專利名稱：用于皮膚組織中出現(xiàn)的和/或損害皮膚組織的疾病預(yù)防性或治療性治療的氰基丙烯酸酯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有單體通式I 的至少一種氰基丙烯酸酯在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，此藥物用于皮膚組織中出現(xiàn)的和/或損害皮膚組織的皮膚病癥或疾病的預(yù)防性或治療性治療，其中所述的疾病包括人或動(dòng)物皮膚或粘膜組織中的病毒感染或疹病以及需要修補(bǔ)的創(chuàng)傷。
WO 95/00153描述了氰基丙烯酸酯粘合劑，本發(fā)明申請(qǐng)書將其引用為參考。這些丙烯酸酯粘合劑用于噴霧或涂抹或大或小的皮膚區(qū)域，尤其是處于摩擦和/或刺激下的皮膚區(qū)域。用保護(hù)性氰基丙烯酸酯聚合物涂層涂抹這些區(qū)域，阻止了這些皮膚區(qū)域所經(jīng)受的摩擦和/或刺激。因此，阻止了與所選擇的這些皮膚區(qū)域接觸的摩擦，并且發(fā)生深而緩慢的修復(fù)性損害的危險(xiǎn)性下降。
WO 97/47310和WO 98/03152描述了甘油聚(甲)丙烯酸酯凝膠，它用于治療或預(yù)防不同的皮膚病癥。如果發(fā)生念珠菌感染、單純皰疹病毒1和2感染、曬傷或口腔粘膜刺激，這種凝膠的吸水性和滲透性將對(duì)這些微生物起到脫水作用，因此這些微生物將不再能存活。
US 5,306,490公開了用氰基丙烯酸酯聚合物涂層涂抹皮膚區(qū)域，以預(yù)防水皰形成。
WO 93/25196公開了不能或者僅能艱難縫合的皮緣的粘合，而且它大多數(shù)是在醫(yī)院急診中應(yīng)用。從WO 01/012243中得知另一種粘合劑氰基丙烯酸酯為基劑的組合物。
“組織粘合劑阻止人角膜中基質(zhì)的溶解”(J.A.Fogle，M.D.，Kenneth R.Kennyon，M.D.and C.Stephen Foster，M.D.，Am.J.Ophthalmol.1980，vol.89，no.6，pp.795-802)中描述了角膜損害的治療，其中在外科去除病變組織后，異丁基-2-氰基丙烯酸酯與綁帶鏡片一起應(yīng)用，并在隨后的手術(shù)后治療來補(bǔ)充。在這種情況下，氰基丙烯酸酯聚合物涂層充當(dāng)膏藥，在它下面可使創(chuàng)傷在一段較長(zhǎng)時(shí)間中愈合。
US 4,752,472公開了去除皮膚表面，尤其是去除皮膚中皮脂腺的較小雜質(zhì)和死細(xì)胞的化妝用品。將氰基丙烯酸酯粘合劑涂抹在需要清潔的皮膚區(qū)域上。雜質(zhì)被吸附在此聚合物涂層上，在短時(shí)間后可將此涂層揭下來，由此可去除皮膚表面的雜質(zhì)而起到美容的作用。
皮膚和粘膜中的病毒感染經(jīng)常造成長(zhǎng)期而易復(fù)發(fā)的損害，例如瘙癢、刺痛、起皰和潰瘍。其它類型的病毒造成不便和變形的贅生物，諸如肉贅和濕疣。
上述類型的病毒感染的實(shí)例為皰疹。多年來，進(jìn)行了許多努力以預(yù)防和治療皰疹感染，但是由于不同皰疹病毒之間存在極大的相似性，所以診斷造成感染的病毒是困難的。
迄今為止，已經(jīng)對(duì)70多種不同的皰疹病毒進(jìn)行了分類，并且如今皰疹病毒是引起最常見和最廣泛病毒感染的其中之一。在各社會(huì)階層均可發(fā)現(xiàn)皰疹病毒感染。
口周的皰疹是由于單純皰疹病毒I型(HSV-I)感染引起，它也可引起與口腔同時(shí)發(fā)生的鼻、面頰和下頦的感染。生殖器區(qū)域的皰疹是由于單純皰疹病毒II型(HSV-II)感染引起。這兩種皰疹的前者稱為唇皰疹，后者稱為生殖器皰疹。
單純皰疹I(lǐng)型非常常見的類型引起口腔皮膚和粘膜上起皰、水皰或傷口。這些創(chuàng)傷經(jīng)常非常大，而且結(jié)痂融合，完全破壞患者的外表。皰疹病毒傳染性很強(qiáng)，患者的感染可僅僅通過接觸，便易于擴(kuò)散至大面積的皮膚或粘膜。
另一類型的單純皰疹病毒I型引起皰疹性齦炎，它是發(fā)生在口腔內(nèi)部，甚至是咽喉中的一種小而非常疼痛的損害。
與單純皰疹病毒I型相反，單純皰疹病毒II型僅發(fā)現(xiàn)在腰帶以下。女性一般在外陰、陰道和宮頸處出現(xiàn)癥狀，而男性一般在陰莖上出現(xiàn)癥狀，尤其是在包皮或莖體上，而且也可在生殖器周圍出現(xiàn)癥狀。一旦接觸感染的分泌物或感染的粘膜，則可發(fā)生病毒的直接接種。
皰疹病毒可生存在深部細(xì)胞中，而且長(zhǎng)期保持不活動(dòng)的狀態(tài)，并且不表現(xiàn)出臨床癥狀。皰疹病毒經(jīng)?；謴?fù)活動(dòng)，并在此期間從不活動(dòng)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闈摲鼱顟B(tài)，或者活性增長(zhǎng)，或者復(fù)制，導(dǎo)致周期性復(fù)發(fā)疾病，同時(shí)在皮膚和粘膜上發(fā)生皰疹的反復(fù)發(fā)作。發(fā)現(xiàn)病毒潛伏在支配所述身體區(qū)域的神經(jīng)節(jié)中。即使抗皰疹病毒抗體和白細(xì)胞均存在，疾病的周期性復(fù)發(fā)也不能被阻止，而且皰疹經(jīng)常在緊張狀態(tài)下發(fā)作，此時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)的變形創(chuàng)傷進(jìn)一步引起患者心理的緊張。
另一類型損害皮膚的病毒是乳頭狀瘤病毒，除了別的之外它可引起溫疣。濕疣是小乳頭瘤，在其中心是粘附組織，其外覆蓋著上皮組織。它在生殖器外區(qū)域或肛周區(qū)域的粘膜上經(jīng)常發(fā)作。
與病毒共同之處是它們是厭氧的，僅能在宿主細(xì)胞中復(fù)制。病毒利用宿主細(xì)胞的基因物質(zhì)而能復(fù)制和擴(kuò)散，而且受感染的細(xì)胞可在不同組織深度有不同程度的存在。
抗體不能影響病毒，但可通過特殊的代謝物或抗病毒方法抑制病毒。
治療單純皰疹病毒經(jīng)常應(yīng)用的市售藥物是阿昔洛韋(例如Zoviraxw，Glaxo-Wellcome，Inc.)，它是一種核苷類似物，通過選擇性地抑制病毒DNA的合成而發(fā)揮作用。病毒胸腺嘧啶核苷激酶將阿昔洛韋磷酸化，并作為三磷酸阿昔洛韋，可抑制DNA聚合酶，因此抑制病毒DNA的形成(Infomed Drug Guide，Informed-Verlags AG，Germany 1996)。
用口服阿昔洛韋預(yù)防治療對(duì)復(fù)發(fā)感染作用很小，但它對(duì)生殖器皰疹病毒感染是優(yōu)選的治療。
