專利名稱：抗抑郁的7,8-二氫-1,6,9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘的氮雜環(huán)基甲基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗抑郁的7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘的氮雜環(huán)基甲基衍生物，其制備方法，其使用方法以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
重性抑郁癥是影響超過人口的5％的嚴(yán)重健康問題，一生中的發(fā)病率為15-20％。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在治療抑郁癥和相關(guān)疾病方面取得了重大成功，成為最主要的處方藥。但其仍具有作用開始慢，產(chǎn)生充分的治療效果通常需要數(shù)周這樣的缺陷。另外，其只對不到三分之二的病人有效。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)用于處置抑郁癥和其它疾病是眾所周知的。SSRIs通過阻斷5-羥色胺的神經(jīng)元再攝取，從而增加突觸空間中5-羥色胺的濃度，并從而增強(qiáng)突觸后5-羥色胺受體的活化來工作的。
但是，盡管單劑量的SSRI可以抑制預(yù)計(jì)將增加突觸5-羥色胺的神經(jīng)元5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，但在獲得臨床改進(jìn)之前仍需要長期治療。
有人提出SSRIs增加血清素激活的細(xì)胞體附近的5-羥色胺量，并且過量的5-羥色胺激活體-樹自身受體5-HT1A受體，引起主前腦區(qū)中5-羥色胺釋放的減少。這種負(fù)反饋限制了可以由抗抑郁劑誘發(fā)的突觸5-羥色胺的增量。
5-HT1A拮抗劑限制該負(fù)反饋并將改善5-羥色胺再攝取機(jī)理的效力。(Petez，V.，等，The Lancet，3491594-1597(1997))。這樣的復(fù)合治療預(yù)計(jì)將加速5-羥色胺再攝取抑制劑的效果。
因此，非常希望提供既抑制5-羥色胺再攝取，又作為5-HT1A受體拮抗劑的改良的化合物。
發(fā)明簡要說明根據(jù)本發(fā)明，提供一組新型的具有如下式的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5和R7獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、氨甲?；?、2-6個碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、一烷基-或二烷基-氨基，其中每一烷基具有1-6個碳原子、2-6個碳原子的烷酰胺基、或者1-6個碳原子的烷磺酰胺基；R6是氫或1-6個碳原子的烷基；虛線表示任選的雙鍵；Z是CR7或N；和n是0，1或2的整數(shù)；或者其可藥用鹽。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是氫，鹵素，氰基，三氟甲基，1-6個碳原子的烷基，或者1-6個碳原子的烷氧基。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是氫。
在本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是氫，鹵素，三氟甲基，1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基，氨基，或一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個碳原子。在本發(fā)明某些更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是氫或者低級烷基。
在本發(fā)明其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R3，R4和R5獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，氨甲?；?-6個碳原子的烷基，和1-6個碳原子的烷氧基。在本發(fā)明更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3，R4和R5獨(dú)立地選自氫，氰基或者鹵素。
R6優(yōu)選為氫或烷基。R6最優(yōu)選為氫。
Z可以是例如CR7，如其中R7是氫、鹵素或氰基。
n的實(shí)例是0或1，如1。
更加優(yōu)選的是那些其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、或1-6個碳原子的烷氧基；R2是氫、鹵素、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、氨基、一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個碳原子；R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨甲?；?、1-6個碳原子的烷基和1-6個碳原子的烷氧基；n是0或1的整數(shù)；及R6和虛線如上定義的化合物。
最優(yōu)選的是那些其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基，R2是氫、三氟甲基或1-6個碳原子的烷基，R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素和氰基，R6是氫，Z是CR7，且R7是氫、鹵素或氰基，n是0，虛線表示雙鍵的實(shí)例。
本發(fā)明涉及8-氨甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘的R-和S-立體異構(gòu)體，以及R-和S-立體異構(gòu)體的混合物。在本申請的全部內(nèi)容當(dāng)中，本發(fā)明產(chǎn)物的名稱中均沒有指明8-氨甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜環(huán)戊二烯并[a]萘的絕對構(gòu)型，但其用來包括單獨(dú)的R和S對映異構(gòu)體以及這2種對映異構(gòu)體的混合物。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選S-立體異構(gòu)體。
在優(yōu)選一種立體異構(gòu)體的時(shí)候，在某些實(shí)施方案中，可以使實(shí)質(zhì)上不含相應(yīng)的對映異構(gòu)體。因此，一種實(shí)質(zhì)上不含相應(yīng)的對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體是指一種化合物，通過分離方法分離或離析出來或制備出來時(shí)不含有相應(yīng)的對映異構(gòu)體。這里使用的″實(shí)質(zhì)上不含″意思是該化合物由顯著更大比例的一種立體異構(gòu)體組成。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物由至少約90wt％的優(yōu)選立體異構(gòu)體組成。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，該化合物由至少約99wt％的優(yōu)選立體異構(gòu)體組成。優(yōu)選的立體異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法，包括高效液相色譜法(HPLC)和形成以及使手性鹽結(jié)晶而從外消旋混合物中分離出來或者通過本發(fā)明描述的方法進(jìn)行制備。參見，例如Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron，332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tabkes of Resolving Agents and Optical Resolutions，268頁(E.L.Eliel，Ed.，Univ.Of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
