專利名稱：用作5－h(huán)t的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，并涉及是5-HT6受體拮抗劑的化合物。
5-HT6受體是血清素受體的G-蛋白偶聯(lián)受體超家族的一個(gè)成員，并且象5-HT4和5-HT7受體一樣，其與腺苷酸環(huán)化酶正偶聯(lián)1。在1993年中首先克隆出了大鼠5-HT6受體2，3，在1996年報(bào)道了與其序列有89％相同的人同源物的克隆4。已經(jīng)通過(guò)Northern分析和RT-PCR、免疫組織化學(xué)和放射自顯影法使用mRNA定量測(cè)定研究了5-HT6受體在大鼠腦中的定位2，3，5，6，7，8。這些方法已經(jīng)一致地發(fā)現(xiàn)了在嗅結(jié)節(jié)、海馬、紋狀體、聽(tīng)神經(jīng)核和皮層區(qū)域中的高水平的受體。在周圍組織中，5-HT6受體不存在或者以非常低的水平存在。
迄今為止，沒(méi)有任何已知針對(duì)5-HT6受體的高親和性、選擇性激動(dòng)劑。血清素自身對(duì)5-HT6受體僅有中等的親和力(Ki＝65nM)，迄今為止所報(bào)道的選擇性最強(qiáng)激動(dòng)劑N，N-二甲基-2-乙基-5-甲氧基色胺具有Ki＝81nM，并且相對(duì)于5-HT2A受體，僅具有3.5倍的選擇性9。
人們最近對(duì)5-HT6受體很關(guān)注，這是因?yàn)橛^察到幾種精神病治療劑是針對(duì)人5-HT6受體的高親和性拮抗劑4，10。這些化合物包括阿米替林(Ki＝65nM)和非典型抗精神病藥氯氮平(Ki＝9.5nM)、奧氮平(Ki＝10nM)和quetiapine(33nM)。然而，這些化合物都沒(méi)有選擇性。所報(bào)道的最早的選擇性5-HT6受體拮抗劑是Ro 04-6790和Ro 63-0563。它們的有用性因?yàn)槠涞陀H和性(Ki分別＝50nM和12nM)和不良藥物動(dòng)力學(xué)而受到限制11。已經(jīng)報(bào)道了一系列5-HT6受體拮抗劑，以SB271,046而達(dá)到頂峰12。該化合物具有高親和性(Ki＝1.2nM)和選擇性(對(duì)于＞55受體、酶和離子通道，＞200倍)，并且是80％生物利用度。已經(jīng)使用選擇性放射配體[125I]-SB-258,585來(lái)進(jìn)行放射配體結(jié)合和放射自顯影研究13，14。這些化合物是進(jìn)行5-HT6受體臨床前研究的有用工具。沒(méi)有報(bào)道過(guò)用任何選擇性5-HT6受體拮抗劑進(jìn)行的臨床研究。
使用選擇性5-HT6受體拮抗劑治療認(rèn)知功能障礙的基本原理是基于下列3條原因選擇性5-HT6受體拮抗劑調(diào)節(jié)膽堿能和谷氨酸能(glutamatergic)神經(jīng)元功能的能力，關(guān)于非典型抗精神病藥氯氮平和奧氮平對(duì)認(rèn)知功能的臨床研究，選擇性5-HT6受體拮抗劑在認(rèn)知功能動(dòng)物模型中的活性。
選擇性5-HT6受體拮抗劑調(diào)節(jié)膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元功能。膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元系統(tǒng)在認(rèn)知功能中起重要作用。已知膽堿能神經(jīng)元途徑對(duì)于記憶形成和鞏固很重要。在中樞起作用的抗膽堿能劑損害動(dòng)物和臨床研究中的認(rèn)知功能，并且膽堿能神經(jīng)元損失是阿爾茨海默氏病的一個(gè)標(biāo)志。相反，已知刺激膽堿能功能可改善認(rèn)知能力，目前被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默氏病的認(rèn)知缺陷的僅僅兩種藥物他克林和donepezil都是乙酰膽堿酯酶抑制劑。已知額葉前部皮層中的谷氨酸能系統(tǒng)也涉及認(rèn)知功能26，27。
據(jù)表明阻斷5-HT6受體功能可在體內(nèi)引起前膽堿能作用。給大鼠施用(icv)以5-HT6受體序列為靶目標(biāo)的反義低聚核苷酸引起打哈欠和伸展行為，該行為可通過(guò)膽堿能拮抗劑阿托品來(lái)阻斷15。選擇性5-HT6受體拮抗劑Ro 04-6790以劑量依賴方式引起伸展行為。該行為能被在中樞起作用的抗膽堿能劑東莨菪堿和阿托品阻斷，但是不能被甲基東莨菪堿在已知具有周圍選擇性的劑量下阻斷16。還已知Ro 04-6790能阻斷通過(guò)給具有單側(cè)黑質(zhì)紋狀體6-OH-DA損傷的大鼠施用東莨菪堿而引起的旋轉(zhuǎn)行為缺陷。其不阻斷由L-DOPA或安非他明引起的旋轉(zhuǎn)行為17。在物體識(shí)別測(cè)試—一種認(rèn)知功能模型中，Ro 04-6790逆轉(zhuǎn)由東莨菪堿引起的行為缺陷。另一種選擇性5-HT6受體拮抗劑SB-271046增強(qiáng)由膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿引起的打呵欠行為18。這些研究表明，阻斷5-HT6受體可促進(jìn)膽堿能傳遞。在體內(nèi)微透析試驗(yàn)中，SB-271,046(10mg/kg，sc)經(jīng)由神經(jīng)元機(jī)制提高了額葉前部皮質(zhì)中的谷氨酸釋放25。
非典型抗精神病藥氯氮平和奧氮平對(duì)認(rèn)知功能的臨床研究。雖然沒(méi)有選擇性，但是非典型抗精神病藥氯氮平和奧氮平都是高親和性5-HT6受體拮抗劑4。另一方面，利培酮和典型抗精神病藥氟哌啶醇對(duì)于5-HT6受體沒(méi)有顯著親和性。在臨床上觀察到的這些藥物的不同可能是由于5-HT6受體阻斷所致。Goldberg等人報(bào)道，在治療難治性精神分裂癥的小型(N＝15)試驗(yàn)中，氯氮平治療沒(méi)有任何有益的認(rèn)知作用19。相反，Meltzer20等人在較大型的難治性精神分裂癥治療實(shí)驗(yàn)(N＝36)中觀察到，用氯氮平治療6周和6個(gè)月后，有幾個(gè)神經(jīng)生理功能區(qū)域得到了改善。在非難治性精神分裂癥中，與安慰劑相比，氯氮平在改善認(rèn)知功能(由幾個(gè)估量指標(biāo)確定)方面更有效21。在第6個(gè)月觀察到了該作用，并在12個(gè)月的實(shí)驗(yàn)期間一直持續(xù)。已經(jīng)在精神分裂癥中的多中心、雙盲研究中比較了奧氮平、利培酮和氟哌啶醇對(duì)認(rèn)知功能的影響22。奧氮平組表現(xiàn)出了在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的超過(guò)氟哌啶醇或利培酮治療的認(rèn)知功能改善。該效果在治療6周后明顯，并且在54周的實(shí)驗(yàn)期間持續(xù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明這些作用可通過(guò)在額葉前部皮層釋放乙酰膽堿來(lái)介導(dǎo)23。
選擇性5-HT6受體拮抗劑在認(rèn)知功能動(dòng)物模型中的活性。隨著最近開(kāi)發(fā)出了選擇性5-HT6受體拮抗劑Ro-04,6790和SB-271,046，已經(jīng)有幾篇關(guān)于這些化合物在認(rèn)知功能模型中的活性的報(bào)道。選擇性5-HT6受體拮抗劑SB-271,046改善了在Morris水迷宮中的行為24。這些結(jié)果與下述發(fā)現(xiàn)一致長(zhǎng)期icv施用以5-HT6受體序列為靶目標(biāo)的反義低聚核苷酸使得在Morris水迷宮中的幾個(gè)行為估量指標(biāo)得到了改善16。SB-271,046治療還使得在年長(zhǎng)大鼠中測(cè)試的間隙交替操作行為得到了改善24。
本發(fā)明化合物是選擇性的、高親和性的5-HT6的拮抗劑，因此給5-HT6受體介導(dǎo)的病癥提供了有價(jià)值的治療。
背景技術(shù)：
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本發(fā)明提供了式I化合物及其可藥用加成鹽
式I其中R是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基磺?；⒈交酋；?、取代的苯基磺酰基、萘基磺?；?、芐基磺?；蛉〈钠S基磺?；?；R1是氫或C1-C3烷基，或者當(dāng)R4是氫、C1-C6烷基或鹵素時(shí)，R1與R可一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；R1是氫或C1-C6烷基；R3是氫或鹵素；R4是氫、C1-C6烷基、乙烯基、烯丙基、C2-C6炔基或鹵素，或者當(dāng)R1是氫或C1-C3烷基時(shí)，R4與R可一起形成-CH2-CH2-CH2-；X是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氨基、C1-C6烷基磺?；被颓杌?，或者X是5個(gè)鹵素取代基； 代表單鍵或雙鍵。
本發(fā)明還提供了新的藥物組合物，其中包含式I化合物和可藥用稀釋劑。
因?yàn)槭絀化合物是5-HT6受體拮抗劑，所以式I化合物可用于治療多種病癥，包括認(rèn)知障礙、與年齡有關(guān)的認(rèn)知障礙、輕度認(rèn)知損害、情緒障礙(包括抑郁癥、躁狂、雙相性精神障礙)、精神病(特別是精神分裂癥)、焦慮(特別包括泛化性焦慮癥、驚恐性障礙和強(qiáng)迫性精神失調(diào))、特發(fā)性和藥物引起的帕金森氏病、癲癇、驚厥、偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)、物質(zhì)戒除(包括物質(zhì)例如阿片制劑、尼古丁、煙草產(chǎn)品、酒精、苯并二氮雜類藥物、可卡因、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥等)、睡眠障礙(包括發(fā)作性睡病)、注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)性紊亂、行為障礙、學(xué)習(xí)障礙、癡呆(包括阿爾茨海默氏病和AIDS引起的癡呆)、亨廷頓氏舞蹈病，心臟旁路手術(shù)和移植術(shù)、中風(fēng)、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、產(chǎn)期低氧癥、心搏停止和低血糖性神經(jīng)元損傷之后的認(rèn)知缺陷，血管性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化，包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療與5-HT6受體有關(guān)的病癥的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物。也就是說(shuō)，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥物組合物在治療與5-HT6受體有關(guān)的病癥中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本文所用的下列術(shù)語(yǔ)具有下述指定含義術(shù)語(yǔ)“C1-C3烷基”是指具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，并包括甲基、乙基、丙基和異丙基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，并包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
術(shù)語(yǔ)“取代的C1-C6烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子和1或2個(gè)取代基的直鏈或支鏈烷基鏈，所述取代基選自C3-C6環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基和三氟甲基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”是指經(jīng)由氧原子連接的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，并包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
術(shù)語(yǔ)“C3-C6環(huán)烷基”是指具有3-6個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀烷基，并包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基磺酰基”是指下式所示的基團(tuán) 其中Ra是C1-C6烷基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基磺?；被笔侵赶率剿镜幕鶊F(tuán) 其中Rb是C1-C6烷基。
術(shù)語(yǔ)“C3-C6環(huán)烷基”是指具有3-6個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀烷基，并包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“取代的苯基磺?；笔侵赶率剿镜幕鶊F(tuán) 其中Rc是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基和苯基。
術(shù)語(yǔ)“取代的芐基磺?；笔侵赶率剿镜幕鶊F(tuán) 其中Rd是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基和硝基。
術(shù)語(yǔ)“取代的苯基”是指下式所示的基團(tuán)
其中Re是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基和苯基。
術(shù)語(yǔ)“C2-C6炔基”是指下式所示的基團(tuán) 其中Rf選自氫和C1-C4烷基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，并包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、氟、溴或碘原子。
術(shù)語(yǔ)“可藥用加成鹽”是指酸加成鹽。