在治療口周皰疹發(fā)作和生殖器皰疹初次發(fā)作中，優(yōu)選用軟膏進(jìn)行局部治療。
大量可選擇的化學(xué)制劑可用于治療不同類型的皰疹病毒感染。這些制劑例如為特別用于治療帶狀皰疹的泛昔洛韋(FamvirTM，SmithKline Beecham)，特別用于治療單純皰疹的鹽酸萬乃洛韋(ValtrexTM，Glaxo-Wellcome，Inc.)，特別用于治療帶狀皰疹的BV-araU(SorivudinTM，Bristol Myers Squibb)和治療幾種不同類型皰疹的膦甲酸(FoscarvirTM，Astra Pharmaceuticals)。
上述藥物都是新的抗病毒藥物，尤其是在免疫活性的人中口服治療皰疹的復(fù)發(fā)。這些藥物中有一些的劑型也為軟膏，但由于它們的功能性功能，應(yīng)用片劑和軟膏的治療均需要長(zhǎng)期進(jìn)行，因此經(jīng)常是似乎沒有效果。另外，已知藥物對(duì)于患者來說都是昂貴的，因此僅在疾病的后期使用，而使得這些藥物不能有效地控制疾病的進(jìn)一步發(fā)展。
例如局部應(yīng)用阿昔洛韋軟膏治療口周皰疹發(fā)作時(shí)，在患者感染區(qū)域留下油膩可見的軟膏沉積物。這些藥物必須反復(fù)頻繁應(yīng)用，患者的容貌受到軟膏一定的影響，以致在許多情況下使他們經(jīng)常需要良好容貌的工作受到干擾。
可在局部應(yīng)用冷凍療法和其它形式的物理療法治療濕疣。這些治療經(jīng)常是難受的，而且伴有疼痛。例如應(yīng)用干擾素進(jìn)行口服或胃腸外治療也是可行的，但它經(jīng)常伴有發(fā)熱、肌痛和頭疼等并發(fā)癥，而且費(fèi)用限制了這些治療的應(yīng)用。
其它類型的疹病，諸如皮膚或粘膜的濕疹、銀屑病或真菌感染，可由許多已知或未知的不同疾病或情況引起。
特應(yīng)性濕疹，例如為幼兒濕疹、哮喘濕疹、特應(yīng)性皮炎或貝尼埃癢疹是遺傳性疾病，它們經(jīng)常與枯草熱和變應(yīng)性哮喘一起發(fā)生，而且可能影響肥大細(xì)胞。此外，外來作用也可引起疾病的發(fā)展。特應(yīng)性濕疹患者的數(shù)量不斷增加，目前西方大約15％兒童和青年患有特應(yīng)性濕疹。
特應(yīng)性濕疹患者的免疫系統(tǒng)發(fā)生改變，皮膚抵抗外來細(xì)菌和病毒的能力下降，而且皮膚上細(xì)菌的存在可導(dǎo)致特應(yīng)性濕疹病變過程的加重。另外，皮膚角質(zhì)層發(fā)生改變，造成角質(zhì)層中脂肪酸成分與正常人的不同。因此這些患者皮膚比正常人更易于水和其它外來物質(zhì)的滲透。
疹病發(fā)生在面部、軀干上部、頸部，嬰兒也常見于使用尿布的區(qū)域。這些疹病可擴(kuò)散至胳膊和腿的外側(cè)，兇險(xiǎn)的疹病尤其常見于屈曲的皮膚皺褶處，即腘窩、肘窩、腕部、踝部和頸部。正常情況下疹病是干燥的，但在膿皰瘡情況下，疹病可發(fā)生化膿。疹病是非常瘙癢的，由于搔抓，發(fā)生疹病的皮膚可變厚。
治療的目的是除去引起疹病的物質(zhì)或條件，以及緩解瘙癢和感染狀況。經(jīng)常借助含有從1-4的不同濃度的腎上腺皮質(zhì)激素的霜?jiǎng)┲委熣畈?。這些霜?jiǎng)├鐬镹ettopharma的Dermil，Pharmaco Ltd.的氫化可的松″DAK″霜Mildison，Scheering-Plough A/S的Uniderm，Pharmacia & Upjohn的Corticoderm，YamanouchiPharma A/S的Locoid，Scheering-Plough A/S的Diproderm，Scheering Plough A/S的Elocon，Hoechst Marion Roussel A/S的Ibaril，Bioglan Pharma Plc.的Synalar，Scheering-Plough A/S的Diprolen和Glaxo Wellcome A/S的Emovat。
皮脂溢性疹病、盤形疹病、變應(yīng)性接觸性皮炎或刺激性接觸性皮炎患者都相似地應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療，根據(jù)疾病程度其濃度不同，但至少部分地消除疹病，則經(jīng)常需要應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)行長(zhǎng)期的治療。
但是，已證實(shí)應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素僅對(duì)長(zhǎng)期使用者是有效的，這經(jīng)常帶來許多副作用。皮膚干燥、變薄和脆性增大，這可從皮膚血管叢中的小出血看出來，而且皮膚對(duì)微生物的抵抗力也下降。一些人對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，甚至他們的濕疹加重。因此，應(yīng)用強(qiáng)力的腎上腺皮質(zhì)激素治療不是權(quán)宜或可取的方法，尤其是在治療兒童、孕婦和哺乳期婦女時(shí)絕對(duì)避免使用。
另一類型在疹病與銀屑病相關(guān)。銀屑病分為兩大類，普通銀屑病和膿皰銀屑病。銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，它在某些情況下可造成喪失勞動(dòng)力，而較罕見甚至有潛在的致死性。銀屑病原則上可影響各年齡階段的人群，但15至40歲的年齡段尤其常見，大約20％丹麥人有不同程度的銀屑病。根據(jù)疾病的嚴(yán)重性、病程、身體的分布和可能損害的外觀表現(xiàn)，又可將這兩大類再分為不同類型。
銀屑病的病因尚不清楚，但這種病具有遺傳性，并且如果有遺傳傾向的人接受許多刺激中的一種或幾種，則可誘發(fā)銀屑病。這些刺激例如為咽部鏈球菌感染、酒精、某些藥品或局部刺激/皮膚損傷等。
普通銀屑病是最常見的類型。它最常見以小的紅點(diǎn)或紅色斑片起病。病變面積逐漸擴(kuò)大，并出現(xiàn)鱗屑。上部的鱗屑大量脫落，但底部鱗屑層固著。如果除去，則將出現(xiàn)Auspitz征，即在鱗屑下的皮膚中出現(xiàn)小出血。普通銀屑病經(jīng)常對(duì)稱性在全身出現(xiàn)，尤其影響肘部、膝部、腹股溝、上肢、下肢、頭皮和爪甲。
爪甲銀屑病的表現(xiàn)是在爪甲上出現(xiàn)小凹陷，它與頂針的凹陷相似，而且這些爪甲可被嚴(yán)重地影響，以致增厚、破碎和脫落。
皮褶性銀屑病出現(xiàn)在皮膚皺褶處，諸如腋窩、乳房下以及腹股溝周圍肚子上和臀部上的皮膚皺褶處，此處發(fā)紅的刺激性斑片經(jīng)常感染白色念珠菌。