這里使用的″烷基″是指脂肪族烴鏈，包括直鏈和支鏈，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基和異己基。低級烷基是指含有1-3個碳原子的烷基。
這里使用的″烷酰胺基″是指基團(tuán)R-C(＝O)-NH-，其中R是1-5個碳原子的烷基。
這里使用的″烷酰氧基″是指基團(tuán)R-C(＝O)-O-，其中R是1-5個碳原子的烷基。
這里使用的″烷磺酰胺基″是指基團(tuán)R-S(O)2-NH-，其中R是1-6個碳原子的烷基。
這里使用的″烷氧基″是指基團(tuán)R-O-，其中R是1-6個碳原子的烷基。
這里使用的″氨甲?；迨侵富鶊F(tuán)-CO-NH2。
這里使用的″烷氧羰基″是指基團(tuán)R-O-C(＝O)-，其中R是1-5個碳原子的烷基。
這里使用的″鹵素(或鹵)″是指氯，溴，氟和碘。
可藥用鹽是那些由如下列有機(jī)和無機(jī)酸獲得的鹽乙酸，乳酸，檸檬酸，肉桂酸，酒石酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，丙二酸，扁桃酸，蘋果酸，草酸，丙酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，羥基乙酸，丙酮酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，水楊酸，安息香酸，以及類似的已知可接受的酸。
本發(fā)明具體的化合物是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；8-[4-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；3-[1-(2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基甲基)-1，2，3，6-四氫化吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-腈；8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；和8-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；和其可藥用鹽。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中提供新型中間體。所述中間體具有如下化學(xué)式 其中R1和R2獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，氨甲酰基，2-6個碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基，2-6個碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個碳原子，2-6個碳原子的烷酰胺基，或者1-6個碳原子的烷磺酰胺基；X為羥基，鹵素，1-6個碳原子的烷基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基或苯磺酸酯基，其中苯環(huán)任選被鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基取代。
本發(fā)明還提供制備式(I)化合物的方法，其包括以下方法之一a)使如下式的化合物
其中R1和R2獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，氨甲酰基，2-6個碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基，2-6個碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個碳原子，2-6個碳原子的烷酰胺基，或者1-6個碳原子的烷磺酰胺基；X為羥基，鹵素，1-6個碳原子的烷基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基或苯磺酸酯基，其中苯環(huán)任選被鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基取代；與如下式(III)的化合物反應(yīng)， 其中，虛線、n、Z、R3、R4、R5和R6如本發(fā)明定義，得到式(I)的化合物；或者(b)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用酸的加合鹽；或者(c)拆分式(I)化合物的異構(gòu)體混合物以分離出式(I)化合物的一種對映異構(gòu)體或者其可藥用鹽。
在本發(fā)明描述的任何反應(yīng)中，反應(yīng)性取代基/位置可以在反應(yīng)之前保護(hù)并在反應(yīng)之后除去。
本發(fā)明的8-氮雜環(huán)基甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘可以很方便地如路線I、II和III中所示來制備，具體地說，如路線I所述，在適當(dāng)?shù)膲A，如氫化鈉的存在下，用烯丙基溴對適當(dāng)取代的硝基愈創(chuàng)木酚(1)進(jìn)行烷基化以制備(2)，然后通過如氫氧化鈉的試劑進(jìn)行脫甲基化。然后，在堿，如氫化鈉的存在下，將所得4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(3)用甲苯磺酸縮水甘油酯或者表鹵代醇烷基化，生成(4)，并在高沸點(diǎn)溶劑，如均三甲苯或者二甲苯中加熱以使烯丙基重排同時(shí)實(shí)現(xiàn)二噁烷環(huán)的環(huán)化。所得伯醇(5)通過在叔胺或者吡啶的存在下與對甲苯磺酰氯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯，或者通過與跟三苯基膦結(jié)合的四溴化碳或四氯化碳反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為鹵化物。
路線I
然后，通過在回流的二氯甲烷或者苯中用催化量的二乙腈氯化鈀(II)處理而將烯丙基側(cè)鏈異構(gòu)化，并將硝基通過適當(dāng)?shù)倪€原劑，如氯化錫(II)還原成苯胺。之后，用適當(dāng)?shù)孽；u或者酸酐對苯胺進(jìn)行?；?，生成(7)，通過在高碘酸鈉的存在下用催化量的四氧化鋨對烯烴進(jìn)行處理而將其切割成相應(yīng)的鄰酰胺基苯甲醛(8)。所述醛通過用間氯過氧苯甲酸處理，經(jīng)Baeyer-Villager反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為酚(9)，之后通過在回流下用適當(dāng)?shù)拿撍畡缭狨ミM(jìn)行處理而環(huán)化為新型中間體7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘(式II)。用適當(dāng)取代的氮雜環(huán)(除非另有說明，其中的R3為氫，鹵素，氰基，氨甲?；?-6個碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基，2-6個碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個碳原子，2-6個碳原子的烷酰胺基，或者1-6個碳原子的烷磺酰胺基；R4為氫或1-6個碳原子的烷基；虛線表示任選的雙鍵；n是0，1或2的整數(shù))在某些高沸點(diǎn)溶劑，如二甲亞砜中置換甲苯磺酸酯或鹵化物，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