式I化合物以及本文描述的中間體與多種不同的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成可藥用酸加成鹽，并包括藥物化學(xué)常用的生理可接受鹽?？伤幱眉映甥}是由可藥用酸形成的，這是本領(lǐng)域眾所周知的。這樣的鹽包括在Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中列出的可藥用鹽，它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。用于形成這樣的鹽的典型的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸(hypophosphoric acid)、偏磷酸、焦磷酸等。也可以使用由有機(jī)酸形成的鹽，所述有機(jī)酸是例如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。因此，這樣的可藥用鹽包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、α-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二甲酸鹽、己炔-1，4-二甲酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、teraphthalate、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1，5-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。
雖然給出了任一組藥物活性化合物，但是有些組在其最終的應(yīng)用方面是優(yōu)選的。下面給出本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案定義如下的化合物是優(yōu)選的其中R是氫或C1-C6烷基，R與R1一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-，或者R與R4一起形成-CH2-CH2-CH2-。
其中R是氫的化合物是更優(yōu)選的。
當(dāng)R是C1-C6烷基時(shí)，其中R是甲基的化合物是更優(yōu)選的。
其中R1是氫或C1-C3烷基的化合物是優(yōu)選的。
其中R2是C1-C6烷基的化合物是優(yōu)選的。
其中R2是甲基的化合物是更優(yōu)選的。
當(dāng)R3是鹵素時(shí)，其中R3是氟的化合物是優(yōu)選的。
其中R4是氫、C1-C6烷基或鹵素的化合物是優(yōu)選的。
其中X是鹵素的化合物是優(yōu)選的。
當(dāng)X時(shí)鹵素時(shí)，其中X是氟的化合物是優(yōu)選的。
當(dāng)X是氟時(shí)，其中X是2，6-二氟的化合物是更優(yōu)選的。
式I化合物是如反應(yīng)方案A所述制得的。在反應(yīng)方案A中，除非另有說(shuō)明，否則所有取代基都如上所定義，并且所有試劑都是本領(lǐng)域眾所周知和理解的。
反應(yīng)方案A 式I反應(yīng)方案A中描繪的反應(yīng)的具體順序并不重要。對(duì)于許多式I化合物，可改變這些步驟的順序以提供式I化合物。此外，關(guān)于引入基團(tuán)R的變型，可使用保護(hù)基，并進(jìn)行修飾以生成各種不同的R2和R4基團(tuán)。下面討論某些可能的變型。
在反應(yīng)方案A步驟a中，將式(1)合適的吲哚化合物與式(2)合適的哌啶-4-酮化合物縮合，以生成式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物。式(1)合適的吲哚化合物可以是其中Pg是保護(hù)基，且R、R1、R3和R4如式I終產(chǎn)物中所定義的化合物。合適的保護(hù)基的選擇和應(yīng)用是本領(lǐng)域眾所周知和理解的(Protecting Groups inOrganic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。優(yōu)選的保護(hù)基包括甲基、芐基和二甲基叔丁基甲硅烷基。作為其中一個(gè)上述變型，具有5-羥基的式(1)吲哚化合物也適于步驟a中的反應(yīng)。因此，合適的式(1)吲哚化合物也是具有5-羥基來(lái)代替所示保護(hù)羥基的化合物。當(dāng)使用時(shí)，這樣的式(1)未保護(hù)的化合物直接生成式(5)化合物。同樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可在隨后的時(shí)間點(diǎn)將其中R是氫的式(1)吲哚化合物進(jìn)行烷基化或磺化，以生成其中R不是氫的式I化合物。其中R2如式I終產(chǎn)物中所定義的式(2)哌啶-4-酮化合物是最適宜的。
式(1)合適的吲哚化合物一般是從商業(yè)來(lái)源獲得的。式(1)合適的吲哚化合物還可以通過(guò)本文描述的方法以及本領(lǐng)域例如下述文獻(xiàn)中描述的方法制得Robinson，The Fischer Indole Synthesis，Wiley，New York(1983)；Hamel，等人.，Journal of Organic Chemistry，59，6372(1994)；和Russell，等人.，Organic Preparations andProcedures International，17，391(1985)。式(2)合適的哌啶-4-酮化合物易于獲得，并且可通過(guò)將哌啶-4-酮烷基化來(lái)制得。
例如，在步驟a中，將式(1)合適的吲哚化合物與式(2)合適的哌啶-4-酮化合物縮合，以生成式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物。當(dāng)式(1)合適的吲哚化合物是其中R是氫的化合物時(shí)，該反應(yīng)一般在合適的堿存在下進(jìn)行，所述堿一般是氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉(例如甲醇鈉或乙醇鈉)或醇鉀(例如甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀)。該反應(yīng)在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃或甲醇或乙醇與四氫呋喃的混合物中進(jìn)行。一般使用約2摩爾當(dāng)量的式(2)哌啶-4-酮化合物。該反應(yīng)一般在約40℃-所選溶劑的回流溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)通常需要8-72小時(shí)。一般情況下，對(duì)于其中Pg是保護(hù)基的上述式(1)化合物的縮合，堿性條件是有利的?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)例如沉淀法、過(guò)濾、萃取、蒸發(fā)、研制、色譜法和重結(jié)晶來(lái)分離和純化產(chǎn)物。
或者，例如，在步驟a中，將合適的式(1)吲哚化合物與式(2)合適的哌啶-4-酮化合物縮合，以生成式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物。該反應(yīng)可在合適的酸存在下進(jìn)行，所述酸一般是磷酸或硫酸。該反應(yīng)在合適的溶劑例如乙酸和水中進(jìn)行。一般使用約2-6摩爾當(dāng)量的式(2)哌啶-4-酮化合物。該反應(yīng)一般在約40℃-100℃溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)通常需要8-72小時(shí)。一般情況下，對(duì)于具有5-羥基的上述式(1)化合物的縮合，酸性條件是有利的?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)例如沉淀法、過(guò)濾、萃取、蒸發(fā)、研制、色譜法和重結(jié)晶來(lái)分離和純化產(chǎn)物。
反應(yīng)方案A步驟b描繪了將式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物還原以生成式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物。
例如，可用催化劑例如披鈀碳或氧化鉑將式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物氫化，以生成式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物。這樣的氫化一般在溶劑中進(jìn)行，有多種溶劑是合適的，例如甲醇、乙醇或異丙醇、四氫呋喃或混合溶劑例如四氫呋喃與乙酸乙酯的混合物。該氫化可在20-180psi(137-1241kPa)、優(yōu)選50-60psi(345-413kPa)的初始?xì)錃鈮毫ο逻M(jìn)行。該反應(yīng)一般在約0℃-約60℃的溫度下、優(yōu)選約40℃-60℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)一般需要1小時(shí)-3天?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)例如過(guò)濾、萃取、蒸發(fā)、研制、沉淀法、色譜法和重結(jié)晶來(lái)分離和純化產(chǎn)物。
作為氫化的替代選擇，如果需要的話，可通過(guò)用三乙基甲硅烷/三氟乙酸處理來(lái)將式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物轉(zhuǎn)化成式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物。將式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物溶解在三氟乙酸中，向其中加入過(guò)量、一般是1.5-10當(dāng)量三乙基甲硅烷。該反應(yīng)混合物一般在環(huán)境溫度進(jìn)行約1-約48小時(shí)。通過(guò)減壓濃縮，然后用2N氫氧化鈉或氫氧化鉀或酒石酸處理，并萃取來(lái)分離產(chǎn)物?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)例如過(guò)濾、萃取、蒸發(fā)、研制、沉淀法、色譜法和重結(jié)晶來(lái)純化產(chǎn)物。
作為上述還原條件的另一替代選擇，可通過(guò)用1-4當(dāng)量的硼氫化鈉(使用或不使用酸例如乙酸或三氟乙酸)處理來(lái)將式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物還原。該反應(yīng)一般在溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)一般在約0℃-約60℃的溫度下，最適宜地在環(huán)境溫度進(jìn)行。該反應(yīng)一般需要1-3小時(shí)?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)例如沉淀法、過(guò)濾、萃取、蒸發(fā)、研制、色譜法和重結(jié)晶來(lái)分離和純化產(chǎn)物。
作為其中一個(gè)上述變型，在將其中R是氫的式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物或式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物烷基化或磺化的合成中(如果需要的話)，這是適宜的點(diǎn)。
例如，將式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物或式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物與合適的烷化劑或磺化劑接觸。合適的烷化劑或磺化劑是傳遞如在式I終產(chǎn)物中所定義的R基團(tuán)的試劑。合適的烷化劑是RX1，其中R是所需的C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，且X1是離去基團(tuán)例如溴、氯、碘或甲苯磺酸基(tosylate)。合適的磺化劑是R’SO2X2，其中傳遞含有所需R的磺?；?，且X2是離去基團(tuán)，一般是氯、溴，或形成磺化劑的酸酐的另一基團(tuán)R’SO2O-。這樣的反應(yīng)在合適的溶劑例如二甲亞砜、乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中于約-20℃至環(huán)境溫度進(jìn)行。使用合適的堿例如氫化鈉或氫化鉀來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)，并且有利起見(jiàn)，可使用催化劑例如18-冠-6醚。一般使用1-4當(dāng)量合適的烷化劑或磺化劑。該反應(yīng)一般需要1-18小時(shí)。可通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)例如淬滅、過(guò)濾、萃取、蒸發(fā)、研制、沉淀法、色譜法和重結(jié)晶來(lái)分離和純化產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案A步驟c中，將式(3)的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物或式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物脫保護(hù)以生成式(5)化合物。合適的保護(hù)基的除去是本領(lǐng)域眾所周知且理解的(Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
在反應(yīng)方案A步驟d中，將式(5)化合物與式(6)合適的磺化劑接觸以生成式I化合物。合適的式(6)磺化劑是其中X是或生成如式I化合物中所定義的X，且X3是離去基團(tuán)，一般是氟或氯，或者是式(6)磺化劑的酸酐。作為一個(gè)可能的上述變型，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可將具有5-羥基的式(1)吲哚化合物進(jìn)行如反應(yīng)方案A步驟d中所述的磺化，然后進(jìn)行反應(yīng)方案A步驟a的化學(xué)處理，以獲得式I化合物。
例如，將式(5)化合物與1-10當(dāng)量的合適的式(6)磺化劑接觸。該反應(yīng)一般在溶劑例如二甲亞砜、乙腈、二甲基甲酰胺、水或四氫呋喃中于約-20℃至環(huán)境溫度進(jìn)行。使用合適的堿例如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)一般需要1-18小時(shí)?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)例如淬滅、過(guò)濾、萃取、蒸發(fā)、研制、沉淀法、色譜法和重結(jié)晶來(lái)分離和純化產(chǎn)物。