滴狀銀屑病是一種銀屑病變型，它主要是在兒童和青年咽喉鏈球菌感染后急性誘發(fā)。這種疹病的表現(xiàn)是全身許多水滴樣鱗屑斑片。
頭皮上的銀屑病與皮脂溢性皮炎相似，而且有時(shí)這兩種疾病同時(shí)發(fā)生。
膿皰銀屑病是一種銀屑病的變型，在其中無菌性炎癥反應(yīng)相當(dāng)嚴(yán)重，以致除了常見的損害外，還有膿皰形成。
現(xiàn)有的治療包括不同的局部治療和全身治療，應(yīng)用霜?jiǎng)④浉嗪筒雱?，此治療根?jù)患者年齡和疾病特征類型而不同。這種治療經(jīng)常輔助應(yīng)用光線療法、焦油浴、氣候療法和其它特殊治療。
溶解斑片的含焦油藥物例如為Galderma Svenska的Basotar霜或A/S GEA的Inotyol軟膏。
Lovens Kemiske Fabrik的藥物Diavonex抑制銀屑病皮膚和頭皮中病變皮膚細(xì)胞的生長(zhǎng)，用于局部治療。Diavonex可為霜?jiǎng)?、軟膏和搽劑，它是基于合成的維生素D衍生物，此衍生物通過刺激正常皮膚細(xì)胞的形成而起作用。
含腎上腺皮質(zhì)激素的藥物的實(shí)例為Glaxo Wellcome A/S的Emovat，Nettopharma的Dermil，Pharmaco Ltd的Mildison，Scheering-Plough A/S的Uniderm，Pharmacia & Upjohn的Corti coderm和DAK的氫化可的松″DAK″霜，這些藥物用作輔助治療。
嚴(yán)重銀屑病的全身治療也可應(yīng)用一些免疫抑制劑。這種免疫抑制劑的實(shí)例為Nettopharma的Emthexate。此藥物通過殺死健康和病變細(xì)胞而起作用。除了別的之外，此藥物通過抑制葉酸的轉(zhuǎn)化，由此抑制細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)而起作用，這樣使DNA出現(xiàn)缺陷，引起細(xì)胞死亡。即使這種藥物在銀屑病治療中僅使用小劑量，其副作用也經(jīng)常發(fā)生，例如惡心、腹瀉、白細(xì)胞減少、脫發(fā)以及口腔和腸粘膜病變，其形式為口腔中的創(chuàng)口和被膜。
另一種所熟悉的疹病是由真菌或酵母菌感染引起的。例如為發(fā)癬菌屬、表皮癬菌屬、念珠菌屬、球擬酵母屬、隱球菌屬、瓶形酵母屬或Trochosporon，它們表現(xiàn)為人皮膚或粘膜組織的疹病。
真菌依靠死亡皮膚細(xì)胞存活，通常如皮膚上連貫的線一樣生長(zhǎng)。這種感染很具傳染性，它們?cè)诔睗窈蜏嘏h(huán)境中擴(kuò)散，并經(jīng)過直接和間接接觸進(jìn)行傳染。許多不同類型的真菌可引起皮膚真菌，而且具有相似的各種癥狀。然而，一個(gè)共同的癥狀經(jīng)常是瘙癢或刺痛的微紅的疹病，帶有與感染相關(guān)的小水皰。
上述疾病共同之處是它們均表現(xiàn)為疹病，這種疹病對(duì)患者來說是很痛苦的，它引起瘙癢、形成水皰或鱗屑，而且影響患者的美容。這些疹病通常需要治療，已知它們的治療難度大，而且經(jīng)常需要長(zhǎng)期治療。應(yīng)當(dāng)知道的是治療這些疹病的已知藥物具有或多或少的嚴(yán)重副作用。
因此至今仍需要一種新的、廉價(jià)的治療藥物，它可用于預(yù)防和治療皮膚和粘膜上的病毒感染和疹病，而且沒有或僅有輕度而很少的副作用。
專家定義的創(chuàng)傷是機(jī)體外表面和內(nèi)表面的一種開放性損傷，例如人皮膚的損傷。超過30,000丹麥人時(shí)?；加屑毙曰蚵詣?chuàng)傷，并且治療創(chuàng)傷估計(jì)每年花掉丹麥人衛(wèi)生補(bǔ)助在10至20億克朗之間。
人創(chuàng)傷的類型可分類為機(jī)體表面組織損失的創(chuàng)傷，并首先分為急性創(chuàng)傷和慢性創(chuàng)傷。急性創(chuàng)傷正常痊愈，而且通常無并發(fā)癥，而慢性創(chuàng)傷是由基礎(chǔ)疾病引起，其痊愈非常慢，經(jīng)常不能痊愈。尤其是大的急性和慢性創(chuàng)傷保持清潔非常難，而且這種創(chuàng)傷容易被微生物感染，諸如細(xì)菌、真菌和病毒，它們繁殖，還可侵入創(chuàng)傷的深層部分，創(chuàng)傷的邊緣，而且可能侵入創(chuàng)傷的周圍，這樣便阻礙了創(chuàng)傷的愈合，而且必須進(jìn)行創(chuàng)傷的修補(bǔ)。免疫力下降或低下的患者，其較小的創(chuàng)傷愈合也很緩慢，因此常常發(fā)生感染。
急性創(chuàng)傷vulvus是發(fā)生外部創(chuàng)傷后而引起的，并且包括外科創(chuàng)傷和感染性創(chuàng)傷，例如手術(shù)后的創(chuàng)傷；外傷性創(chuàng)傷，諸如刺傷、擦傷、燒傷、腐蝕傷和凍傷。
慢性創(chuàng)傷潰瘍是由疾病過程引起的，包括例如褥瘡、褥瘡、靜脈或動(dòng)脈性創(chuàng)傷或者這些創(chuàng)傷的聯(lián)合創(chuàng)傷、糖尿病引起的創(chuàng)傷、感染性創(chuàng)傷或者瘺管。
另外創(chuàng)傷還分為黑色、黃色和紅色創(chuàng)傷，進(jìn)行這種分類與確定局部治療有關(guān)。
黑色創(chuàng)傷最嚴(yán)重，其特征是創(chuàng)傷中和/或覆蓋創(chuàng)傷上的黑色壞死。通過抑制上皮形成、成纖維細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)為結(jié)締組織修復(fù)和膠原性疾病增加，這些導(dǎo)致創(chuàng)傷的延遲愈合。最后，在壞死期間可發(fā)生細(xì)菌生長(zhǎng)的增強(qiáng)，而導(dǎo)致感染發(fā)生。動(dòng)脈創(chuàng)傷和糖尿病創(chuàng)傷的黑色壞死尤其見于與血管改變相關(guān)的創(chuàng)傷病例中。最常見的治療方法是通過外科創(chuàng)傷修補(bǔ)除去壞死。因?yàn)樾扪a(bǔ)創(chuàng)傷是一種痛苦的過程，醫(yī)師多數(shù)情況下是延期修補(bǔ)，直到邊緣的壞死變松，或者等待出現(xiàn)自發(fā)性脫落?？蛇x擇的是，創(chuàng)傷修補(bǔ)常常必須是在應(yīng)用麻醉的情況下進(jìn)行。
黃色創(chuàng)傷由改變的脂肪組織、殘余結(jié)締組織和纖維蛋白沉淀組成。這種類型的創(chuàng)傷最常見于動(dòng)脈硬化的創(chuàng)傷和糖尿病創(chuàng)傷中，而在靜脈創(chuàng)傷中罕見，它們對(duì)愈合的影響小于黑色創(chuàng)傷。其治療包括清創(chuàng)，當(dāng)并發(fā)感染時(shí)可能需要添加創(chuàng)傷修補(bǔ)。
