專利名稱：可生物降解和/或可生物吸收纖維制品及其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及可生物降解和/或可生物吸收纖維制品及其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，具體而言，本發(fā)明針對(duì)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的制品及其使用方法，所指的纖維制品實(shí)例之一是聚合物膜。
用電紡技術(shù)制備的聚合物膜是一類應(yīng)用廣泛的生物膜，可用于酶和催化劑固定的基質(zhì)、傷口包扎材料、人造血管以及氣溶膠過濾器和防彈衣。
電紡是利用靜電場(chǎng)和導(dǎo)電流體之間相互作用而使導(dǎo)電流體霧化成纖的過程。外加靜電場(chǎng)作用于導(dǎo)電流體(如聚合物亞濃溶液或聚合物融體)，當(dāng)導(dǎo)電流體液滴的表面張力與靜電場(chǎng)作用力達(dá)到平衡時(shí)，導(dǎo)電流體形成圓錐狀的懸浮液滴。當(dāng)靜電場(chǎng)作用力超過液體的表面張力時(shí)，導(dǎo)電流體就會(huì)發(fā)生靜電霧化，此時(shí)液滴變得不穩(wěn)定，細(xì)小的液流會(huì)從液滴表面射出。當(dāng)它在靜電作用到達(dá)底靶時(shí)，形成由細(xì)小纖維互相粘連的網(wǎng)狀片膜，因此這種片膜具有很大的比表面積和很小的孔徑。然而，至今為止還沒有實(shí)用的工藝用來生產(chǎn)可用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的這種片膜，這是因?yàn)榧?xì)小纖維(如納米纖維)生產(chǎn)工藝的總效率很低，大規(guī)模工藝難以保證片(膜)性能的穩(wěn)定性。
美國專利4323525涉及一種成纖材料的液體通過電紡生產(chǎn)管狀制品的生產(chǎn)工藝。該工藝在成纖條件下，通過噴嘴將成纖材料的液體引入電場(chǎng)中，隨之被收集到帶電的收集器上；帶電管狀收集器軸向旋轉(zhuǎn)，纖維附著其上即形成纖維的管狀制品，該專利還介紹了幾種可提高纖維產(chǎn)率的噴嘴。然而，除了控制帶電程度和管狀收集器的轉(zhuǎn)速外，沒有其它控制管狀制品物理特性的建議和指導(dǎo)。除此以外，專利4323525的紡絲工藝可制備出徑向均勻的纖維的管狀制品。
美國專利4689186涉及聚氨酯成纖液體通過電紡生產(chǎn)聚氨酯管狀制品的生產(chǎn)工藝。該專利介紹輔助電極放在收集器周圍，有助于纖維的收集，輔助電極可促使已形成的纖維分離或防止它們的粘結(jié)，此處也沒有任何獨(dú)立控制液流形成、液流加速和纖維收集的指導(dǎo)和建議。專利4689186的紡絲工藝也可以制備出徑向均勻的纖維的管狀制品。
本發(fā)明還涉及在復(fù)原損傷部位及其臨近周圍組織間防止術(shù)后粘連的制品和方法。
組織粘連是手術(shù)的自然和不可避免的后果。受傷、手術(shù)切割、摩損或其他對(duì)腹膜與胸膜的手術(shù)損傷、腹部切口皆會(huì)導(dǎo)致血清分泌物的流出，并在傷口表面聚集、凝結(jié)，進(jìn)而在臨近的表面間產(chǎn)生纖維蛋白帶，成纖細(xì)胞的增殖使得纖維蛋白帶能變得有組織而成為膠狀物。粘連也會(huì)在骨折部位發(fā)生，導(dǎo)致骨折表面和周圍組織的粘連。
粘連會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。例如，腸切除、疝氣修復(fù)等腸手術(shù)形成的可能導(dǎo)致腸梗阻；在骨折部位附近形成的粘連會(huì)限制相鄰骨間肌腱的自然運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而減緩或阻礙修復(fù)區(qū)的正常運(yùn)動(dòng)。粘連也可能會(huì)在神經(jīng)附近形成，由此中斷神經(jīng)的傳輸并導(dǎo)致感覺或運(yùn)動(dòng)功能的降低。粘連也會(huì)導(dǎo)致女性不孕、慢性疲勞疼痛和下一步手術(shù)的困難。一般而言，病人將不得不為了恢復(fù)機(jī)體功能而承受額外的手術(shù)以去除粘連。
人們嘗試使用各種各樣的方法和物品來防止手術(shù)后的粘連，也找到了一些特定的藥物和表面活性劑。例如，美國專利4911926用聚氧烯烴嵌段共聚物的水性和非水性復(fù)合物作用于受傷部位來防止粘連，受傷部位包括腹腔，胸腔或手術(shù)中收到損傷的其它器官。
其它一些手術(shù)輔助藥物已被用于減少或防止手術(shù)后的粘連，這些藥物包括降低血管通透性的抗發(fā)炎藥物(如皮質(zhì)甾類)、減少成纖維細(xì)胞增殖的抗組胺藥、抗凝血?jiǎng)?如肝素)、減少感染發(fā)生率的抗生素(如強(qiáng)力霉素或metokin)。然而，應(yīng)用于手術(shù)部位的藥物和復(fù)合物在防粘連方面只取得有限的成功。
另一種防止粘連的途徑是在手術(shù)受傷部位使用物理阻隔物，即把機(jī)械阻隔物放在已受傷的、正在治愈的漿膜表面間直至傷口全部愈合，由此防止組織粘連并斷絕后遺癥，如小腸梗阻。
作為阻隔層防組織粘連的生物可吸收材料通常為纖維素材料的制品，然而商用纖維素制品在使用時(shí)存在某些不足，例如防粘連性能不好，而且某些制品在手術(shù)過程中使用不方便或使用后留下疤痕。
美國專利4674488提出在骨折斷處與周圍組織的界面植入一種軟生物組織的阻隔層，如膠原質(zhì)、膠原質(zhì)-織物膜、膠原質(zhì)隔膜、再生膠原質(zhì)或DacronTM和網(wǎng)膜。美國專利4603695提出使用一種注塑高分子材料來防止活體組織發(fā)生粘連，這類高分子材料由可生物降解和可吸收的高分子如聚酯、膠原質(zhì)、氨基酸類高分子和甲殼質(zhì)組成，可以放置在可能發(fā)生粘連的部位。雖然可生物降解材料如膠原質(zhì)通常具有“生物相容性”，但當(dāng)以某些方式植入后會(huì)留下疤痕，而且也很難精確控制這類材料的降解。
其它材料如有機(jī)硅彈性體、明膠膜和經(jīng)氧化再生的纖維素(簡(jiǎn)稱ORC)的織物也已經(jīng)用作物理阻隔層來防止粘連。某些專利提出可將肝磷酯、類肝素或己糖醛酸己糖胺加入到ORC織物或其它類型材質(zhì)(如透明質(zhì)酸、交聯(lián)或未交聯(lián)的膠原質(zhì)網(wǎng)狀織物、合成吸收高分子、明膠膜、可生物吸收的凝膠膜、經(jīng)氧化的纖維素織物)制成的織膜基體中，這些織膜可與組織器官能很好粘結(jié)、密貼，并可以在30天內(nèi)被完全吸收，詳情參見美國專利4840626、歐洲專利出版物0262890或0376969。然而如前所述，其中很多材料的降解速率很難準(zhǔn)確控制，而且很多材料使用后會(huì)留下傷疤組織。
物理阻隔層還可用來對(duì)受傷部位進(jìn)行覆蓋和保護(hù)。專利PCT/US91/08972提出一種手術(shù)用制品，它在層狀可生物吸收的纖維基體中嵌入片狀的可生物吸收的細(xì)胞阻擋層。美國專利5092884和歐洲專利出版物0334046提出一種手術(shù)用復(fù)合材料，它包含對(duì)修復(fù)手術(shù)損傷有用的可吸收和非吸收的組分，如防止在感染區(qū)域形成小腸疝。不可吸收的組分對(duì)材料起到增強(qiáng)作用，而通過控制可吸收組分的降解能促進(jìn)組織的生長。美國專利5035893提出一種由生物高分子材料片層和聚氨酯薄膜組成的傷口包扎復(fù)合材料，在聚氨酯薄膜和生物高分子材料間可加入抗菌藥物，形成一個(gè)具有三層結(jié)構(gòu)的傷口包扎材料。隨著傷口的愈合，生物高分子材料可以被活體組織吸收，而聚氨酯薄膜能夠從高分子片層剝離出而不會(huì)損害傷口表面。同樣，多種生物高分子材料會(huì)導(dǎo)致傷口形成疤痕。
因此提高工業(yè)化生產(chǎn)的薄膜和其它纖維制品的性能、改進(jìn)降低術(shù)后粘連形成及其在醫(yī)學(xué)其它方面應(yīng)用的方法、避免上述缺陷是非常必要的。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明制備出的可生物降解和/或可生物吸收制品(如薄膜)在使用過程中不存在上述缺陷，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用時(shí)其性能有了提高，使用起來也更加方便。
首先，本發(fā)明中提出的可生物降解和/或可生物吸收的纖維制品是通過將可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料進(jìn)行電紡制成的，這種制品是不同可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的復(fù)合物。
本發(fā)明中提出的可生物降解和/或可生物吸收的纖維制品是通過將可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料進(jìn)行電紡制成的，這種制品也可以是不同可生物降解和/或可生物吸收纖維制成的非對(duì)稱復(fù)合物。
不同纖維可以是不同直徑的纖維，也可以是不同種的可生物降解和/或可生物吸收材料制成的纖維，或者直徑和材料都不相同的纖維。
通常這種制品中亞微米級(jí)纖維的質(zhì)量百分含量至少為20％，最好在50％。
可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料通常是一種可生物降解和/或可生物吸收高分子，這種可生物降解和/或可生物吸收高分子含有如下的單體單元乙交酯、丙交酯、二噁烷酮、己內(nèi)酰胺、三亞甲基碳酸酯、乙二醇和賴氨酸。
可生物降解和/或可生物吸收高分子的實(shí)例之一為可生物降解和/或可生物吸收脂肪族聚酯，更為具體則為聚乙交酯或聚(乙交酯-共-丙交酯)。