或者，將式(5)化合物與1-10當(dāng)量的合適的式(6)磺化劑在溶劑例如二甲亞砜、乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中接觸。加入有機(jī)堿例如三乙胺、三甲基吡啶、吡啶或二甲基吡啶。一般將式(5)和(6)化合物在室溫?cái)嚢?，并滴加有機(jī)堿。當(dāng)用有機(jī)堿進(jìn)行時(shí)，該反應(yīng)一般需要48-72小時(shí)?？赏ㄟ^(guò)上述技術(shù)分離和純化產(chǎn)物。
如果需要的話，可進(jìn)一步加工由此獲得的式I化合物。例如，當(dāng)用其中X是硝基的式(6)化合物進(jìn)行步驟d時(shí)，可通過(guò)在合適的溶劑例如乙醇中使用5％披鈀碳于大氣壓下氫化將式I化合物還原，以生成其中X是氨基的式I化合物?？砂凑毡绢I(lǐng)域眾所周知的方法，通過(guò)磺化進(jìn)一步加工氨基，以生成另外的式I化合物。還可以將其中R4是鹵素，特別是溴的化合物進(jìn)行各種偶聯(lián)反應(yīng)，以生成其中R4是乙烯基、烯丙基或C2-C6炔基的化合物。
在未顯示的反應(yīng)方案A的任選步驟e中，使用可藥用酸形成式I化合物的酸加成鹽。酸加成鹽的形成是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知且理解的。
通過(guò)下列實(shí)施例和制備例來(lái)進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例和制備例僅是舉例說(shuō)明性的，并非用來(lái)以任何方式來(lái)限制本發(fā)明。
除非另有說(shuō)明，否則在實(shí)施例和制備例中使用的術(shù)語(yǔ)具有其標(biāo)準(zhǔn)含義。例如，“℃”是指攝氏度；“N”是指當(dāng)量或當(dāng)量濃度。“M”是指摩爾或體積摩爾濃度?！癿mol”是指毫摩爾；“g”是指克；“mL”是指毫升；“mp”是指熔點(diǎn)；“鹽水”是指飽和氯化鈉水溶液；等等。在1H NMR中，除非另有說(shuō)明，否則所有化學(xué)位移都是以δ給出的。
制備例15-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚向4-甲氧基-2-甲基苯胺(0.36mol，50.0g)在二氯甲烷(450mL)內(nèi)的冷卻至-10℃(丙酮/冰)的溶液中加入1.0M三氯化硼在二氯甲烷中的溶液(0.50mol，500mL)，同時(shí)將該反應(yīng)溫度保持在-10℃以下。向該反應(yīng)中加入氯乙腈(1.82mol，137.6g)，同時(shí)將內(nèi)溫保持在0℃以下。然后加入二乙基氯化鋁(0.40mol，48.34g，50mL)，同時(shí)將該反應(yīng)溫度保持在0℃以下。然后將該溶液回流5.25小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并小心地用5N鹽酸(0.450L)和水(1L)處理。將該懸浮液加熱至回流，并冷卻至室溫。分離各相，用二氯甲烷(3×500mL)萃取水相。將合并的有機(jī)相經(jīng)由在燒結(jié)玻璃漏斗(漏斗內(nèi)徑＝12cm)中的二氧化硅墊(二氧化硅高度＝8cm)過(guò)濾。用二氯甲烷(3×500mL)將物質(zhì)從硅膠墊上洗脫下來(lái)，獲得了1-(2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯基)-2-氯乙酮加氯乙腈。將該混合物真空濃縮，獲得了40.1g(51％)緩慢結(jié)晶的1-(2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯基)-2-氯乙酮。向1-(2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯基)-2-氯乙酮(0.19mol，40.1g)在9∶1二氧雜環(huán)己烷∶水(935mL)內(nèi)的溶液中加入硼氫化鈉(0.19mol，7.1g)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，回流4.5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用1N鹽酸(310mL)處理。將該混合物加熱至80℃，并冷卻至室溫。用水(500mL)處理該反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，合并有機(jī)相，真空濃縮，獲得了油狀物。將該油狀物溶解在二氯甲烷中，經(jīng)由在燒結(jié)玻璃漏斗(漏斗內(nèi)徑＝14.5cm)中的二氧化硅墊(二氧化硅高度＝10cm)過(guò)濾。用二氯甲烷洗脫物質(zhì)。合并含有本標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮，獲得了23.32g(77％)本標(biāo)題化合物，為油狀物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝161(M)；1H NMR(DMSOd6)7.25(t，J＝2.93Hz，1H)，6.84(d，J＝2.20Hz，1H)，6.53(d，J＝1.46Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.93，1.83Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.41(s，3H).
制備例25-甲氧基-6-氟-1H-吲哚在園底燒瓶?jī)?nèi)將發(fā)煙硝酸(24mL)溶解在濃硫酸中。在劇烈攪拌下經(jīng)由吸移管滴加3，4-二氟溴苯(20g，104mmol)。加入完成后，將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)倒入冰水內(nèi)，并用2×250mL乙醚萃取。收集有機(jī)層，合并，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，除去溶劑，獲得了淺黃色油狀物(24.02g，產(chǎn)率為97％)1-溴-4，5-二氟-2-硝基苯。
將1-溴-4，5-二氟-2-硝基苯(24g，100mmol)小心地滴加到甲醇鈉(1.2當(dāng)量)在MeOH內(nèi)的溶液中。加入完成后，將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。真空除去溶劑，用水稀釋殘余物，并用2×250mL乙醚萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑，獲得了1-溴4-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯的黃色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)3.99(s，3H)，7.26(m，1H)，7.83(d，1H).MS(FD+)m/z249，251(M+).
C7H5BrFNO3的計(jì)算值C，33.63；H，2.02；N，5.60；實(shí)測(cè)值C，33.79；H，1.98；N，5.62。
在THF(600mL)中，用Pt/C(硫化的)于60psi(413kPa)將1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯(20.5g，82mmol)氫化4小時(shí)。將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土(celite)過(guò)濾以除去催化劑。除去溶劑，獲得了2-溴-5-氟-4-甲氧基-苯基胺的棕色固體，其不用進(jìn)一步純化直接使用。在裝配有攪拌棒、隔片、壓力均衡滴液漏斗和具有起泡器的氮?dú)夤芫€的500mL園底燒瓶?jī)?nèi)，將2-溴-5-氟-4-甲氧基-苯基胺(18g，81.8mmol)溶解在吡啶(200mL)中。將該溶液在冰浴中冷卻，從滴液漏斗中滴加氯甲酸乙酯(1.5當(dāng)量，122.7mmol)。加入完全后，將該反應(yīng)攪拌過(guò)夜，并逐漸地溫?zé)嶂潦覝亍３ミ拎?，獲得了棕色殘余物。將殘余物置于Et2O/水中，并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用乙醚(2×300mL)萃取該水。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，獲得了23.62g(99％)棕色固體1H NMR(300MHz，CDCl3，1.33(t，3H)，3.85(s，3H)，4.23(q，2H)，7.09(d，1H)，7.97(bd，1H)；MS(FD+)m/z291，293(M+).
按照在J.Org.Chem.199，62，6507中描述的類似實(shí)例，將(2-溴-5-氟-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(23g，78.74mmol)轉(zhuǎn)化成乙炔基化合物。通過(guò)吸收到硅膠上并負(fù)載到二氧化硅墊上，使用7.5％EtOAc在己烷中的混合物作為流動(dòng)相來(lái)純化該化合物。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，真空除去溶劑，獲得了黃色固體質(zhì)譜(ES+)m/z310(M+H)+；(ES-)m/z308(M-H)-。
將乙醇鈉(通過(guò)將NaH 11.45g，60％油分散液，286.2mmol，4當(dāng)量)在乙醇中的溶液倒入(5-氟-4-甲氧基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯(22.14g，71.55mmol)在EtOH(250mL)內(nèi)的乙醇溶液中。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并加熱至75℃過(guò)夜。真空除去乙醇，用水稀釋殘余物。用2×300mL乙醚萃取該水懸浮液。合并有機(jī)層，并用鹽水洗滌。收集有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑，獲得了深紅色油狀物。通過(guò)快速硅膠柱色譜純化該油狀物，使用15％EtOAc在己烷中的混合物作為流動(dòng)相。從含有產(chǎn)物的級(jí)分中真空除去溶劑，獲得了金黃色油狀物，其在靜置時(shí)會(huì)固化1H NMR(300MHz，CDCl3)3.93(s，3H)，6.48(m，1H)，7.15(m，3H)，8.11(bs，1H)；MS(ES+)m/z166(M+H)+；MS(ES-)m/z164(M-H)-；C9H8FNO的計(jì)算值C，65.45；H，4.88；N，8.48；實(shí)測(cè)值C，65.17；H，4.97；N，8.70。
制備例33-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚在室溫、氮?dú)夥找约皵嚢柘?，?H-吲哚-5-醇(18.60g，0.14mol)在甲醇(250mL)內(nèi)的溶液中緩慢地加入在甲醇(100mL)中的氫氧化鉀(31.4g，0.56mol)。向該黑色溶液中滴加1-甲基-4-哌啶酮(29.0mL，0.24mol)。將該反應(yīng)混合物在70℃加熱8小時(shí)，冷卻至室溫，真空濃縮。在硅膠上直接純化所得殘余物。用二氯甲烷與7N氨的甲醇溶液的9∶1混合物進(jìn)行洗脫，獲得了21.25g(62％)本標(biāo)題化合物，為黃褐色固體mp＝182-185℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)10.78(br s，1H)，8.64(s，1H)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.13(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝1.6Hz)，6.59(dd，1H，J＝8.8，1.2Hz)，5.94(br s，1H)，3.02-2.98(m，2H)，2.52(br t，2H，J＝5.6Hz)，2.48-2.42(m，2H)，2.24(s，3H)；MS(APCI)m/e229.1(M+1).
制備例45-芐氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚向氫氧化鉀(22g，392mmol)在甲醇(160mL)內(nèi)的溶液中加入5-芐氧基吲哚(24.7g，111mmol)，然后加入1-甲基-4-哌啶酮(17.7mL，144mmol)和甲醇(80mL)。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下攪拌18小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，并過(guò)濾。用甲醇洗滌沉淀，真空干燥，獲得了31.7g(90％)本標(biāo)題化合物mp＝197-199℃(分解)；MS(m/e)318(M+)。
C21H22N2O的計(jì)算值C，79.21；H，6.96；N，8.80.實(shí)測(cè)值C，79.24；H，6.99；N，8.85。
制備例56-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚按照類似于制備例3的方法，使用1-甲基-4-哌啶酮(18.7mmol，2.11g)、氫氧化鉀(62.3mmol，3.49g)和6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚(17.8mmol，2.94g)，獲得了4.11g(88％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝261(M+1)；1H NMR(DMSOd6)7.37(d，1H)，7.32(d，1H)，7.19(d，1H)，6.09(t，1H)，3.86(s，3H)，3.05(d，2H)，2.51(m，2H)，2.49(m，2H)，2.29(s，3H)；C15H17FN2O的計(jì)算值C，69.21；H，6.58；N，10.76.
實(shí)測(cè)值C，69.14；H，6.59；N，10.72。
制備例65-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚按照類似于制備例3的方法，使用5-甲氧基7-甲基-1H-吲哚(0.12mol，20.02g)、甲醇(240mL)、氫氧化鉀(0.43mol，24.39g)和1-甲基-4-哌啶酮(0.13mol，14.76g)，獲得了24.72(78％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝(ES+)257(M+1)，(ES-)255(M-1)；1H NMR(DMSOd6)7.32(s，1H)，7.06(1H)，6.59(1H)，6.05(m，1H)，3.75(s，3H)，3.04(2H)，2.50(m，4H)，2.42(s，3H)，2.29(s，3H).
