固酮的另一個(gè)作用是誘發(fā)脈管炎。Rocha等對(duì)心臟脈管系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮在大鼠心臟中誘發(fā)一種脈管炎表型(Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002Nov；283(5)H1802-10)。
當(dāng)脈管發(fā)生炎性時(shí)，它們變得更加易于滲透，脈管內(nèi)流動(dòng)的液體從脈管流向周圍組織，使脈管穿越的部位胞外壓力增加，導(dǎo)致受感染組織水儲(chǔ)留增加(水腫)。正如以下描述的一樣，眼睛組織特別是視網(wǎng)膜組織水腫的增加，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜損壞。
因此，應(yīng)用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，可通過阻止醛固酮刺激眼睛脈管、特別是視網(wǎng)膜組織脈管的發(fā)炎，預(yù)防這種不良的作用。
黃斑水腫黃斑水腫是一種當(dāng)受損害的(或新形成的)血管滲漏液體到黃斑(視網(wǎng)膜上負(fù)責(zé)眼睛敏銳度的關(guān)鍵部位)上時(shí)發(fā)生的眼病，導(dǎo)致黃斑腫脹，視覺模糊。在糖尿病性視網(wǎng)膜病——此種情況是視網(wǎng)膜血管損傷導(dǎo)致水腫，以及AMD(濕性)中——此種情況是新形成的毛細(xì)血管(血管生成)滲漏液體到黃斑上，黃斑水腫都是一個(gè)常見的問題。當(dāng)新形成的血管滲漏液體到黃斑和/或玻璃體時(shí)，水腫也發(fā)生于糖尿病性視網(wǎng)膜病的增殖階段。胞外間隙的異常離子環(huán)境可導(dǎo)致血管的滲漏。在視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中調(diào)節(jié)上皮鈉泵的醛固酮受體，調(diào)節(jié)胞外間隙的離子濃度。因此，應(yīng)用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮阻滯醛固酮受體，可用于減少水腫。
為測試依普利酮可用于治療或預(yù)防黃斑水腫這個(gè)假設(shè)，其作用可在血管形成期間的水腫或糖尿病血管損傷造成的水腫的模型中檢驗(yàn)。以下文章(所有文章均全文引入本文作為參考)是這些模型的例子Luna JD、ChanCC和Derevjanik NL等，“在實(shí)驗(yàn)型自身免疫眼色素層鞏膜炎中血液-視網(wǎng)膜屏障(BRB)的破壞與血管內(nèi)皮生長因子相比，腫瘤壞死因子α和白介素-1β介導(dǎo)的破壞”，J Neuroscience Res 1997，49268-280；Aiello LP、BursellSE和Clermont A等，“血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜通透性在體內(nèi)被蛋白激酶C誘導(dǎo)并被口服有效的β同種型選擇性抑制劑所抑制”，Diabetes1997，46(9)1473-1480；Gilbert RE、Kelly DJ和Cox AJ等，“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制減少實(shí)驗(yàn)型糖尿病中視網(wǎng)膜的血管內(nèi)皮生長因子的過表達(dá)及高通透性”，Diabeologia 2000，43(11)1360-1367。
環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑的給藥環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，可以以治療有效量使用滴眼液局部給藥或全身(例如口服、靜脈、經(jīng)皮等)給藥。環(huán)氧甾類拮抗劑也可通過注射或使用適宜的給藥設(shè)備(如注射器或其它注入設(shè)備)、以治療有效量直接注入眼中。
對(duì)于青光眼，優(yōu)選的給藥方法是通過滴眼液局部用于眼上，或口服。對(duì)于視網(wǎng)膜病，環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，也可局部應(yīng)用或口服應(yīng)用。
例如，依普利酮的口服劑量可以0.1-2000mg/日提供。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，依普利酮的口服劑量可以0.5-500mg/日給藥。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，依普利酮的口服劑量可以0.75-400mg/日給藥。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，依普利酮的口服劑量可以1-250mg/日給藥。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，依普利酮的口服劑量可以25-200mg/日給藥。
每種藥的總?cè)談┝靠梢砸詥我粍┝啃问较蚧颊呤┯?，或以成比例的多次分劑量形式施用?br>
當(dāng)環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑、表1中描述的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑或依普利酮，與另一種具有降低IOP作用的化合物或藥物聯(lián)合給藥時(shí)，醛固酮受體拮抗劑如依普利酮的劑量，共同給藥的化合物或藥物的劑量，或兩者的劑量均可降低。例如，盡管0.005％的Xalatan(拉坦前列素)溶液在單獨(dú)給藥時(shí)每日局部給予的劑量是一滴(大約30微升)，但依普利酮、Xalatan或兩者的優(yōu)選的每日劑量一般低于常規(guī)單獨(dú)療法治療的推薦劑量。
鑒于以上描述，可以看出，本發(fā)明的多個(gè)目的均已達(dá)到。
由于以上組合物和方法可作各種改變而不會(huì)背離本發(fā)明的范圍，因此，以上說明所包含的全部內(nèi)容應(yīng)被理解為是說明性而非限制性的。
權(quán)利要求