此外，由生物組織派生出的材料如膠原質(zhì)、明膠、多肽、蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸及其衍生物或合成生物高分子也能夠作為可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料。
不同的可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維為不同化學(xué)組分的纖維，如不同種類的高分子材料、相同種類但分子量不同的高分子材料、高分子的不同共混物、含不同種類或不同濃度添加劑的材料。
這種纖維制品含有不同類型的纖維，即不同直徑和(或)不同材質(zhì)的纖維，纖維的直徑在幾個(gè)納米到約一微米之間，一般為10～1000納米，更多地在20～500納米之間。不同直徑的纖維包括直徑低于和高于300納米的纖維。
這種纖維制品會(huì)含有小的塊狀可生物降解和/或可生物吸收材料，其尺寸在20～500納米之間，更多地在200～1500納米之間。
這種纖維制品含有至少一種藥物。藥物包埋在可生物降解和/或可生物吸收材料之中，可以在纖維內(nèi)也可以在小的塊狀材料內(nèi)(如果制品中有小的塊狀材料)，其中藥物的濃度或種類有所不同。
這種纖維制品可能具有多層結(jié)構(gòu)，其中至少一層是不同可生物降解和/或可生物吸收纖維構(gòu)成的復(fù)合物(或非對(duì)稱復(fù)合物)，此時(shí)該纖維制品在至少兩層間包埋一種以上的藥物。
這種纖維制品是一種薄膜。
本發(fā)明所指薄膜的厚度通常為10～5000微米，更多地在20～1000微米之間。
本發(fā)明所指的纖維制品是不同材料經(jīng)電紡制成的，該制品是至少一種可生物降解材料的纖維和至少一種不可生物降解材料的纖維組成的復(fù)合物，通常含有亞微米級(jí)的纖維。這種復(fù)合材物也可以是一種非對(duì)稱復(fù)合物。
其次，本發(fā)明還提出了一種能夠防止粘連的阻隔層，它含有一層可生物降解和/或可生物吸收的薄膜，這種薄膜中含有不同可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的復(fù)合物；或由不同可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的非對(duì)稱復(fù)合物。
防止粘連的阻隔層通常含有上述薄膜。
第三，本發(fā)明提出了一種防止粘連的方法，它涉及在手術(shù)部位與鄰近組織間的放置防粘連地阻隔層，阻隔層包含一種可生物降解和/或可生物吸收的薄膜，這種薄膜，含有一種不同可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的復(fù)合物(或非對(duì)稱復(fù)合物)；具有多層的結(jié)構(gòu)，其中至少兩層可生物降解和/或可生物吸收纖維不相同；含有亞微米級(jí)的可生物降解和/或可生物吸收纖維，其中至少含有一種藥物。
本方法與前述阻隔層的使用有關(guān)。
第四，本發(fā)明提出了一種用于藥物控制釋放的體系，該體系包括待釋放藥物和攜帶并能控制藥物釋放速率的可生物降解和/或可生物吸收的纖維制品，纖維制品含有不同可生物降解和/或可生物吸收纖維構(gòu)成的復(fù)合物或不同可生物降解和/或可生物吸收纖維構(gòu)成的非對(duì)稱復(fù)合物。
通常該體系包括前述的纖維制品和可生物降解和/或可生物吸收材料。
第五，本發(fā)明提出一種在動(dòng)物體目標(biāo)部位植入藥物并達(dá)到可控釋放的方法及其體系，藥物控制釋放體系包括被釋放的藥物和可生物降解和/或可生物吸收的纖維制品。藥物物理吸附于纖維制品上，從而實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。這些纖維制品是不同可生物降解和/或可生物吸收纖維的復(fù)合物或者不同可生物降解和/或可生物吸收纖維的不對(duì)稱復(fù)合物。
通常這種方法涉及到上述體系的使用。
本發(fā)明介紹了可生物降解和/或可生物吸收的纖維制品(如膜)，它提高了藥物使用性能和藥物應(yīng)用的可操作性，包括防粘連性能的提高；本發(fā)明也介紹了由尺寸可控、形貌可控和生物降解可控的、并能用于藥物控制釋放的纖維構(gòu)成的纖維制品。
本發(fā)明的部分其它目的、優(yōu)點(diǎn)和新特點(diǎn)將在隨后的描述和例子中給出說明，其它部分對(duì)于那些熟知下述過程的專業(yè)人員則是顯而易見的，或者能夠通過使用這項(xiàng)發(fā)明而被認(rèn)識(shí)到。這項(xiàng)發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)有可能通過表征手段及其組合來了解并獲得，尤其是在附錄中所給出的表征手段。


圖1電紡裝置的示意圖。
圖2多噴頭電紡裝置的噴頭排列示意圖。
圖3(a)多噴頭電紡裝置的噴頭側(cè)視圖。
圖3(b)是圖3(a)所示的沿IV-IV線切割的噴絲頭系統(tǒng)剖視圖。
圖3(c)是圖3中多噴絲頭系統(tǒng)的仰視圖。
圖4用含1wt％KH2PO4溶液電紡的PLA-co-PGA薄膜的SEM照片。
圖5用不含鹽溶液電紡的PLA-co-PGA薄膜的SEM照片。
圖6實(shí)例1中薄膜的SEM照片。
圖7實(shí)例4中薄膜的SEM照片。
圖8實(shí)例4中藥物釋放測(cè)試結(jié)果曲線。
圖9實(shí)例5中PLA薄膜的SEM照片。
圖10實(shí)例6中生物降解測(cè)試結(jié)果曲線。
圖11實(shí)例7中PLA薄膜SEM照片。
圖12實(shí)例7中PLA薄膜經(jīng)過一星期降解后的SEM照片。
圖13實(shí)例8中實(shí)驗(yàn)結(jié)果曲線。
圖14實(shí)例8中張力計(jì)讀數(shù)結(jié)果曲線。
圖15實(shí)例9中抗菌測(cè)試結(jié)果曲線。
圖16實(shí)例10中電紡膜的SEM照片。
圖17實(shí)例10中部分生物降解薄膜的SEM照片。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及可生物降解和/或可生物吸收纖維制品及其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用方法，包括防止愈合傷口與周圍組織之間術(shù)后的粘連形成以及藥物的可控釋放。
本發(fā)明涉及可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料的電紡纖維制成的可生物降解和/或可生物吸收纖維制品，這種纖維制品含有不同可生物降解和/或可生物吸收纖維的復(fù)合物。
該纖維制品會(huì)含有不同種可生物降解和/或可生物吸收纖維的不對(duì)稱復(fù)合物；該纖維制品也可能含有至少一種不可生物降解/不可生物吸收材料。
“可生物降解”是指材料在植入動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物)體內(nèi)后能夠分解(通常是逐漸的分解)。
“可生物吸收”是指材料植入動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物)體后能夠被吸收或再吸收，以至于最終在植入點(diǎn)無法檢測(cè)它的存在。
“可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料”是指任何生物相容、可生物降解和/或可生物吸收并能夠制成纖維的材料(下文有詳細(xì)描述)，這種材料可以制成適于植入動(dòng)物體內(nèi)的纖維制品，并且可以被動(dòng)物體生物降解和生物吸收。
可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料更確切地說是一種可生物降解和/或可生物吸收的高分子，在Bezwada Rao S等人編著的《生物可降解聚合物手冊(cè)》(HandBook of Biodegradable Polymer，A.J.Domb，J.Kost和D.M.Wiseman編著，Hardwood Academic出版社，The Netherland，29-61頁)的“聚二氧六環(huán)及其共聚物”一節(jié)中能找到適當(dāng)?shù)睦樱颂幍膬?nèi)容請(qǐng)參閱參考文獻(xiàn)。
可生物降解和/或可生物吸收高分子通常包含下述單體乙交酯、丙交酯、二噁烷酮、己內(nèi)酯、1，3-丙二醇碳酸酯、乙二醇和賴氨酸，“包含單體”是指高分子由特定單體生成或含有特定單體單元。高分子可以是均聚物、無規(guī)或嵌段共聚物，或者是這些單體任意組合的雜聚物，材料可以是含有這些單體的無規(guī)共聚物、嵌段共聚物和均聚物、共聚物和/或雜聚物的共混物。
一個(gè)可生物降解和/或可生物吸收高分子實(shí)例為可生物降解和可生物吸收的線形脂肪族聚酯，如聚乙交酯(PGA)和它的無規(guī)共聚物——乙交酯丙交酯共聚物(PGA-co-PLA)。美國聯(lián)邦食品與藥物管理局(簡(jiǎn)稱FDA)已經(jīng)允許在外科手術(shù)上使用這些聚合物，如作為醫(yī)用縫合線。這些可吸收的合成材料的優(yōu)點(diǎn)在于它們的降解是通過水環(huán)境(例如體液)中主鏈酯基的簡(jiǎn)單水解而完成的，降解產(chǎn)物最終可以分解為二氧化碳和水或被腎排出體外。這些聚合物與纖維素基的材料完全不同，纖維素基材料不能被人體吸收。
這些材料也是非常有效的藥物載體，因?yàn)樗鼈兪歉咝?、?fù)載藥物的聚合物基質(zhì)，并滿足藥物釋放的幾個(gè)條件，包括生物相容性和可生物降解性。因?yàn)榫畚锛捌涔簿畚锏慕M成與物理性能之間不存在線性關(guān)系，所以這些材料的降解速率和負(fù)載藥物的釋放速率可以大致由改變分子結(jié)構(gòu)來控制。但是，通過控制纖維的直徑(達(dá)到納米尺度)和纖維的堆積形貌(隨后將詳細(xì)敘述)，降解速率和藥物釋放速率也可以精細(xì)地調(diào)控。例如，Dunne等人研究了工藝過程、粒子特性和介質(zhì)溫度對(duì)PGA-co-PLA球形粒子降解的影響，發(fā)現(xiàn)在降解速率和粒子大小之間存在線性關(guān)系，較大的粒子降解較快。
