專利名稱：含有糞便軟化劑泊洛沙姆和包有腸溶衣的比沙可定顆粒的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及輕瀉組合物，涉及制備輕瀉組合物的方法，以及涉及用于制備藥物制成品的中間體配制物。
背景技術(shù)：
刺激性輕瀉藥與糞便軟化劑的組合物在市場(chǎng)上是公知的。例如，co-danthramer膠囊和懸浮液含有茜素和泊洛沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)，而復(fù)合多庫(kù)酯鹽膠囊含有茜素和多庫(kù)酯鈉。這些產(chǎn)物在治療便秘，特別是在治療上了年紀(jì)的人和遭受因使用類鴉片止痛藥而引起便秘的病人方面，是有效的。這類組合產(chǎn)物以有效而且溫和而聞名。但是，管理權(quán)威人士已更加仔細(xì)檢驗(yàn)了這些刺激性輕瀉藥的安全性，而且限制了含茜素輕瀉藥用于治療癌癥病人的說(shuō)明。含酚酞的制劑因?yàn)樯婕皩?duì)病人的致癌性，故已被從市場(chǎng)上清除。對(duì)其他刺激性輕瀉劑已進(jìn)行或正在進(jìn)行致癌性檢測(cè)，相同的情況是，對(duì)其他的分子的說(shuō)明被限制或被從市場(chǎng)上清除。
用于治療便秘和腸排空的比沙可定是二苯甲烷刺激性輕瀉藥。在口服后6-12小時(shí)內(nèi)其主要作用于大腸內(nèi)。比沙可定近來(lái)被進(jìn)行致癌性檢驗(yàn)。結(jié)果表明無(wú)致癌/誘變的可能，因此，從安全性的觀點(diǎn)看是可選擇的刺激性輕瀉藥。但是，比沙可定是上部分腸的腸粘膜的直接刺激劑，并會(huì)引起流行性感冒和上腹部疼痛。為減少這些作用的發(fā)生率，比沙可定通常以包有腸溶衣的片劑(例如雙醋苯啶，Boehringer)給藥，劑量為每天5-15mg。由于此活性化合物的已報(bào)導(dǎo)的刺激性能以及對(duì)胃環(huán)境低pH的藥物敏感性，藥片必須整個(gè)吞咽而且不能在喝奶或服制酸藥后的一小時(shí)之內(nèi)吞咽。比沙可定也可以以栓劑供應(yīng)(開始起作用的時(shí)間在20-60分鐘之內(nèi))，但不以口服液或小藥囊作商業(yè)供應(yīng)。
包有腸溶衣的劑型并不導(dǎo)致它們自己成為組合產(chǎn)物。包有腸溶衣的比沙可定與泊洛沙姆的組合產(chǎn)物是特別困難的，因?yàn)楹笳呤歉邉┝?、蠟狀、低熔點(diǎn)固體，它不易配制成病人接受的大小合適的固態(tài)劑型。
可以用我們的EP-A 642786的方法制造沙比可定組合配制物，此方法包括將通常的固態(tài)糞便軟化劑例如泊洛沙姆熔化；將熔融的比沙可定或刺激性輕瀉藥分散/溶解；填充膠囊殼；以及將膠囊冷卻。這種產(chǎn)物在劑型及其他性能方面有優(yōu)點(diǎn)。但是，我們意外地發(fā)現(xiàn)，比沙可定在泊洛沙姆中是不穩(wěn)定的，而且比沙可定與泊洛沙姆相互作用，在泊洛沙姆存在下加速降解。因此含有比沙可定和泊洛沙姆(用作co-danthramer膠囊)的熱熔體的膠囊制劑(它然后被包上腸溶衣)不能相似地生產(chǎn)出化學(xué)穩(wěn)定、具有滿意貨架壽命的產(chǎn)物。此外，因?yàn)橄灎畹腿埸c(diǎn)泊洛沙姆的熔融和漏失或者軟化和變形，將含有低熔點(diǎn)蠟狀固體的膠囊以生產(chǎn)規(guī)模包上腸溶衣是有困難的。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了含有糞便軟化劑和包有腸溶衣的比沙可定的藥物組合物。典型的組合物含有比沙可定的包有腸溶衣的顆粒或包有腸溶衣的藥片。包有腸溶衣的顆?；蛩幤鳛橛糜谥苽溥€含有糞便軟化劑的成品藥物組合物的中間配制物，是本發(fā)明的一部分。
通過(guò)包上腸溶衣使得比沙可定對(duì)降解穩(wěn)定是優(yōu)選的。因此，為了高的穩(wěn)定性，在比沙可定芯與腸溶涂層之間加入一層隔離涂層，和/或在包有腸溶衣的比沙可定顆粒上或包有腸溶衣的比沙可定藥片上加上一層保護(hù)層可能是合適的。由上述包有腸溶衣的顆粒制成的藥片也是本發(fā)明的一部分，雖然近來(lái)我們優(yōu)選由比沙可定芯制成的包有腸溶衣的藥片。
本發(fā)明通過(guò)采用低劑量的組合了糞便軟化劑的包有腸溶衣的比沙可定，能提供安全和有效且尚溫和的輕瀉劑。制成的配制物能采用填充膠囊的形式。填充物可以是糞便軟化劑和包有腸溶衣的顆?；虬心c溶衣的藥片。