制備例77-甲氧基-9-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚在60℃向7-甲氧基-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚(718mg，3.83mmol)(Clark，R.D.；Muchowski，J.M.；Fisher，L.E.；Flippen，L.A.；Repke，D.B..；Souchet，M.Synthesis 10，871-878(1991)；Ishikura，M.；Terashima，M.Tetrahedron Lett.33，6849-6852(1992))在冰醋酸(20mL)內(nèi)的溶液中加入H3PO4(5.0mL，10mmol，2.0N)和1-甲基-4-哌啶酮(1.2mL，11.5mmol)。將該反應(yīng)在60℃加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，并倒入氫氧化銨在冰水內(nèi)的混合物中。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，獲得了1.07g(99％)本標(biāo)題化合物，為棕色油狀物MS(ES+)m/e283.0(M+1)。
制備例87-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-醇向園底燒瓶中置入5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(3.9mmol，1.01g)和吡啶鹽酸鹽(25g)。然后將燒瓶置于設(shè)置為190℃的預(yù)熱的油浴中，放置45分鐘。將該溶液冷卻至室溫。將所得固化材料溶解在水(200mL)中。將pH調(diào)節(jié)至約10.3，生成了沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集不溶物，用水洗滌，獲得了0.781g(82％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝245(M+1)；1HNMR(DMSOd6)10.40(s，1H)，8.45(s，1H)，6.93(s，1H)，6.68(s，1H)，6.40(s，1H)，2.90(m，2H)，2.60(m，1H)，2.36(s，3H)，2.26(s，3H)，2.08(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)；C15H20N2O的計(jì)算值C，73.74；H，8.25；N，11.47.實(shí)測(cè)值C，73.76；H，8.15；N，11.71。
制備例92-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚鹽酸鹽按照類似于制備例8的方法，使用2-甲基-5-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(258mg，1.0mmol)和25g吡啶鹽酸鹽，獲得了粗產(chǎn)物。通過(guò)快速色譜純化(硅膠，二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(90/10)]，獲得了244mg(100％)終產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。在乙醚中形成鹽酸鹽，獲得了白色固體mp＝175℃；MS(m/e)245(M+1)；C15H20N2O·HCl·0.3Et2O·0.3H2O的計(jì)算值C，63.08；H，8.04；N，9.08.實(shí)測(cè)值C，62.97；H，8.11；N，8.69。
制備例107-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基-1H-吲哚-5-醇按照類似于制備例8的方法，使用5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基-1H-吲哚(0.288g)和吡啶鹽酸鹽(25g)，獲得了0.143(52％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝349(M+1)；C23H28N2O-0.3H2O的計(jì)算值C，78.06；H，8.15；N，7.92.實(shí)測(cè)值C，78.24；H，8.18；N，8.11。
制備例116-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-醇按照類似于制備例8的方法，使用6-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.410g)和25g吡啶鹽酸鹽，獲得了0.360g(93％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝248(M)。
制備例121-芐基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚按照類似于制備例8的方法，使用1-芐基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.62g)和吡啶鹽酸鹽(25g)，獲得了0.936g(60％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝335(M+1)。
制備例131-丙基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚按照類似于制備例8的方法，使用1-丙基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.24g)和吡啶鹽酸鹽(25g)，獲得了1.03g(87％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝287(M+1)；C18H26N2O-0.4H2O的計(jì)算值C，73.63；H，9.34；N，9.23.實(shí)測(cè)值C，73.70；H，9.34；N，9.33。
制備例141-乙基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚按照類似于制備例8的方法，使用1-乙基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.13g)和吡啶鹽酸鹽(25g)，獲得了0.996g(93％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝273(M+1)；C17H24N2O-0.6H2O的計(jì)算值C，72.10；H，8.97；N，9.89.實(shí)測(cè)值C，72.09；H，8.97；N，9.85。
制備例151，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚按照類似于制備例8的方法，使用5-甲氧基-1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.53g)和吡啶鹽酸鹽(25g)，獲得了1.33g(92％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)
m/z＝259(M+1)；1H NMR(DMSOd6)8.47(s，1H)，6.81(s，1H)，6.62(d，J＝2.20Hz，1H)，6.33(d，J＝1.46Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.82(m，2H)，2.53-2.46(m，4H)，2.19(s，3H)，1.99(m，2H)，1.84(m，2H)，1.64(m，1H)，1.56(m，1H)；C16H22N2O-0.6H2O的計(jì)算值C，71.39；H，8.69；N，10.41.實(shí)測(cè)值C，71.39；H，8.31；N，10.33。
制備例169-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-醇將7-甲氧基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚(0.92g，3.23mmol)溶解在HBr(8.0mL，49％)中，在105-115℃加熱2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物在二氯甲烷、IPA和碳酸鉀水溶液之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾并減壓濃縮。通過(guò)PCTLC純化殘余物(硅膠GF旋筒(rotor)；95∶5CHCl3∶2M NH3的MeOH溶液)，獲得了705mg(81％)淺粉紅色泡沫狀物。在EtOAc中形成鹽酸鹽，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體mp＞250℃；MS(ES+)m/e285.0(M+1)；C17H22N2O-1.1HCl的計(jì)算值C，65.77；H，7.50；N，9.06.實(shí)測(cè)值C，65.72；H，7.53；N，8.93。
制備例173-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚將5-芐氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(16.4g，51.5mmol)與5％披鈀碳(4.0g)在乙醇(125mL)和四氫呋喃(125mL)中的混合物于60psi(413kPa)的初始?xì)錃鈮毫铜h(huán)境溫度下氫化16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并減壓濃縮。將殘余物用甲醇和THF結(jié)晶，獲得了6.06g(51％)本標(biāo)題化合物，為白色晶體mp＝234-237℃；MS(m/e)230(M+)；C14H18N2O的計(jì)算值C，73.01；H，7.88；N，12.16.實(shí)測(cè)值C，72.79；H，8.17；N，12.33。
制備例181-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚草酸鹽半水合物將5-芐氧基-1-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(955mg，2.87mmol)和5％披鈀碳(240mg)在甲醇(100mL)中的混合物于60psi(413kPa)的初始?xì)錃鈮毫铜h(huán)境溫度下氫化16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，并減壓濃縮。通過(guò)快速色譜法純化產(chǎn)物(硅膠，5％2M氨在甲醇/二氯甲烷中的溶液)，獲得了437mg(62％)均勻產(chǎn)物，為紫色泡沫狀物。將產(chǎn)物作為草酸鹽從乙酸乙酯中結(jié)晶出來(lái)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色粉末mp＝68-75℃(分解)；MS(m/e)245(M+1)；C15H20N2O·C2H2O4·0.5H2O的計(jì)算值C，57.94；H，6.86；N，7.95.實(shí)測(cè)值C，58.17；H，6.53；N，8.04。
制備例195-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚在0℃、攪拌下，向3-(1-甲基-吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(8.0g，34.7mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)在二氯甲烷(90mL)內(nèi)的溶液中以少量多次的方式加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.50g，36.5mmol)，然后也以少量多次的方式加入咪唑(2.48g，36.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將該混合物真空濃縮至固體殘余物，將其在硅膠上直接純化。用二氯甲烷與甲醇的9∶1混合物洗脫，獲得了7.60g(63％)本標(biāo)題化合物，為白色固體mp＝191-195℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)10.46(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，6.87(d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(d，1H，J＝2.4Hz)，6.45(dd，1H，J＝8.6，2.6Hz)，2.69(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.46(tt，1H，J＝11.8，3.6Hz)，2.04(s，3H)，1.92-1.80(m，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.50(qd，2H，J＝12.4，3.6Hz)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(APCI)m/e345.2(M+1).
制備例207-甲氧基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚向7-甲氧基-9-(1-甲基-1，2，3，6四氫吡啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚(1.07g，3.79mmol)在CH2Cl2(20mL)內(nèi)的溶液中緩慢地加入三氟乙酸。將該澄清溶液冷卻至0℃，滴加Et3SiH(0.61mL，3.79mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)。將該溶液減壓濃縮，溶解在酒石酸中，用己烷洗滌，堿化(K2CO3)，并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(K2CO3)，減壓濃縮，并通過(guò)PCTLC純化(硅膠GF旋筒；95∶5CHCl3∶2M NH3的MeOH溶液)，獲得了1.05g(97％)淡黃色泡沫狀物MS(ES+)m/e285.0(M+1)。
制備例213-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚按照類似于制備例20的方法，使用在二氯甲烷(5mL)中的3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(1.25g，5.47mmol)、三氟乙酸(5mL)、三乙基硅烷(875mL，6.0mmol)，獲得了1.14g(90％)本標(biāo)題化合物，為黃褐色固體mp＝233-237℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)10.41(br s，1H)，8.52(br s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，6.92(d，1H，J＝2.0Hz)，6.80(d，1H，J＝2.0Hz)，6.53(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，2.84(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.63-2.50(m，1H)，2.19(s，3H)，2.08-1.97(m，2H)，1.85(br d，2H，J＝12.0Hz)，1.72-1.57(m 2H)；MS(ES+)m/e231.0(M+1).
制備例225-芐氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚按照類似于制備例20的方法，使用三氟乙酸(1.6mL)、5-芐氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(222mg，0.7mmol)、二氯甲烷(3mL)和三乙基硅烷(111μL，0.7mmol)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(210mg)，將其用乙酸乙酯結(jié)晶，獲得了160mg淺黃色晶體mp＝163-164℃；MS(m/e)321(M+1)，379(M+59)；C21H24N2O的計(jì)算值C，78.72；H，7.55；N，8.74.實(shí)測(cè)值C，78.63；H，7.64；N，8.78。
制備例236-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚在室溫向6-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(15.7mmol，4.09g)在四氫呋喃(30mL)內(nèi)的溶液中加入硼氫化鈉(31.4mmol，1.19g)。向該懸浮液中小心地加入乙酸(47.1mmol，2.83g)。在加入期間發(fā)生了劇烈的起泡。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?.0小時(shí)。向該濃的懸浮液中加入5N鹽酸(30mL)。將所得溶液在室溫?cái)嚢?.0小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮，冷卻至0℃，用50％wt/wt氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至＞12。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取該反應(yīng)，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮至固體。將所得物質(zhì)進(jìn)行Waters LC2000正相色譜純化，用含有1％氫氧化銨的0-10％甲醇∶氯仿梯度洗脫30分鐘，收集150mL級(jí)分。合并含有本標(biāo)題化合物的級(jí)分，濃縮，并靜置。通過(guò)過(guò)濾收集所得晶體，獲得了2.30g(82％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝263(M+1)；1H NMR(DMSOd6)10.65(s，1H)，7.16(d，1H)，7.13(d，1H)，7.03(d，1H)，3.83(s，3H)，2.81(m，2H)，2.63(m，1H)，2.20(s，3H)，1.98(m，2H)，1.86(m，2H)，1.62(m，2H)；C15H19FN2O的計(jì)算值C，68.21；H，7.33；N，6.66.實(shí)測(cè)值C，68.09；H，6.95；N，10.52。
制備例245-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚于室溫向5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.1mol，24.71g)在四氫呋喃(295mL)內(nèi)的溶液中加入硼氫化鈉(0.2mol，7.29g)。用15分鐘加入三氟乙酸(0.3mol，32.97g)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。向該濃的懸浮液中加入5N鹽酸(200mL)。將所得溶液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。向該反應(yīng)中加入乙酸乙酯(500mL)，用50％wt/wt氫氧化鈉將該pH調(diào)節(jié)至＞12。分離各相，用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液經(jīng)由在燒結(jié)玻璃漏斗(漏斗內(nèi)徑＝14.5cm)中的二氧化硅墊(二氧化硅高度＝7.0cm)過(guò)濾。收集第一個(gè)級(jí)分后，用氯仿洗脫下兩個(gè)級(jí)分(分別是1.2L)。用90∶10∶1氯仿∶甲醇∶氫氧化銨收集其余級(jí)分(收集1.2L級(jí)分)。合并所需級(jí)分，并真空濃縮，獲得了18.94g(76％)本標(biāo)題化合物，為白色固體質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝259(M+1)；1H NMR(DMSOd6)7.02(d，1H)，6.81(d，1H)，6.53(d，1H)，3.74(g，3H)，2.84(m，2H)，2.62(m，1H)，2.39(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06(m，2H)，1.90(m，2H)，1.67(m，2H).