1.一種降低眼內(nèi)壓的方法，適用于高眼內(nèi)壓患者或患某種疾病使自己處于高眼內(nèi)壓危險(xiǎn)的患者，其包括向患者施用治療有效量的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑為一種含有9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑選自孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，二甲酯，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-7-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基乙基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；和孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，1-甲基乙酯，(7α，11α，17β)-。
4.權(quán)利要求2的方法，其中的拮抗劑為依普利酮。
5.權(quán)利要求4的方法，其還包括施用可降低眼內(nèi)壓的第二種成分。
6.權(quán)利要求5的方法，其中第二種成分為一種加速前房房水外流的化合物，選自細(xì)胞骨架裂解劑、前列腺素化合物或它們的組合。
7.權(quán)利要求6的方法，其中的前列腺素化合物選自PGA、PGB、PGD、PGE、PGF及其衍生物、拉坦前列素、拉坦前列素和噻嗎洛爾的組合、異丙烏諾前列酮眼液、露明甘、曲伏前列素、烏諾前列酮、PGF2α激動(dòng)劑、前列腺素類、前列腺素前體藥及它們的組合。
8.權(quán)利要求6的方法，其中的前列腺素化合物為拉坦前列素。
9.權(quán)利要求6的方法，其中的第二種成分是一種抗青光眼制劑或其它抑制或減少房水內(nèi)流的化合物或藥物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中的抗青光眼制劑或其它化合物或藥物選自膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制劑及它們的組合。
11.權(quán)利要求10的方法，其中的膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制劑選自卡巴膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、毒蕈堿(乙酰膽堿)激動(dòng)劑、毛果蕓香堿、M1和M3選擇性激動(dòng)劑、β-腎上腺素能拮抗劑、噻嗎洛爾、貝他根、倍他洛爾、選擇性和非選擇性的混合的α-和β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β-2腎上腺素能抑制劑、二氯磺胺、阿可樂定、選擇性和非選擇性α腎上腺素能拮抗劑、溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、可樂定、阿可樂定、腎上腺素、乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸多佐胺、鹽酸多佐胺-馬來酸噻嗎洛爾眼用溶液、鹽酸布林佐胺、多佐胺、布林佐胺、所有碳酸酐酶I、II和IV型同功酶抑制劑，以及它們的組合。
12.權(quán)利要求10的方法，其中的膽堿能藥物選自卡巴膽堿、毛果蕓香堿、鹽酸毛果蕓香堿、毒蕈堿(乙酰膽堿)激動(dòng)劑、M1和M3選擇性激動(dòng)劑及它們的組合。
13.權(quán)利要求10的方法，其中的擬交感神經(jīng)藥選自β-腎上腺素能拮抗劑、噻嗎洛爾、貝他根、倍他洛爾、選擇性和非選擇性的混合的α-和β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β-2腎上腺素能抑制劑、噻嗎洛爾眼用溶液、二氯磺胺、阿可樂定、選擇性和非選擇性α腎上腺素能拮抗劑、溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、可樂定、阿可樂定、腎上腺素，以及它們的組合。
14.權(quán)利要求10的方法，其中的碳酸酐酶抑制劑選自乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸多佐胺眼用溶液、鹽酸多佐胺-馬來酸噻嗎洛爾眼用溶液、鹽酸布林佐胺、多佐胺、布林佐胺、所有碳酸酐酶I、II和IV型同功酶抑制劑，以及它們的組合。
15.權(quán)利要求6的方法，其中第二種成分是一種抗青光眼制劑或其它降低IOP的化合物或藥物，選自大麻類藥物、N-花生四烯酸氨基乙醇、選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥物、rho-激酶抑制劑類藥物、皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑、選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑、TNF拮抗劑、促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑、血管緊張素II拮抗劑、甲狀腺素、腺苷3拮抗劑、空泡質(zhì)子ATP酶抑制劑、bafilomycin、鈉氫逆轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、氯陰離子交換器抑制劑，以及它們的組合。
16.權(quán)利要求15的方法，其中第二種成分選自大麻類藥物。
17.權(quán)利要求15的方法，其中第二種成分是N-花生四烯酸氨基乙醇。
18.權(quán)利要求15的方法，其中第二種成分選自選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥物。
19.權(quán)利要求15的方法，其中第二種成分選自rho-激酶抑制劑類藥物。
20.權(quán)利要求15的方法，其中第二種成分選自皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑、選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑、TNF拮抗劑、促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑、血管緊張素II拮抗劑、甲狀腺素，以及它們的組合。
21.一種治療患者眼病的方法，包括向患者施用治療有效量的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑，其中的眼病選自高眼內(nèi)壓、青光眼、低眼壓性青光眼、老年性黃斑變性(AMD)、黃斑水腫和糖尿病性視網(wǎng)膜病。