或者，在用四氧化鋨/高碘酸鈉處理而將烯烴切割為醛(11)和把醛通過Baeyer-Villager法轉(zhuǎn)化為酚(12)之前，可以用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，如芐氧羰基(Cbz)對路線I中描述的通過氯化錫(II)還原生成的烯烴(7)進(jìn)行保護(hù)，生成(10)。通過在鈀/碳上用氫氣處理而脫保護(hù)得到鄰氨基苯酚(1 3)，該化合物通過用適當(dāng)?shù)脑狨?、羧酸或者酸酐處理而環(huán)化為式II的新型化合物7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘。
用溴化氰或氯化氰或者適當(dāng)取代的氨基甲酰氯對鄰氨基苯酚進(jìn)行處理，生成本發(fā)明的化合物，其中R2是氨基。用羰基二咪唑處理鄰氨基苯酚得到噁唑啉酮，該噁唑啉酮在用無機(jī)酸酐，如磷酰氯或者磷酰溴處理時(shí)生成其中R2為鹵素的本發(fā)明化合物，或者在用適當(dāng)?shù)耐榛瘎┨幚頃r(shí)得到R2是烷氧基的本發(fā)明化合物。用如上適當(dāng)取代的氮雜環(huán)置換甲苯磺酸酯得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
路線IIR2是氫及R2是烷基的本發(fā)明化合物能最方便地根據(jù)路線III制備。將適當(dāng)?shù)?′，3′，4′-三羥基?；交?14)在堿，如碳酸鈉的存在下用甲苯磺酸縮水甘油酯或者表鹵代醇立體選擇性烷基化得到相應(yīng)的7-?；?8-羥基苯并二噁烷-2-甲醇(15)。通過與鹽酸羥胺和乙酸鈉反應(yīng)生成(16)而將酮轉(zhuǎn)化為肟之后，在適當(dāng)?shù)亩谆溚轷０反嬖谙掠昧柞Ｂ冗M(jìn)行處理而環(huán)化為噁唑(17)。所得7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-甲醇經(jīng)過在吡啶中用對甲苯磺酰氯處理生成甲苯磺酸酯(II)并與上述適當(dāng)?shù)牡s環(huán)結(jié)合得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
路線III適合于上述化學(xué)過程的愈創(chuàng)木酚，2′，3′，4′-三羥基酰基苯基酮和氮雜環(huán)是已知的化合物或者可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備出來。本發(fā)明的化合物可以通過常規(guī)方法拆分成其對映異構(gòu)體，或者，優(yōu)選，可以直接通過用(2R)-(-)-3-硝基苯磺酸縮水甘油酯或者甲苯磺酸酯(對于S-苯并二噁烷甲胺來說)或者(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸縮水甘油酯或者甲苯磺酸酯(對于R-對映異構(gòu)體來說)代替上述方法中的表鹵代醇或者外消旋甲苯磺酸縮水甘油酯而制備單獨(dú)的對映異構(gòu)體。
與Cheetham等(Neuropharmacol.32737，1993)使用的類似的方案用來確定本發(fā)明的化合物對于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的親合力。使用TomTech過濾裝置從游離3H-帕羅西汀中分離結(jié)合的3H-帕羅西汀，使用Wallac 1205 Beta Plate計(jì)數(shù)器來定量結(jié)合物的放射活性，由此測定化合物從雄性大鼠前腦皮層膜排代3H-帕羅西汀的能力。這樣測定的標(biāo)準(zhǔn)臨床抗抑郁劑的Ki’s對于氟西汀為1.96nM，對于丙咪嗪為14.2nm，對于zimelidine為67.6nM。在大鼠前腦皮層中結(jié)合的3H-帕羅西汀與3H-5-羥色胺攝取抑制之間發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)相關(guān)性。
通過根據(jù)對Hall等人在J.Neurochem.44，1685(1985)提出的利用用人5-HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的方法的改進(jìn)，試驗(yàn)本發(fā)明要求的化合物的從5-HT1A5-羥色胺受體中排代[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基四氫化萘)的能力，確定了對于5-羥色胺5-HT1A受體的高親合力。本發(fā)明的化合物的5-HT1A親合力在下面以Ki’s列出。
通過使用與Lazareno和Birdsall使用的類似的35S-GTPγS結(jié)合分析(Br.J.Pharmacol.1091120，1993)，其中測定了試驗(yàn)化合物的影響35S-GTPγS與含有克隆人5-HT1A受體的膜結(jié)合的能力，確定了5-HT1A受體上的拮抗劑親合力。激動劑促進(jìn)結(jié)合的增加，而拮抗劑對于標(biāo)準(zhǔn)激動劑8-OHDPAT的效果不僅沒有產(chǎn)生增加，相反卻將該效果逆轉(zhuǎn)。試驗(yàn)化合物的最大抑制效果以Imax表示，其效力用 IC50定義。
前面三段中描述的三個標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)測試方法的結(jié)果如下所示5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體親合力5-HT1A受體親合力5-HT1A功能化合物KI(nM)KI(nM)IC50(nM)(Imax)實(shí)施例14.00 10.33 333.7(45)實(shí)施例22.25 5.43180.4(100)實(shí)施例33.83 7.56282.0(100)實(shí)施例41.68 9.56115.0(100)與抗抑郁劑氟西汀、帕羅西汀和舍曲林一樣，本發(fā)明的化合物具有潛在阻斷腦神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的再攝取的能力。因此它們可用于治療一般通過給用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)抗抑郁劑進(jìn)行處置的疾病，如抑郁癥(包括但不限于重性抑郁癥、兒童抑郁癥和精神抑郁癥)、焦慮、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥、經(jīng)前煩燥癥(也稱為經(jīng)前綜合癥)、注意力缺陷癥(伴有或不伴有多動)、強(qiáng)迫癥(包括拔毛發(fā)癖)、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、肥胖癥、攝食障礙如神經(jīng)性食欲缺乏、易餓癥、血管舒縮臉紅(vasomotor flushing)、可卡因和酒精成癮、性機(jī)能障礙(包括早泄)、和相關(guān)的病癥。另外，本發(fā)明的化合物對腦5-HT1A5-羥色胺受體具有強(qiáng)的親合力并在該受體上具有拮抗劑活性。近來利用藥物混合物(例如，氟西汀和吲哚洛爾)的臨床試驗(yàn)在兼具SSRI活性和5-HT1A拮抗性的處置中顯示抗抑郁效力更迅速開始(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome等，1997)。因此，本發(fā)明的化合物對于治療抑郁癥引起非常的關(guān)注并對此非常有用。
因此，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、抑制或緩解哺乳動物、優(yōu)選人的上述各疾病的方法，該方法包括為需要其的哺乳動物提供藥用有效量的本發(fā)明化合物。