制備例255-甲氧基-2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚鹽酸鹽在乙醇溶液中，在Pt2O存在下，將5-甲氧基-2-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(JOC 40，2525(1975)，(6.1g，23.8mmol)與氫氣反應(yīng)(40℃/18小時(shí)/60psi(413kPa))。過(guò)濾出催化劑后，將乙醇蒸發(fā)，獲得了5.92g固體泡沫狀物。通過(guò)快速色譜純化[硅膠，二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(90/10}]，獲得了5.4g(88％)終產(chǎn)物，為淺黃色固體。在EtOAc/MeOH中形成鹽酸鹽，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體mp＝241℃；ms(m/e)259(M+1)；C16H22N2O-HCl的計(jì)算值C，65.18；H，7.86；N，9.50.實(shí)測(cè)值C，64.83；H，7.54；N，9.32。
制備例265-芐氧基-1-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚草酸鹽向5-芐氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.16g，3.64mmol)在DMF(20mL)內(nèi)的溶液中加入氫化鈉(160mg，4.0mmol，60％礦物油分散液)。將該反應(yīng)在冰浴上冷卻至5℃，并滴加甲基碘(294μL，4.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在5℃攪拌1小時(shí)，用水中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮，獲得了1.2g黃色油狀物。通過(guò)快速色譜法純化產(chǎn)物(硅膠，2％2M氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷)，獲得了1.0g(83％)綠色油狀物。將產(chǎn)物作為草酸鹽從乙酸乙酯中結(jié)晶出來(lái)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色粉末mp＝184-187℃(分解)；ms(m/e)333(M+1)；C22H24N2O·C2H2O4的計(jì)算值C，68.23；H，6.20；N，6.63.實(shí)測(cè)值C，68.20；H，6.53；N，6.35。
制備例275-甲氧基-1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚按照類似于制備例26的方法，使用5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(7.89mmol，2.04g)、碘甲烷(7.89mmol，1.12g，0.491mL)、THF(140mL)、氫化鉀(7.89mmol，0.904g)、18-冠-6(0.79mmol，0.209g)，通過(guò)Waters LC2000純化粗產(chǎn)物，用2-10％2M氨的甲醇溶液∶二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫。合并含有本標(biāo)題化合物的級(jí)分，真空濃縮，獲得了1.55g(72％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)
m/z＝273(M+1)；1H NMR(DMSOd6)6.89(s，1H)，6.77(d，J＝2.20Hz，1H)，6.47(d，J＝1.46Hz，1H)，3.91(g，3H)，3.72(s，3H)，2.87-2.80(m，2H)，2.65-2.52(m，4H)，2.18(g，3H)，2.05-2.02(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，1.67-1.62(m，1H)，1.59-1.54(m，1H)；C17H24N2O·0.1H2O的計(jì)算值C，74.47；H，8.90；N，10.22.實(shí)測(cè)值C，74.13；H，8.53；N，10.25。
制備例285-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基-1H-吲哚按照類似于制備例26的方法，使用5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(5.81mmol，1.50g)、35％氫化鉀(5.81mmol，0.665g)、甲苯-4-磺酸苯乙酯(5.81mmol，1.60g)，再加入18-冠-6(5.22mmol，1.38g)和甲苯-4-磺酸苯乙酯(2.90mmol，0.802g)，獲得了0.31g(15％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝363(M+1)。
制備例291-芐基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚按照類似于制備例26的方法，使用5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(5.81mmol，1.50g)和芐基溴(5.81mmol，0.993g)、THF(100mL)、35％氫化鉀(5.81mmol，0.665g)和18-冠-6(0.58mmol，0.153g)，獲得了1.63g(81％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝349(M+1)；C23H28N2O-0.3H2O的計(jì)算值C，78.06；H，8.15；N，7.92.實(shí)測(cè)值C，78.13；H，7.84；N，8.03。
制備例301-丙基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚按照類似于制備例26的方法，使用在THF(100mL)中的5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(5.81mmol，1.50g)、碘丙烷(5.81mmol，0.987g，0.566mL)、氫化鉀(5.81mmol，0.665g)和18-冠-6(0.58mmol，0.153g)，獲得了1.26g(72％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝301(M+1)；C19H28N2O-0.3H2O的計(jì)算值C，74.61；H，9.43；N，9.16.實(shí)測(cè)值C，74.37；H，9.03；N，9.01。
制備例311-乙基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚按照類似于制備例26的方法，使用在THF(100mL)中的5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(5.81mmol，1.5g)、35％氫化鉀(5.81mmol，0.665g)、18-冠-6(0.58mmol，0.153g)和碘乙烷(5.81mmol，0.906g，0.464mL)，獲得了1.17g(70％)本標(biāo)題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝287(M+1)；C18H26N2O-0.1H2O的計(jì)算值C，75.01；H，9.16；N，9.72.實(shí)測(cè)值C，75.10；H，9.01；N，9.79。
制備例321-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚在0℃、攪拌下，向5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(285mg，0.83mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液內(nèi)加入氫化鉀(99mg 35％油分散液，0.87mmol)。將該淺黃色溶液在0℃攪拌20分鐘。加入甲苯磺酸苯乙酯(2.29g，8.30mmol)，并在0℃攪拌3小時(shí)，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。再加入35％氫化鉀(94mg，0.83mmol)，將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用四丁基氟化銨(830μL 1M的四氫呋喃溶液，0.83mmol)處理該混合物，將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)，獲得了175mg(63％)本標(biāo)題化合物，為橙色泡沫狀物MS(APCI)m/e335.2(M+1)。
制備例331-(4-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚按照類似于制備例32的方法，使用5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(400mg，1.16mmol)、氫化鉀(139mg35％油分散液，1.21mmol)和4-氟芐基溴(148μL，1.21mmol)，并進(jìn)行色譜純化，用9∶1二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫，獲得了353mg(90％)所需化合物，為橙色泡沫狀物1H NMR(dmso-d6)8.61(s，1H)，7.25-7.00(m，6H)，6.82(d，1H，J＝2.0H2)，6.54(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，5.20(s，2H)，2.84(br d，2H，J＝11.6Hz)，2.62-2.50(m，1H)，2.19(s，3H)，2.01(br t，2H，J＝11.0Hz)，1.85(br d，2H，J＝13.2Hz)，1.62(qd，2H，J＝12.0，2.4Hz).MS(APCI)m/e339.2(M+1).
制備例341-芐基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚按照類似于制備例32的方法，使用在四氫呋喃(20mL)中的5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(350mg，1.02mmol)、氫化鉀(116mg 35％油分散液，1.02mmol)和芐基溴(121μL，1.02mmol)，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，直接用四丁基氟化銨(1.02mL 1M的四氫呋喃溶液，1.02mmol)處理該反應(yīng)混合物，在室溫?cái)嚢?天。然后真空除去溶劑，用甲醇(15mL)稀釋所得殘余物，并直接施加到5gSCX柱上。用甲醇充分洗滌后，用二氯甲烷與2N氨的甲醇溶液的8∶2混合物洗脫該柱。將洗脫液真空濃縮，在硅膠上進(jìn)一步純化殘余物。用0％-2％甲醇在二氯甲烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了323mg(99％)本標(biāo)題化合物，為灰白色樹(shù)膠狀物1HNMR(400MHz，CDCl3)7.33-7.20(m，4H)，7.12-7.05(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(s，1H)，6.70(dd，1H，J＝8.6，2.6Hz)，5.17(s，2H)，3.01(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.71(tt，1H，J＝11.8，4.0Hz)，2.38(s，3H)，2.22-1.98(m，4H)，1.98-1.88(m，2H)MS(ES+)m/e321.0(M+1).
制備例356-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉將6-甲氧基喹啉(48g，0.30mol)溶解在500mL甲醇中，并與PtO2(12g，52.8mmol)混合，將該混合物置于Parr搖動(dòng)器中，在氫氣下(40psi(275kPa))加熱至40℃24小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，釋放壓力，然后除去催化劑。將溶劑濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)1.90-1.97(m，2)，2.75(t，2H，J＝6.4Hz)，3.25(t，2H，J＝5.5Hz)，3.72(s，3H)，6.44-6.60(m，3H).
制備例368-甲氧基-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮在0℃，將6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(10g，61.3mmol)在600mL CH2Cl2中的溶液緩慢地加到草酰氯(8.4mL，94.5mmol)在100mLCH2Cl2內(nèi)的溶液中。加入完成后，將該混合物在0℃反應(yīng)0.5小時(shí)，然后向該反應(yīng)混合物中加入氯化鋁(24.5g，184mmol)，將所得混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^(guò)夜。將該反應(yīng)混合物倒入冰上，用1N HCl稀釋，用CHCl3(3×150mL)萃取水層，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。將溶劑濃縮，通過(guò)快速色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷/EtOAc)，獲得了10.0g(75％)純的本標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)2.01-2.05(m，2H)，2.74(t，2H，J＝6.0Hz)，3.73(t，2H，J＝5.8Hz)，3.77(s，3H)，6.92-6.93(m，2H).
制備例378-甲氧基-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉在0℃，將8-甲氧基-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮(3.0g，13.8mmol)滴加到BH3-THF(1.0M，30mL，30mmol)中。加入完畢后，將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌5小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?，并攪?2小時(shí)。通過(guò)在0℃小心地加入5N HCl直至不再有氣體釋放出來(lái)、pH＝8來(lái)中止該反應(yīng)。用水稀釋該反應(yīng)混合物，用乙醚萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過(guò)快速色譜法純化，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫。純化后，獲得了1.3g(50％)本標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)2.21-2.27(m，2H)，2.96(t，2H，J＝6.1Hz)，3.83(s，3H)，4.13(t，2H，J＝5.8Hz)，6.36(d，1H，J＝2.8Hz)，6.62(d，1H，J＝1.4Hz)，6.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.05(d，1H，J＝2.7Hz).
制備例388-甲氧基-1-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉按照類似于制備例11的方法，使用8-甲氧基-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(0.28g，1.5mmol)和N-甲基哌啶酮(Aldrich，0.68g，6.0mmol)，獲得了0.12g(27％)本標(biāo)題化合物
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.18-22.24(m，2H)，2.77(s，3H)，2.89-2.97(m，4H)，3.21(t，2H，J＝61Hz)，3.68-3.49(m，2H)，3.85(s，3H)，4.10(t，2H，J；5.7Hz)，6.02(m，1H)，6.65-6.66(m，1H)，7.04-7.06(m，2H)；MS(電子噴霧)m/e283.0(M+1).