22.權(quán)利要求21的方法，其中的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑為一種含有9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。
23.權(quán)利要求21的方法，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑選自孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，二甲酯，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-7-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基乙基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；和孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，1-甲基乙酯，(7α，11α，17β)-。
24.權(quán)利要求22的方法，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
25.權(quán)利要求24的方法，還包括選自下列的第二種成分細(xì)胞骨架裂解劑、前列腺素化合物、膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制劑、它們的組合、抗青光眼制劑、前列腺素化合物及其衍生物、碳酸酐酶抑制劑、大麻類藥物、N-花生四烯酸氨基乙醇、選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥物、rho-激酶抑制劑類藥物、皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑、選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑、TNF拮抗劑、促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑、血管緊張素II拮抗劑、甲狀腺素、腺苷3拮抗劑、空泡質(zhì)子ATP酶抑制劑、bafilomycin、鈉氫逆轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、氯陰離子交換器抑制劑、以及它們的組合。
26.調(diào)節(jié)眼內(nèi)離子水平的方法，該方法包括施用含9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。
27.權(quán)利要求26的方法，其中的離子選自鈉和鉀。
28.權(quán)利要求26的方法，其中9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
29.治療或預(yù)防眼病的方法，其包括共同施用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和加速前房房水外流的第二種化合物，如細(xì)胞骨架裂解劑、前列腺素化合物或它們的組合。
30.權(quán)利要求29的方法，其中的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑為一種含有9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。
31.權(quán)利要求30的方法，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑選自孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，二甲酯，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-7-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基乙基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；和孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，1-甲基乙酯，(7α，11α，17β)-。
32.權(quán)利要求30的方法，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
33.權(quán)利要求32的方法，其中的前列腺素化合物選自PGA、PGB、PGD、PGE、PGF及其衍生物、拉坦前列素、拉坦前列素和噻嗎洛爾的組合、異丙烏諾前列酮眼液、露明甘、曲伏前列素、烏諾前列酮、PGF2α激動(dòng)劑、前列腺素類、前列腺素前體藥及它們的組合。
34.權(quán)利要求33的方法，其中的前列腺素化合物為拉坦前列素。
35.權(quán)利要求34的方法，其中依普利酮和拉坦前列素同時(shí)或依次分別施用。
36.權(quán)利要求34的方法，其中依普利酮和拉坦前列素以同時(shí)含有依普利酮和拉坦前列素的組合物的形式施用。
37.權(quán)利要求36的方法，其中的組合物是含有依普利酮和拉坦前列素的液體組合物，其作為局部用滴眼液向患者施用。
38.權(quán)利要求34的方法，其中的眼病選自眼內(nèi)高壓、青光眼、低眼壓性青光眼、老年性黃斑變性(AMD)、黃斑水腫和糖尿病性視網(wǎng)膜病。
39.治療或預(yù)防眼病的方法，包括共同施用環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和可減少前房房水內(nèi)流的第二種化合物如膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制劑或它們的組合。
40.權(quán)利要求39的方法，其中的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑為一種含有9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。
41.權(quán)利要求40的方法，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑選自孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，二甲酯，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-7-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基乙基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；和孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，1-甲基乙酯，(7α，11α，17β)-。