其它合適的生物相容高分子包括聚甲基丙烯酸羥烷基酯(甲基丙烯酸酯乙酯)、聚乙烯基吡咯烷酮和聚丙烯酰胺等聚合物的水凝膠，其它可生物吸收材料為生物大分子，包括骨膠、明膠、藻酸、甲殼素、脫乙酰殼多糖、血纖維蛋白、透明質(zhì)酸、葡聚糖、聚氨基酸、聚賴氨酸及其它們的共聚物。上述物質(zhì)的任何組合，包括它們的共聚物和共混物都可以在本專利使用，這些可生物吸收材料能夠通過已知方法制備。
特別有用的可生物降解和/或可生物吸收高分子包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚二噁烷酮及其無規(guī)和嵌段共聚物，具體的高分子為聚-D，L-丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物(85∶15)和丙交酯乙交酯共聚物(75∶25)。
用于本發(fā)明纖維制品的可生物降解和/或可生物吸收高分子，其分子量在1000到8,000,000g/mole范圍內(nèi)適宜，在4000到250,000g/mole之間更好。
“不同可生物降解和/或可生物吸收纖維的復(fù)合物”是指任何不同的纖維的復(fù)合物，這些纖維彼此交錯(cuò)形成纖維狀的基質(zhì)，可以制成膜或其它三維可剪裁的形狀，比如管、棒、塞。
“不同可生物降解/可生物吸收纖維的不對(duì)稱復(fù)合物”指的是由不同可生物降解/可生物吸收纖維形成的復(fù)合物，至少具有如下特征之一非均勻空隙率、不同堆積形貌、不同纖維的相對(duì)含量或者不同纖維的相對(duì)含量在復(fù)合物中是漸變的。例如，不同可生物降解/可生物吸收的不對(duì)稱復(fù)合物制成的薄膜，其空隙率、形貌或纖維相對(duì)含量的變化沿薄膜表面的水平或垂直方向發(fā)生改變，因此對(duì)于這種不同可生物降解/可生物吸收纖維的不對(duì)稱復(fù)合物而言，其直徑為亞微米的纖維會(huì)全部富集在薄膜的某一側(cè)面，而另一側(cè)面的含量為零，并且該亞微米纖維的含量沿著薄膜厚度方向逐漸降低。
“不同可生物降解/可生物吸收的纖維”指的是不同直徑的纖維和不同可生物降解/可生物吸收材料的纖維，或者同時(shí)含有不同可生物降解/可生物吸收材料和不同直徑的纖維。
“不同直徑纖維”指的是纖維的直徑不同。
“不同可生物降解/可生物吸收纖維”指的是具有不同化學(xué)組成的纖維，例如不同種的聚合物材料、具有不同分子量的同種聚合物材料或者添加劑(如藥物制劑)的種類和含量不同。
具體來說，纖維制品包含不同的纖維，其直徑的變化范圍從幾納米～1000納米，較佳的分布范圍為10納米～1000納米，最佳的分布范圍是20納米～500納米。
纖維制品含有不同直徑的纖維，并且亞微米直徑纖維的含量是可以控制的。纖維制品通常含有10wt％亞微米直徑的纖維，含20wt％亞微米直徑的纖維較為理想，亞微米直徑纖維的最佳含量為50wt％。
一般說來，纖維制品包括至少一種藥物制劑，此時(shí)一種或幾種藥物制劑包埋于纖維制品中，較為理想的情況是在成纖之前混合藥物制劑和生物吸收材料(如聚合物)。
藥物試劑需要將其溶解在某種溶劑中，而這種溶劑可能與電紡過程中使用的溶劑不相容，嵌段共聚物具有表面活性劑的作用，能夠解決這一問題。形成膠束殼層的嵌段共聚物中的一個(gè)嵌段與形成納米纖維的纖維材料相容，而化學(xué)組成不同的另一嵌段可與藥物制劑有較好的相容性。例如，聚(乳酸-氧化乙烯)嵌段共聚物可形成與聚乳酸溶液相容的膠束，而親水性強(qiáng)的聚氧乙烯內(nèi)核可以負(fù)載較多親水性的藥物試劑。膠束的性質(zhì)以及負(fù)載藥物的能力由嵌段的化學(xué)組成、分子結(jié)構(gòu)、嵌段長度以及嵌段長度比決定的，與纖維材料相容的膠束可以在加工過程中與納米纖維復(fù)合，此外膠束的性質(zhì)還可以控制藥物的釋放速度，例如玻璃態(tài)的膠束內(nèi)核會(huì)降低藥物的釋放速度。
“藥物試劑”指的是在醫(yī)學(xué)上可以臨床使用的一種物質(zhì)或多種物質(zhì)的混合物，它包括藥物、酶、蛋白質(zhì)、肽、糖蛋白、激素或診斷試劑，例如可釋放的染料或示蹤劑，雖然這種染料或示蹤劑沒有生物活性，但對(duì)臨床診斷很有用，例如磁共振成像(MRI)。
根據(jù)本發(fā)明而使用的典型藥物試劑包括抗菌藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、麻醉藥、抗癲癇藥、抗組胺劑、抗炎藥、心血管藥、診斷試劑、類交感神經(jīng)藥物、類膽堿藥物、抗腐魚毒藥、抗痙攣藥、激素、增長素、肌肉緩釋劑、腎上腺神經(jīng)阻塞劑、抗腫瘤藥、免疫抑止劑、腸胃藥物、利尿劑、甾醇和酶，根據(jù)本發(fā)明而使用的復(fù)合藥物也包括在內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明業(yè)已而實(shí)現(xiàn)藥物試劑針對(duì)病灶給藥。在某些情況下，如局部腫瘤的化療，針對(duì)病灶給藥要比一般性給藥效果好，此時(shí)藥物對(duì)遠(yuǎn)處組織或器官所產(chǎn)生的副作用很小，并且能夠?qū)Σ≡钸M(jìn)行高效治療。根據(jù)本發(fā)明制備的薄膜可以使增長素、抗炎藥、免疫抑止劑和/或抗菌藥定向作用，因而它是一種理想的加快傷口或刀口愈合的藥物釋放體系；根據(jù)本發(fā)明得到的制品可用于麻醉劑的針對(duì)病灶給藥，是一種理想的制痛藥物釋放體系。
上述纖維制品可以是一種薄膜形式的制品。盡管為與本發(fā)明敘述保持一致，下面要討論的是薄膜，但是這些討論也適用于其它三維制品，包括管、棒、塞和塊等。
從某個(gè)方面來說，本發(fā)明涉及降解速率可控的可生物降解/可生物吸收薄膜，化學(xué)組成(如特定聚合物或聚合物的共混物)、纖維直徑、薄膜形態(tài)、分子量分布以及薄膜空隙率等皆可用來控制薄膜的降解和/或吸收速率，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物試劑釋放速率的可控性，因此在纖維內(nèi)含有藥物試劑的薄膜非常適合用作藥物的可控給藥載體。
薄膜也是含有不同藥物試劑或不同的藥物試劑的纖維復(fù)合體，根據(jù)藥物試劑的特性和釋放曲線就可以設(shè)計(jì)獨(dú)特的治療方案。
比如含有可生物降解/可生物吸收的無紡片層復(fù)合薄膜，如上所述片層有相同或不同的化學(xué)組分、纖維直徑、薄膜形態(tài)以及空隙率，多層復(fù)合的薄膜為精確控制降解和藥物釋放提供了新的思路。為此，藥物試劑可以包埋于多層薄膜之間，而不是直接將藥物試劑添加到纖維本身中。例如，薄膜可以負(fù)載在不可吸收的增強(qiáng)層(如Marlox網(wǎng))上。
本發(fā)明涉及的纖維制品是由不同材料的不同電紡纖維制成，這種纖維制品含有不同纖維組成的復(fù)合物，而這種纖維至少含有一種可生物降解材料和至少一種不可生物降解的材料。
除了做藥物釋放的載體外，本發(fā)明的薄膜尤其適合用作防粘連阻隔材料。
本發(fā)明所涉及的薄膜作為不同組織之間或者組織與骨骼之間的阻隔物，從而達(dá)到防止它們互相粘合的目的，包括且不僅局限于以下情況女性體內(nèi)生殖器官(例如子宮、輸卵管、卵巢)間阻隔物；女性體內(nèi)生殖器官與腹膜間的阻隔物；用作腹腔鏡檢查的阻隔物；牙周組織間的阻隔物；軟骨間或軟骨與骨骼間的阻隔物；消化器官間的阻隔物；脊髓阻隔物；消化器官與腹膜間的阻隔物；心外膜與其周圍組織(如心包膜、隔脂肪、胸膜以及胸骨間)阻隔物；腱與腱鞘(如腕關(guān)節(jié)和踝的腱和腱鞘)間的阻隔物；骨裂包縛物；肌肉組織與骨骼間的阻隔物；食道與胸骨間的阻隔物；膽泡與腹膜間的阻隔物；以及陰囊手術(shù)的阻隔物。
本發(fā)明涉及的薄膜可以用于組織的導(dǎo)向再生。例如，這種薄膜可以用于覆蓋體內(nèi)穿孔(如血管、體內(nèi)器官、鼻隔膜和耳膜的穿孔)，還可以用于重建腹腔壁，或者用于易出現(xiàn)或已經(jīng)出現(xiàn)疤痕的部位(如腹股溝疝氣)。此時(shí)，薄膜如同補(bǔ)丁一樣覆蓋穿孔直至痊愈，同時(shí)共聚物被吸收?？梢哉J(rèn)為，這種薄膜也可以用作燒傷的覆蓋物，起著補(bǔ)丁的作用直至燒傷痊愈。
本發(fā)明所涉及的薄膜可用作潰瘍的初步處理，設(shè)計(jì)一種多孔滲水薄膜用以刺激纖維組織的繁殖，用它處理潰瘍面，創(chuàng)傷面易于再生皮膚。
本發(fā)明所涉及的薄膜也可用于間接治療，它可以在愈合過程中保護(hù)神經(jīng)神經(jīng)、器官和粘膜，以免在其上形成纖維組織。
這種薄膜可以用于防止手術(shù)或創(chuàng)傷后體內(nèi)凝血的形成。
這種薄膜也可以用于覆蓋裸露的皮膜表面或易損部位，例如，損壞了的中耳粘膜或其它粘膜表面、薄的動(dòng)脈壁或外科手術(shù)的裸露區(qū)域，例如骨盆的外科手術(shù)裸露區(qū)域。
這種薄膜可用于阻止纖維原細(xì)胞的生長，或者用作連接或修復(fù)被切斷的神經(jīng)末梢以及修復(fù)發(fā)炎神經(jīng)的神經(jīng)結(jié)合材料。
本發(fā)明所涉及的膜可成型或構(gòu)造成不同的形狀，包括平板狀、管狀、棒狀、或者是其它適用于某些特殊場(chǎng)合的三維制品，但是其形狀還不僅僅限于這些。
本發(fā)明所涉及的用于手術(shù)防粘連膜，通常被做成所需大小與外形的片膜。實(shí)際應(yīng)用中，外科醫(yī)生能方便地從這種片膜中切出他所需要的形狀，由于膜的柔韌性使得醫(yī)生能很好地將它置于受傷部位的周圍。膜還能做成帶狀而包在器官的周圍，比如包在腸上來防止粘連。本發(fā)明的抗粘連膜，常制成帶狀并通過綁縛或其他方法固定在受傷部位?？梢灶A(yù)料防粘連膜能被手術(shù)縫合線固定于受傷部位上，膜的柔韌性能使得它隨著身體的常規(guī)運(yùn)動(dòng)相應(yīng)彎曲或伸長，而不會(huì)使身體受過多限制。