制備例39苯磺酸7-溴-1H-吲哚-5-基酯在0℃將3-溴-4-硝基苯酚(1當(dāng)量)、三乙胺(1.1當(dāng)量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.1當(dāng)量)在二氯甲烷中合并。約6小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯內(nèi)，用鹽水洗滌，用硫酸鈉將有機(jī)層干燥，然后濃縮。純化，獲得了3-溴-4-硝基-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯。
將3-溴-4-硝基-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯和干燥THF合并。冷卻至約-45℃，然后用幾分鐘加入溴化乙烯基鎂(1.2當(dāng)量)。約45分鐘后，將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取，合并有機(jī)萃取液，并用水萃取，用硫酸鈉干燥，并濃縮。純化，獲得了7-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1H-吲哚。
將7-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1H-吲哚與二氯甲烷合并，并在0℃用四丁基氟化銨(1.0當(dāng)量)處理。將該混合物攪拌約1小時(shí)后，倒入乙酸乙酯內(nèi)，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮。純化，獲得了7-溴-5-羥基-1H-吲哚。
或者，按照Kita等人，Heterocycles，1992，33(2)，503-506)的方法制備7-溴-5-羥基-1H-吲哚。
將7-溴-5-羥基-1H-吲哚和0.2N NaOH(1.1當(dāng)量)在THF中合并。冷卻至約0℃，然后加入苯磺酰氯(1.10當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。約8小時(shí)后，倒入乙酸乙酯內(nèi)，用水洗滌，用硫酸鈉將有機(jī)層干燥，并濃縮。純化，獲得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-丙基-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 在0℃、氮?dú)夥障?，向得自?shí)施例46的苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.2g，0.54mmol)在二甲基甲酰胺(25mL)內(nèi)的溶液中一次性加入氫化鈉(24.0mg 60％油分散液，0.60mmol)。將該淺綠色混合物在0℃攪拌30分鐘，加入1-丙基溴(54mL，0.60mmol)。反應(yīng)完全后，用水中止該反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×125mL)萃取，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，獲得了殘余物，在硅膠上純化，使用9∶1二氯甲烷∶甲醇作為溶劑，獲得了58mg(59％)本標(biāo)題化合物，為橙色油狀物。將該油狀物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(11.8mg，0.22mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。將所得溶液真空濃縮，用最小量的乙醚研制。過(guò)濾并將沉淀干燥后，獲得了58mg(59％)本標(biāo)題化合物，為黃色固體mp＝170-174℃；MS(ES+)m/e411.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3，)7.86-7.78(m，2H)，7.66-7.58(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.27-7.40(m，1H)，7.13(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(s，1H)，6.81(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.71(br s，1H)，3.95(t，2H，J＝6.8Hz)，3.08-3.03(m，2H)，2.63(t，2H，J＝6.0Hz)，2.52-2.45(m2H)，2.38(s，3H)，1.78(六重峰，2H，J＝7.2Hz)，0.87(t，3H，J＝7.6Hz；C23H26N2O3S·HCl·2.1H2O的計(jì)算值C 56.93，H 5.56，N 5.77；實(shí)測(cè)值C 57.20，H 5.27，N 5.35。
實(shí)施例2苯磺酸1-芐基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、芐基溴(64μL，0.54mmol)二甲基甲酰胺(15mL)和一次性加入的氫化鈉(22mg 60％油分散液，0.54mmol)，獲得了198mg(80％)本標(biāo)題化合物游離堿，為金色油狀物。將該油狀物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(46.0mg，0.86mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。將該溶液真空濃縮，用最小量的乙醚研制所得固體。過(guò)濾并將沉淀干燥后，獲得了210mg(98％)本標(biāo)題化合物鹽酸鹽，為灰白色固體mp＝227-230℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ10.41(br s，1H)，7.86-7.72(m，3H)，7.65-7.55(m，2H)，7.38(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.10(m，6H)，6.68(br d，1H，J＝8.8Hz)，5.31(s，2H)，3.42(br d，2H，J＝11.6Hz)，3.10-2.95(m，2H)，2.94-2.80(m，1H)，2.74(s，3H)，2.00-1.80(m，4H)；MS(APCI)m/e461.0(M+1)；C27H28N2O3S·HCl·0.6H2O的計(jì)算值C 63.85，H 5.99，N 5.51，Cl 7.13；實(shí)測(cè)值C 63.96，H 5.78，N 5.59，Cl 7.11。
實(shí)施例32，6-二氟苯磺酸1-丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例42或47的2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(175mg)、二甲基甲酰胺(25mL、氫化鈉(19mg 60％油分散液，0.47mmol)和1-溴丙烷(43mL，0.47mmol)，獲得了66mg(34％)本標(biāo)題化合物游離堿，為金色油狀物。將該油狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(13.2mg，0.15mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理。立即形成了灰白色沉淀，將其過(guò)濾并干燥，獲得了70mg(89％)本標(biāo)題化合物，為灰白色固體mp＝185-189℃；MS(ES+)m/e449(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.94-7.82(m，1H)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.37(t，2H，J＝8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28(s，1H)，6.78(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，4.03(t，2H，J＝7.2Hz)，3.35(br d，2H，J＝12.0Hz)，3.02-2.80(m，3H)，2.70(s，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.84-1.68(m，2H)，1.68.(六重峰，2H，J＝6.8Hz)，0.77(t，3H，J＝6.8Hz)；C23H26F2N2O3S·C2H2O4的計(jì)算值C 55.75，H 5.24，N 5.20；實(shí)測(cè)值C 55.63，H 5.17，N 5.13。
實(shí)施例4苯磺酸1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽
按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(350mg，0.94mmol)、二甲基甲酰胺(20mL)、氫化鈉(42mg 60％油分散液，1.0mmol)和乙基碘(76mL，0.94mmol)，獲得了265mg(70％)所需化合物的游離堿，為金色油狀物。將該油狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(59.8mg，0.66mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，立即形成了沉淀。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了235mg(72％)本標(biāo)題草酸鹽，為灰白色固體mp＝127-130℃；1N NMR(400MHz，dmso-d6)7.84-7.74(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26(s，1H)，7.14(d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，4.09(q，2H，J＝7.2Hz)，3.39(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.98(br t，2H，J＝11.4Hz)，2.90-2.78(m，1H)，2.73(s，3H)，1.98-1.88(m，2H)，1.84-1.70(m，2H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ES+)m/e399.1(M+1)；C22H26N2O3S·C2H2O4·0.6H2O的計(jì)算值C 57.72，H 5.89，N 5.60；實(shí)測(cè)值C 57.65，H 5.75，N 5.96。
實(shí)施例5苯磺酸1-丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用在四氫呋喃(20mL)中的得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.25g，0.67mmol)、氫化鈉(30.0mg 60％油分散液，0.74mmol)、1-丙基溴(67mL，0.74mmol)，獲得了182mg(65％)所需的苯磺酸3-(1-甲基-吡啶-4-基)-1-丙基-1H-吲哚-5-基酯游離堿，為金色油狀物。將該油狀物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(23.3mg，0.44mmol)處理，并溶解在10mL甲醇中。將所得溶液真空濃縮，用最小量的乙醚研制所得固體。過(guò)濾并將沉淀干燥后，獲得了180mg(90％)本標(biāo)題鹽酸鹽，為黃褐色固體mp＝194-197℃；MS(ES+)m/e413.1(M+1)；1HNMR(400MHz，dmso-d6)7.84-7.74(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15(br s，1H)，6.90(d，1H，J＝2.0Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.0Hz)，2.78(br d，2H，J＝11.6Hz)，2.52-2.40(m，1H)，2.16(s，3H)，1.92(br t，2H，J＝10.8Hz)，1.74-1.60(m，4H)，1.58-1.40(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.4Hz)；C23H28N2O3S·HCl·1.15H2O的計(jì)算值C 58.81，H 6.71，N 5.96；實(shí)測(cè)值C 58.64，H 6.31，N 6.36。
實(shí)施例6苯磺酸1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用在四氫呋喃(20mL)中的得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(300mg，0.81mmol)、氫化鉀(100mg 35％油分散液，0.88mmol)、甲基碘(50mL，0.81mmol)、18-冠-6醚(30mg，0.11mmol)，獲得了246mg(79％)所需產(chǎn)物的游離堿，為灰白色樹(shù)膠狀物。將該樹(shù)膠狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(57.5mg，0.64mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，立即形成了沉淀。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了286mg(94％)本標(biāo)題草酸鹽，為白色固體
mp＝135-142℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.82-7.73(m，3H)，7.65-7.57(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19(br s，1H)，7.14(d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，3.67(s，3H)，3.39(br d，2H，J＝12.4Hz)，2.98(br t，2H，J＝12.0Hz)，2.91-2.79(m，1H)，2.73(s，3H)，1.98-1.86(m，2H)，1.84-1.68(m，2H).MS(ES+)m/e385.0(M+1)；C21H24N2O3S·C2H2O4·0.6H2O的計(jì)算值C 56.91，H 5.64，N 5.77；實(shí)測(cè)值C 56.89，H 5.32，N 5.42。
實(shí)施例72，6-二氟苯磺酸1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例42或47的2，6二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(425mg，1.05mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(120mg 35％油分散液，1.05mmol)、乙基碘(84mL，1.05mmol)和18-冠-6醚(40mg，0.15mmol)，獲得了274mg(60％)所需產(chǎn)物的游離堿，為無(wú)色膜狀物。將該膜狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(17.1mg，0.63mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，立即形成了沉淀。
將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了297mg(90％)本標(biāo)題草酸鹽，為灰白色固體mp＝161-165℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.93-7.83(m，1H)，7.43(d，1H，J＝9.6Hz)，7.37(t，2H，.J＝8.8Hz)，7.29(s，1H)，7.28(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz)，3.36(br d，2H，J＝11.6Hz)，3.02-2.90(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.70(s，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ES+)m/e435.1(M+1)；
C22H24F2N2O3S·0.9C2H2O4·0.1H2O的計(jì)算值C 55.26，H，5.07，N 5.42；實(shí)測(cè)值C 55.44，H 4.94，N 5.50。
實(shí)施例82，6-二氟苯磺酸1-芐基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例42或47的2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(250mg，0.62mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(77mg 35％油分散液，0.68mmol)、芐基溴(73mL，0.62mmol)和18-冠-6醚(25mg，0.09mmol)，獲得了100mg(30％)所需產(chǎn)物的游離堿，為無(wú)色膜狀物。將該膜狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(18.1mg，0.20mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，立即形成了沉淀。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了107mg(90％)本標(biāo)題草酸鹽，為黃褐色固體mp 205-208℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.92-7.82(m，1H)，7.47-7.30(m，5H)，7.30-7.10(m，5H)，6.77(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，5.32(s，2H)，3.39(br d，2H，J＝12.0Hz)，3.06-2.86(m，3H)，2.72(s，3H)，2.02-1.92(m，2H)，1.86-1.70(m，2H).MS(ES+)m/e497.0(M+1).MS(ES-)m/e435.1(M+1)；C27H26F2N2O3S·C2H2O4的計(jì)算值C 59.38，H 4.81，N 4.78；實(shí)測(cè)值C 59.03，H 4.93，N 4.55。
實(shí)施例9苯磺酸1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例42或47的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(300mg，0.81mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(102mg 35％油分散液，0.89mmol)和甲苯-4-磺酸苯乙基酯(447mg，1.62mmol)，獲得了132mg(34％)所需產(chǎn)物的游離堿，為無(wú)色油狀物。將該油狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(25.0mg，0.28mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，立即形成了沉淀。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了150mg(96％)本標(biāo)題草酸鹽，為白色固體mp＝208-212℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.84-7.74(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，7.38(d，1H，J＝9.2Hz)，7.24-7.08(m，7H)，6.65(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，4.27(t，2H，J＝7.6Hz)，3.42-3.30(m，2H)，3.04-2.88(m，4H)，2.88-2.76(m，1H)，2.71(s，3H)，1.94-1.83(m，2H)，1.80-1.63(m，2H)；MS(ES+)m/e475.1(M+1)；C28H30N2O3S·C2H2O4·0.4H2O的計(jì)算值C 63.00，H 5.78，N 4.89；實(shí)測(cè)值C 63.09，H 5.64，N 4.86。