另外，用于治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病狀態(tài)或狀況，含有至少一種式I化合物、其混合物或其可藥用鹽、及可藥用載體的藥物組合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣的組合物是根據(jù)容許的制藥方法制備的，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方法?？伤幱幂d體為可與制劑中的其它成分相容，并且為生物學(xué)上可接受的那些。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)、或與常規(guī)的藥用載體一起口服或腸胃外給用?？捎玫墓腆w載體可以包括也可以用作增香劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包封劑的一種或多種物質(zhì)。在粉劑中，載體為細(xì)碎的固體，與細(xì)碎的有效成分混合。在片劑中，有效成分與適當(dāng)比例的具有所需壓縮性能的載體混合，并壓實(shí)成所需的形狀和尺寸。粉劑和片劑優(yōu)選含有多達(dá)99％有效成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的有效成分可以溶解或懸浮在可藥用液體載體如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或可藥用油脂中。液體載體可以含有其它合適的藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、增香劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。合適的口服和腸胃外給用液體載體的例子包括水(特別地含有上述的添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇如二醇)及其衍生物、和油類(例如，分級的可可油和花生油)。對于腸胃外給藥來說，載體也可以是油狀酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體用在腸胃外給藥用的無菌液狀組合物中。
作為無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可以通過例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來應(yīng)用。無菌溶液也可以靜脈內(nèi)給用?？诜o藥可以是液體或固體組合物形式。
優(yōu)選藥物組合物為單位劑量形式，例如，片劑、膠囊劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑、或栓劑。通過這樣的形式，組合物可以再分成含有適當(dāng)量有效成分的單位劑量；單位劑量形式可以是封裝的組合物，例如，小包裝的粉末、小瓶、安瓿、預(yù)裝注射器或含有液體的小袋。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，或者其可以是包裝形式的適量的任何這種組合物。
為病人提供的量隨給用的種類、給用目的如預(yù)防或治療、和病人狀態(tài)、給用方式等而變化。治療應(yīng)用時(shí)，為已經(jīng)患有疾病的病人提供足以治療或至少部分改善疾病的癥狀及其并發(fā)癥的量的本發(fā)明的化合物。適合實(shí)現(xiàn)該目的的量被定義為“治療有效量”。用于治療具體病例的劑量必須由主治醫(yī)生主觀確定。涉及的變量包括具體病狀和病人的體形大小、年齡和應(yīng)答方式。一般，起始劑量為日劑量約5mg/天，逐漸增至約150mg/天，以在病人體內(nèi)提供需要的劑量水平。
本文所用的“提供”是指直接給用本發(fā)明的化合物或組合物，或給用在體內(nèi)形成等價(jià)量的有效化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
本發(fā)明包括式I化合物的前藥。本文使用的“前藥”是指通過代謝機(jī)理(例如，通過水解)在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變成式I化合物的化合物。各種形式的前藥在本領(lǐng)域是已知的，例如，Bundgaard(著)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder等(著)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(著)，“Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”，第五章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285及以下各項(xiàng)(1988)；和Higuchi和Stella(著)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)中所述的那些。
下面的實(shí)施例說明本發(fā)明的有代表性的化合物的制備。
中間體13-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯將97.5克(0.51摩爾)5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉鹽溶于1升DMF中并加入1.5當(dāng)量烯丙基溴。將反應(yīng)加熱到65℃反應(yīng)2小時(shí)后，將大部分深色物排出，薄層分析(1∶1的CH2CI2/己烷)表明原料消失。真空濃縮溶劑，殘余物用水洗滌。過濾分離產(chǎn)物結(jié)晶并在真空中干燥。得到112克淺黃色固體。用甲醇對樣品進(jìn)行重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)為93-94℃。
中間體22-烯丙氧基-4-硝基苯酚向1升二甲亞砜中加入750毫升2N氫氧化鈉水溶液，并把混合物加熱到65℃。在30分鐘內(nèi)分批加入以上制備的淺黃色固體3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯，然后把溫度升高到95℃，保持3小時(shí)，之后原料已經(jīng)消耗殆盡。允許混合物冷卻并將其傾入到1升冰和1升2N HCI的混合物中。通過過濾分離出73克粗的但是均勻的(通過薄層色譜1∶1的CH2CI2/己烷)希望的產(chǎn)物，淺棕色固體。隨后將該物質(zhì)溶于1∶1的己烷/二氯甲烷中，并通過硅膠過濾，得到68克淺黃色固體，當(dāng)用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶時(shí)，得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)61-62℃。來自以上的最初結(jié)晶的含水母液用2升乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)得到深色油。用1∶1的CH2CI2/己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到另外的12克標(biāo)題化合物，黃色固體。用2％的MeOH/CHCI3洗脫，得到12克深色油，在真空中慢慢結(jié)晶。這證明是Claisen產(chǎn)物，3-烯丙基-4-硝基兒茶酚。