紅色創(chuàng)傷主要由肉芽組織組成，如果出現(xiàn)肉芽組織則稱為紅色創(chuàng)傷。正確治療后，黑色和黃色創(chuàng)傷均可達(dá)到此期，在此期中創(chuàng)傷通常愈合快，而且創(chuàng)傷修補(bǔ)的目的就是促進(jìn)紅色創(chuàng)傷的形成。
創(chuàng)傷修補(bǔ)包括結(jié)痂和周圍不良組織如壞死組織的切除，最常見是外科手術(shù)。創(chuàng)傷修補(bǔ)經(jīng)常輔助有預(yù)防性和/或治療性治療，諸如抗生素或抗真菌藥物的輔助應(yīng)用。
本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供開頭段落中所述的那種藥物，它可預(yù)防、阻止和治療人皮膚組織或粘膜中的病毒感染，其作用更快、更廉價(jià)，而且不影響患者的美容。
本發(fā)明的第二個(gè)方面是提供開頭段落中所述治療皮膚疹病的那種藥物，它可用于皮膚和粘膜中疹病的預(yù)防性和治療性治療，其作用更快、更廉價(jià)，而且對(duì)患者無副作用。
本發(fā)明的第三個(gè)方面是提供開頭段落中所述治療皮膚疹病的那種藥物，它也可用于兒童、孕婦和哺乳期婦女。
本發(fā)明的第四個(gè)方面是提供開頭段落中所述的那種藥物，憑借這種藥物，對(duì)患者創(chuàng)傷的修補(bǔ)可進(jìn)行地更快、更容易、更廉價(jià)，而且對(duì)患者沒有痛苦的損害。
本發(fā)明的第五個(gè)方面是提供開頭段落中所述的那種藥物，它可完全或部分排除應(yīng)用抗生素、青霉素和/或抗真菌藥物的后續(xù)治療。
本發(fā)明的第六個(gè)方面是提供開頭段落中所述的那種藥物，它最大可能地減小了這種疾病后續(xù)治療中類固醇的應(yīng)用和程度。
據(jù)此獲得的本發(fā)明新的獨(dú)一特征是為生產(chǎn)此藥物，應(yīng)用具有單體通式I的氰基丙烯酸酯，其中R優(yōu)選選自含1至10個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，含5至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，苯基，2-乙氧基乙基，3-甲氧基丁基，芳烴或烷基取代的芳烴或具有式II的取代基 其中R1和R2分別獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基或丁基，而且R”選自含1至10個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基、含3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者R”選自苯基、苯甲基、甲基苯甲基、苯乙基或鹵素取代或烷基取代的這些化合物。
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將液體氰基丙烯酸酯粘合劑應(yīng)用于感染病毒的皮膚和/或粘膜上，可抑制或阻止病毒感染的臨床表現(xiàn)。
尤其優(yōu)選的應(yīng)用是生產(chǎn)的藥物用于病毒的預(yù)防性或治療性治療，這些病毒類型選自單純皰疹1型病毒、單純皰疹2型病毒、帶狀皰疹病毒或乳頭狀瘤病毒。
液體氰基丙烯酸酯的毛細(xì)管作用指此液體可滲透至皮膚或粘膜的所有腔隙，因而在機(jī)體感染區(qū)域上留下一個(gè)完全緊密的被膜。
發(fā)明人是內(nèi)科的醫(yī)學(xué)專家，他發(fā)現(xiàn)，皰疹病毒感染已經(jīng)發(fā)展到一個(gè)階段，此階段的癥狀特征是皮膚和/或粘膜中出現(xiàn)充滿液體的水皰，在這些病例中，在水皰上應(yīng)用小量氰基丙烯酸酯，可阻止這種感染的發(fā)展。氰基丙烯酸酯利用水皰中的組織液引發(fā)聚合反應(yīng)，由于聚合物被膜的形成，水皰中可能還含有病毒的液體可受到包裹，這樣可容易地阻止擴(kuò)散到更大面積的皮膚或粘膜。與組織液接觸引起較快的聚合反應(yīng)，甚至是當(dāng)氰基丙烯酸酯與水接觸時(shí)也引起，而且還導(dǎo)致更強(qiáng)更硬的聚合物被膜的形成。
在水皰破裂，潰瘍發(fā)生的病例中，在它干燥之前，可通過一種與上述一旦出現(xiàn)水皰時(shí)的方法相似的方法容易地除去結(jié)痂，即在結(jié)痂上使用小量氰基丙烯酸酯，其濕度量使聚合反應(yīng)快速發(fā)生。
聚合反應(yīng)后，氰基丙烯酸酯牢固地粘在結(jié)痂中，隨后可容易而無疼痛地從感染區(qū)域?qū)⒔Y(jié)痂拔掉。這樣，可快速地除去難看且留有瘢痕的結(jié)痂，而且通過應(yīng)用新的氰基丙烯酸酯被膜，這種被膜還可有利地抑制或終止病毒感染的繼續(xù)發(fā)展，這樣可容易地預(yù)防病毒感染范圍中細(xì)菌污染的危險(xiǎn)。在大約1-4天內(nèi)病毒感染的癥狀完全消失。
當(dāng)此藥物用于治療濕疣和肉贅時(shí)，濕疣和肉贅被包裹在氰基丙烯酸酯被膜中，可用上述與結(jié)痂相似的方法除去全部或者至少部分濕疣或肉贅。通過重復(fù)這種治療，濕疣或肉贅可完全消失。
通過應(yīng)用本發(fā)明的氰基丙烯酸酯，可容易地防止皮膚和粘膜中病毒感染發(fā)作表現(xiàn)出來，而且用于這種病毒感染的預(yù)防性和治療性治療的氰基丙烯酸酯的使用，形成一個(gè)可替代已知抗病毒藥物的新而廉價(jià)的選擇。這種藥物可使患者方便地對(duì)自己進(jìn)行治療，價(jià)格低廉，而且需要時(shí)均可進(jìn)行。
本發(fā)明的發(fā)明人根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)，還發(fā)現(xiàn)將液體氰基丙烯酸酯粘合劑應(yīng)用在患有疹病的皮膚和/或粘膜區(qū)域，可能會(huì)使此皮膚或粘膜區(qū)域的疹病徹底去除。例如僅在單次治療后，患有貝尼埃氏癢疹的皮膚區(qū)域就較長(zhǎng)時(shí)間地保持完全光滑如絲。
尤其優(yōu)選的應(yīng)用是生產(chǎn)的藥物用于疹病的預(yù)防性或治療性治療，這些疹病諸如為特應(yīng)性疹病、皮脂溢性疹病、盤狀疹病、變應(yīng)性接觸性皮炎或刺激性接觸性皮炎。當(dāng)在感染區(qū)域上應(yīng)用一薄層氰基丙烯酸酯聚合物時(shí)，此氰基丙烯酸酯聚合物快速聚合為一個(gè)粘合的聚合物被膜，它將皮膚或粘膜上出現(xiàn)的皮膚刺激成分吸收在其中，這些成分諸如為花粉、面霜或肥皂殘留物或者類似的人為提供的外來物質(zhì)、不良組織、死亡皮膚細(xì)胞、病毒、細(xì)菌和酵母菌或真菌，而且已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)憑借本發(fā)明的藥物，可對(duì)皮膚進(jìn)行有效的清潔，以致于可完全消除較小的疹病，而且不需要進(jìn)行后續(xù)治療。