實(shí)施例10苯磺酸1-(3-苯基丙基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(250mg，0.67mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(77mg 35％油分散液，0.67mmol)、1-溴-3-苯基丙烷(113mL，0.74mmol)，獲得了105mg(32％)所需產(chǎn)物的游離堿，為無(wú)色油狀物。將該油狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(19.3mg，0.21mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，立即形成了沉淀。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了110mg(88％)本標(biāo)題草酸鹽，為白色固體mp＝188-191℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.84-7.74(m，3H)，7.62(br t，2H，J＝7.8Hz)，7.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29-7.19(m，3H)，7.19-7.08(m，4H)，6.67(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，4.08(t，2H，J＝7.4Hz)，3.50-3.34(m，2H)，3.10-2.94(m，2H)，2.92-2.80(m，1H)，2.76(s，3H)，2.54-2.44(m，2H)，2.06-1.88(m，4H)，1.86-1.72(m，2H)；MS(ES+)m/e475.1(M+1).MS(ES+)m/e489.0(M+1)；C29H32N2O3S·C2H2O4的計(jì)算值C 64.34，H 5.92，N 4.84；實(shí)測(cè)值C 64.23，H 5.78，N 5.01。
實(shí)施例11苯磺酸1-(丙基磺?；?-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氫呋喃(5mL)、氫化鉀(68mg 35％油分散液，0.60mmol)和1-丙烷磺酰氯(121mL，1.08mmol)，獲得了67mg(26％)所需化合物的游離堿，為黃褐色樹(shù)膠狀物。將該樹(shù)膠狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(12.6mg，0.14mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，觀察到形成了沉淀。將沉淀過(guò)濾和干燥，獲得了72mg(89％)本標(biāo)題草酸鹽，為黃褐色固體mp＝139-142℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6，)7.88-7.73(m，4H)，7.63(t，2H，J＝7.8Hz)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，3.54(t，2H，J＝7.2Hz)，3.38(br d，2H，J＝10.8Hz)，3.04-2，84(m，3H)，2.72(s，3H)，2.00-1.88(m 2H)，1.86-1.72(m，2H)，1.48(sextuplet，2H，J＝7.2Hz)，0.80(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ES+)m/e477.0(M+1)；C23H28N2O5S2·C2H2O4的計(jì)算值C 52.99，H 5.34，N 4.94；實(shí)測(cè)值C 53.20，H 5.33，N 4.89。
實(shí)施例12苯磺酸1-(異丙基磺酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽
按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氫呋喃(5mL)、氫化鉀(68mg 35％油分散液，0.60mmol)、異丙基磺酰氯(121mL，1.08mmol)，獲得了76mg(30％)所需化合物的游離堿，為黃褐色樹(shù)膠狀物。將該樹(shù)膠狀物轉(zhuǎn)化成82mg(91％)本標(biāo)題草酸鹽，作為白色固體分離出來(lái)mp＝134-138℃.1H NMR(400MHz，dmso-d6，)7.86-7.73(m，4H)，7.67-7.60(m，2H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.4Hz)，6.97(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，3.75(七重峰，1H，J＝7.2Hz)，3.35(br d，2H，J＝12.4Hz)，3.00-2.84(m，3H)，2.70(s，3H)，1.98-1.87(m 2H)，1.87-1.70(m，2H)，1.13(d，6H，J＝6.8Hz)；MS(ES+)m/e477.0(M+1)；C23H28N2O5S2·C2H2O4的計(jì)算值C 52.99，H 5.34，N 4.94；實(shí)測(cè)值C53.16，H 5.20，N 4.86。
實(shí)施例13苯磺酸1-乙基磺?；?3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氫呋喃(5mL)、氫化鉀(68mg 35％油分散液，0.60mmol)、乙基磺酰氯(102mL，1.08mmol)，獲得了230mg(92％)所需化合物的游離堿，為無(wú)色樹(shù)膠狀物。將該樹(shù)膠狀物轉(zhuǎn)化成248mg(90％)本標(biāo)題草酸鹽，作為灰白色固體分離出來(lái)mp 121-126℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6，)7.88-7.73(m，4H)，7.64(t，2H，J＝7.8Hz)，7.43(s，1H)，7.36(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，3.58(q，2H，J＝7.2Hz)，3.38(br d，2H，J＝11.6Hz)，3.04-2.86(m，3H)，2.72(s，3H)，2.00-1.90(m 2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ES+)m/e463.0(M+1)；C22H26N2O5S2·C2H2O4的計(jì)算值C 52.16，H 5.11，N 5.07；實(shí)測(cè)值C51.79，H 4.99，N 4.88。
實(shí)施例14苯磺酸1-甲基磺?；?3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氫呋喃(5mL)、氫化鉀(68mg 35％油分散液，0.60mmol)、甲基磺酰氯(42mL，0.54mmol)，獲得了37mg(15％)所需化合物的游離堿，為無(wú)色樹(shù)膠狀物。將該樹(shù)膠狀物轉(zhuǎn)化成38mg(86％)本標(biāo)題草酸鹽，作為灰白色固體分離出來(lái)mp＝95-99℃.1H NMR(400MHz，dmso-d6，)7.88-7.74(m，4H)，7.64(t，2H，J＝7.8Hz)，7.41(s，1H)，7.33(d，1H，J＝2.8Hz)，7.00(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz).3.46-3.36(m，2H)，3.43(s，3H)，3.00(br t，2H，J＝11.4Hz)，2.91(br t，2H，J＝11.4Hz)，2.74(s，3H)，2.00-1.90(m 2H)，1.90-1.76(m，2H)；MS(ES+)m/e449.0(M+1)；MS(APCI)m/e449.1(M+1)；C21H24N2O5S2·C2H2O4·0.5H2O的計(jì)算值C，50.44；H，4.97；N，5.11；實(shí)測(cè)值C，50.47；H，4.66；N，4.97。
實(shí)施例15苯磺酸1-芐基磺?；?3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氫呋喃(5mL)、氫化鉀(68mg 35％油分散液，0.60mmol)、α-甲苯磺酰氯(225mg，1.08mmol)，獲得了30mg(10％)所需化合物的游離堿，為黃褐色樹(shù)膠狀物。將該樹(shù)膠狀物轉(zhuǎn)化成30mg(85％)本標(biāo)題草酸鹽，作為灰白色固體分離出來(lái)mp＝120-124℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6，)7.86-7.77(m，3H)，7.65(t，2H，J＝7.6Hz)，7.48(d，1H，J＝9.2Hz)，7.28(brs，1H)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，7.09(t，2H，J＝7.6Hz)，7.00(br s，1H)，6.88-6.80(m，3H)，4.95(s，2H)，3.50-3.30(m，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，2.74(s，3H)，1.90-1.78(m 2H)，1.78-1.62(m，2H)；MS(ES+)m/e525.0(M+1)；C27H28N2O5S2·C2H2O4的計(jì)算值C 56.67，H 4.92，N 4.56；實(shí)測(cè)值C56.71，H 4.88，N 4.35。
實(shí)施例16苯磺酸1-(萘-1-基磺?；?-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽
按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氫呋喃(5mL)、氫化鉀(68mg 35％油分散液，0.60mmol)、萘-1-基磺酰氯(245mg，1.08mmol)，獲得了86mg(28％)所需化合物的游離堿，為黃褐色樹(shù)膠狀物。將該樹(shù)膠狀物轉(zhuǎn)化成92mg(92％)本標(biāo)題草酸鹽，作為黃褐色固體分離出來(lái)mp＝121-125℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6，)8.59(d，1H，J＝8.0Hz)，8.39(d，1H，J＝7.2Hz)，8.30(d，1H，J＝7.6Hz)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(s，1H)，7.82-7.52(m，9H)，7.27(d，1H，J＝2.0Hz)，6.83(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，3.48-3.30(m，2H)，3.07-2.80(m，3H)，2.75(s，3H)，1.95-1.70(m，4H)；MS(APCI)m/e561.1(M+1)；C30H28N2O5S2·C2H2O4·0.7H2O的計(jì)算值C 57.94，H 4.77，N 4.22；實(shí)測(cè)值C 57.98，H 4.45，N 4.01。
實(shí)施例17苯磺酸1-丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.50g，1.35mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(161mg 35％油分散液，1.42mmol)和1-碘丁烷(161mL，1.42mmol)，獲得了305mg(53％)所需產(chǎn)物的游離堿，為金色油狀物。將該油狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(64.3mg，0.71mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，立即形成了沉淀。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了315mg(85％)本標(biāo)題草酸鹽，為灰白色固體mp＝193-198℃；MS(APCI)m/e427.2(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.84-7.74(m，3H)，7.62(t，2H，J＝7.4Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23(s，1H)，7.13(br s，1H)，6.68(br d，1H，J＝8.8)，4.04(t，2H，J＝7.0Hz)，3.36(br d，2H，J＝11.6Hz)，2.93(br t，2H，J＝11.8Hz)，2.88-2.78(m，1H)，2.70(s，3H)，1.98-1.84(m，2H)，1.83-1.68(m，2H)，1.63(五重峰，2H，J＝7.2Hz)，1.18(六重峰，2H，J＝7.2Hz)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)；C24H30N2O3S·C2H2O4的計(jì)算值C 60.45，H 6.24，No 5.42；實(shí)測(cè)值C 60.36，H 5.91，N 5.41。
實(shí)施例18苯磺酸1-(4-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用在四氫呋喃(20mL)中的得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.40g，1.08mmol)、氫化鉀(129mg 35％油分散液，1.11mmol)、4-氟芐基溴(141mL，1.11mmol)，獲得了340mg(66％)所需產(chǎn)物的游離堿，為金色油狀物。將該油狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)和用草酸(63.9mg，0.71mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，立即形成了沉淀。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了371mg(91％)本標(biāo)題草酸鹽，為白色固體
mp＝181-184℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.84-7.73(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，7.41(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26-7.19(m，2H)，7.18(d，1H，J＝1.6Hz)，7.14-7.06(m，2H)，6.66(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，5.29(s，2H)，3.52-3.38(m，2H)，3.12-2.96(m，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.77(s，3H)，2.02-1.90(m，2H)，1.86-1.70(m，2H)；MS(ApCI)m/e479.1(M+1)；C27H27FN2O3S·C2H2O4·1.4H2O的計(jì)算值C 58.65，H 5.39，N 4.71；實(shí)測(cè)值C 58.87，H 4.72，N 4.56。
實(shí)施例19苯磺酸1-(2，4-二氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.40g，1.08mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(129mg 35％油分散液，1.11mmol)、2，4-二氟芐基溴(146mL，1.11mmol)，獲得了357mg(66％)所需產(chǎn)物的游離堿，為金色油狀物。將該油狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)和用草酸(64.7mg，0.71mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，立即形成了沉淀。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了390mg(92％)本標(biāo)題草酸鹽，為白色固體mp＝141-144℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.86-7.72(m，3H)，7.61(t，2H，J＝7.8Hz)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(s，1H)，7.22(td，1H，J＝9.6，2.6Hz)，7.17-7.08(m，2H)，6.98(td，1H，J＝8.4，2.6Hz)，6.72(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，5.33(s，2H)，3.28(br d，2H，J＝11.6Hz)，2.88-2.72(m，3H)，2.63(s，3H)，1.93-1.82(m，2H)，1.81-1.64(m，2H)；MS(APCI)m/e497.1(M+1)；
C27H26F2N2O3S·C2H2O4的計(jì)算值C 59.38，H 4.81，N 4.78；實(shí)測(cè)值C 59.41，H 4.63，N 4.79。
實(shí)施例20苯磺酸1-(2-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.40g，1.08mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(130mg 35％油分散液，1.13mmol)和2-氟芐基溴(137mL，1.13mmol)，獲得了63mg(12％)所需產(chǎn)物的游離堿，為無(wú)色油狀物。將該油狀物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(7.0mg，0.13mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。真空除去溶劑，獲得了固體殘余物，將其置于乙醚中，超聲處理5分鐘。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了61mg(91％)本標(biāo)題鹽酸鹽，為白色固體mp＝222-224℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.81(d，2H，J＝7.2Hz)，7.76(t，1H，J＝7.4Hz)，7.61(t，2H，J＝7.6Hz)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.24(m，2H)，7.24-7.12(m，2H)，7.12-6.98(m，2H)，6.72(br d，1H，J＝7.6Hz)，5.40(s，2H)，3.48-3.30(m，2H，與H2O重疊)，3.10-2.92(m，2H)，2.92-2.80(m，1H)，2.72(s，3H)，1.98-1.80(m，4H)；MS(ES+)m/e479.2(M+1).