本發(fā)明還提供制備中間體配制物的方法，制備成品藥物組合物的方法，以及治療人體或動(dòng)物體便秘以及與之相關(guān)的機(jī)能障礙的方法，這種治療法包括給藥本發(fā)明的輕瀉組合物。
優(yōu)選實(shí)施方案本發(fā)明的顆粒的合適大小范圍為1～2000μ，優(yōu)選為5～500μ，更優(yōu)選為10～100μ。它們被用于制造藥物組合物。主要介紹口服藥片/膠囊固態(tài)劑型。也介紹口服液。供用液體重新配制所使用的填充在小藥囊中的粒子，在本發(fā)明之中是另一種可能性。這些顆粒一般是未壓緊的顆粒，而且例如不采用藥片的形式。
雖然其他可能性包括多庫(kù)酯鈉，但是合適的糞便軟化劑是泊洛沙姆。優(yōu)選的產(chǎn)物使用泊洛沙姆，例如，比沙可定泊洛沙姆的重量比為1∶50至1∶200，優(yōu)選為約1∶100，如2.5mg比沙可定與250mg泊洛沙姆，或5mg比沙可定與500mg泊洛沙姆。一種采用多庫(kù)酯鹽的產(chǎn)物可包含30mg～50mg多庫(kù)酯鹽，例如比沙可定多庫(kù)酯鹽的重量比為1∶5～1∶250，如1∶6至1∶200，如2.5mg比沙可定與30mg或100mg多庫(kù)酯鹽，或5mg比沙可定與2.50mg或500mg多庫(kù)酯鹽。
在下面的討論中，糞便軟化劑是泊洛沙姆，但是對(duì)于其他糞便軟化劑，其方法和產(chǎn)物可以改變。
本發(fā)明的藥物組合物含有包上腸溶涂層例如腸溶聚合物的活性化合物的比沙可定，以防止藥物與胃壁之間的接觸，及藥物與低pH胃液之間的接觸，由此克服了在胃內(nèi)的比沙可定的刺激性。
作為制造已有腸溶衣的比沙可定顆?；蛩幤耐苛系暮蜻x物，是各種類型的商用腸溶聚合物，該包括腸溶聚合物如甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L或S)乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸丁酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯等的含水分散液或有機(jī)溶液。
很多商用腸溶聚合物具有與比沙可定相互反應(yīng)的潛力，特別在存在潮濕例如在涂布或成形操作時(shí)。例如，可能有游離羧基。因此，特別是穩(wěn)定性檢測(cè)建議需要時(shí)，我們優(yōu)選在涂布腸溶涂層之前加入一層隔離涂層。此隔離涂層典型地是迅速溶解或迅速分散的物質(zhì)。
作為隔離涂層的替代物，可以將這些游離羧基部分地中和，并由此減少與比沙可定的潛在相互作用。在這方面，通常將pH提高到盡可能接近中性。當(dāng)使用含堿金屬、堿土金屬或別的金屬離子的堿類時(shí)，因?yàn)樵诟稍飼r(shí)它們不被除去，使得可能將這些酸基轉(zhuǎn)化，所以可能使這些酸基僅被部分中和。例如，對(duì)Eudragit L 30 D-55來(lái)說(shuō)，當(dāng)使用氫氧化鈉時(shí)，pH被變至約pH5，其結(jié)果是，約6％的游離羧基被中和。當(dāng)使用非金屬堿例如氫氧化銨時(shí)，中和反應(yīng)會(huì)被進(jìn)行得更徹底，因?yàn)楫?dāng)聚合物干燥時(shí)氨能蒸發(fā)。采用這一方法，本發(fā)明能提供一種帶有直接涂布于比沙可定之上的腸溶涂層的比沙可定產(chǎn)物，此產(chǎn)物實(shí)質(zhì)上不含有比沙可定降解產(chǎn)物。
因此，在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥片，此藥片含有含比沙可定的芯并具有腸溶涂層，其中包有腸溶衣的比沙可定的腸溶涂層是部分中和的腸溶衣材料。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥片，此藥片含有含比沙可定的芯并具有腸溶涂層，此外在芯與腸溶涂層之間還有一層隔離物。
此外，泊洛沙姆具有使很多商用腸溶衣涂料塑化的潛能。因此，特別是當(dāng)穩(wěn)定性檢測(cè)建議需要時(shí)，我們優(yōu)選在腸溶涂層之上再包括一層保護(hù)層。此保護(hù)層典型地是迅速溶解或迅速分散的物質(zhì)。
優(yōu)選提供一種產(chǎn)物，它可以是比沙可定顆?；虮壬晨啥ㄋ幤?，它們具有隔離涂層或中性腸溶涂層，和/或保護(hù)層。在包含隔離涂層及保護(hù)層的場(chǎng)合，它們的組成可以相同或不同。依據(jù)賦形劑與比沙可定及其他賦形劑的相容性，以及依據(jù)它們作為已樹立的、易于供應(yīng)的和商業(yè)使用的材料的狀況，選擇賦形劑，而這種材料具有可接受的規(guī)則狀態(tài)及安全外形的。