在一些較嚴(yán)重的疹病情況下，應(yīng)用本發(fā)明藥物的幾種治療可能是有優(yōu)勢(shì)的?？砷g斷或不間斷地進(jìn)行周期性治療，并輔助應(yīng)用例如保濕霜或PH調(diào)節(jié)霜、殺真菌劑、抗生素等治療，這不消說，用本發(fā)明的藥物治療疹病越早，限制此疹病的范圍和程度將越容易越快速，而且因此限制可能的輔助治療將越容易越快速。
當(dāng)皮膚疹病是銀屑病疹病時(shí)，應(yīng)用本發(fā)明藥物尤其有利，尤其可用一種或幾種治療除去這種銀屑病的斑片。
液體氰基丙烯酸酯的毛細(xì)管作用指這種液體可穿透至皮膚、粘膜和斑片的所有腔隙，由此在斑片周圍形成一種完全緊密的被膜，隨后此斑片可與聚合物被膜一起被除去。
如果用本發(fā)明氰基丙烯酸酯化合物治療例如爪甲銀屑病，在應(yīng)用氰基丙烯酸酯后可使爪甲銼平，因此達(dá)到美觀上可接受的狀況，而且通過應(yīng)用氰基丙烯酸酯可強(qiáng)化正常爪甲。
其另一種有利的應(yīng)用是用于真菌感染引起的皮膚疹病。皮膚中正常的真菌感染可發(fā)生在例如發(fā)癬菌屬(Trichophyton)、表皮癬菌屬(Epidermophyton)、念珠菌屬(candida)、球擬酵母屬(Torulopsis)、隱球菌屬(Cryplococcus)、瓶形酵母屬(Pityrosporon)或Trochosporon的菌株的感染之后，而且尤其是白色念珠菌或花斑糠疹菌種(Pityriasis versicolor)引起許多真菌感染。初步研究顯示可能使念珠菌喪失生命力，所以本發(fā)明藥物為現(xiàn)有治療形式提供有利的、快速發(fā)揮作用的替代藥物。
如上所述，聚合反應(yīng)后氰基丙烯酸酯牢固地粘在松散的成分中，因此可容易而無痛地從感染的，現(xiàn)在完全清潔的發(fā)病區(qū)域中拔除疹病的松散成分，例如在一種或幾種治療之后，可完全將銀屑病斑片拔除，并使銀屑病患者生活質(zhì)量得到恢復(fù)。
如果需要，既可通過應(yīng)用新的氰基丙烯酸酯聚合物被膜，也可通過應(yīng)用相關(guān)輔助治療藥物進(jìn)行預(yù)防性治療，以防止清潔區(qū)域細(xì)菌污染的危險(xiǎn)。
因此，用于大量這種皮膚疹病的預(yù)防性和治療性治療的氰基丙烯酸酯化合物，對(duì)現(xiàn)有已知治療補(bǔ)充了一種新的、廉價(jià)的、有效的治療方式。
所述的氰基丙烯酸酯化合物和含有不同所述氰基丙烯酸酯化合物的組合物，以前不是用于急性或慢性創(chuàng)傷修補(bǔ)的藥物。當(dāng)發(fā)現(xiàn)慢性創(chuàng)傷是黑色壞死性創(chuàng)傷時(shí)，它尤其需要治療。急性創(chuàng)傷經(jīng)常發(fā)展為需要?jiǎng)?chuàng)傷修補(bǔ)的慢性創(chuàng)傷。假如燒傷，因?yàn)榍杌┧狨ゾ酆衔锉荒さ膽?yīng)用可防止大量液體的丟失，所以它可獲得另外的益處。
液體氰基丙烯酸酯化合物的優(yōu)勢(shì)是，當(dāng)將它涂在結(jié)痂上時(shí)，它可滲透并分布至結(jié)痂的腔隙中。一旦與組織液接觸，氰基丙烯酸酯單體的聚合反應(yīng)就開始進(jìn)行，聚合反應(yīng)逐漸形成粘附在結(jié)痂上的聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和被膜，這種粘附有效，不易破碎，而且牢固。
對(duì)于大多數(shù)氰基丙烯酸酯化合物和聯(lián)合應(yīng)用的氰基丙烯酸酯化合物來說，此聚合反應(yīng)可在1分鐘后完全完成，憑借聚合反應(yīng)完成后所形成的氰基丙烯酸酯聚合物被膜，甚至比較厚的結(jié)痂也可容易而快速地拔除，而且暴露開放的損害也可清理干凈，并可根據(jù)各自的需要和考慮進(jìn)行后續(xù)治療。此反應(yīng)時(shí)間依賴于所用氰基丙烯酸酯的量和創(chuàng)傷的表面，而且優(yōu)選可在10-15秒以內(nèi)。
應(yīng)用常規(guī)清潔方法可容易地進(jìn)行沖洗和清創(chuàng)，而通過這種氰基丙烯酸酯藥物的輔助治療可除去可能存在的創(chuàng)傷碎屑、污染物或其它雜質(zhì)，并在隨后借助所形成的聚合物被膜將這些成分拔除。
這種聚合物僅僅可能是松散地粘附著健康組織，優(yōu)選可將這種氰基丙烯酸酯藥物敷在創(chuàng)傷上，通過這種方法，硬化的聚合物被膜可延伸至結(jié)痂或創(chuàng)傷界限之外的健康皮膚上，這樣在拔除結(jié)痂或需要除去的成分過程中，可分開的邊緣可作為抓取區(qū)域。留下的聚合物被膜剩余部分可對(duì)創(chuàng)傷邊緣起到有利的保護(hù)作用。
如上所述，因?yàn)樗幬飪H僅是部分地粘附在健康組織上，所以可容易而無痛地將各種外來物質(zhì)污染的創(chuàng)傷清潔干凈，這些外來物質(zhì)例如為玻璃碎片、遺留的縫合線或火藥燒傷等。
夾住組織的佩昂鉗對(duì)此處組織造成損害，而本發(fā)明藥物所形成的聚合物被膜替代這種佩昂鉗，它可抓緊創(chuàng)傷兩邊的邊緣，并在它們被拉到一起時(shí)將它們保持在一起，便于它們的縫合。
例如當(dāng)從外科切口上去除創(chuàng)傷保護(hù)性縫合線時(shí)，應(yīng)用此藥物也是有優(yōu)勢(shì)的。還可容易地去除創(chuàng)傷周圍不需要生長(zhǎng)的毛發(fā)，或者在進(jìn)行外科切開前可容易地去除需要去除的毛發(fā)。這種聚合物被膜停留在諸如玻璃碎片或不需要的毛發(fā)等的外來物質(zhì)周圍，將它們粘附住，以便隨后從創(chuàng)傷上拔除這種聚合物被膜時(shí)將它們?nèi)コ?br> 當(dāng)用本發(fā)明的藥物修補(bǔ)創(chuàng)傷時(shí)，可使患者有利地避免對(duì)他和醫(yī)生來說都是費(fèi)時(shí)的外科手術(shù)，因?yàn)閼{借氰基丙烯酸酯化合物和這些化合物的組合物除去結(jié)痂可不使用外科手術(shù)。在大多數(shù)情況下，當(dāng)將本發(fā)明藥物用于創(chuàng)傷修補(bǔ)時(shí)，可有利地省去事先需用的局麻藥，而這些局麻藥在創(chuàng)傷的外科修補(bǔ)中常常是必需的。