42.權(quán)利要求40的方法，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
43.權(quán)利要求42的方法，其中的膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥或碳酸酐酶抑制劑選自卡巴膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、毒蕈堿(乙酰膽堿)激動(dòng)劑、毛果蕓香堿、M1和M3選擇性激動(dòng)劑、β-腎上腺素能拮抗劑、噻嗎洛爾、貝他根、倍他洛爾、選擇性和非選擇性的混合的α-和β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β-2腎上腺素能抑制劑、二氯磺胺、阿可樂定、選擇性和非選擇性α腎上腺素能拮抗劑、溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、可樂定、阿可樂定、腎上腺素、乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸多佐胺、鹽酸多佐胺-馬來酸噻嗎洛爾眼用溶液、鹽酸布林佐胺、多佐胺、布林佐胺、所有碳酸酐酶I、II和IV型同功酶抑制劑，以及它們的組合。
44.權(quán)利要求43的方法，其中的膽堿能藥物選自卡巴膽堿、毛果蕓香堿、鹽酸毛果蕓香堿、毒蕈堿(乙酰膽堿)激動(dòng)劑、M1和M3選擇性激動(dòng)劑及其組合。
45.權(quán)利要求43的方法，其中的擬交感神經(jīng)藥選自β-腎上腺素能拮抗劑、噻嗎洛爾、貝他根、倍他洛爾、選擇性和非選擇性的混合的α-和β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β-2腎上腺素能抑制劑、噻嗎洛爾眼用溶液、二氯磺胺、阿可樂定、選擇性和非選擇性α腎上腺素能拮抗劑、溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、可樂定、阿可樂定、腎上腺素，以及它們的組合。
46.權(quán)利要求43的方法，其中的碳酸酐酶抑制劑選自乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸多佐胺眼用溶液、鹽酸多佐胺-馬來酸噻嗎洛爾眼用溶液、鹽酸布林佐胺、多佐胺、布林佐胺、所有碳酸酐酶I、II和IV型同功酶抑制劑，以及它們的組合。
47.權(quán)利要求43的方法，其中第二種成分是一種抗青光眼制劑或其它降低IOP的化合物或藥物，選自大麻類藥物、N-花生四烯酸氨基乙醇、選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥物、rho-激酶抑制劑類藥物、皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑、選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑、TNF拮抗劑、促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑、血管緊張素II拮抗劑、甲狀腺素、腺苷3拮抗劑、空泡質(zhì)子ATP酶抑制劑、bafilomycin、鈉氫逆轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、氯陰離子交換器抑制劑，以及它們的組合。
48.權(quán)利要求47的方法，其中依普利酮和膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥或碳酸酐酶抑制劑同時(shí)或依次分別施用。
49.權(quán)利要求47的方法，其中依普利酮和膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥或碳酸酐酶抑制劑以同時(shí)含有依普利酮和拉坦前列素的組合物的形式施用。
50.權(quán)利要求49的方法，其中的組合物是含有依普利酮和第二種化合物的液體組合物，其作為局部用滴眼液向患者施用
51.權(quán)利要求47的方法，其中的眼病選自眼內(nèi)高壓、青光眼、低眼壓性青光眼、老年性黃斑變性(AMD)、黃斑水腫和糖尿病性視網(wǎng)膜病。
52.用于治療或預(yù)防眼病的組合物，含有環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和可加速前房房水外流的第二種化合物，如細(xì)胞骨架裂解劑、前列腺素化合物或它們的組合。
53.權(quán)利要求52的組合物，其中的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑為一種含有9，11-環(huán)氧部分的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑。
54.權(quán)利要求53的組合物，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑選自孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，二甲酯，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-7-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基乙基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；和孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，1-甲基乙酯，(7α，11α，17β)-
55.權(quán)利要求53的組合物，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
56.權(quán)利要求55的組合物，其中的前列腺素化合物選自PGA、PGB、PGD、PGE、PGF及其衍生物、拉坦前列素、拉坦前列素和噻嗎洛爾的組合、異丙烏諾前列酮眼液、露明甘、曲伏前列素、烏諾前列酮、PGF2α激動(dòng)劑、前列腺素類、前列腺素前體藥及它們的組合。