固態(tài)劑型本發(fā)明的固態(tài)劑型合適地包括包有腸溶衣的比沙可定顆粒及糞便軟化劑，優(yōu)選呈單位劑型。合適的糞便軟化劑包括泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188，以及多庫(kù)酯鈉。單位劑量?jī)?yōu)選以多于一種濃度的形式供應(yīng)，例如低劑型時(shí)可以是2-3mg比沙可定，而高劑型時(shí)是4-6mg比沙可定。
可以但近來(lái)不優(yōu)選的是，在一般配制物中，采用EP 642786的技術(shù)，制備含2.5/250mg和5/500mg的比沙可定/泊洛沙姆，以不同填充重量進(jìn)行膠囊化的膠囊。合適的膠囊尺寸包括標(biāo)準(zhǔn)型及加強(qiáng)型，分別是1號(hào)及延伸出來(lái)的0號(hào)或較小號(hào)。
填充了包有腸溶衣單元的小藥囊比沙可定產(chǎn)物的含水懸浮液的開發(fā)基于采用包有腸溶衣的顆粒。懸浮于酸性介質(zhì)(例如檸檬香味的)使腸溶涂層防腐的包有腸溶衣的比沙可定顆粒的含水分散液，可以用干粉重新配制。合適的配制物可包括稀釋劑如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇或泊洛沙姆；調(diào)味劑；pH調(diào)節(jié)劑如檸檬酸；或懸浮劑如HPMC、CMC或黃原膠。包有腸溶衣的比沙可定顆粒和泊洛沙姆可以與別的賦形劑一起制成粒，生成可填充于小藥囊中的自由流動(dòng)粉末。
產(chǎn)物可以是噴灑上的產(chǎn)物，或?yàn)榱擞靡后w重新配制所用的顆粒/粒子。
包有腸溶衣單元的含水分散液近來(lái)在市場(chǎng)上沒(méi)有比沙可定口服液態(tài)制劑，這最可能是因?yàn)榕c顆粒的腸溶涂層相關(guān)的挑戰(zhàn)。為了腸溶涂層保存在酸性pH中配制分散液是優(yōu)選途徑。此配制途徑同樣也需要賦形劑如懸浮劑、芳香劑及防腐劑。
其他賦形劑如果期望，本發(fā)明的藥物組合中可以包含另外的賦形劑，例如加工助劑如抗氧化劑、粘結(jié)劑、懸浮劑、調(diào)味劑。
包裝選擇方案本發(fā)明提供了含有本發(fā)明的藥物組合物的包裝物。其選擇方案包括對(duì)膠囊或藥片采用發(fā)泡包裝，對(duì)噴曬的在液體中再配制的粒子使用小藥囊，而含水分散物則使用玻璃瓶。
貨架壽命對(duì)固態(tài)劑型產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，希望在商品狀態(tài)時(shí)于室溫下的目標(biāo)是18個(gè)月至3年。對(duì)含水分散液于室溫下的相應(yīng)目標(biāo)是18個(gè)月至2年。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，于30℃及60％相對(duì)濕度下貯存3個(gè)月后比沙可定降解產(chǎn)物的數(shù)量小于0.5％重量，通常為0.4％或更小，例如0.3％或更小。降解產(chǎn)物通常為4，4′-(2-吡啶基亞甲基)雙酚和4，4′-(2-吡啶基亞甲基)雙酚。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以有許多形式，有各種制備途徑，如下所述。
將包有腸溶衣的比沙可定藥片填充入膠囊中隨后加入熔融泊洛沙姆，或者反過(guò)來(lái)。
采用賦形劑及公知的加工技術(shù)，用造粒法或直接壓制法，可以制得1-5mm的微藥片?？梢允褂酶鞣N常用添加劑，例如稀釋劑如乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣；粘結(jié)劑如聚烯吡酮、羥丙基纖維素，羥丙基纖維素；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、crospovidone、改性淀粉、淀粉；潤(rùn)滑劑及滑動(dòng)劑如硬脂酸鎂、氫化植物油、硬脂酰富馬酸鈉、膠態(tài)無(wú)水硅膠、滑石。用通常的制片機(jī)可將粉末摻混物粒子壓成藥片。然后，采用傳統(tǒng)材料如甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L或S)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯等，以腸溶聚合物的含水分散液或有機(jī)溶液，可將壓制出的藥片涂上腸溶衣。使用具有兩個(gè)或多個(gè)填充臺(tái)的用于藥片或熱熔體膠囊化的膠囊機(jī)，在第一個(gè)臺(tái)子上將包有腸溶衣的藥片填充入每個(gè)膠囊中。然后，在第二個(gè)填充臺(tái)子上，將熔融的泊洛沙姆在包有腸溶衣的藥片的頂部填充膠囊中，并將膠囊封口?；蛘撸部梢栽诘谝粋€(gè)填充臺(tái)子上將泊洛沙姆熔融體填充，并在機(jī)器的第二個(gè)臺(tái)子上加入藥片。