因此，本發(fā)明也涉及一種防止手術(shù)后粘連的方法。這種方法包括在需要進(jìn)行手術(shù)的部位與其相鄰組織之間放置一個(gè)防粘連隔膜，它包含一種可生物降解與可吸收的膜片，優(yōu)選如上述的可生物降解與/或可生物吸收的膜片。這種膜片可以是多層結(jié)構(gòu)，最少含有互不相同的兩層可生物降解與/或可生物吸收纖維，或者含有亞微米級(jí)的可生物降解與/或可生物吸收的纖維，這些纖維中應(yīng)至少含有一種醫(yī)藥成分，最好為抗生素。
此處所描述的防粘連膜的實(shí)施方案已在實(shí)際中得到很好的應(yīng)用，譬如用于內(nèi)窺鏡。內(nèi)窺鏡手術(shù)過程中，用套管或者導(dǎo)管伸到身體內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，這樣創(chuàng)口面很小，同時(shí)手術(shù)部位接觸的外來入侵物也最少。在腹腔鏡手術(shù)過程中，手術(shù)通過一根導(dǎo)入的細(xì)小導(dǎo)管在腹內(nèi)進(jìn)行。通過導(dǎo)入管子的內(nèi)窺鏡經(jīng)常被用作觀察儀器，能使醫(yī)生了解到病人身體內(nèi)部的情況。
某些內(nèi)窺鏡與腹腔鏡手術(shù)過程要求用吹入治療法，此時(shí)插入身體里的儀器應(yīng)該是完全密封的，以確保氣體不能通過身體的創(chuàng)口進(jìn)出，此外內(nèi)窺鏡與腹腔鏡手術(shù)過程常常要求醫(yī)生對(duì)遠(yuǎn)離創(chuàng)口的器官、組織與/或血管進(jìn)行手術(shù)，因此合適的儀器通常又長又窄，并且是在儀器近端進(jìn)行功能控制的。
依照本發(fā)明，任何含有防粘連膜的裝置都可以通過一根導(dǎo)管導(dǎo)入體內(nèi)并放置在指定部位。一旦隔膜被放置到指定部位，通過儀器就可以隨意地被縫合、釘或以其他方式固定在目標(biāo)部位的表面。
因此，從另一方面本發(fā)明給出了一種防止手術(shù)粘連的方法，它包括在需要手術(shù)部位與鄰近組織之間植入一個(gè)能防粘連膜，更多詳細(xì)的應(yīng)用已在上面討論過。
可生物降解與/或可生物吸收聚合物的納米纖維構(gòu)造技術(shù)可生物降解與/或可生物吸收纖維的電紡成膜本發(fā)明所涉及的膜基本上是利用多噴頭電紡系統(tǒng)通過電紡制備的。多噴頭系統(tǒng)有一排噴絲頭，里面裝有含可生物降解與/或可生物吸收的成纖材料的導(dǎo)電流體，并且不同的噴頭能夠進(jìn)行獨(dú)立控制，因此不同的多噴頭電紡系統(tǒng)能制備出不同的纖維制品，正如上面描述的那樣。
而且，采用本發(fā)明所述的方法能夠高效地制備出亞微米級(jí)的纖維，例如從直徑為700微米的單孔中噴出40％的聚合物溶液，最終形成直徑為250納米的維纖，其拉伸比率為7.84×106。如果每個(gè)噴頭噴出物(導(dǎo)電流體)的流出速率達(dá)到約10微升/分鐘，噴頭的成絲速率最終將達(dá)到136米/秒左右。因此參照本發(fā)明，使用數(shù)量足夠多的這類噴頭，就可以進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。
所用導(dǎo)電流體最好為上述聚合物的溶液。用來成膜的聚合物事先溶解在溶劑里，所用溶劑可以是任何一種能溶解聚合物并能進(jìn)行電紡的液體，最好從N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二口惡烷、乙醇和氯仿中選擇，或者是它們的混合物。
導(dǎo)電流體還含有能產(chǎn)生多余電荷、促進(jìn)電紡的鹽類，合適的鹽類包括氯化鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、碘酸鉀、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、碳酸氫納和氯化鈣，或者是這些鹽類的混合物。
組成導(dǎo)電流體的聚合物溶液一般含有1wt％～80wt％的聚合物，更佳的范圍是10wt％～60wt％；導(dǎo)電液體的粘度一般在50～2000毫泊，較佳的選擇為200～700毫泊。
電紡過程中所使用的電壓優(yōu)選選擇為5～100千伏，更優(yōu)選的是在10～50千伏之間。導(dǎo)電液體流經(jīng)噴頭(或者電極)時(shí)的速率一般選在0.1～1000微升/分鐘，更優(yōu)選的是在1～250微升/分鐘之間。
根據(jù)本發(fā)明制備膜的裝置如圖1所示，它是一個(gè)多噴頭電紡系統(tǒng)，一些不妨礙理解這項(xiàng)發(fā)明的裝置如熱交換器、泵和壓縮機(jī)等在圖中沒有標(biāo)出。
如圖1所示，含有可生物降解聚合物的導(dǎo)電流體從一個(gè)微量泵1中輸出。導(dǎo)電流體最好含有可生物降解的聚合物、溶劑和鹽，如含有25wt％聚乳酸與1wt％磷酸二氫鈉的二甲基甲酰胺溶液，一種或多種的醫(yī)藥成分可以根據(jù)需要加入到導(dǎo)電流體中。計(jì)算機(jī)2與泵1相連，通過控制泵壓與流量來對(duì)流經(jīng)指定噴頭的導(dǎo)電流體的流速進(jìn)行控制。流動(dòng)速率的改變依賴于支持膜3的速率以及膜的物理性質(zhì)，如厚度、纖維直徑、孔的尺寸和膜的密度等。
泵1將導(dǎo)電流體泵入到含有集管5的多噴頭電紡系統(tǒng)4中，集管5有很多噴頭6，通過能產(chǎn)生高壓的電源7給噴絲頭施加大約20到50千伏的電壓。在多噴頭電紡系統(tǒng)4上加一個(gè)罩，用來調(diào)節(jié)溶劑的揮發(fā)速率。
在多噴頭電紡系統(tǒng)4的下面放置一塊金屬平板9，這樣噴絲頭6與金屬平板9之間形成電場(chǎng)，導(dǎo)致導(dǎo)電流體從噴頭以細(xì)小的噴流地噴在金屬片9上，從而形成亞微米級(jí)的細(xì)絲或纖維。
可移動(dòng)的架子3放置在噴頭6與金屬平板9之間用來收集從噴頭出來的、可形成相互粘結(jié)的纖維網(wǎng)絡(luò)，架子3沿展開滾筒10到重繞滾筒11的方向移動(dòng)。
微量控制泵系統(tǒng)與地絕緣，并使用獨(dú)立的變壓器12為它提供電源。
紡絲的后工序13包括干燥、退火、膜的轉(zhuǎn)移(如從一個(gè)不銹鋼網(wǎng)孔的底物轉(zhuǎn)移到另一底物上，如Malox網(wǎng)膜)與后續(xù)的調(diào)整。
對(duì)多噴頭電紡系統(tǒng)的噴頭進(jìn)行必要的排列設(shè)計(jì)，可以確保制備出厚度均一的膜制品；罩、加熱箱和樣品處理池也可以控制溶劑的揮發(fā)速率，以保證制品的機(jī)械性能；膜的厚度在數(shù)十到數(shù)百微米范圍內(nèi)都能得到精確的控制。對(duì)電紡過程及裝置的改進(jìn)，更加詳細(xì)的描述可以參見當(dāng)天一起提交的一項(xiàng)共同所有的未決專利，專利號(hào)為No.WO 2002092888，名稱是“電紡聚合物纖維與膜的制備裝置和方法”，結(jié)合本發(fā)明將可以為所有目的不同的紡絲提供參考。
導(dǎo)電流體電學(xué)/機(jī)械性質(zhì)的變化導(dǎo)電流體的電學(xué)與機(jī)械性質(zhì)會(huì)影響電紡膜最終的性能。高分子溶液的電導(dǎo)率隨著有機(jī)/無機(jī)離子化合物的加入而發(fā)生顯著的變化，流體的磁流體力學(xué)性質(zhì)取決于其物理和機(jī)械性質(zhì)(如表面張力、粘度和粘彈性)和電學(xué)性質(zhì)(如電荷密度和極化率)的共同作用，例如將表面活性劑加入到聚合物溶液中將使流體的表面張力減小，因此在很多場(chǎng)合下靜電場(chǎng)能夠影響噴流形狀和噴流流速。利用某種傳送泵系統(tǒng)在恒定壓力或恒定流速下控制被傳送流體的流量，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)被傳輸流體的粘度影響的控制。
電極設(shè)計(jì)在根據(jù)本發(fā)明的另一種制備膜的方法中，通過控制電紡過程噴射流體的形成而實(shí)現(xiàn)纖維尺寸的良好控制。為此，除使用帶電的噴頭和平板外，使噴頭帶正電以便聚合物溶液形成液滴，在平板電極中心開一個(gè)小孔以便噴射流的形成，這個(gè)小孔是噴射流穿過電極板的通道。如果在帶正電的噴頭上的聚合物液滴具有2～3mm的典型尺度，并且平板電極與噴頭之間的距離大約為10mm，則可以形成一合理的靜電位。這兩個(gè)電極之間的短距離意味著靜電壓可能相當(dāng)?shù)?，然而此時(shí)電場(chǎng)強(qiáng)度的大小足以滿足電紡的需要。通過改變單個(gè)噴頭的電位，則可以控制和調(diào)節(jié)噴出物的形成。這樣大大降低施加于噴絲頭上的電位，從通常的大約15kV降低到大約1.5～2kV，其大小與平板電位有關(guān)。形成穩(wěn)定噴絲流所必需的噴頭電位依賴于特定導(dǎo)電流體的電學(xué)/機(jī)械性能。
噴射流體加速和傳輸?shù)目刂圃诟鶕?jù)本發(fā)明的另一種制備膜的方法中，單個(gè)噴頭噴射流的移動(dòng)也是精確控制的。噴射流穿過平極電板出孔時(shí)帶正電，盡管此流體在移動(dòng)過程中傾向于自己伸張，但是沒有外加電場(chǎng)作用時(shí)，噴射流在移動(dòng)過程中將很快變得不穩(wěn)定，即帶電流體將會(huì)逸散，導(dǎo)致流體微觀性能和宏觀性能的控制降低。該不穩(wěn)定性可以避免，將一個(gè)精心設(shè)計(jì)的探針電極緊隨放置在平板電極和一組(等)間隔的平板電極之后，平板電極的放置(如探針電極板和平板電極板)須使靜電位沿(直)移動(dòng)路徑均勻分布。設(shè)置噴頭的基電位高于參比電位(地面電位)大約20～30kV從而獲得加速電場(chǎng)，探針電極的靜電位則略低于平板電極的基電位，此復(fù)合電極能夠把噴射流傳輸?shù)侥繕?biāo)區(qū)域。
