專利名稱：苯并噻(二)嗪衍生物及其作為ampa調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制備方法及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
人們已經(jīng)認識到，興奮性氨基酸，特別是谷氨酸在神經(jīng)原可塑性的生理學過程以及學習和記憶的機理中起著重要的作用。病理生理學研究已清楚表明，谷氨酸能神經(jīng)傳遞的缺陷與早老性癡呆的發(fā)展有著緊密的關(guān)系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年來的大量工作表明存在興奮性氨基酸受體的亞型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在這些受體中，AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)受體似乎在很大程度上與生理學神經(jīng)原興奮性現(xiàn)象有關(guān)，特別是與記憶過程中的那些現(xiàn)象有關(guān)。例如，業(yè)已表明，學習與在海馬中AMPA和其受體的結(jié)合的增加有關(guān)，而海馬是大腦中對于記憶和認知過程所必需的一個區(qū)域。類似地，益智劑如縮氨脲近年來已被認同以正向方式調(diào)節(jié)神經(jīng)原細胞的AMPA受體(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文獻中已報導了具有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的化合物具有這種相同的作用機理，并可改善記憶行為(Synapse，1993，15，326-329)。特別是化合物BA 74是這些新的藥理學試劑中最具活性的化合物。
最后，歐洲專利申請EP 692 484描述了一種苯并噻二嗪化合物，其具有對AMPA流的促進作用，專利申請WO 99/42456具體描述了多種作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑的苯并噻二嗪化合物。
本發(fā)明描述令人驚奇地，本發(fā)明所涉及的苯并噻嗪化合物不僅是新的，而且表現(xiàn)出對AMPA流的藥理學活性明顯優(yōu)于在現(xiàn)有技術(shù)中描述的具有類似結(jié)構(gòu)的化合物的活性。它們可用作用于治療或預防與以下因素相關(guān)的記憶和認知障礙的AMPA調(diào)節(jié)劑年齡、焦慮或抑郁綜合征、進行性神經(jīng)變性性疾病、早老性癡呆、皮克氏病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、急性神經(jīng)變性性疾病后遺癥、局部缺血后遺癥和癲癇后遺癥。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，它們的異構(gòu)體以及它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽 其中R1表示羥基或RCO-O-基團，R2表示氫、鹵素、羥基或R′CO-O-基團，R、R′可以相同或不同，表示被芳基取代或未被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、被芳基取代或未被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、金剛烷基、芳基或雜芳基，R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，A表示CR4R5或NR4，R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R5表示氫原子或鹵原子，應當理解·當R1位于式(I)化合物的5位時，其表示RCO-O-基團，·“芳基”是指芳族單環(huán)基團或其中至少有一個環(huán)是芳環(huán)的二環(huán)基團，其任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，所述基團選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺?；?任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)或苯基(任選地被選自下述的一個或多個相同或不同的基團取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基)，·“雜芳基”是指芳族單環(huán)基團或其中至少有一個環(huán)為芳環(huán)的二環(huán)基團，其包含1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，任選地被選自下述的一個或多個相同或不同的基團取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)或氨基磺?；?任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)。
在所述可藥用酸中，可提及但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在所述可藥用堿中，可提及但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
優(yōu)選的芳基為取代或未取代的苯基、萘基和四氫萘基。
優(yōu)選的雜芳基為取代或未取代的吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基和吲哚基，更優(yōu)選吡啶基、噻吩基和呋喃基。
基團R1優(yōu)選位于式(I)化合物的7位。
基團R2優(yōu)選為氫原子，優(yōu)選R為芳基和雜芳基。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法。
A表示CR4R5基團的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，采用式(II)的化合物作為原料 其中
R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將其在無機堿的存在下在二甲基甲酰胺介質(zhì)中用氯代丙酮處理制得式(III)的化合物 其中R′1和R′2如前所定義，將其在堿性介質(zhì)中進行重排得到式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在苯介質(zhì)中，在過量的乙二醇和催化量的對甲苯磺酸的存在下進行加熱回流以脫乙酰化制得式(V)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在酸性介質(zhì)中進行水解制得式(VIa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，任選地，當R3不是氫原子時，將該化合物的氮原子用保護基保護，然后，在用強堿處理后，用式R′3-P的化合物處理，