中間體32-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷將20克(0.50摩爾)60％的NaH/礦物油置于2升燒瓶中并用500毫升己烷洗滌。加入1L DMF，隨后加入77克(0.40摩爾)前述步驟制備的2-烯丙氧基-4-硝基苯酚。在氬氣下分批加入苯酚?；旌衔镌跉鍤夂褪覝叵聰嚢?0分鐘之后，加入108克(0.48摩爾)(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯，并將混合物在70-75℃下于氮?dú)庀录訜徇^夜。冷卻時(shí)，真空除去DMF，并替換為1升二氯甲烷。用2N HCI、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水各500毫升洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾混合物，真空濃縮成油狀物，并使用1∶1的己烷/二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理。得到43克產(chǎn)物，其中混有微量的兩種原料，隨后是21克純產(chǎn)物，淺黃色固體。不純物質(zhì)在1.2升10％的乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到34克純的(在用1∶1己烷/二氯甲烷的硅膠薄層色譜上是均勻的)(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(熔點(diǎn)64℃)。
元素分析C12H13NO5計(jì)算值C，57.37；H，5.21；N，5.58測量值C，57.50；H，5.21；N，5.43
中間體4(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基)-甲醇將如上制備的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(20克，80毫摩爾)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在均三甲苯中1 55℃下加熱24小時(shí)。將形成的黑色固體過濾得到1.5克強(qiáng)極性物質(zhì)。真空蒸發(fā)溶劑，隨后用二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到10克回收的原料和7.5克希望的重排產(chǎn)物(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基)-甲醇，在真空中靜置時(shí)慢慢結(jié)晶(熔點(diǎn)67℃)。以回收的原料計(jì)收率為75％。
元素分析C12H13NO5計(jì)算值C，57.37；H，5.21；N，5.58測量值C，57.26；H，5.20；N，5.35中間體5甲苯-4-磺酸的8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯將9.55克(38.0毫摩爾)(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基)甲醇溶于465毫升吡啶中，加入29克(152毫摩爾)對甲苯磺酰氯，并把混合物在室溫下和氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過夜。然后加入水猝滅過量的甲苯磺酰氯并真空除去溶劑，并把溶劑替換為二氯甲烷。溶液用2NHCI、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，真空蒸發(fā)，并以1∶1的己烷/二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到12.6克(92％)甲苯-4-磺酸的(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯，靜置時(shí)慢慢結(jié)晶成黃褐色固體(熔點(diǎn)60-62℃)。
元素分析C19H19NO7S計(jì)算值C，56.29；H，4.72；N，3.45測量值C，56.13；H，4.58；N，3.44中間體6{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯向10.0克(24.0毫摩爾)的(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯的700毫升苯溶液中加入1.03克雙(乙腈二氯化鈀(II)并把混合物在氮?dú)庀禄亓?8小時(shí)。然后通過過濾除去催化劑并將濾液真空濃縮成棕色油。用二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理得到7.2克標(biāo)題化合物，為E和Z異構(gòu)體的混合物。通過蒸發(fā)純的含E異構(gòu)體級分得到{(2R)-7-硝基-8-[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯樣品，黃色固體(熔點(diǎn)105-106℃)。
元素分析C19H19NO7S計(jì)算值C，56.29；H，4.72；N，3.45測量值C，56.12；H，4.64；N，3.39中間體7{7-氨基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯將10.0克(24.0毫摩爾){(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯和28.0克(123毫摩爾)氯化亞錫二水合物結(jié)合并在乙酸乙酯(250毫升)中于氮?dú)獗Ｗo(hù)和70℃下加熱6小時(shí)。冷卻到室溫之后，把反應(yīng)混合物傾入到冰中并用碳酸氫鈉使呈堿性。然后用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，得到棕色油。然后用在硅膠柱上用50％的己烷/二氯甲烷作為洗脫劑對粗油進(jìn)行層析處理，除去雜質(zhì)，用0.5％甲醇/CH2CI2洗脫希望的產(chǎn)物得到8.16克(91％)的標(biāo)題化合物的(R)-對映異構(gòu)體，黃色油。為了分析目的，用乙醇外加富馬酸對50毫克這種黃色油結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的富馬酸鹽。MS(ESI)m/z 375(M+H)+。
元素分析C19H21NO5S·1.00C4H4O4計(jì)算值C，56.20；H，5.13；N，2.85測量值C，56.40；H，4.99；N，2.91中間體8
{7-{[(芐氧基)羰基]氨基}-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯向{(2R)-7-氨基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯(4.20克，11.2毫摩爾)的乙酸乙酯(150毫升)溶液中加入氯甲酸芐基酯(8.00毫升，56.0毫摩爾)。反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?.5小時(shí)，然后在0.5小時(shí)內(nèi)滴加N，N-二異丙基乙胺(9.75毫升，56毫摩爾)的乙酸乙酯(75毫升)溶液?；旌衔镌诘?dú)獗Ｗo(hù)和在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物稀釋到體積為350毫升，然后用2N HCI(2×100毫升)、飽和碳酸氫鈉(150毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，得到油狀物。用10％的乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑對粗油進(jìn)行硅膠柱層析處理，除去雜質(zhì)，用60％的乙酸乙酯/己烷洗脫產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物的(R)-對映異構(gòu)體，黃色油(4.5克，79％)。
1H(CDCl3)雙峰7.8δ(2)；多重峰7.4δ(7H)；雙峰6.7δ(2H)；多重峰6.0-6.2δ(2H)；單峰5.2δ(2H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)；多重峰4.0δ(1H)；單峰2.4δ(3H)；雙峰1.9δ(3H).