噴射流體的操作根據(jù)本發(fā)明的另一種制備膜的方法則使用“交替梯度”(AG)技術(shù)實(shí)現(xiàn)單個(gè)噴射流的聚焦，即使用兩對(duì)靜電四極透鏡達(dá)到聚焦的目的，與第一組透鏡有同樣幾何排列的第二組透鏡帶有一相反(交替)電場(chǎng)梯度。例如，帶正電噴射流經(jīng)過第一組透鏡之后聚焦在xz平面，隨即在第二組透鏡之后又被重新聚焦在xz平面，z-方向指的是最初流動(dòng)傳輸?shù)姆较?。將一三角波施加到一組四極透鏡的電壓上，噴射流會(huì)掃過目標(biāo)區(qū)域，由此達(dá)到噴射流方向的控制。此外，隨“掃過”電位波形的變化，可以在靶標(biāo)上形成預(yù)期的圖形。
通過電紡設(shè)計(jì)圖形根據(jù)本發(fā)明的另一種制備膜的方法如圖2所示，導(dǎo)電流體經(jīng)過一組電紡噴頭20而被電紡。該組電紡噴頭裝配在一個(gè)電絕緣基座21上，每個(gè)噴頭有兩對(duì)(X和Y方向)微型掃描電極22。噴頭20和掃描電極22以導(dǎo)線相連，這樣任一聚合物溶液噴絲流隨意停止或啟動(dòng)，而且能夠被傳輸?shù)匠叽绱_定的目標(biāo)區(qū)域。由于每一個(gè)噴頭20能夠通過電流獨(dú)立關(guān)啟，因此響應(yīng)會(huì)相當(dāng)快。此外不同噴頭20能夠輸出不同的溶液，例如不同噴頭輸出不同的聚合物、不同種類或不同濃度的藥物組成的溶液。總之，即可在制備出的膜上得到預(yù)先設(shè)計(jì)的圖案，此圖案能夠通過電腦精確控制，并且適用于特殊的醫(yī)學(xué)場(chǎng)合。
多噴射狹縫口模的幾何形狀根據(jù)本發(fā)明的另一制備薄膜的設(shè)備如圖3(a)～3(c)所示，一個(gè)多噴電紡系統(tǒng)30包含一組電紡噴頭31，該組噴頭31位于狹縫32中，構(gòu)成狹縫口模33，狹縫口模33連接于高壓之上，并作為一電極放置在平板電極34之上。圖3(c)詳細(xì)描述了每一個(gè)噴頭31通過選定的窄狹縫35相連，這樣每一個(gè)噴頭31通過狹縫35與相鄰的噴頭31相連，傳輸?shù)牧黧w將不會(huì)流過狹縫35，但以較大壓力被擠出流過每個(gè)噴頭31。
采用狹縫口模方式與單絲頭相比具有三個(gè)顯而易見的優(yōu)點(diǎn)1)狹縫口模由兩個(gè)分離的部分組成，它們可用于控制噴頭有效的打開尺度，即通過改變兩者的距離獲得理想的噴頭有效打開尺度；2)存在于較大開口之間的狹縫允許流體流動(dòng)，從而補(bǔ)償噴絲頭之間的壓力差；3)狹縫的存在也能減少流體的潛在阻塞。
用狹縫口模法能夠獲得具有多種構(gòu)造的膜，例如可以用此狹縫口模設(shè)備制備不同尺寸的納米纖維。
通過加工參數(shù)控制降解率如上所述，在電紡加工中膜的纖維直徑和形態(tài)可以通過改變工藝參數(shù)而得到控制。由于降解率反比于纖維直徑，因此通過改變工藝參數(shù)就可以控制膜的降解速率，還可以控制藥物負(fù)載效率和藥物釋放速率。
例如改變電荷密度(通過添加鹽)能顯著地影響纖維直徑。當(dāng)向PLA-co-PGA溶液中添加1wt％KH2PO4，纖維直徑(如圖4的SEM圖)比沒有加鹽時(shí)制備的纖維(如圖5)直徑小，因此可以認(rèn)為高的帶電密度通常有利于獲取細(xì)纖維，而低的帶電密度有利于獲取粗纖維。其它鹽(如NaCl、KH2PO4、KIO和K3PO4)與肌體在生物學(xué)上是相容的，也取得了預(yù)期的結(jié)果。
控制藥物釋放率及測(cè)試抗菌效果當(dāng)一種藥物負(fù)載于膜的纖維中，藥物的釋放速率是纖維直徑的函數(shù)，這樣就可以精確控制負(fù)載于膜中藥物的釋放。許多外科手術(shù)經(jīng)常導(dǎo)致直腸和大腸的粘連，并導(dǎo)致術(shù)后感染的發(fā)生。將藥物抗生素負(fù)載于膜中并以預(yù)定時(shí)間釋放，可以降低膿腫和感染的發(fā)生。
具體實(shí)施例方式
以下非限定的實(shí)例用于說明本發(fā)明的具體情況，包括根據(jù)本發(fā)明的膜制備、分析和測(cè)試過程。
實(shí)例1膜的制備如下在室溫下使PLG共聚物顆粒(特性粘度0.55～0.75，Birmingham Polymers Inc.，AL)溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，得到30wt％PLG共聚物/DMF溶液。將該溶液吸入到5ml配有20#針頭的注射器中，通過聚四氟乙烯試管(內(nèi)徑0.76毫米)送到開有直徑為0.75毫米出孔的電極上。溶液由注射泵(HarVard Apparatus”44”系列，MA)泵出并控制，流速為20μl/min。25kV的正高壓(Glassman高壓公司)施加到電極上，電極到收集平板的距離為15cm，在此條件下可以形成細(xì)微電紡流，并可在30秒內(nèi)穩(wěn)定。收集平板可動(dòng)，并由步進(jìn)電機(jī)控制，它以1mm/sec持續(xù)運(yùn)動(dòng)直至獲得膜厚均一、厚約100微米的膜。膜的SEM圖像如圖6所示。
實(shí)例2根據(jù)本發(fā)明采用多噴頭電紡系統(tǒng)制備的可生物降解和可生物吸收膜的過程如下于室溫下使聚合物粉末緩慢溶解于DMF溶劑，得到8wt％聚丙烯腈(Aldrich化學(xué)公司)/DMF溶液。在溶液完全混合均勻后，吸入到6個(gè)5ml配有20#針頭的注射器中，通過聚四氟乙烯試管(內(nèi)徑0.76毫米)送到6個(gè)分別帶有直徑0.75毫米出孔的電極上。聚合物溶液由注射泵(HarVardApparatus”44”系列，MA)泵出并控制，流速為25μl/min；在電極上施加26kV的正高壓(Glassman High Voltage Inc)以使6個(gè)噴頭噴出穩(wěn)定的電紡液流。電極到收集平板的距離是15cm，電極尖端的間距約為2cm。通過改變適當(dāng)參數(shù)，如提高施加電壓，電極(噴頭)間距更小。收集平板可動(dòng)，并由步進(jìn)電機(jī)控制，以1mm/sec持續(xù)移動(dòng)直至獲得厚度均一、厚約100微米的可生物吸收和可降解的薄膜。
實(shí)例3用下述方法制備適合電紡的聚合物溶液，該溶液中添加了一種抗菌素試劑。從Birmingham Polymers公司購買的聚乳酸(PLA)樣品(Birmingham AL，產(chǎn)品號(hào)D98120，重均分子量1.09×105g/mol，分子量分布1.42)室溫存放在真空烘箱中。試劑顆粒溶解在二甲基甲酰胺(DFM，F(xiàn)isher Scientific，F(xiàn)airlawn，NJ)，配置成25wt％的溶液；抗菌素為MefoxinTM(Merck &Co公司的產(chǎn)品，West Point，PA)，溶解在蒸餾水中，然后以適當(dāng)?shù)谋壤蚉LA/DMF溶液混合，使得混合液中PLA/抗菌素比例為9∶1。以此混合液進(jìn)行電紡，可以得到穩(wěn)定的射流，如實(shí)例1所描述。
實(shí)例4使用和實(shí)例1相似的方法制作第2種薄膜，不同之處在于抗菌素試劑是在電紡之前加入到聚合物中的，而且改變了施加于電極上的電壓。將0.6g的抗菌素Mefoxin(Merck &Co公司)加入0.4g的水中，然后在輕微地?cái)嚢柘?，很?逐滴)地將抗菌素溶液加入到聚合物溶液中，直至PLG/抗菌素試劑比例為19∶1。在電極上施加20KV的正電壓(Glassman High Voltage公司)，其它參數(shù)皆與實(shí)例1相同。含有該抗菌素試劑薄膜的SEM(電子掃描顯微鏡)照片如圖7所示。
試劑釋放速率的測(cè)定方法如下將薄膜放置在磷酸鹽緩沖(PBS)溶液中，然后用紫外吸收光譜(234nm)測(cè)量在緩沖溶液中試劑濃度隨時(shí)間的變化。試劑在PBS中的釋放速率曲線如圖8所示。
實(shí)例5一種制備薄膜的方法如下將PLA顆粒緩慢地溶解在DMF中，得到35wt％的PLA聚合物/DMF溶液，然后用注射泵以20微升/分的流量將該溶液注入到電極中。圖9顯示了用該方法制備的電紡PLA薄膜的典型電子掃描顯微鏡照片(SEM)，纖維的平均直徑是200nm。典型的薄膜密度大約是0.25g/cm3，而純PLA樹脂的密度是1.3g/cm3。
實(shí)例6為評(píng)估電紡薄膜的性能，進(jìn)行了體外生物降解實(shí)驗(yàn)，這是一種醫(yī)藥工業(yè)常用的方法，實(shí)施過程如下將PGA薄膜浸泡于由磷酸鈉、磷酸鉀和蒸餾水(pH 7.3)組成的緩沖溶液中，恒溫于37℃，測(cè)定質(zhì)量損失隨時(shí)間的變化。用PLA薄膜重復(fù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖10所示，圖10表明PGA經(jīng)過2個(gè)星期發(fā)生明顯的質(zhì)量損失(50％)，而PLA大約需要6個(gè)月。
實(shí)例7采用如下方法制備出一種含有雙重纖度的纖維薄膜將實(shí)例3中同樣分子量和分子量分布的PLA聚合物顆粒溶解在DMF溶劑中，形成25wt％的PLA/DMF溶液；將0.6g Mefoxin(Merck &Co公司)溶解于0.4g水中，得到抗菌素試劑溶液。然后在輕微攪拌下，很緩慢(逐滴)地將抗菌素溶液加入到聚合物溶液中，直至PLG/抗菌素試劑比例為19∶1。在電極上施加20KV的正電壓(Glassman High Voltage公司)，其它參數(shù)與實(shí)例1相同。在20μl/min～70μl/min范圍改變?nèi)芤旱淖⑸渌俾?，則可以得到由大尺寸纖維(直徑2微米)、細(xì)纖維(直徑50納米)和小滴泡組成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其結(jié)果如圖11的SEM照片所示。