將包有腸溶衣的比沙可定顆粒填充入膠囊中，隨后加入熔融的泊洛沙姆，或者反之，將包有腸溶衣的比沙可定顆粒分散在熔融的泊洛沙姆中，并填充熔融分散液入膠囊之中。
可用多種工藝制造包有腸溶衣的比沙可定顆粒噴霧干燥采用傳統(tǒng)材料如甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L或S)。乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯等，可以將比沙可定溶解在或分散在腸溶聚合物溶液如腸溶聚合物的含水分散液或有機(jī)溶液之中。適合的有機(jī)溶劑包括例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷。用有機(jī)溶劑進(jìn)行的噴露干燥可避免需要用隔離涂層保護(hù)比沙可定。可以任選加入增塑劑如檸檬酸三乙酯、乙酸乙酯(triethyl acetate)、聚乙二醇、癸二酸二丁酯?？梢匀芜x加入抗膠結(jié)/抗粘合劑如滑石、甘油單硬脂酸酯、膠態(tài)無(wú)水硅膠。合適的噴霧干燥器可包括DryTec或Niro制造的那些。此溶液或懸浮液可以用合適的霧化器如水力霧化器、壓縮空氣霧化器、自旋盤霧化器或超聲霧化器進(jìn)行霧化。
如果將比沙可定懸浮于聚合物的溶液中并且隨后噴霧干燥，則所得的顆粒將包含一個(gè)比沙可定芯，并帶有腸溶聚合物涂層。另一種辦法是，如果將比沙可定溶解在聚合物溶液中，則所得的顆粒將是比沙可定/腸溶聚合物的基體。另一方面，若合適選擇混合溶劑體系，藥物可能先被溶解，但在噴霧干燥過(guò)程中，在腸溶聚合物生成藥物在腸溶聚合物中的很細(xì)懸浮液之前，發(fā)生沉積。
此藥物可能呈結(jié)晶形或無(wú)定形。
熔融擠出比沙可定可以與腸溶聚合物例如甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L或S)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯等混合。然后用例如雙螺桿擠出機(jī)如Leisteritz或Brabender制造的那些，將藥物/聚合物混合物擠成小擠出物。所得擠出物可切成短的長(zhǎng)度，或研磨成細(xì)顆粒。比沙可定因此在熔融擠出過(guò)程中在熱和壓力作用下被密切混合和加入到腸溶聚合物中?？梢匀芜x加入增塑劑、潤(rùn)滑劑和稀釋劑以促進(jìn)加工。
這些顆粒任選用另外的腸溶聚合物進(jìn)行涂布，此時(shí)可以加入或不加入別的成分如增塑劑、抗膠結(jié)劑、抗粘合劑等。
此藥物可以是結(jié)晶狀或無(wú)定形狀。
凝聚比沙可定可溶解或分散在合適溶劑中。將腸溶聚合物溶于合適有機(jī)溶劑中，或作為含水分散液使用，此時(shí)采用傳統(tǒng)材料如甲基丙烯酸共聚物(EudragitL或S)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯等。適合的有機(jī)溶劑包括例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷?？梢匀芜x加入增塑劑如檸檬酸三乙酯、乙酸乙酯、聚乙二醇、癸二酸二丁酯。也可以加入抗膠結(jié)劑/抗粘合劑，例如滑石、甘油單硬脂酸酯、膠態(tài)無(wú)水硅膠。將此藥物與聚合物的溶液乳化，使得藥物被用溶液中的沉淀物/腸溶聚合物分散液涂布?；旌系臅r(shí)候，溶劑被蒸發(fā)除去，或被萃取進(jìn)入另一溶劑中，在另一溶劑中藥物和聚合物實(shí)質(zhì)上是不溶的。然后將已涂布的藥物顆粒通過(guò)篩分/過(guò)篩進(jìn)行收集，并干燥除去殘留溶劑。