其中，R′3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基且P表示離去基團，在對氮原子脫保護后制得式(VI′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定義，將式(VI)所表示的式(VIa)或(VI′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義且R3如式(I)所定義--進行催化還原制得式(VII)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，--或者通過用氫化物處理而轉(zhuǎn)化成醇，所形成的化合物的羥基通過用適當?shù)脑噭┨幚矶D(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(VIII)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義且R′5表示鹵原子，--或者用有機鎂化合物R′4-MgBr處理，其中R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，獲得式(VIb)的化合物
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，將式(VIb)的化合物--進行催化還原獲得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，--或者將其羥基用適宜的試劑處理而轉(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義且R′5表示鹵原子，其中，在式(VII)至(X)的化合物中，將基團R′1和基團R′2，當其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的具體形式 其中，R3、R4和R5如式(I)所定義，R″2表示氫原子、鹵原子或羥基，如果需要的話，式(I/a)化合物的一個或多個羥基官能團可轉(zhuǎn)化成相應的酯，式(I/a)化合物和其相應的酯構(gòu)成了式(I)化合物的全部，如果需要的話，采用常規(guī)的純化技術(shù)將其純化，如果需要的話，采用常規(guī)的分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，可采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
其中A表示NR4的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，采用式(XI)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將該化合物如下所述進行環(huán)化--在式(XII)的脒的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得式(XIII)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，將該化合物●采用金屬氫化物還原制得式(XIV)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，●或者在烷基化試劑R′4-X的存在下采用強堿進行烷基化，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且X表示鹵原子，然后還原制得式(XV)的化合物
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，--或者在式(XVI)的醛的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得如前所定義的式(XIV)的化合物，其中，在式(XIV)或(XV)的化合物中，將基團R′1和基團R′2，當其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具體形式 其中，R3和R4如式(I)所定義且R″2表示氫原子、鹵原子或羥基，如果需要的話，將式(I/b)化合物的一個或多個羥基官能團轉(zhuǎn)化成相應的酯，式(I/b)化合物和其相應的酯構(gòu)成了式(I)化合物的全部，如果需要的話，采用常規(guī)的純化技術(shù)將其純化，如果需要的話，采用常規(guī)的分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物作為活性成分，并包含一種或多種適宜的惰性、無毒賦形劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，可具體提及那些適于口服、非腸道(靜脈內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻給藥的藥物組合物，片劑或糖衣丸、舌下含片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、注射制劑、可飲用懸浮液等。
有用的劑量可根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴重程度、給藥途徑以及患者的年齡和體重而改變。其范圍為1-500mg/天，單次或分多次給藥。
下述實施例用于說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
所采用的原料均為公知的產(chǎn)品，或者可按照公知的制備方法制備。
在實施例中所述的化合物的結(jié)構(gòu)式按照常規(guī)光譜技術(shù)(紅外、NMR、質(zhì)譜等)確定。
實施例實施例13，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪-7-醇1，1-二氧化物步驟A6-甲氧基-2-(2-氧代丙基)-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物將360mg 6-甲氧基-1，1-二氧化物-1，2-二氫-苯并[d]異噻唑-3-酮分多批加至72mg 60％ NaH的礦物油分散液在1.6ml無水二甲基甲酰胺中的懸浮液中。在室溫下攪拌30分鐘后，反應混合物變?yōu)榫啵蚱渲屑尤?62μl氯丙酮。將反應混合物在110℃下加熱30分鐘。使其降至室溫，然后將混合物通過加水沉淀。濾出沉淀物，用水沖洗幾次，抽濾并真空干燥。