中間體9{7-{[(芐氧基)羰基]氨基}-8-甲?；?2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯向{(2R)-7-{[(芐氧基)羰基]氨基}-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯(4.5克，8.84毫摩爾)的四氫呋喃(225毫升)溶液中加入OsO4(1.65毫升，0.270毫摩爾)。然后滴加NalO4(9.45克，44.2毫摩爾)的水(100毫升)溶液。反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)和在室溫下攪拌過夜。把水(250毫升)加入到混合物中并用乙酸乙酯萃取。然后用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，得到4.45克(＞95％)標(biāo)題化合物的(R)-對映異構(gòu)體，黃色固體。
1H(CDCI3)，寬的單峰10.8δ(1H)；單峰10.1δ(1H)；雙峰7.9δ(1H)；雙峰7.8δ(2H)；多重峰7.4δ(7H)；雙峰7.0δ(1H)；單峰5.2δ(2H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)；多重峰4.1δ(1H)；單峰2.4δ(3H).。
中間體10{7-{[(芐氧基)羰基]氨基}-8-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯向{(2R)-7-{[(芐氧基)羰基]氨基}-8-甲?；?2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯(4.45克，8.95毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液中滴加間氯過氧苯甲酸(6.45克，22.4毫摩爾)的二氯甲烷(120毫升)溶液。反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過夜。在把體積稀釋到300毫升之后，用飽和碳酸氫鈉(2×200毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。測定粗產(chǎn)物的1H NMR譜后，確定其為甲酸酯。通過在堿性氧化鋁上在甲醇中攪拌過夜而進(jìn)行切割。過濾和蒸發(fā)之后，用己烷作為洗脫劑對產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析純化，除去雜質(zhì)，用二氯甲烷洗脫的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物的(R)-對映異構(gòu)體，黃色油(1.80克，40％)。
1H(CDCl3)雙峰7.8δ(2H)；多重峰7.2-7.4δ(7H)；寬單峰7.0δ(1H)；雙峰6.4δ(1H)；單峰5.2δ(2H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)；多重峰4.0δ(1H)；單峰2.4δ(3H)。
中間體11[7-氨基-8-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯在Parr振蕩器上將(2R)-7-{[(芐氧基)羰基]氨基}-8-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯(1.8克，3.7毫摩爾)和0.25克10％鈀/碳在200毫升甲醇中的混合物用40psi的氫氣處理3小時(shí)。過濾催化劑，并用另外的甲醇洗滌。真空蒸發(fā)溶劑，得到1.25克(87％)標(biāo)題化合物鹽酸鹽半水合物的(R)-對映異構(gòu)體，淺褐色泡沫狀物。
元素分析C16H17NO6S·1.00HCI·0.5H2O計(jì)算值C，48.43；H，4.83；N，3.53測量值C，48.21；H，4.34；N，3.58中間體127，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基的4-甲基苯磺酸酯將[(2R)-7-氨基-8-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯鹽酸鹽(1.05克，2.99毫摩爾)的原甲酸三甲酯(7毫升)溶液在0.20克對甲苯磺酸的存在下加熱回流3小時(shí)。高真空除去溶劑，得到淺褐色固體。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，得到0.81克(75％)標(biāo)題化合物的(R)-對映異構(gòu)體。MS(ESI)m/z 361(M+H)+。
元素分析C17H15NO5S計(jì)算值C，56.50；H，4.18；N，3.88測量值C，56.10；H，4.37；N，3.69實(shí)施例18-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘(8R)-7，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.81克，2.24毫摩爾)和3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚(0.97克，4.92毫摩爾)在氮?dú)庀掠?0毫升DMSO中混合。該溶液在氮?dú)庀录訜岬?5-80℃，加熱4小時(shí)。之后，反應(yīng)冷卻到室溫并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗油經(jīng)硅膠柱層析純化，首先使用二氯甲烷除去雜質(zhì)，然后用1％的甲醇/二氯甲烷洗脫標(biāo)題化合物的(S)-對映異構(gòu)體，該化合物在溶劑蒸發(fā)之后為白色固體(0.05克，10％)，熔點(diǎn)223-224℃。MS(ESI)m/z 387(M+H)+元素分析C23H21N3O3·0.25H2O計(jì)算值C，70.48；H，5.53；N，10.72測量值C，70.05；H，5.12；N，10.55中間體131-[5-羥基-3-(羥甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基]-1-乙烷酮向2′，3′，4′-三羥基乙酰苯酮(10.6克，63.0毫摩爾)的DMF(75毫升)溶液中加入碳酸鉀(17.4克，126毫摩爾)。5分鐘之后加入(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯(9.67克，42.3毫摩爾)，然后將非均相混合物在70℃加熱3小時(shí)。真空除去溶劑之后，殘余物引入到水(800毫升)中并用乙酸乙酯(4×300毫升)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸干。用40％的/乙酸乙酯作為洗脫劑，對粗的棕色油進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到標(biāo)題化合物的(S)-對映異構(gòu)體，黃色油，靜置時(shí)固化(7.5克，78％)。MS(ESI)m/z 223(M-H)-。
元素分析C11H12O5·0.10H2O計(jì)算值C，58.46；H，5.44測量值C，58.02；H，5.09中間體141-[5-羥基-3-(羥甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基]-1-乙烷酮肟將鹽酸羥胺(2.38克，34.2毫摩爾)在1∶1乙醇/吡啶(100毫升)中形成的溶液加入到1-[(3S)-5-羥基-3-(羥甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基]-1-乙烷酮(1.92克，8.57毫摩爾)的乙醇(200毫升)溶液中。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流5小時(shí)。冷卻時(shí)，除去溶劑并替換為乙酸乙酯。然后用水(200毫升)和2N HCI水溶液(100毫升)洗滌溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)，得到1.89克(93％)標(biāo)題化合物的(S)-對映異構(gòu)體，灰色固體，熔點(diǎn)162℃。MS(ESI)m/z 240(M+H)+。
元素分析C11H13NO5·0.35H2O計(jì)算值C，53.81；H，5.62；N，5.71測量值C，53.51；H，5.30；N，5.58中間體15[2-甲基-7，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲醇將3.03克(12.6毫摩爾)1-[(3S)-5-羥基-3-(羥甲基)-2，3-二氫-1，4-二苯并二噁英-6-基]-1-乙烷酮肟溶于1∶3的N，N-二甲基乙酰胺/乙腈混合物(100毫升)中。該溶液在冰/水浴中冷卻并加入三氯氧磷(1.26毫升，35毫摩爾)在1∶3的N，N-二甲基乙酰胺/乙腈(30毫升)中形成的溶液。反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。然后加入到冰冷的飽和乙酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。用60％的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑對所得粗油進(jìn)行硅膠柱層析處理，除去雜質(zhì)，用40％的己烷/乙酸乙酯洗脫產(chǎn)物。在真空中蒸發(fā)溶劑之后，得到2.08克(75％)標(biāo)題化合物的(S)-對映異構(gòu)體，白色固體，熔點(diǎn)120℃。MS(ESI)m/z 222(M+H)+。