如果比沙可定被懸浮在一個(gè)相中，和被用在另一個(gè)相中的聚合物的溶液乳化，則所得的顆粒將包含一個(gè)帶有腸溶聚合物涂層的芯。另一方面，如果將比沙可定溶解，并與聚合物溶液混合，那么所得顆粒將是比沙可定/腸溶聚合物的基體。另一方面，通過(guò)合適選擇混合溶劑體系，則此藥物開始時(shí)被溶解，但在溶解過(guò)程中，在腸溶聚合物生成藥物于腸溶聚合物中的很細(xì)分散液之前，發(fā)生沉淀。
可涂上不同的涂層，或者分步地通過(guò)在合適的溶劑/懸浮液體系中進(jìn)行每一涂布過(guò)程、回收已涂顆粒、然后再進(jìn)行另一涂布過(guò)程而進(jìn)行；或者通過(guò)采用多相體系，例如通過(guò)制造一種含有水溶和酸溶涂布劑例如HPMC的，藥物在油中而水在外部的乳液，然后將這一體系分散到另一含有有機(jī)溶劑及腸溶聚合物的油相中，隨后合適地以公知的蒸發(fā)/萃取方式除去溶劑而進(jìn)行。
此藥物可以以結(jié)晶形或無(wú)定形存在。
流化床涂復(fù)比沙可定顆粒(適合的是大小為500μm或更小的)可以用腸溶聚合物如腸溶聚合物的含水分散液或有機(jī)溶液，采用傳統(tǒng)材料如甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L或S)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯等，進(jìn)行涂布。適合的有機(jī)溶劑包括例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷。可以加入任選的增塑劑如檸檬酸三乙酯、乙酸乙酯、聚乙二醇、癸二酸二丁酯?？杉尤肴芜x的抗膠結(jié)劑/抗粘合劑如滑石、甘油單硬脂酸脂、膠態(tài)無(wú)水硅膠?？梢杂昧骰餐坎计骼鏕latt或Aeromatic制造的那些，例如使用Wurster，高速Wurster或切線噴霧體系，進(jìn)行涂布。對(duì)80μm和更大的藥物顆粒來(lái)說(shuō)，可典型地采用流化床涂布法，但采用仔細(xì)控制，亦可用于更小的顆粒。
造粒方法作為粉末涂布的替代方法、小粒徑顆粒的涂布可能是可接受的?？梢杂脻穹ㄔ炝７ɑ蜉伿綁簩?shí)和研磨法，可生產(chǎn)活性粒子。在濕法造粒的情況時(shí)，腸溶聚合物分散液/溶液可用作粘結(jié)劑，或者這可以用通常的粘結(jié)劑代替。用擠出法經(jīng)過(guò)或不經(jīng)過(guò)球形化，也可制成致密顆粒/球體。采用這些技術(shù)，所得粒子的特征在于它們的高密度、小表面積、均勻的形狀及窄的大小分布。然后可以用腸溶聚合物分散液/溶液在流化床涂布設(shè)備中將粒子/球體進(jìn)行涂布?；诹Ｗ?球體的特性，可促進(jìn)有效的噴霧涂布。在粒子或球體的腸溶涂層的變異是一種問(wèn)題時(shí)，這一方法的再延伸是將粒子壓制成微藥片，以提高涂布之前的重復(fù)性。
熔融泊洛沙姆的替代物作為在膠囊填充中使用熔融泊洛沙姆的替代物，可以使用處于自由流動(dòng)粒子形狀的泊洛沙姆，與之一起的是用于粉末填充膠囊或小藥囊的包有腸溶衣的比沙可定顆?；蛭⑺幤?。泊洛沙姆顆粒的合適大小是500μm或更小。
使用這一替代物時(shí)，當(dāng)使泊洛沙姆顆粒與藥片的腸溶涂層相接觸時(shí)，發(fā)現(xiàn)的一個(gè)問(wèn)題是，泊洛沙姆顆粒與腸溶衣材料粘到一起，而且泊洛沙姆對(duì)此涂層有增塑作用。當(dāng)泊洛沙姆被除去/溶解時(shí)，因此在腸溶涂層中產(chǎn)生一個(gè)弱化區(qū)域，或此涂層可能甚至被丟失一部分。這些弱化導(dǎo)致甚至在酸性pH時(shí)也會(huì)釋放出活性成分。為此，我們優(yōu)選將保護(hù)涂層涂布在腸溶涂層之上。這一涂層保護(hù)腸溶材料不受泊洛沙姆的影響，而且通常在與水接觸時(shí)馬上可分散開。可以使用任何水溶纖維素或其他涂料。其他涂料是例如水溶或酸溶丙烯酸類聚合物，例如Eudragit E，聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮。適用的水溶纖維素除了HPMC之外，還有羥丙基纖維素、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉。目前我們優(yōu)選含有少量作為增塑劑的檸檬酸三乙酯的羥丙基甲基纖維素。