熔點185-191℃步驟B2-乙?；?7-甲氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-4-醇1，1-二氧化物將1.08g鈉在回流下溶解于23ml乙醇中制得乙醇鈉的乙醇溶液。將溶液的溫度降至40℃，在攪拌下加入6.30g步驟A的產(chǎn)物。反應混合物變稠。攪拌下加入5ml乙醇，再在50-55℃下加熱10分鐘。再將反應混合物在冰浴中冷卻，用3N HCl酸化，濾出形成的黃色沉淀物。
熔點162-166℃步驟C7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，2-苯并噻嗪-4，4-亞乙二氧基1，1-二氧化物將5.35g上述步驟獲得的產(chǎn)物、200mg對甲苯磺酸和5.6ml乙二醇在回流下于200ml苯中在圓底燒瓶中攪拌，在所述燒瓶上安裝有Dean-Stark裝置?；亓?2小時后，真空蒸出苯。將殘余物溶解于乙酸乙酯并將有機相用水洗滌，然后用飽和NaCl洗滌。干燥，過濾并蒸發(fā)得到油狀物，將其用乙醚/異丙醚混合物進行結(jié)晶。
熔點100-110℃步驟D7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物將2.63g上述步驟的產(chǎn)物在50ml甲醇和50ml 3N HCI混合物中的溶液在回流下攪拌15分鐘。真空蒸出甲醇，水相用乙醚萃取。將有機相干燥并用骨炭處理。過濾并蒸發(fā)，將殘余物加入異丙醚中，濾出固體。
熔點124-127℃步驟E7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物在1.75g 10％ Pd/C存在下，將在40ml乙酸中的1.77g上述步驟的產(chǎn)物在5巴及70℃下氫化。使混合物恢復至室溫，濾出催化劑。將濾液蒸發(fā)至干并將殘余物進行硅膠色譜處理，采用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯體系作為洗脫劑制得目的產(chǎn)物。
熔點144-145℃步驟F3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪-7-醇1，1-二氧化物將14.1ml 1M BBr3的二氯甲烷溶液滴加至冷卻至-35℃的1g上述步驟產(chǎn)物的45ml二氯甲烷溶液中。將混合物升至室溫。在室溫下攪拌3小時后，將反應混合物倒入5℃的水中并用乙酸乙酯萃取。合并有機相，用飽和NaCl洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。將獲得的固體加入少量異丙醚中。濾出標題化合物。
熔點173-177℃元素微量分析C H N S理論值％48.23 4.55 7.03 16.09實驗值％48.53 4.54 7.16 15.82
實施例21，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪-7-基苯甲酸酯在二氯甲烷中，在1.5當量的三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶存在下，用苯甲酰氯將實施例1的化合物苯甲?；@得目的產(chǎn)物。
熔點153-156℃元素微量分析C H NS理論值％ 59.39 4.32 4.62 10.57實驗值％ 59.48 4.38 4.69 10.67實施例33-甲基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸酯步驟A7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物將829μl乙醛加至20g 2-氨基-5-甲氧基-苯磺酰胺在20ml無水乙醇中的懸浮液中。反應混合物變?yōu)榫?，將其加熱回?0分鐘。真空蒸出乙醇。將固體加入乙醚中并過濾。將固體加入40ml乙醇中，回流15分鐘，然后恢復至室溫。過濾后獲得目的產(chǎn)物。
熔點208-218℃步驟B3-甲基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物將1.76ml BBr3滴加至冷卻至-65℃的1.70g上述步驟的產(chǎn)物的85ml二氯甲烷懸浮液中。將反應混合物在-65℃下攪拌45分鐘，然后升溫至室溫。在室溫下3小時后，將混合物倒在冰上。當冰融化后，將水相用乙酸乙酯萃取。合并有機相，洗滌并干燥。通過硅膠色譜純化目的產(chǎn)物，采用98/2二氯甲烷/甲醇體系作為洗脫劑。
熔點210-212℃步驟C3-甲基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸酯在二氯甲烷中，在1.5當量的三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶存在下，用苯甲酰氯苯甲?；襟EB中所述的產(chǎn)物制得目的產(chǎn)物。
熔點209-211℃元素微量分析CHNS理論值％ 56.59 4.43 8.80 10.07實驗值％ 56.56 4.43 8.68 10.25實施例44-甲基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物步驟A7-甲氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪在1.31g甲脒鹽酸鹽和2.27ml三乙胺存在下，將3.0g 2-氨基-5-甲氧基-苯磺酰胺在50ml甲苯中的懸浮液在80℃下攪拌過夜。真空蒸除甲苯。將殘余物加入水中，濾出沉淀。
熔點253-257℃步驟B7-甲氧基-4-甲基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物將2.88g上述步驟獲得的產(chǎn)物分批加至包含570mg 60％ NaH的礦物油分散液的9ml DMF懸浮液中。攪拌30分鐘，直至獲得黑色溶液。然后向其中滴加929μl碘代甲烷。再攪拌1小時，加入水使反應混合物沉淀。濾出沉淀物并用水沖洗，然后用乙醚沖洗得到目的產(chǎn)物。
熔點205-209℃步驟C7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物將1.19g硼氫化鈉加至2.37g上述步驟的產(chǎn)物在40ml乙醇中的懸浮液中?；旌衔镏饾u變?yōu)榫?。在室溫下反?小時后，將混合物在冰浴中冷卻，加入1N HCl進行中和。將白色沉淀物攪拌15分鐘，濾出標題化合物。
熔點126-128℃步驟D4-甲基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物在氮氣氛下，將79.3mmol三溴化硼滴加至保持在-60℃的包含2g上述步驟獲得的產(chǎn)物的200ml二氯甲烷懸浮液中。在該溫度下保持1小時，然后升至室溫并攪拌過夜。在將反應混合物于冰浴中冷卻后，加入100ml水并劇烈攪拌兩相體系。將形成的懸浮液過濾。獲得的固體用水洗滌，再用乙醚洗滌，干燥得到目的產(chǎn)物。