57.權(quán)利要求56的組合物，其中的前列腺素化合物是拉坦前列素。
58.用于治療或預(yù)防眼病的組合物，含有環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和可減少前房房水內(nèi)流的第二種化合物，如膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制劑或它們的組合。
59.權(quán)利要求58的組合物，其中的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑含有9，11-環(huán)氧部分。
60.權(quán)利要求59的組合物，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑選自孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，二甲酯，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-7-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基乙基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；和孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，1-甲基乙酯，(7α，11α，17β)-。
61.權(quán)利要求59的組合物，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
62.權(quán)利要求61的組合物，其中的膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥或碳酸酐酶抑制劑選自卡巴膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、毒蕈堿(乙酰膽堿)激動(dòng)劑、毛果蕓香堿、M1和M3選擇性激動(dòng)劑、β-腎上腺素能拮抗劑、噻嗎洛爾、貝他根、倍他洛爾、選擇性和非選擇性的混合的α-和β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β-2腎上腺素能抑制劑、二氯磺胺、阿可樂定、選擇性和非選擇性α腎上腺素能拮抗劑、溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、可樂定、阿可樂定、腎上腺素、乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸多佐胺、鹽酸多佐胺-馬來酸噻嗎洛爾眼用溶液、鹽酸布林佐胺、多佐胺、布林佐胺、所有碳酸酐酶I、II和IV型同功酶抑制劑，以及它們的組合。
63.權(quán)利要求62的組合物，其中的膽堿能藥物選自卡巴膽堿、毛果蕓香堿、鹽酸毛果蕓香堿、毒蕈堿(乙酰膽堿)激動(dòng)劑、M1和M3選擇性激動(dòng)劑及其組合。
64.權(quán)利要求62的組合物，其中的擬交感神經(jīng)藥選自β-腎上腺素能拮抗劑、噻嗎洛爾、貝他根、倍他洛爾、選擇性和非選擇性的混合的α-和β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β-2腎上腺素能抑制劑、噻嗎洛爾眼用溶液、二氯磺胺、阿可樂定、選擇性和非選擇性α腎上腺素能拮抗劑、溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、可樂定、阿可樂定、腎上腺素，以及它們的組合。
65.權(quán)利要求62的組合物，其中的碳酸酐酶抑制劑選自乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸多佐胺眼用溶液、鹽酸多佐胺-馬來酸噻嗎洛爾眼用溶液、鹽酸布林佐胺、多佐胺、布林佐胺、所有碳酸酐酶I、II和IV型同功酶抑制劑，以及它們的組合。
66.權(quán)利要求62的組合物，其中的第二種成分是一種抗青光眼制劑或其它降低IOP的化合物或藥物，選自大麻類藥物、N-花生四烯酸氨基乙醇、選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥物、rho-激酶抑制劑類藥物、皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑、選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑、TNF拮抗劑、促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑、血管緊張素II拮抗劑、甲狀腺素、腺苷3拮抗劑、空泡質(zhì)子ATP酶抑制劑、bafilomycin、鈉氫逆轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、氯陰離子交換器抑制劑，以及它們的組合。
67.用于治療或預(yù)防眼病的藥物包，含有環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和可加速前房房水外流的第二種化合物，如細(xì)胞骨架裂解劑、前列腺素化合物或它們的組合。
68.權(quán)利要求67的藥物包，其中的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑含有9，11-環(huán)氧部分。
69.權(quán)利要求68的藥物包，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑選自孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，二甲酯，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-7-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基乙基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；和孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，1-甲基乙酯，(7α，11α，17β)-。
70.權(quán)利要求68的藥物包，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑是依普利酮。