元素分析C11H11NO4·0.20H2O計(jì)算值C，58.77；H，5.11；N，6.23測量值C，58.93；H，4.91；N，6.14中間體16[2-甲基-7，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯向[(8S)-2-甲基-7，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲醇(1.80克，8.14毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入對甲苯磺酰氯(3.90克，20.4毫摩爾)。將混合物在冰浴中冷卻，然后滴加二異丙基乙胺(3.55毫升，20.4毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液，隨后滴加4-二甲基氨基吡啶(0.65克，5.30毫摩爾)。將溶液升溫至室溫并在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。用二氯甲烷將反應(yīng)稀釋到體積為500毫升，然后用2N HCI水溶液(200毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)和鹽水(150毫升)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色油。以二氯甲烷為洗脫劑對粗油進(jìn)行硅膠柱層析處理，除去雜質(zhì)，然后用3％的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物的(R)-對映異構(gòu)體，其在真空下變成白色固體(2.56克，84％)，熔點(diǎn)123℃。MS(ESI)m/z 376(M+H)+。
元素分析C18H17NO6S·0.20H2O計(jì)算值C，57.04；H，4.63；N，3.70測量值C，56.75；H，4.62；N，3.51實(shí)施例28-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將[(8R)-2-甲基-7，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.31毫摩爾)和5-氟-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚(0.86克，3.98毫摩爾)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在30毫升DMSO中混合。該溶液在氮?dú)庀录訜岬?5-80℃。之后，反應(yīng)冷卻到室溫并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗殘余物經(jīng)硅膠柱層析處理，首先使用二氯甲烷除去雜質(zhì)，然后用4％的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.16克(30％)標(biāo)題化合物的(S)-對映異構(gòu)體，該化合物在溶劑蒸發(fā)之后為黃色固體，熔點(diǎn)95℃。MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
元素分析C24H22FN3O9·0.25H2O計(jì)算值C，67.99；H，5.35；N，9.91測量值C，67.83；H，5.30；N，9.60實(shí)施例38-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將[(8R)-2-甲基-7，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.31毫摩爾)和3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚(0.97克，4.92毫摩爾)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在30毫升DMSO中混合。該溶液在氮?dú)庀录訜岬?5-80℃。之后，反應(yīng)冷卻到室溫并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗殘余經(jīng)硅膠柱層析處理，首先使用85％的己烷/二氯甲烷除去雜質(zhì)，然后二氯甲烷洗脫產(chǎn)物，標(biāo)題化合物的(S)-對映異構(gòu)體，該化合物在溶劑蒸發(fā)之后為黃色固體(0.21克，40％)，熔點(diǎn)196℃。MS(ESI)m/z 402(M+H)+。
元素分析C24H23N3O9·H2O計(jì)算值C，68.72；H，6.01；N，10.02測量值C，68.48；H，5.53；N，9.68實(shí)施例43-[1-(2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基甲基)-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-腈將[(8R)-2-甲基-7，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.60克，1.6毫摩爾)和3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-腈(0.85克，3.8毫摩爾)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在70毫升DMSO中混合。該溶液在氮?dú)庀录訜岬?5-80℃。之后，反應(yīng)冷卻到室溫并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過使用30％的己烷/乙酸乙酯為洗脫劑對粗殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，除去雜質(zhì)。用乙酸乙酯洗脫產(chǎn)物，為黃色油(0.24克，42％)。該油用乙醇外加富馬酸(0.12克，1.02毫摩爾)的熱乙醇溶液結(jié)晶，得到0.20克標(biāo)題化合物的(S)-對映異構(gòu)體的富馬酸氫鹽·0.50水合物，黃色固體，熔點(diǎn)119℃。MS(ESI)m/z 427(M+H)+。
元素分析C25H22N4O3·2C4H4O4·0.50H2O計(jì)算值C，59.37；H，4.68；N，8.39測量值C，58.91；H，4.71；N，8.02實(shí)施例58-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將[(8R)-2-甲基-7，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.70克，1.31毫摩爾)和7-氟-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚(1.0克，4.6毫摩爾)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在10毫升DMSO中混合。該溶液在80℃下于氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱6小時(shí)。之后，反應(yīng)冷卻到室溫并用乙酸乙酯稀釋到400毫升。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水各400毫升洗滌并真空濃縮。通過用1％的甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑對粗殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到0.50克(30％)標(biāo)題化合物的(S)-對映異構(gòu)體，該化合物在溶劑蒸發(fā)之后為黃色固體，熔點(diǎn)208-210℃。
元素分析C24H22FN3O3·0.5H2O計(jì)算值C，67.28；H，5.41；N，9.81測量值C，67.14；H，5.17；N，9.59
實(shí)施例68-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將[(8R)-2-甲基-7，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.31毫摩爾)和6-氟-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚(1.0克，4.6毫摩爾)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在10毫升DMSO中混合。該溶液在氮?dú)庀略?0℃下加熱。之后，反應(yīng)冷卻到室溫并用400毫升乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水各400毫升洗滌并真空濃縮。通過用1％的甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑對粗殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到0.52克標(biāo)題化合物的(S)-對映異構(gòu)體，該化合物在溶劑蒸發(fā)之后為黃色固體，熔點(diǎn)188-190℃。