如已解釋的，腸溶材料有在高溫和濕氣存在下催化降解比沙可定的潛能。為了避免這一問(wèn)題，可使用部分中和狀態(tài)的腸溶材料。因此，腸溶材料通常含有游離羧基，例如用Eudragit時(shí)發(fā)生的那樣。從制造者得到的Eudragit材料的pH為2.5～2.7。在這方面，通常將pH盡可能提高到接近中性。當(dāng)使用含堿金屬、堿土金屬或其他金屬離子的堿時(shí)，僅可能使酸基部分地中和，因?yàn)樵诟稍飼r(shí)這些堿不被除去以便能使這些酸基被改變。例如，當(dāng)使用氫氧化鈉時(shí)，pH被調(diào)至約pH5，結(jié)果是約6％游離羧基被中和。當(dāng)使用揮發(fā)性堿如氫氧化銨時(shí)，中和反應(yīng)能更徹底，因?yàn)樵诰酆衔锔稍飼r(shí)氨能被揮發(fā)。
因此，在一個(gè)方面，我們提供了一種包腸溶衣的比沙可定顆?；蛩幤?，它帶有部分中和的腸溶涂層和保護(hù)性面涂層。
另一種配制物采用直接涂在片芯上的第一水溶保護(hù)涂層。涂上不需中和的腸溶涂層，并且再用保護(hù)性面涂層覆蓋。因此，在第二方面，我們提供了一種包腸溶衣的比沙可定顆?；蛩幤鼛в械谝凰鼙Ｗo(hù)涂層、腸溶涂層及保護(hù)性面涂層。
新近配制物采用高達(dá)6％的涂層重量，比如說(shuō)約2％的保護(hù)涂層(在三涂層中的每一層)，以及高達(dá)20％例如5-20％比如說(shuō)約10％的腸溶涂層。涂層重量以被涂的藥片或被涂的部分涂布藥片的重量百分?jǐn)?shù)表示。通常，更小的藥片涂布更高的涂層重量百分?jǐn)?shù)，則相應(yīng)地更大的藥片將涂布更低的涂層重量百分?jǐn)?shù)。
我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的顆粒的比沙可定芯部包含崩解劑例如Ac-di-Sol是特別有利的。Ac-di-Sol是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，一種超級(jí)崩解劑，用于在腸溶涂層溶解后保證芯的迅速和可重復(fù)的崩解。目標(biāo)是獲得迅速的釋放，典型的是在pH6.8下于45分鐘內(nèi)至少有80％比沙可定溶解了。
對(duì)附圖的描述

圖1表示中間試驗(yàn)規(guī)模生產(chǎn)的比沙可定5.0mg包腸溶衣的藥片的釋放速度和形狀。
圖2表示中間試驗(yàn)規(guī)模生產(chǎn)的比沙可定2.5mg包腸溶衣的藥片的釋放速度和形狀。
本發(fā)明的實(shí)施例本發(fā)明用下列實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。
實(shí)施例1將比沙可定篩分，得到小于45微米的顆粒，然后將這些顆粒與EudragitL100-55聚合物混合，藥物與聚合物的比例為1比10(即10％藥物載荷)，并分散于氫氧化銨溶液(0.05M)之中，在此溶液中聚合物是可溶的，但藥物不溶解。在噴霧干燥時(shí)聚合物在比沙可定顆粒上形成涂層。
實(shí)施例2三重涂層2.5mg比沙可定，250mg泊洛沙姆膠囊。
芯的配方，數(shù)量mg/藥片比沙可定 2.50微晶纖維素，Avicel*PH 101 15.85無(wú)水乳糖15.85交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，Ac-Di-Sol*0.40硬脂酸鎂 0.4035.00*Avicel及Ac-Di-Sol是FMC Corporation的注冊(cè)商標(biāo)。
腸溶涂層配方，數(shù)量mg/藥片Eudragit L 30 D-55**2.79檸檬酸三乙酯 0.560氣溶膠2000.140純化水 QS**30％W/W懸浮液保護(hù)涂層配方，數(shù)量mg/藥片HPMC E5 0.630檸檬酸三乙酯 0.070純化水 QS按照下列方法制備填充的膠囊1.在合適的摻混器(例如Y-錐)中將除了硬脂酸鎂外的全部藥片芯組份摻混10分鐘。加入硬脂酸鎂并再摻混5分鐘。
2.在合適的旋轉(zhuǎn)壓縮機(jī)(例如Fette 1200)上，用通常的4.0mm圓形凹工具，對(duì)藥片重量為35mg的摻混物進(jìn)行壓縮。
3.制備HPMC保護(hù)涂層溶液。
4.用合適的轉(zhuǎn)鼓涂布器(例如ManestyAccela Cota)用HPMC涂層溶液涂布此藥片，直到藥片重量的增大達(dá)到約2％為止(約60-100分鐘)。使之干燥。
5.制備Eudragit腸溶涂層分散液。
6.用腸溶衣涂料涂布藥片，直到已涂藥片重量的增大達(dá)約10％(約150-200分鐘)。使之干燥。
7.用HPMC涂布溶液涂布藥片，直到藥片重量又再增加達(dá)約2％(約60-101分鐘)。使之干燥。