71.權(quán)利要求70的藥物包，其中的前列腺素化合物選自PGA、PGB、PGD、PGE、PGF及其衍生物、拉坦前列素、拉坦前列素和噻嗎洛爾的組合、異丙烏諾前列酮眼液、露明甘、曲伏前列素、烏諾前列酮、PGF2α激動(dòng)劑、前列腺素類、前列腺素前體藥及它們的組合。
72.權(quán)利要求71的藥物包，其中的前列腺素化合物為拉坦前列素。
73.用于治療或預(yù)防眼病的藥物包，含有環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑和可減少前房房水內(nèi)流的第二種化合物，如膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥、碳酸酐酶抑制劑或它們的組合。
74.權(quán)利要求73的藥物包，其中的環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑含有9，11-環(huán)氧部分。
75.權(quán)利要求74的藥物包，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑選自孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，二甲酯，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-7-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基乙基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3’H-環(huán)丙烯并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-甲酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；和孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，1-甲基乙酯，(7α，11α，17β)-。
76.權(quán)利要求74的藥物包，其中的9，11-環(huán)氧甾類醛固酮受體拮抗劑為依普利酮。
77.權(quán)利要求76的藥物包，其中的膽堿能藥物、擬交感神經(jīng)藥或碳酸酐酶抑制劑選自卡巴膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、毒蕈堿(乙酰膽堿)激動(dòng)劑、毛果蕓香堿、M1和M3選擇性激動(dòng)劑、β-腎上腺素能拮抗劑、噻嗎洛爾、貝他根、倍他洛爾、選擇性和非選擇性的混合的α-和β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β-2腎上腺素能抑制劑、二氯磺胺、阿可樂定、選擇性和非選擇性α腎上腺素能拮抗劑、溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、可樂定、阿可樂定、腎上腺素、乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸多佐胺、鹽酸多佐胺-馬來酸噻嗎洛爾眼用溶液、鹽酸布林佐胺、多佐胺、布林佐胺、所有碳酸酐酶I、II和IV型同功酶抑制劑，以及它們的組合
78.權(quán)利要求76的藥物包，其中的膽堿能藥物選自卡巴膽堿、毛果蕓香堿、鹽酸毛果蕓香堿、毒蕈堿(乙酰膽堿)激動(dòng)劑、M1和M3選擇性激動(dòng)劑及其組合。
79.權(quán)利要求76的藥物包，其中的擬交感神經(jīng)藥選自β-腎上腺素能拮抗劑、噻嗎洛爾、貝他根、倍他洛爾、選擇性和非選擇性的混合的α-和β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β-2腎上腺素能抑制劑、噻嗎洛爾眼用溶液、二氯磺胺、阿可樂定、選擇性和非選擇性α腎上腺素能拮抗劑、溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、可樂定、阿可樂定、腎上腺素，以及它們的組合。
80.權(quán)利要求76的藥物包，其中的碳酸酐酶抑制劑選自乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸多佐胺眼用溶液、鹽酸多佐胺-馬來酸噻嗎洛爾眼用溶液、鹽酸布林佐胺、多佐胺、布林佐胺、所有碳酸酐酶I、II和IV型同功酶抑制劑，以及它們的組合。
81.權(quán)利要求76的藥物包，其中的第二種成分是一種抗青光眼制劑或其它降低IOP的化合物或藥物，選自大麻類藥物、N-花生四烯酸氨基乙醇、選擇性和非選擇性PKC抑制劑類藥物、rho-激酶抑制劑類藥物、皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑、選擇性和非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑、TNF拮抗劑、促生長素抑制素選擇性sst4激動(dòng)劑、血管緊張素II拮抗劑、甲狀腺素、腺苷3拮抗劑、空泡質(zhì)子ATP酶抑制劑、bafilomycin、鈉氫逆轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、氯陰離子交換器抑制劑，以及它們的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療或預(yù)防眼病的方法，該方法包括施用一種或多種含9，11－環(huán)氧部分的醛固酮受體拮抗劑，例如依普利酮。該方法可引起眼內(nèi)壓降低，從而治療或預(yù)防眼病，包括高眼壓、青光眼、低眼壓性青光眼、老年性黃斑變性(AMD)、黃斑水腫和糖尿病性視網(wǎng)膜病。由于糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素也引起醛固酮受體存在部位離子如鈉、鉀等的儲(chǔ)留，含9，11－環(huán)氧部分的醛固酮受體拮抗劑如依普利酮，也可用于調(diào)節(jié)眼內(nèi)離子的濃度。因此，醛固酮受體拮抗劑可用于維持一種有利于眼內(nèi)細(xì)胞生存的眼內(nèi)離子環(huán)境。
文檔編號(hào)A61P27/02GK1774251SQ02827053
公開日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2002年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月12日
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