熔點168-172℃元素微量分析C HN S理論值％44.85 4.70 13.08 14.97實驗值％45.10 4.83 12.64 14.77實施例54-甲基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸酯在二氯甲烷中，在1.5當量的三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶存在下，用苯甲酰氯苯甲酰化實施例4的化合物制得目的產(chǎn)物。
熔點199-201℃元素微量分析C HNS理論值％56.59 4.43 8.80 10.07實驗值％56.71 4.37 8.56 10.03實施例64-乙基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物按照實施例4所述的方法，在步驟B中用碘乙烷代替碘甲烷制得目的產(chǎn)物。
熔點214-218℃元素微量分析CH NS理論值％47.36 5.30 12.27 14.05實驗值％47.07 5.52 11.90 14.00
實施例74-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸酯在二氯甲烷中，在1.5當量的三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶存在下，用苯甲酰氯苯甲?；瘜嵤├?的化合物制得目的產(chǎn)物。
熔點148-152℃元素微量分析C HN S理論值％57.82 4.85 8.43 9.65實驗值％57.87 4.94 8.21 9.67實施例83-環(huán)己基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物按照實施例3所述的方法，在步驟A中用環(huán)己基甲醛代替乙醛制得目的產(chǎn)物。
熔點268-273℃元素微量分析C HN S理論值％55.30 6.43 9.92 11.36實驗值％54.81 6.38 9.44 11.12實施例93-環(huán)己基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸酯在二氯甲烷中，在1.5當量的三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶存在下，用苯甲酰氯苯甲?；瘜嵤├?的化合物制得目的產(chǎn)物。
熔點214-218℃元素微量分析C H NS理論值％62.16 5.74 7.25 8.3實驗值％61.86 5.84 7.05 8.27
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學研究在非洲蟾蜍卵母細胞中由AMPA誘導的興奮性電流研究a-方法mRNA由雄性Wistar大鼠的大腦皮層制備，采用硫氰酸胍鹽/苯酚/氯仿法。通過在低-dT纖維素上進行色譜處理而分離出多(A+)mRNA，并以50ng/卵母細胞的水平注射。在18℃下將卵母細胞培養(yǎng)2-3天以使受體表達，然后在8-10℃下貯藏。
通過雙電極“電壓鉗(voltage-clamp)”法，在20-24℃下于OR2介質(zhì)中在Plexiglass室中對電生理學進行記錄(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)，第三電極置于用作參比的浴中。
經(jīng)培養(yǎng)介質(zhì)應用所有化合物，在應用結(jié)束時測量電流。AMPA的使用濃度為10μM。對于每一個研究的化合物，測定產(chǎn)生兩倍(EC2X)或五倍(EC5X)于僅由AMPA誘導的電流強度(5-50nA)的濃度。
b-結(jié)果本發(fā)明的化合物在很大程度上加強了AMPA的興奮性作用，它們的活性明顯優(yōu)于對比的化合物。
具體說來，實施例2的化合物的EC2X為11.9μM，EC5X為49.3μM。藥物組合物制備1000片片劑的配方，每片包含100mg實施例1的化合物實施例1的化合物 100g羥基丙基纖維素2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石 3g。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，它們的異構(gòu)體，以及它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽 其中R1表示羥基或RCO-O-基團，R2表示氫、鹵素、羥基或R′CO-O-基團，R、R′可以相同或不同，表示被芳基取代或未被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、被芳基取代或未被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、金剛烷基、芳基或雜芳基，R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，A表示CR4R5或NR4，R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R5表示氫原子或鹵原子，應當理解●當R1位于式(I)化合物的5位時，其表示RCO-O-基團，●“芳基”是指芳族單環(huán)基團或其中至少有一個環(huán)是芳環(huán)的二環(huán)基團，其任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，所述基團選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺?；?任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)或苯基(任選地被選自下述的一個或多個相同或不同的基團取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基)，●“雜芳基”是指芳族單環(huán)基團或其中至少有一個環(huán)為芳環(huán)的二環(huán)基團，其包含1、2或3個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，任選地被選自下述的一個或多個相同或不同的基團取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)或氨基磺酰基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于，A表示CR4R5基團。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于，A表示NR4。
4.權(quán)利要求1至3任一項的式(I)化合物，其特征在于，基團R1位于式(I)化合物的7位。
5.權(quán)利要求1至4任一項的式(I)化合物，其特征在于，R1表示羥基。