在結(jié)痂拔除后，可能使用的抗生素、抗真菌藥物或治療濕疹的藥物可用于此修補(bǔ)的創(chuàng)傷，隨后，可用新的氰基丙烯酸酯聚合物被膜覆蓋這個(gè)已處理的創(chuàng)傷，替代常規(guī)使用的綁帶或石膏。
尤其優(yōu)選將氰基丙烯酸酯聚合物被膜用于保護(hù)已修補(bǔ)，并可能需要進(jìn)一步治療的創(chuàng)傷，此創(chuàng)傷可以是難以固定綁帶或石膏的部位上的創(chuàng)傷，諸如關(guān)節(jié)周圍和乳房下的創(chuàng)傷，或者可以是綁帶未從創(chuàng)傷上除去時(shí)可隨身體運(yùn)動(dòng)而任意移動(dòng)狀況下的創(chuàng)傷。
此氰基丙烯酸酯化合物不粘附活的皮膚/組織，而且對(duì)活皮膚/組織的粘附力與對(duì)皮膚/組織的打擊之間的差別形成治療上述疾病的一個(gè)共同基礎(chǔ)。
可應(yīng)用大量上述不同的取代基R、R1、R2和R”，它們可成為一部分用于生產(chǎn)本發(fā)明藥物的氰基丙烯酸酯聚合物可應(yīng)用單個(gè)氰基丙烯酸酯化合物生產(chǎn)此藥物，或者此藥物可包括聯(lián)合的氰基丙烯酸酯，其中R、R1、R2和R”可任選相同或不同。
優(yōu)選應(yīng)用簡(jiǎn)單廉價(jià)的乙基氰基丙烯酸酯化合物生產(chǎn)本發(fā)明的藥物。
例如這種廉價(jià)的液體乙基氰基丙烯酸酯化合物是可從LoctiteEuropean Group，Arabellastrasse 17，D-81925 Munich，Germany購(gòu)得的LOCTITE 411。這種乙基氰基丙烯酸酯用于粘合例如醫(yī)療設(shè)備的塑料部分。另一種市售可應(yīng)用的氰基丙烯酸酯化合物的商品名為L(zhǎng)OCTITE SUPER ATTAK。
氰基丙烯酸酯化合物先前已經(jīng)用于創(chuàng)傷的粘合，因此本申請(qǐng)中使用氰基丙烯酸酯化合物不存在任何健康風(fēng)險(xiǎn)。
有利的是此藥物還可含有一種或多種添加劑。
可防止此藥物在儲(chǔ)藏期間發(fā)生自發(fā)聚合的穩(wěn)定劑可延長(zhǎng)此藥物的保存時(shí)間。尤其優(yōu)選PH值等于或小于7，而且一接觸水分就可被中和的穩(wěn)定劑。
在某些情況中，加入可促進(jìn)聚合反應(yīng)的藥劑也是有利的，這樣僅僅在幾秒內(nèi)就可形成此聚合物被膜，這些藥劑諸如為含C1-C10的鏈烷烴、酮或醇。
LOCTITE 41既含有穩(wěn)定劑，也含有促進(jìn)聚合反應(yīng)的藥劑。
含有此氰基丙烯酸酯化合物的藥物既可為液體，也可為凝膠形式。為了使此藥物更具粘性，并且更適于緊密而局部化地包被在需要治療的區(qū)域，可通過例如使單體部分聚合為例如二聚體或三聚體而提供這種凝膠特性，此區(qū)域的局部解剖和形態(tài)學(xué)可以毫無問題地變化。
此藥物是現(xiàn)有藥物的吸引人的替代品，沒有已知的副作用。此藥物應(yīng)用簡(jiǎn)單，治療期短，而且患者自己容易使用。
應(yīng)當(dāng)加上，此藥物是現(xiàn)有藥物的吸引人的替代品，因?yàn)樗鼞?yīng)用簡(jiǎn)單，治療期短，而且聚合物被膜幾乎是無形的，因此不會(huì)破壞患者的容顏和美觀。
另外，本發(fā)明藥物是皮膚疹病治療中一個(gè)有前途的、完全新穎的物質(zhì)，這些疹病諸如為病毒感染、濕疹和真菌感染，這是因?yàn)橹委熤芷趯⒖s短，以及可有利地減少或者避免使用應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療的傳統(tǒng)治療。
對(duì)于多數(shù)應(yīng)用，可在此藥物中加入惰性著色劑，以便例如在拔除結(jié)痂時(shí)，易于顯示出此聚合物被膜的界限。
對(duì)于其它用途，例如患者將此氰基丙烯酸酯聚合物被膜應(yīng)用在可見的部位，當(dāng)經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)間時(shí)，倘若此聚合物被膜幾乎看不到，那么這將是有利的，因?yàn)樗粫?huì)影響患者的容貌。粉末和胭脂可覆蓋在此被膜上。
將通過下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。
實(shí)施例所有患者在告知完全出于自愿后參加下面的試驗(yàn)。由發(fā)明人進(jìn)行本發(fā)明藥物的治療，發(fā)明人是有資格的內(nèi)科專家，而且是從業(yè)的醫(yī)學(xué)專家和瑞典Osby地方首席醫(yī)生。
實(shí)施例1-3是初步研究，它描述口周HSV-I感染不同發(fā)展階段的三組患者，他們已應(yīng)用乙基氰基丙烯酸酯(LOCTITE 411，HenkelLoctite Adhesive Ltd.)進(jìn)行治療。通過牙簽在感染區(qū)應(yīng)用約1/3滴的液體乙基氰基丙烯酸酯，并使其發(fā)生聚合反應(yīng)。
實(shí)施例4-6是初步研究，它描述不同類型疹病的三組患者，他們已應(yīng)用乙基氰基丙烯酸酯(LOCTITE 411，Henkel Loctite AdhesiveLtd.)進(jìn)行治療。在感染區(qū)應(yīng)用液體乙基氰基丙烯酸酯，并使其發(fā)生聚合反應(yīng)。
實(shí)施例7-12是比較實(shí)施例，其中患者分別應(yīng)用乙基氰基丙烯酸酯(Loctite Super Attak，Henkel Loctite Adhesive Ltd.)和常規(guī)治療。
實(shí)施例1患者1組由3個(gè)無可見癥狀的患者組成。此組按照上面所述進(jìn)行預(yù)防性治療，他們處于HSV-I潛伏性感染，在口唇粘膜上有明顯刺痛和瘙癢，這是他們進(jìn)行治療的原因。
在治療過夜后除去乙基氰基丙烯酸酯，患者1組中沒有任何患者發(fā)展為可見的水泡或創(chuàng)傷。
實(shí)施例2患者2組由2名因感染HSV-I而口角具有可見水泡的患者組成。開始對(duì)此組治療3小時(shí)，隨后除去含有病毒和組織的乙基氰基丙烯酸酯被膜。治療重復(fù)2遍，進(jìn)行24小時(shí)，然后除去被膜。沒有發(fā)病后的任何痕跡，而且兩名患者癥狀均消失，沒有疤痕形成。
實(shí)施例3患者3組由4名患者組成，他們口周均具有大面積較大的化膿性結(jié)痂。開始用液體乙基氰基丙烯酸酯進(jìn)行治療，并使其發(fā)生聚合反應(yīng)。在聚合反應(yīng)后立即除去粘附結(jié)痂的聚合物被膜，并將此治療重復(fù)4遍，進(jìn)行24小時(shí)。此后，3個(gè)患者沒有任何癥狀或疤痕形成。第4名患者又治療了另外24小時(shí)，隨后也沒有任何癥狀或疤痕形成。