元素分析C24H22FN3O3計(jì)算值C，68.72；H，5.29；N，10.02測量值C，68.63；H，4.94；N，10.12實(shí)施例78-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將[(8R)-2-甲基-7，8-二氫[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.3毫摩爾)和5-氯-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚(1.0克，4.3毫摩爾)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在10毫升DMSO中混合。該溶液在氮?dú)庀略?0℃下加熱。之后，反應(yīng)冷卻到室溫并用乙酸乙酯稀釋到400毫升。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水各400毫升洗滌并真空濃縮。通過用1％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對粗殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到產(chǎn)物，為紅棕色油(0.42克)。該油用40毫升乙醇外加1當(dāng)量的富馬酸溶液結(jié)晶，得到0.07克標(biāo)題化合物的(S)-對映異構(gòu)體的半富馬酸鹽，黃色固體，熔點(diǎn)144-145℃。
元素分析C25H22N4O3·0.5C4H4O4·0.75C2H5OH·0.5H2O計(jì)算值C，61.45；H，5.53；N，7.82測量值C，61.43；H，5.27；N，7.68
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5和R7獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、一烷基或二烷基氨基、其中每一烷基具有1-6個碳原子、2-6個碳原子的烷酰胺基、或者1-6個碳原子的烷磺酰胺基；R6為氫或1-6個碳原子的烷基；虛線表示任選的雙鍵；Z是CR7或N；n是0，1或2的整數(shù)；或者其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、或者1-6個碳原子的烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者權(quán)利要求2的化合物，其中R2是氫、鹵素、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、氨基、或者一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基含有1-6個碳原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨甲?；?、1-6個碳原子的烷基、和1-6個碳原子的烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)的化合物，其中R6是氫或者烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、或1-6個碳原子的烷氧基；R2是氫、鹵素、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、氨基、一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個碳原子；R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨甲?；?、1-6個碳原子的烷基和1-6個碳原子的烷氧基；Z是CR7，R7是氫、鹵素、氰基、氨甲?；?-6個碳原子的烷基或者1-6個碳原子的烷氧基，n是整數(shù)0或1。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基，R2是氫、三氟甲基或1-6個碳原子的烷基，R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素和氰基，Z是CR7，R7是氫、鹵素或氰基，R6是氫，n是0，虛線表示雙鍵。
8.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或者其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或者其可藥用鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或者其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物，其是3-[1-(2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基甲基)-1，2，3，6-四氫化吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-腈或者其可藥用鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘。
13.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘。
14.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧雜-3-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘。
15.式(II)的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，氨甲酰基，2-6個碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基，2-6個碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個碳原子，2-6個碳原子的烷酰胺基，或者1-6個碳原子的烷磺酰胺基；X為羥基，鹵素，1-6個碳原子的烷基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基或苯磺酸酯基，其中苯環(huán)任選被鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基取代。
16.一種治療患有如下疾病的患者的方法，所述疾病選自抑郁癥、焦慮、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥、經(jīng)前煩燥癥、注意力缺陷癥、強(qiáng)迫癥、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、肥胖癥、攝食障礙、血管舒縮臉紅、可卡因和酒精成癮、和性機(jī)能障礙，該方法包括向患有所述病狀的患者提供治療有效量的權(quán)利要求1-14任何一項(xiàng)要求的式I化合物，或者其可藥用鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述疾病是抑郁癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或者權(quán)利要求17的方法，其中患者是人。
19.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-14任何一項(xiàng)要求的式I化合物或者其可藥用鹽，和可藥用的載體或者賦形劑。
20.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，包括以下方法之一種a)使如下式的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，氨甲?；?，2-6個碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基，2-6個碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個碳原子，2-6個碳原子的烷酰胺基，或者1-6個碳原子的烷磺酰胺基；X為羥基，鹵素，1-6個碳原子的烷基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基或苯磺酸酯基，其中苯環(huán)任選被鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基取代，與式(III)的化合物反應(yīng) 其中，虛線、n、Z、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1定義，得到式(I)的化合物；或者(b)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用酸的加合鹽；或者(c)拆分式(I)化合物的異構(gòu)體混合物以分離出式(I)化合物的一種對映異構(gòu)體或者其可藥用鹽。
全文摘要
式(I)的化合物，可用于治療抑郁癥及其他疾病，如強(qiáng)迫癥，恐慌癥，一般性焦慮癥，社交焦慮癥，性機(jī)能障礙，攝食障礙，肥胖癥，由濫用酒精或者可卡因引起的上癮病癥以及相關(guān)的疾病。
文檔編號A61P15/10GK1503799SQ02808677
公開日2004年6月9日 申請日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月30日
發(fā)明者梅甘·德蘭, 加里·保羅·斯塔克, 保羅 斯塔克, 梅甘 德蘭 申請人:惠氏公司