6.權(quán)利要求1至4任一項的式(I)化合物，其特征在于，R1表示RCO-O-基團。
7.權(quán)利要求1至6任一項的式(I)化合物，其特征在于，R2表示氫原子。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪-7-基苯甲酸酯。
9.A表示CR4R5基團的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，采用式(II)的化合物作為原料 R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將其在無機堿的存在下在二甲基甲酰胺介質(zhì)中用氯代丙酮處理制得式(III)的化合物 其中R′1和R′2如前所定義，將其在堿性介質(zhì)中進行重排得到式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在苯介質(zhì)中，在過量的乙二醇和催化量的對甲苯磺酸的存在下進行加熱回流以脫乙?；频檬?V)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在酸性介質(zhì)中進行水解制得式(VIa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，任選地，當R3不是氫原子時，將該化合物的氮原子用保護基保護，然后，在用強堿處理后，用式R′3-P的化合物處理，其中，R′3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基且P表示離去基團，在對氮原子脫保護后制得式(VI′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定義，將式(VI)所表示的式(VIa)或(VI′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義且R3如式(I)所定義--進行催化還原制得式(VII)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，--或者通過用氫化物處理而轉(zhuǎn)化成醇，所形成的化合物的羥基通過用適當?shù)脑噭┨幚矶D(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(VIII)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義且R′5表示鹵原子，--或者用有機鎂化合物R′4-MgBr處理，其中R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，獲得式(VIb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，將式(VIb)的化合物--進行催化還原獲得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，--或者將其羥基用適宜的試劑處理而轉(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義且R′5表示鹵原子，其中，在式(VII)至(X)的化合物中，將基團R′1和基團R′2，當其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的具體形式 其中，R3、R4和R5如式(I)所定義，R″2表示氫原子、鹵原子或羥基，如果需要的話，式(I/a)化合物的一個或多個羥基官能團可轉(zhuǎn)化成相應的酯，式(I/a)化合物和其相應的酯構(gòu)成了式(I)化合物的全部，如果需要的話，采用常規(guī)的純化技術(shù)將其純化，如果需要的話，采用常規(guī)的分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，可采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
10.其中A表示NR4的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，采用式(XI)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將該化合物如下所述進行環(huán)化--在式(XII)的脒的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得式(XIII)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，將該化合物●采用金屬氫化物還原制得式(XIV)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，●或者在烷基化試劑R′4-X的存在下采用強堿進行烷基化，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且X表示鹵原子，然后還原制得式(XV)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，--或者在式(XVI)的醛的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得如前所定義的式(XIV)的化合物，其中，在式(XIV)或(XV)的化合物中，將基團R′1和基團R′2，當其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具體形式 其中，R3和R4如式(I)所定義且R″2表示氫原子、鹵原子或羥基，如果需要的話，將式(I/b)化合物的一個或多個羥基官能團轉(zhuǎn)化成相應的酯，式(I/b)化合物和其相應的酯構(gòu)成了式(I)化合物的全部，如果需要的話，采用常規(guī)的純化技術(shù)將其純化，如果需要的話，采用常規(guī)的分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
11.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8任一項的化合物作為活性成分，并包含一種或多種可藥用的惰性、無毒的賦形劑或載體。
12.用作藥物，例如AMPA調(diào)節(jié)劑的權(quán)利要求11的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8任一項的化合物作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中R
文檔編號A61P9/10GK1606550SQ02825814
公開日2005年4月13日 申請日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者A·科爾迪, P·德索, P·萊塔熱 申請人:瑟維爾實驗室