實(shí)施例4患者1組由3名患者組成，他們肘部具有銀屑病斑片。在僅1次應(yīng)用氰基丙烯酸酯后，可見的斑片幾乎被完全除去。
現(xiàn)在對(duì)斑片下皮膚進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)，以掌握氰基丙烯酸酯化合物的選擇、其粘性等級(jí)和硬化率以及所應(yīng)用層的厚度的基礎(chǔ)資料。
實(shí)施例5患者2組由2名患者組成，他們均有貝尼埃氏癢疹的典型發(fā)作。在約1×5cm的范圍內(nèi)應(yīng)用氰基丙烯酸酯。聚合反應(yīng)后，使其硬化并放置約10分鐘，然后除去這種氰基丙烯酸酯聚合物被膜。皮下組織可見于大約1/2×1/2mm的濕疹已透過表皮的區(qū)域，在此區(qū)域，而且此皮膚完全沒有濕疹。所述微觀區(qū)域的愈合完全不成問題，在14天后，在此治療區(qū)域沒有任何濕疹的表現(xiàn)。此試驗(yàn)表明此藥物具有可信的效果。
實(shí)施例6患者3組由2名念珠菌感染患者組成。此比較試驗(yàn)中每名患者的3塊念珠菌感染區(qū)域接受3種不同的藥物組合物治療。已知Brentan是Janssen-Cilag A/S有效的治療真菌感染的藥物，它是通過破壞真菌的細(xì)胞膜起作用的，這樣其細(xì)胞膜則被毀壞。第一個(gè)區(qū)域單獨(dú)用Brentan治療，第二個(gè)區(qū)域用Brentan聯(lián)合氰基丙烯酸酯治療，第三區(qū)域單獨(dú)用氰基丙烯酸酯治療。這3個(gè)不同的治療區(qū)域均接受5次治療。在治療后，僅用氰基丙烯酸酯治療的第三區(qū)域幾乎為正常皮膚，沒有可見的念珠菌侵襲。單用Brentan治療的第二區(qū)域沒有發(fā)生變化，需要進(jìn)一步治療。用Brentan和氰基丙烯酸酯聯(lián)合治療的第一區(qū)域輕度發(fā)紅，但沒有任何可見的念珠菌侵襲的表現(xiàn)。
實(shí)施例7唇皰疹患者治療的比較研究A組的8名患者(患者H1-H8)在皰疹反復(fù)發(fā)作后就診。全部8名患者均應(yīng)用抗病毒軟膏治療，沒有效果。
B組的6名患者(患者H9-H14)均初次患皰疹。
將Loctite Super Attack應(yīng)用在受侵襲的組織區(qū)域上，進(jìn)行氰基丙烯酸酯的應(yīng)用，連續(xù)應(yīng)用的天數(shù)如下面表I所示。使聚合物被膜一接觸組織液即進(jìn)行聚合反應(yīng)，并留在原來位置上。在進(jìn)行新的治療前除去此聚合物被膜。
常規(guī)抗病毒治療與本發(fā)明治療之間比較的結(jié)果見下面表I。
此試驗(yàn)表明，應(yīng)用本發(fā)明的藥物阻止和治療唇皰疹疹病發(fā)作比應(yīng)用現(xiàn)今已知的簡(jiǎn)單、易使用的藥物更快更有效，并且在一段時(shí)間內(nèi)沒有已知的副作用，這依賴于發(fā)作的特性和程度。在短暫指導(dǎo)后，患者可對(duì)自己進(jìn)行治療。
表I
1)因?yàn)榛颊?仍有少許疹病，用阿昔洛韋片進(jìn)行的常規(guī)治療又繼續(xù)了5天。
2)14天沒有進(jìn)行抗病毒治療后，用本發(fā)明治療的患者1復(fù)發(fā)了嚴(yán)重唇皰疹。
3)治療4天后患者4失訪。
4)用抗病毒軟膏14天后立即應(yīng)用氰基丙烯酸酯涂抹。
5)先前未進(jìn)行抗病毒治療。
6)患者自己在家中治療7)在醫(yī)師(發(fā)明人)監(jiān)督下治療。
實(shí)施例8足部皮膚去除的比較研究從4名患者(S1-S4)需要治療的傷口處除去皮膚，一只腳用氰基丙烯酸酯治療，另一只腳用銼和包扎的常規(guī)皮膚病學(xué)治療。常規(guī)治療未達(dá)到效果時(shí)，繼續(xù)用氰基丙烯酸酯治療。結(jié)果顯示在下面表II中。
表II
1)II型糖尿病和尤其在指節(jié)墊處的雙足重度皮膚胼胝；另外裂口和輕度出血。
2)糖尿病和尤其在指節(jié)墊處的雙足重度皮膚胼胝；另外裂口和輕度出血。
3)糖尿病。右腳外側(cè)深部感染的裂口。先前此腳已經(jīng)專家應(yīng)用抗生素進(jìn)行口服和局部治療，但無效。裂口較深，沒有劇烈疼痛將不能將感染徹底清除。
患者S1和S3顯示了與皮膚病學(xué)治療相關(guān)的所有相同的陽(yáng)性治療反應(yīng)，因此結(jié)果共同顯示在上面表II中。
患者S1和S4行走過程中當(dāng)指節(jié)墊負(fù)重時(shí)有劇烈疼痛。愈合后疼痛消失。這里提供了皮膚去除和裂口清潔的簡(jiǎn)單方法。這種方法是簡(jiǎn)單無痛的，而且如表II中所示具有令人信服的療效。應(yīng)當(dāng)說明的是胼胝皮膚去除越早，發(fā)生裂口的危險(xiǎn)越小，裂口中發(fā)生感染的危險(xiǎn)越小，這種感染可能擴(kuò)散的危險(xiǎn)越小。
實(shí)施例9貝尼埃氏癢疹患者的比較研究10名貝尼埃氏癢疹患者(PB1-PB10)進(jìn)行此試驗(yàn)。臂和/或腿皮膚皺褶處的濕疹，右側(cè)肢和左側(cè)肢的皺褶分別用氰基丙烯酸酯和Elocon霜的常規(guī)治療(3組類固醇)。因此每名患者自己與自己進(jìn)行對(duì)比。
下面表III結(jié)果顯示，應(yīng)用氰基丙烯酸酯具有顯著和有效的清除作用可總結(jié)如下可將常規(guī)類固醇治療降低到迄今為止最低的量。氰基丙烯酸酯，輔助用短期I組類固醇治療現(xiàn)在可代替經(jīng)常應(yīng)用的III組類固醇的長(zhǎng)期治療。
表III
實(shí)施例10銀屑病斑患者的比較研究6名患有銀屑病斑片的患者(P1-P6)。位于臂和/或腿的皮膚皺褶處的區(qū)域接受治療。左側(cè)皮膚皺褶接受1-4組類固醇霜的常規(guī)治療，右側(cè)皮膚皺褶用氰基丙烯酸酯進(jìn)行預(yù)治療，并用1-3組類固醇霜進(jìn)行后續(xù)治療。因此每個(gè)患者自己做自己的對(duì)照。
可總結(jié)如下常規(guī)類固醇治療實(shí)質(zhì)上可減少。氰基丙烯酸酯，輔助用短期低組類固醇治療現(xiàn)在可代替經(jīng)常應(yīng)用的高組類固醇的長(zhǎng)期治療。
表IV
1)重度斑塊形成實(shí)施例11初步試驗(yàn)小的淺表創(chuàng)傷結(jié)痂的去除將氰基丙烯酸酯涂在6名創(chuàng)傷患者的1-2cm×1-2cm的創(chuàng)傷上。聚合反應(yīng)后，在所有患者中容易而無痛地除去結(jié)痂。未觀察到較大的出血，但有一些稀少的小的點(diǎn)灶出血，0.5mm×0.5mm。對(duì)照的是2名患者具有另外的創(chuàng)傷，這些創(chuàng)傷是通過外科去除的。他們可觀察到疼痛和較大的出血。