然后將此膜放置在實(shí)例6所述的緩沖液中。在緩沖溶液降解一星期后，細(xì)纖維完全消失了(見圖12)。比較圖11和圖12，可以認(rèn)為這種形貌的膜制品在第一周內(nèi)質(zhì)量損失迅速，因此如果需要更快的質(zhì)量損失，則可以制備細(xì)纖維含量高的薄膜。
實(shí)例8設(shè)計(jì)了如下實(shí)驗(yàn)來評(píng)估不同的薄膜防止手術(shù)后粘連的性能。使用客觀老鼠模型(ORM)，對(duì)按實(shí)例1(無抗菌素試劑Mefoxin)和實(shí)例4(有抗菌素試劑Mefoxin)制備的薄膜進(jìn)行了防粘連性能測(cè)試，并做了相應(yīng)的控制實(shí)驗(yàn)以便對(duì)比。
實(shí)驗(yàn)方法如下首先用60Co輻照源對(duì)薄膜消毒。薄膜密封在一個(gè)塑料袋里，再放入充滿干燥氮?dú)獾娜萜髦?，然后根?jù)薄膜的質(zhì)量，給它施加5.15～25kGy的輻射劑量，在相關(guān)文獻(xiàn)中有該過程的詳細(xì)記錄。
使用300～450克的Sprague-Dawley公老鼠，分開飼養(yǎng)，測(cè)試前后都隨意喂食食物和水。剖腹手術(shù)之前用IM開他敏(80mg/kg)麻醉，并在右后腿注射且甲苯噻嗪(10mg/kg)、心內(nèi)注射戊巴比妥(60mg/kg)，使老鼠無痛死亡。
這些老鼠被分成兩組。第1組進(jìn)行中線開腹手術(shù)，首先找到并劃開盲腸，然后用沙皮磨擦盲腸外壁直至在盲腸的前表面發(fā)生絨膜流血。然后用1×1cm見方的腹壁肌肉直接貼在盲腸的傷口上。第1組實(shí)驗(yàn)有12只老鼠使用薄膜，14只老鼠使用了有抗菌素的薄膜，并與另外12只(盲腸創(chuàng)傷但是沒有使用薄膜)的老鼠做對(duì)比。然后按三種情況進(jìn)行縫合手術(shù)，第一種直接將腹部縫合(控制組，n＝12，n為老鼠數(shù)目)，第二種在盲腸和腹壁之間植入阻隔層(n＝12)，第三種在盲腸和腹壁之間植入抗菌素浸潤過的阻隔層(n＝12)，隨后縫合腹部。4周后對(duì)所有的老鼠再進(jìn)行開腹手術(shù)，記錄盲腸和腹壁之間有沒有粘連，最后將盲腸切離腸子，用張力計(jì)測(cè)試盲腸和腹壁的粘接強(qiáng)度。
第1組實(shí)驗(yàn)中，老鼠發(fā)生了腸粘連的比例如下控制組67％，植入阻隔層的50％，植入浸潤過抗菌素阻隔層的38％(見圖13)，張力計(jì)讀數(shù)分別是6.18，5.76和4.30(見圖14)。只清點(diǎn)了盲腸和腹壁之間的粘連，腸和其他腹部器官之間的粘連也偶爾發(fā)生，但是未加考慮。
第2組的實(shí)驗(yàn)中，使用Malex聚丙烯篩網(wǎng)來測(cè)試薄膜性能，前者是一種在腹部外科手術(shù)中經(jīng)常用來修復(fù)腹壁的材料，但是會(huì)產(chǎn)生很嚴(yán)重的副作用，即并發(fā)腸粘連而導(dǎo)致腸梗阻甚至瘺管形成，這兩種并發(fā)癥對(duì)患者來說都是致命性的。把Malex聚丙烯篩網(wǎng)放置在腹壁的破損處，10只老鼠在篩網(wǎng)和腸之間植入阻隔膜，10只控制老鼠沒有植入阻隔膜。該組老鼠的腹腔中植入了Malex聚丙烯篩網(wǎng)，具體過程如下腹腔用中線開腹手術(shù)打開，然后將1×1cm見方的Malex聚丙烯篩網(wǎng)覆蓋在盲腸上，用兩根醫(yī)用縫合線縫合到腹壁上。對(duì)于控制組(控制，n＝10)立即將兩層縫合，對(duì)于另10只老鼠則在腸和篩網(wǎng)之間植入阻隔膜(n＝10)。所有的老鼠于4周后再進(jìn)行開腹手術(shù)，對(duì)腸和篩網(wǎng)之間有無發(fā)生粘連進(jìn)行記錄。
在Malex聚丙烯篩網(wǎng)的實(shí)驗(yàn)中，第一部分老鼠的腸和篩網(wǎng)發(fā)生了粘連(100％)，而且篩網(wǎng)還和許多其它器官(如網(wǎng)膜、胃和肝等)發(fā)生粘連，給腸和腹壁粘接強(qiáng)度的測(cè)試帶來困難；植入阻隔膜的老鼠只有一只發(fā)生了腸粘連，占10％。
總之，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明膜有很好的阻隔性，即植入阻隔膜的組發(fā)生腸粘連的概率降低，而在控制組都發(fā)生了腸粘連，含有抗菌素的膜比沒有抗菌素的膜顯示出更好的阻隔性能。
實(shí)例9采用以下方法測(cè)試抗菌素膜的抗菌效果在4個(gè)試管中分別加入8ml的Luria Broth(LB)和80μl E大腸桿菌，將7.0×7.0cm、厚約75μm電紡PLA膜(重100mg)加到第一個(gè)試管中，加入到第2個(gè)試管的PLA膜大約含有4.83mg的Mefoxin，第3號(hào)試管中的PLA膜含有大約8.85mg的Mefoxin，最后一個(gè)試管作為控制樣。
LB用來培養(yǎng)E大腸桿菌。試管在恒溫箱中放置一夜，溫度為37℃，振動(dòng)試管以保證E大腸桿菌可獲得足夠的生長營養(yǎng)，速率為225rpm。用SmartSpec*3000儀器記錄E.大腸桿菌在600nm波長處的光學(xué)密度(OD)，并計(jì)算每支試管中的細(xì)胞數(shù)量。細(xì)胞的濃度與每個(gè)樣品的光學(xué)密度和轉(zhuǎn)換因子有關(guān)，隨著光學(xué)密度的增加(培養(yǎng)基液變得更加渾濁)，細(xì)胞的濃度也在增加。結(jié)果如圖15所示，其中y軸座標(biāo)單位是細(xì)胞數(shù)/毫升，即細(xì)菌的濃度。
如圖15所示，從含有8.85mg Mefoxin抗生素的膜中釋放出的藥物完全抑制了大腸桿菌的生長，而且負(fù)載Mefoxin的濃度越高，膜的作用就越明顯。
實(shí)例10使用纖維平均直徑在100～150nm之間的PLA電紡膜做生物體內(nèi)降解的實(shí)驗(yàn)。膜的制備過程如下以DMF為溶劑配置25wt％PLA溶液，向聚合物溶液中加入60wt％的Mefoxin水溶液，直至PLA和藥物的比例為9∶1，在電極上施加20kV正電壓。SEM圖(圖16)顯示電紡膜最初具有平滑的纖維結(jié)構(gòu)，且纖維的平均直徑為100～150nm。將此膜植入小鼠中，一個(gè)星期后取出，按實(shí)例8進(jìn)行隨后的步驟。部分生物降解的膜如圖17所示。
比較圖16和圖17發(fā)現(xiàn)膜的形態(tài)已經(jīng)發(fā)生改變，多孔結(jié)構(gòu)更為明顯。
實(shí)例11根據(jù)本發(fā)明制備由兩種疏水性不同的聚合物組成的可生物吸收的復(fù)合膜，其制備過程如下首先，將聚環(huán)氧乙烷(PEO)粉末緩慢地加入到有機(jī)溶劑DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，配置成6wt％PEO/DMF溶液。然后，以同樣的方式將聚(丙交酯-乙交酯)(PLG)溶解到DMF中，配置成30wt％PLG/DMF的溶液。兩種溶液在室溫下分別完全均化后，用兩支注射器各取5mL。隨后，在注射器裝上20#針頭，再將溶液通過聚四氟乙烯管送入到電極中，每個(gè)電極都有一個(gè)直徑為0.75mm的小孔。最后用注射泵將聚合物溶液泵出，流速為20mL/min。在兩個(gè)電極上同時(shí)施加25kV的正高壓，以得到非常穩(wěn)定的電紡射流。電極尖端到下面收集平臺(tái)的距離為15cm，使用步進(jìn)電機(jī)來控制收集臺(tái)，使它能夠沿不同的方向移動(dòng)。收集臺(tái)以5步/秒的速率持續(xù)移動(dòng)，直至得到厚度相對(duì)均一的、100μm厚的生物可吸收的膜。
實(shí)例12根據(jù)本發(fā)明制備兩種疏水性不同的共混聚合物的可生物吸收復(fù)合膜，制備過程如下首先，將聚環(huán)氧乙烷(PEO，Mw＝100,000g/mol)粉末緩慢地加入到有機(jī)溶劑DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，配置成2wt％PEO/DMF溶液。以同樣方式將聚(丙交酯-乙交酯)(PLG)溶解于DMF中，配置成20wt％PLG/DMF的溶液。在室溫下混合兩種溶液并使其完全均化，再用兩支注射器各取5毫升，然后在注射器裝上20#針頭。通過聚四氟乙烯管將溶液送入電極中，每個(gè)電極都有一個(gè)直徑為0.75mm的小孔。最后用注射泵將聚合物溶液泵出，流速為20mL/min。在兩個(gè)電極上同時(shí)施加25kV的正高壓，以得到非常穩(wěn)定的電紡射流。電極尖端到下面收集平臺(tái)的距離為15cm，使用步進(jìn)電機(jī)來控制收集臺(tái)，使它能夠沿不同的方向移動(dòng)。收集臺(tái)以5步/秒的速率持續(xù)移動(dòng)，直至得到厚度相對(duì)均一的、100μm厚的生物可吸收的膜。
盡管在以上實(shí)例中對(duì)本發(fā)明已做了詳細(xì)說明，但熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員，可能對(duì)本發(fā)明進(jìn)行其它或進(jìn)一步的調(diào)整和變更，這些并不超出本發(fā)明的范圍和宗旨。本發(fā)明涵蓋所有這些調(diào)整和變更，并在所附的權(quán)利要求書說明。
權(quán)利要求
1.一種由可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料的電紡纖維制成的可生物降解和/或可生物吸收的纖維制品包括不同的可生物降解和/或可生物吸收纖維的復(fù)合物。
2.如權(quán)利要求1的纖維制品，其中所述的不同纖維的復(fù)合物是不同直徑的纖維。
3.如權(quán)利要求2的纖維制品，其中所述的不同直徑的纖維包括直徑小于和大于1微米的纖維。