8.通過(guò)在合適摻混器(例如Y-錐)中摻混10分鐘，用1％硬脂酸鎂潤(rùn)滑泊洛沙姆188。
9.用裝有成對(duì)填充附件的合適膠囊填充機(jī)(例如裝有成對(duì)藥片及粉末填充機(jī)構(gòu)的Bosch 1500)，用比沙可定2.5mg涂過(guò)的藥片填充1號(hào)膠囊，隨后又填充253mg已潤(rùn)滑的泊洛沙姆188。
這批膠囊稱為第1批。
實(shí)施例3三重涂層的5mg比沙可定，500mg泊洛沙姆膠囊芯配方，數(shù)量mg/藥片比沙可定 5.00Avicel PH 101 14.6無(wú)水乳糖 14.6Ac-Di-Sol 0.40硬酯酸鎂 0.4035.00重復(fù)實(shí)施例2的方法，但使用擴(kuò)大的0號(hào)(OE)膠囊，并用505mg潤(rùn)滑過(guò)的泊洛沙姆188填充。
這批膠囊稱為第2批。
實(shí)施例4雙重涂層的2.5mg比沙可定，250mg泊洛沙姆膠囊重復(fù)實(shí)施例2的方法，但排除步驟4，而且在步驟5，使用1摩爾的氫氧化鈉溶液使Eudragit L 30 D-55分散液部分中和至pH5.0，然后與其他組分混合。
這批膠囊稱為第3批。
實(shí)施例5雙重涂層的5mg比沙可定，500mg泊洛沙姆膠囊重復(fù)實(shí)施例3的方法，但對(duì)實(shí)施例3作了改進(jìn)。
這批膠囊稱為第4批。
實(shí)施例6釋放速度與分布圖1和圖2表示在實(shí)施例2-5中制備的各批次的釋放速度數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的測(cè)定根據(jù)USPXXV oage 2017“延釋包腸溶衣的顆粒-普通藥物釋放標(biāo)準(zhǔn)”，但在pH6.8下使用在磷酸鹽緩沖液中的0.55％W/V月桂基硫酸鈉(SLS)。
實(shí)施例7測(cè)定實(shí)施例2稱為第1批的膠囊樣品，得到下表中起始分析所示的結(jié)果。將第1批的膠囊包裝入帶有鋁箔底包裝的涂了PVdC的PVC泡罩之中，并進(jìn)行穩(wěn)定性研究，在30℃和60％相對(duì)濕度下3個(gè)月后，得到下表中所示的結(jié)果(a)分析數(shù)據(jù)產(chǎn)物比沙可定/泊洛沙姆膠囊2.5mg/250mg批次1容器帶有鋁箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
產(chǎn)物比沙可定/泊洛沙姆膠囊2.5mg/250mg批次1容器帶有鋁箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
產(chǎn)物比沙可定/泊洛沙姆膠囊2.5mg/250mg批次1容器帶有鋁箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
注解從一開始比沙可定含量(2.47mg/藥片)無(wú)改變。全部相關(guān)物質(zhì)(0.40％w/w)無(wú)明顯增加。從一開始比沙可定的溶解顯示無(wú)變化(在酸中0％釋放，在pH6.8緩沖液中45分鐘后91％釋放)。從一開始泊洛沙姆含量(249.4mg/藥片)降低2％。從一開始泊洛沙姆溶解分析表明無(wú)變化(45分鐘后101％釋放)。從比沙可定及泊洛沙姆觀察到水分含量稍微增大。與起始時(shí)比較，對(duì)殘留物檢測(cè)無(wú)明顯變化。
實(shí)施例8以相同方法試驗(yàn)得自實(shí)施例3的第2批的穩(wěn)定性，并得出下表中的結(jié)果a)分析數(shù)據(jù)產(chǎn)物比沙可定/泊洛沙姆膠囊5.0mg/500mg批次2
容器帶有鋁箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
b)比沙可定的溶解產(chǎn)物比沙可定/泊洛沙姆膠囊5.0mg/500mg批次2容器帶有鋁箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
c)泊洛沙姆的溶解產(chǎn)物比沙可定/泊洛沙姆膠囊5.0mg/500mg批次2容器帶有鋁箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