實(shí)施例12下肢淺表創(chuàng)傷的修補(bǔ)未進(jìn)行事先的麻醉，用氰基丙烯酸酯治療下肢具有病因不同、沒有或僅有少許感染性創(chuàng)傷的7名患者(R1-R7)。結(jié)果顯示在下面表V中。
所有患者先前具有類似的創(chuàng)傷，這樣他們?cè)谇懊嬗每诜﨑iazepam和Ketogan治療期間已經(jīng)通過手術(shù)刀和鑷子進(jìn)行了結(jié)痂的外科去除。
表V
權(quán)利要求
1.具有單體通式I 的至少一種氰基丙烯酸酯在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，此藥物用于皮膚組織中出現(xiàn)的和/或損害皮膚組織的疾病的預(yù)防性或治療性治療，其中所述的疾病包括人或動(dòng)物皮膚或粘膜組織中的病毒感染或疹病以及需要修補(bǔ)的創(chuàng)傷，其中R優(yōu)選選自含1至10個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，含5至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，苯基，2-乙氧基乙基，3-甲氧基丁基，芳烴或烷基取代的芳烴或具有式II的取代基 其中R1和R2分別獨(dú)立地選自氫、乙基、丙基或丁基，而且R”選自含1至10個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基、含3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者R”選自苯基、苯甲基、甲基苯甲基、苯基苯甲基或鹵素取代或烷基取代的這些化合物。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中的藥物包括氰基丙烯酸酯的聯(lián)合應(yīng)用，其中R不同。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中R為乙基。
4.權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中的皮膚疹病為一種疹病。
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中的疹病為特應(yīng)性疹病、皮脂溢性疹病、盤狀疹病、變應(yīng)性接觸性皮炎或刺激性接觸性皮炎。
6.權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中皮膚疹病為銀屑病疹病。
7.權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中皮膚疹病是真菌感染引起的疹病。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中真菌感染是由發(fā)癬菌屬、表皮癬菌屬、念珠菌屬、球擬酵母屬、隱球菌屬、瓶形酵母屬或Trochosporon引起的。
9.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中真菌感染是由白色念珠菌或花斑糠疹引起的。
10.權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中病毒感染是由單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、帶狀皰疹病毒或乳頭瘤病毒中的病毒引起的。
11.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中病毒感染造成創(chuàng)傷。
12.權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中的藥物用于急性或慢性創(chuàng)傷的修補(bǔ)，這些創(chuàng)傷尤其是覆蓋著黑色或黃色結(jié)痂。
13.權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中的藥物用于創(chuàng)傷或皮膚區(qū)域不需要的物質(zhì)的去除。
14.權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中將此藥物用在需要縫合的創(chuàng)傷的邊緣區(qū)域，以形成緊咬皮瓣，而使創(chuàng)傷邊緣在縫合中保持接觸。
15.權(quán)利要求1-14中任一的應(yīng)用，其中至少1個(gè)氰基丙烯酸酯單體與人濕性的皮膚組織或人濕性粘膜接觸后立即發(fā)生聚合反應(yīng)。
16.權(quán)利要求1-15中任一的應(yīng)用，其中此藥物還包括一種或多種添加劑，此添加劑選自防止此藥物在貯藏過程中發(fā)生自發(fā)聚合反應(yīng)的穩(wěn)定劑、促進(jìn)聚合反應(yīng)的藥劑或中性著色劑。
17.權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中穩(wěn)定劑的PH等于或小于7，并且在接觸水分后即被中和。
18.權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中促進(jìn)聚合反應(yīng)的藥劑是具有C1-C10的鏈烷烴、酮或醇。
19.權(quán)利要求1-18任一的應(yīng)用，其中此藥物是液體的。
20.權(quán)利要求1-18任一的應(yīng)用，其中此藥物是凝膠。
全文摘要
至少一種氰基丙烯酸酯化合物單獨(dú)或聯(lián)合地在生產(chǎn)藥物中新的應(yīng)用，此藥物用于人皮膚組織或粘膜組織中的或與其相關(guān)的疾病的預(yù)防性或治療性治療。此藥物為現(xiàn)今已知的治療疹病、銀屑病疹病、與真菌感染、病毒感染相關(guān)的疹病、感染和非感染創(chuàng)傷的修補(bǔ)的藥物提供一個(gè)有利的新的替代藥物。
文檔編號(hào)A61K31/275GK1691940SQ02804592
公開日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2002年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月16日
發(fā)明者漢斯·布林克·利斯特 申請(qǐng)人:漢斯·布林克·利斯特