4.如權(quán)利要求3的纖維制品，其中所述的纖維制品至少含有大約20wt％的亞微米直徑的纖維。
5.如權(quán)利要求4的纖維制品，其中所述的纖維制品至少含有大約50wt％的亞微米直徑的纖維。
6.如權(quán)利要求1的纖維制品，其中所述的不同纖維的復(fù)合物是不同的可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維。
7.如權(quán)利要求1的纖維制品，其中所述的不同纖維的復(fù)合物是不同直徑和不同可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維。
8.如權(quán)利要求1的纖維制品，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料是可生物降解和/或者可生物吸收的聚合物。
9.如權(quán)利要求8的纖維制品，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收聚合物的單體從乙交酯、丙交酯、二噁烷酮、己內(nèi)脂、三亞甲基碳酸酯、乙二醇和賴氨酸中選取。
10.如權(quán)利要求8的纖維制品，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收的聚合物包括可生物降解和/或可生物吸收的線形脂肪族聚脂。
11.如權(quán)利要求10的纖維制品，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收的線形脂肪族聚脂是聚乙交酯或者聚乙交酯-丙交脂共聚物。
12.如權(quán)利要求1的纖維制品，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收的聚合物包括來源于生物組織的材料。
13.如權(quán)利要求1的纖維制品，其中所述的纖維的直徑在10nm～1000nm范圍內(nèi)。
14.如權(quán)利要求13的纖維制品，其中所述的纖維的直徑在20nm～500nm范圍內(nèi)。
15.如權(quán)利要求1的纖維制品，其進(jìn)一步含有可生物降解和/或可生物吸收材料的小塊。
16.如權(quán)利要求1的纖維制品，其進(jìn)一步含有至少一種藥劑。
17.如權(quán)利要求16的纖維制品，其中所述的藥劑包埋在所述的纖維中。
18.如權(quán)利要求17的纖維制品，其進(jìn)一步含有不同濃度的所述的藥物。
19.如權(quán)利要求17的纖維制品，其進(jìn)一步含有不同的藥物。
20.如權(quán)利要求1的纖維制品，其進(jìn)一步含有多層結(jié)構(gòu)，其中至少含有一層是由可生物降解和/或可生物吸收性纖維組成的復(fù)合纖維層。
21.如權(quán)利要求20的纖維制品，其進(jìn)一步在所述的多層結(jié)構(gòu)的纖維制品中，至少有一種藥物包埋在上述的至少兩層纖維層之間。
22.如權(quán)利要求1的纖維制品，其中所述的纖維制品的降解速率可控制。
23.如權(quán)利要求1的纖維制品，其中所述的纖維制品為膜。
24.如權(quán)利要求23的纖維制品，其中所述的膜厚在10～5000微米之間。
25.如權(quán)利要求24的纖維制品，其中所述的膜厚在20～1000微米之間。
26.一種由可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料由通過電紡制得的可生物降解和/或可生物吸收性纖維組成，包含可生物降解和/或可生物吸收性纖維組成的非對(duì)稱復(fù)合物。
27.如權(quán)利要求26的纖維制品，其中不同纖維是指其直徑不同。
28.如權(quán)利要求27的纖維制品，其中所述的不同直徑的纖維包括直徑大于和小于1μm的纖維。
29.如權(quán)利要求28的纖維制品，其中所述的纖維制品至少含有20％的亞微米直徑的纖維。
30.如權(quán)利要求29的纖維制品，其中所述的纖維制品至少含有50％的亞微米直徑的纖維。
31.如權(quán)利要求26的纖維制品，其中不同纖維是指不同可生物降解和/或可生物吸收性材料的纖維。
32.如權(quán)利要求26的纖維制品，其中不同纖維是不同直徑、不同可生物降解和/或可生物吸收性材料的纖維。
33.如權(quán)利要求26的纖維制品，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收性的成纖材料由可生物降解和/或可生物吸收的聚合物組成。
34.如權(quán)利要求33的纖維制品，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收性聚合物的單體選自以下基團(tuán)之一乙交酯、丙交酯、二噁烷酮、己內(nèi)酰胺、三亞甲基碳酸酯、乙二醇和賴氨酸。
35.如權(quán)利要求33的纖維制品，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收聚合物由可生物降解和/或可生物吸收線形聚酯組成。
36.如權(quán)利要求35的纖維制品，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收線形聚酯為聚乙交酯或乙交酯-丙交酯共聚物。
37.如權(quán)利要求26的纖維制品，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收成纖材料包含生物組織中提取物。
38.如權(quán)利要求26的纖維制品，其中所述的纖維直徑在10～1000納米之間。
39.如權(quán)利要求38的纖維制品，其中所述的纖維直徑在20～500納米之間。
40.如權(quán)利要求26的纖維制品，其進(jìn)一步含有可生物降解和/或可生物吸收材料的小塊。
41.如權(quán)利要求26的纖維制品，其進(jìn)一步含有至少一種藥物。
42.如權(quán)利要求41的纖維制品，其中所述的藥物包埋于所述的纖維中。
43.如權(quán)利要求42的纖維制品，其進(jìn)一步含有包埋藥物濃度不同的纖維。
44.如權(quán)利要求42的纖維制品，其進(jìn)一步含有包埋不同藥物的纖維。
45.如權(quán)利要求26的纖維制品，其中所述的纖維制品降解速率可控制。
46.如權(quán)利要求26的纖維制品，其中所述的纖維制品是膜。
47.如權(quán)利要求46的纖維制品，其中所述的膜厚度在10～5000微米之間。
48.如權(quán)利要求47的纖維制品，其中所述的膜厚度在20～1000微米之間。
49.一種防粘連阻隔層由可生物降解和/或可生物吸收膜組成，所述的膜為不同可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的復(fù)合物，或者不同可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的非對(duì)稱復(fù)合物。
50.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其中不同的纖維是指纖維直徑不同。
51.如權(quán)利要求50的防粘連阻隔層，其中所述的不同直徑的纖維包括直徑小于和大于300納米的纖維。
52.如權(quán)利要求50的防粘連阻隔層，其中所述的膜至少包含20％的直徑在亞微米級(jí)的纖維。
53.如權(quán)利要求52的防粘連阻隔層，其中所述的膜至少包含50％的直徑在亞微米級(jí)的纖維。
54.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其中所述的不同的纖維指由不同可生物降解和/或可生物吸收性材料組成的纖維。
55.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其中所述的不同的纖維指不同直徑和由不同可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維。
56.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收成纖材料由可生物降解和/或可生物吸收聚合物組成。
57.如權(quán)利要求56的防粘連阻隔層，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收聚合物的單體選自以下基團(tuán)之一乙交酯、丙交酯、二噁烷酮、己內(nèi)酰胺、三亞甲基碳酸酯、乙二醇和賴氨酸。
58.如權(quán)利要求56的防粘連阻隔層，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收聚合物包括可生物降解和/或可生物吸收的線形聚酯。
59.如權(quán)利要求58的防粘連阻隔層，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收的線形聚酯為聚乙交酯或乙交酯-丙交酯共聚物。
60.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收成纖化材料包含生物組織提取物。
61.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其中所述的不同直徑的纖維其直徑在10～1000納米之間。
62.如權(quán)利要求61的防粘連阻隔層，其中所述的不同直徑的纖維其直徑在20～500納米之間。
63.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其進(jìn)一步含有可生物降解和/或可生物吸收性材料的小塊。
64.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其進(jìn)一步含有至少一種藥物。
65.如權(quán)利要求64的防粘連阻隔層，其中所述的藥物包埋于所述的纖維中。
66.如權(quán)利要求65的防粘連阻隔層，其進(jìn)一步含有不同濃度的所述的藥物。