注解從一開始比沙可定含量(4.86mg/藥片)降低3％。全部相關(guān)物質(zhì)(0.35％w/w)無(wú)明顯增加。檢測(cè)到4，4-(2-吡啶基亞甲基)雙酚。從一開始比沙可定的溶解顯示無(wú)變化(在酸中0％釋放，在pH6.8緩沖液中45分鐘后85％釋放)。從一開始泊洛沙姆的含量(500.4mg/膠囊)無(wú)改變。泊洛沙姆的溶解分析表明從一開始無(wú)變化(45分鐘后102％釋放)。與起始時(shí)相比較對(duì)殘留物檢測(cè)無(wú)明顯變化。
權(quán)利要求
1.一種含有糞便軟化劑及包有腸溶衣的比沙可定的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中此包有腸溶衣的比沙可定是藥片形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中此藥片是壓制的包有腸溶衣的比沙可定顆?；驂褐频暮斜壬晨啥ê途哂心c溶涂層的芯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中此藥片是直徑為1～5mm的微藥片。
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的藥物組合物，它們呈已填充膠囊的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中此膠囊用包有腸溶衣的比沙可定及用泊洛沙姆顆粒填充。
7.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中包有腸溶衣的比沙可定被穩(wěn)定化以防止降解。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中包有腸溶衣的比沙可定在腸溶涂層之上有保護(hù)涂層。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中包有腸溶衣的比沙可定的腸溶涂層是部分地中和的腸溶材料。
10.根據(jù)權(quán)利要求7、8或9的藥物組合物，在比沙可定芯及腸溶涂層之間有隔離涂層。
11.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的藥物組合物，比沙可定泊洛沙姆的重量比為1∶50至1∶100。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，為了用水重新配制，它呈含有包有腸溶衣的比沙可定顆粒及糞便軟化劑顆粒的小藥囊形式。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，它呈液態(tài)分散液的形式。
14.一種包括含有比沙可定的芯和帶有腸溶涂層的藥片，其中包有腸溶衣的比沙可定的腸溶涂層是部分中和的腸溶衣材料。
15.一種包括含有比沙可定的芯和帶有腸溶涂層的藥片，在芯與腸溶涂層之間還有隔離物。
16.比沙可定的包有腸溶衣的顆粒。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的包有腸溶衣的顆粒，其大小為5～500μ。
18.根據(jù)權(quán)利要求14或15的包有腸溶衣的顆粒，通過(guò)噴霧干燥而制備。
19.一種制備藥物組合物的方法，包括壓制含有比沙可定的藥片芯，任選在藥片之上形成隔離物涂層；在藥片上形成腸溶涂層，任選采用部分中和的腸溶衣材料，任選在包有腸溶衣的藥片上形成保護(hù)涂層；用包有腸溶衣的藥片和用比沙可定顆粒填充膠囊。
20.一種為病人提供輕瀉藥的方法，包括給藥根據(jù)權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)的藥物組合物。
21.糞便軟化劑和/或比沙可定在制備根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于向病人提供輕瀉藥的方法，此方法包括給藥此藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有糞便軟化劑和包有腸溶衣的比沙可定的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1529587SQ02814186
公開日2004年9月15日 申請(qǐng)日期2002年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月30日
發(fā)明者德里克·A·普拉特, 哈?！つ~德, 馬爾科姆·沃爾登, 杰夫·海斯, 哈吉特·坦伯爾, 坦伯爾, 姆 沃爾登, 德里克 A 普拉特, 海斯, 莫哈邁德 申請(qǐng)人:歐洲凱爾特公司