67.如權(quán)利要求65的防粘連阻隔層，其進(jìn)一步含有包埋不同藥物的纖維。
68.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其進(jìn)一步含有多層結(jié)構(gòu)，其中含有至少一層由不同的可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的非對(duì)稱復(fù)合層。
69.如權(quán)利要求68的防粘連阻隔層，其進(jìn)一步在所述的多層結(jié)構(gòu)的纖維制品中，至少有一種藥物包埋在上述的至少兩層之間。
70.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其中所述的膜的降解速率可控。
71.如權(quán)利要求49的防粘連阻隔層，其中所述的膜的厚度在10～5000微米之間。
72.如權(quán)利要求71的防粘連阻隔層，其中所述的膜的厚度在20～1000微米之間。
73.一種藥物可控釋放體系由待釋放的藥物以及攜帶并能控制所述的藥物釋放的可生物降解和/或可生物吸收的纖維制品組成，所述的纖維制品含有由不同可生物降解和/或可生物吸收纖維制成的復(fù)合物或由不同可生物降解和/或可生物吸收纖維制成的非對(duì)稱復(fù)合物。
74.如權(quán)利要求73的藥物可控釋放體系，其中不同的纖維是指直徑不同的纖維。
75.如權(quán)利要求74的藥物可控制釋放體系，其中所述的不同直徑的纖維是直徑小于和大于1μm的纖維。
76.如權(quán)利要求75的藥物可控制釋放體系，其中所述的纖維制品至少含有20％的直徑亞微米級(jí)的纖維。
77.如權(quán)利要求76的藥物可控制釋放體系，其中所述的纖維制品至少含有50％的直徑亞微米級(jí)的纖維。
78.如權(quán)利要求73的藥物可控制釋放體系，其中所述的不同的纖維指是不同可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維。
79.如權(quán)利要求73的藥物可控制釋放體系，其中所述的不同的纖維是不同直徑和由不同可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維。
80.如權(quán)利要求73的藥物可控制釋放體系，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收成纖材料是可生物降解和/或可生物吸收聚合物。
81.如權(quán)利要求80的藥物可控制釋放體系，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收聚合物的單體選自以下基團(tuán)之一乙交酯、丙交酯、二噁烷酮、己內(nèi)酰胺、三亞甲基碳酸酯、乙二醇和賴氨酸。
82.如權(quán)利要求80的藥物可控制釋放體系，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收聚合物包括可生物降解和/或可生物吸收線形聚酯。
83.如權(quán)利要求82的藥物可控制釋放體系，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收線形聚酯為聚乙交酯或乙交酯-丙交酯共聚物。
84.如權(quán)利要求73的藥物可控制釋放體系，其中所述的可生物降解和/或可生物吸收成纖材料包含生物組織提取物。
85.如權(quán)利要求73的藥物可控制釋放體系，其中所述的不同直徑的纖維其直徑在10～1000納米之間。
86.如權(quán)利要求85的藥物可控制釋放體系，其中所述的不同直徑的纖維其直徑在20～500納米之間。
87.如權(quán)利要求73的藥物可控制釋放體系，其進(jìn)一步含有可生物降解和/或可生物吸收性性材料的小塊。
88.如權(quán)利要求73的藥物可控制釋放體系，其進(jìn)一步含有至少一種所述的藥物。
89.如權(quán)利要求88的藥物可控制釋放體系，其中所述的藥物包埋于所述的纖維中。
90.如權(quán)利要求89的藥物可控制釋放體系，其進(jìn)一步含有不同濃度的所述的藥物。
91.如權(quán)利要求89的藥物可控制釋放體系，其進(jìn)一步含有包埋不同藥物的纖維。
92.如權(quán)利要求73的藥物可控制釋放體系，其進(jìn)一步含有多層結(jié)構(gòu)，其中含有至少一層由不同的可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的非對(duì)稱復(fù)合層。
93.如權(quán)利要求92的藥物可控制釋放體系，其進(jìn)一步在所述的多層結(jié)構(gòu)中，至少有一種藥物包埋在上述的至少兩層之間。
94.如權(quán)利要求73的藥物可控制釋放體系，其中所述的纖維制品的降解速率可控。
95.如權(quán)利要求73的藥物可控制釋放體系，其中所述的纖維制品是膜。
96.如權(quán)利要求95的藥物可控制釋放體系，其中所述的膜厚度在10～5000μm之間。
97.如權(quán)利要求96的藥物可控制釋放體系，其中所述的膜厚度在20～1000μm之間。
98.一種由不同材料的不同纖維通過電紡制得的纖維制品含有不同纖維的復(fù)合物，這種復(fù)合物由至少一種所述的可生物降解材料和至少一種所述的非生物降解材料組成。
99.如權(quán)利要求98的纖維制品，其中所述的不同的纖維含有直徑亞微米級(jí)的纖維。
100.如權(quán)利要求98的纖維制品，其中所述的復(fù)合物是由所述的不同纖維組成的非對(duì)稱復(fù)合物。
101.一種防手術(shù)后粘連的方法，該方法涉及將阻隔層放置于手術(shù)部位和鄰近組織間，阻隔層含有一種可生物降解和/或可生物吸收的薄膜；該薄膜具有以下結(jié)構(gòu)一種復(fù)合物或者由不同可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的非對(duì)稱復(fù)合物；具有多層結(jié)構(gòu)，其中至少有兩層為含有互不相同可生物降解和/或可生物吸收的纖維結(jié)構(gòu)；或者至少含有一種所述的藥物的可生物降解和或可生物吸收的亞微米的纖維。
102.如權(quán)利要求101的防粘連方法，其中不同纖維其直徑不同。
103.如權(quán)利要求101的防粘連方法，其中不同的纖維是指不同可生物降解和/或可生物吸收料的纖維。
104.如權(quán)利要求101的防粘連方法，其中不同纖維是不同直徑和不同可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維。
105.一種可實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放的方法，包括藥物在動(dòng)物體內(nèi)目標(biāo)部位的植入以及可控釋放；該藥物的可控釋放體系包括待釋放的藥物和攜帶并能控制藥物釋放速率的可生物降解和/或可生物吸收的纖維制品，后者含有不同可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的復(fù)合物或不同可生物降解和/或可生物吸收纖維組成的非對(duì)稱復(fù)合物。
106.如權(quán)利要求105的防粘連方法，其中不同的纖維是指不同直徑的纖維。
107.如權(quán)利要求105的防粘連方法，其中不同纖維是指不同可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維。
108.如權(quán)利要求105的防粘連方法，其中不同纖維是不同直徑和不同可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維。
109.一種可控組織治療方法，包括在動(dòng)物目標(biāo)區(qū)域植入可控的組織治療體系，后者含有可生物降解和/或可生物吸收的纖維制品，這里所述的纖維制品包括不同的可生物降解和/或可生物吸收的纖維復(fù)合物或不同的可生物降解和/或可生物吸收纖維的非對(duì)稱復(fù)合物。
110.如權(quán)利要求109的可控組織治療方法，其中所述的纖維制品包括引導(dǎo)組織再生的框架、改變愈合方向的保護(hù)性外殼、弱化組織的保護(hù)性外殼以及和纖維原細(xì)胞生長的阻隔層。
111.如權(quán)利要求109的可控組織治療方法，其中不同纖維是指不同直徑的纖維。
112.如權(quán)利要求109的可控組織治療方法，其中不同纖維是指不同可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維。
113.如權(quán)利要求109的可控組織治療方法，其中不同纖維是不同直徑和不同可生物降解和/或可生物吸收材料的纖維。
全文摘要
本發(fā)明公布了可生物降解和/或可生物吸收纖維制品及其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。以可生物降解和/或可生物吸收的成纖材料作為原料，通過電紡技術(shù)制備可生物降解和/或可生物吸收纖維制品，它為不同可生物降解和/或可生物吸收纖維的復(fù)合物(或不對(duì)稱復(fù)合物)，可用于防手術(shù)粘連和藥物的控制釋放。應(yīng)用方法包括防手術(shù)粘連、藥物控制釋放以及組織控制愈合等方法。
文檔編號(hào)A61L31/14GK1529653SQ02814249
公開日2004年9月15日 申請(qǐng)日期2002年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月16日
發(fā)明者朱鵬年, 蕭守道, 方渡飛, 考林, 布拉維特, 韓志超, 祭 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所, 美國石溪技術(shù)與應(yīng)用研究股份有限公司