C27H27FN2O3S·HCl·0.7H2O的計(jì)算值C 61.57，H 5.43，N 5.31；實(shí)測(cè)值C 61.45，H 5.50，N 5.34。
實(shí)施例21苯磺酸1-(3-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽
按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.40g，1.08mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(130mg 35％油分散液，1.13mmol)和3-氟芐基溴(139mL，1.13mmol)，獲得了309mg(60％)所需產(chǎn)物的游離堿，為黃色泡沫狀物。將泡沫狀物通過(guò)制備反相HPLC進(jìn)一步純化，獲得了293mg(88％)本標(biāo)題鹽酸鹽，為灰白色固體mp＝103-105℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)10.35(br s，1H)，7.81(d，2H，J＝7.2Hz)，7.76(t，1H，J＝8.4Hz)，7.61(t，2H，J＝8.0Hz)，7.42(s，1H)，7.38(d，1H，J＝9.2Hz)，7.35-7.25(m，1H)，7.23(s，1H)，7.10-6.93(m，3H)，6.68(br d，1H，J＝9.2Hz)，5.33(s，2H)，3.43(br d，2H，J＝11.2Hz)，3.10-2.95(m，2H)，2.95-2.80(m，1H)，2.74(s，3H)，2.00-1.80(m，4H)；MS(ES+)m/e479.1(M+1)；C27H27FN2O3S·HCl·0.5H2O的計(jì)算值C 62.00，H 5.39，N 5.35；實(shí)測(cè)值C 61.14，H 5.33，N 5.28。
實(shí)施例22苯磺酸1-異丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.35g，0.9mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(113mg 35％油分散液，1.0mmol)和甲苯-4-磺酸異丁酯(1.08g，4.7mmol)和甲苯磺酸異丙基甲酯(0.65g，0.28mmol)，獲得了106mg(26％)所需產(chǎn)物的游離堿，為無(wú)色油狀物。將該油狀物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(13.3mg，0.25mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。將所得溶液在超聲浴中放置15分鐘；然后將其真空濃縮至殘余物，用9∶1乙醚-乙腈研制，觀察到立即形成了沉淀。超聲處理5分鐘，然后將固體過(guò)濾和干燥，獲得了83mg(72％)本標(biāo)題鹽酸鹽，為黃褐色固體mp＝188-191℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)10.84(br s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，7.76(t，1H，J＝7.4Hz)，7.62(t，2H，J＝7.8Hz)，7.38(d，1H，J＝9.2Hz)，7.24-7.12(m，2H)，6.70(d，1H，J＝7.6Hz)，3.86(d，2H，J＝7.2Hz)，3.40(br d，2H，J＝11.6Hz)，3.10-2.94(m，2H)，2.92-2.78(m，1H)，2.72(s，3H)，2.08-1.90(m，1H)，1.98-1.80(m，4H)，0.76(d，6H，J＝6.0Hz)；MS(APCI)m/e427.2(M+1)；C24H30N2O3S·HCl的計(jì)算值C 62.26，H 6.75，N 6.05；實(shí)測(cè)值C 62.08，H 6.70，N 6.44。
實(shí)施例23苯磺酸1-環(huán)己基甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.30g，0.81mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(97mg 35％油分散液，0.85mmol)和環(huán)己基甲基溴(226mL，1.62mmol)，在0℃反應(yīng)2小時(shí)后獲得了120mg(31％)所需化合物的游離堿，為無(wú)色油狀物。將該油狀物溶解在甲醇(5mL)中，用氯化銨(13.7mg，0.25mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。將所得溶液在超聲浴中放置5分鐘，然后真空濃縮至固體殘余物，用乙醚研制，超聲處理5分鐘。將沉淀過(guò)濾和干燥，獲得了111mg(86％)本標(biāo)題鹽酸鹽，為白色固體mp＝98-101℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.83(d，2H，J＝8.0Hz)，7.76(t，1H，J＝7.4Hz)，7.62(t，2H，J＝7.6Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，6.71(br d，1H，J＝7.6Hz)，3.88(d，2H，J＝6.8Hz)，3.45-3.22(m，2H，與H2O重疊)，3.09-2.93(m，2H)，2.90-2.78(m，1H)，2.70(s，3H)，1.98-1.82(m，4H)，1.75-1.48(m，4H)，1.48-1.38(m，2H)，1.23-0.98(m，3H)，0.98-0.82(m，2H)；MS(APCI)m/e467.2(M+1)；C27H34N2O3S·HCl·1.6H2O的計(jì)算值C 61.08，H 7.06，N 5.27；實(shí)測(cè)值C 61.26，H 6.77，N 5.25。
實(shí)施例24苯磺酸1-(4-苯基丁基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用在四氫呋喃(20mL)中的得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.30g，0.81mmol)、氫化鉀(97mg 35％油分散液，0.85mmol)和1-氯-4-苯基丁烷(1.37g，8.1mmol)，獲得了32mg(8％)本標(biāo)題化合物的游離堿，為無(wú)色膜狀物。將該膜狀物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(3.4mg，0.06mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。將所得溶液在超聲浴中放置2分鐘，真空濃縮至殘余物，用乙醚研制。超聲處理2分鐘，過(guò)濾，將沉淀干燥，獲得了27mg(79％)本標(biāo)題鹽酸鹽，為白色固體mp＝158-161℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.81(d，2H，J＝7.2Hz)，7.56(t，1H，J＝7.2Hz)，7.61(t，2H，J＝7.4Hz)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26-7.04(m，7H)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，4.07(t，2H，J＝6.8Hz)，3.47-3.28(m，2H，與H2O重疊)，3.10-2.93(m，2H)，2.93-2.78(m，1H)，2.71(s，3H)，2.51(t，2H，J＝7.4Hz)，1.98-1.80(m，4H)，1.74-1.60(m，2H)，1.53-1.40(m，2H)；MS(ES+)m/e503.0(M+1)；C30H34N2O3S·HCl·1.5H2O的計(jì)算值C 63.64，H 6.77，N 4.95；實(shí)測(cè)值C 63.53，H 6.32，N 4.72。
實(shí)施例25苯磺酸1-(吡啶-2-基甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯三氟乙酸鹽 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.20g，0.54mmol)、四氫呋喃(20mL)、氫化鉀(62mg 35％油分散液，0.54mmol)和2-皮考基氯游離堿(通過(guò)SCX純化443mg，2.7mmol市售2-皮考基氯鹽酸鹽而獲得的)在四氫呋喃(3mL)中的溶液，獲得了28mg(11％)本標(biāo)題化合物的游離堿，為無(wú)色膜狀物。將該膜狀物通過(guò)反相HPLC進(jìn)一步純化，獲得了25mg(71％)相應(yīng)的三氟乙酸鹽，為白色膜狀固體
MS(APCI)m/e462.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.54(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，7.86-7.78(m，2H)，7.66-7.57(m，1H)，7.55-7.44(m，3H)，7.20-7.10(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，6.97(s，1H)，6.73-6.64(m，2H)，5.32(s，2H)，2.97(br d，2H，J＝12.0Hz)，2.66(tt，1H，J＝11.8，3.6Hz)，2.35(s，3H)，2.11(td，2H，J＝12.0，1.2Hz)，1.92(br d，2H，J＝13.2Hz)，1.74(qd，2H，J＝12.4，3.2Hz).
實(shí)施例26苯磺酸1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例1的方法，使用得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(435mg，1.17mmol)、二甲基甲酰胺(10mL)、氫化鈉(47mg 60％油分散液，1.17mmol)。三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(273mg，1.17mmol)，獲得了213mg(40％)本標(biāo)題化合物，為白色固體mp＝126-129℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.86-7.78(m，2H)，7.67-7.60(m，1H)，7.48(t，2H，J＝7.6Hz)，7.18-7.10(m，2H)，6.86(s，1H)，6.81(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，4.52(q，2H，J＝8.8Hz)，2.94(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.61(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.33(s，3H)，2.08(td，2H，J＝11.6，2.0Hz)，1.88(br d，2H，J＝13.2Hz)，1.70(qd，2H，J＝12.4，3.4Hz)；MS(APCI)m/e453.1(M+1)；C22H23F3N2O3S的計(jì)算值C 58.40，H 5.12，N 6.19；實(shí)測(cè)值C 58.00，H 5.05，N 6.02。
實(shí)施例27苯磺酸1-異丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 在0℃、攪拌下，向甲苯-4-磺酸異丙基酯(1.45g，6.7mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)內(nèi)的溶液中加入得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(250mg，0.67mmol)。然后用一次性加入的氫化鈉(30mg 60％油分散液，0.74mmol)處理冷的該反應(yīng)混合物，該溶液變?yōu)闇\黃色，然后綠色。用甲醇(20mL)稀釋該混合物，直接施加到10g SCX柱上。用甲醇充分洗滌，用9∶1二氯甲烷與2N氨的甲醇溶液的混合物洗脫，將洗脫液真空濃縮至殘余物，在硅膠上進(jìn)一步純化，用9∶1二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫，獲得了171mg(61％)本標(biāo)題化合物的游離堿，為灰白色泡沫狀物。將該泡沫狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中并用草酸(37.3mg，0.41mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理。立即形成了沉淀，將其過(guò)濾并干燥，獲得了186mg(89％)本標(biāo)題草酸鹽，為灰白色固體mp＝103-107℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.86-7.79(m，2H)，7.77(br t，1H，J＝7.6Hz)，7.68-7.58(m，2H)，7.41(d，1H，J＝8.8Hz)，7.33(br s，1H)，7.11(br d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(dd，1H，J＝9.2，2.0Hz)，4.63(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，3.36(br d，2H，J＝10.8Hz)，3.02-2.88(m，2H)，2.88-2.77(m，1H)，2.71(s，3H)，1.98-1.87(m，2H)，1.87-1.70(m，2H)，1.36(d，6H，J＝6.4Hz.)；MS(ES+)m/e413.1(M+1)；C23H28N2O3S·C2H2O4·0.8H2O的計(jì)算值C 58.08，H 6.16，N 5.42；實(shí)測(cè)值C 58.14，H 5.86，N 5.56。
實(shí)施例28苯磺酸1-環(huán)戊基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例27的方法，使用甲苯-4-磺酸環(huán)戊基酯(1.95g，8.1mmol)、二甲基甲酰胺(20mL)、得自實(shí)施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(250mg，0.67mmol)、氫化鈉(36mg60％油分散液，0.89mmol)，獲得了158mg(44％)所需化合物的游離堿，為無(wú)色樹(shù)膠狀物。將該樹(shù)膠狀物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(32.4mg，0.36mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)處理，立即形成了沉淀。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了162mg(85％)本標(biāo)題草酸鹽，為灰白色固體mp＝202-205℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.84-7.74(m，3H)，7.62(t，2H，J＝7.6Hz)，7.41(d，1H，J＝9.2Hz)，7.30(s，1H)，7.13(d，1H，J＝2.4Hz)，6.68(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，4.80-4.70(m，1H)，3.38(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.98(br t，2H，J＝11.2Hz)，2.90-2.78(m，1H)，2.73(s，3H)，2.12-2.00(m，2H)，1.98-1.86(m，2H)，1.86-1.68(m，6H)，1.68-1.56(m，2H)；MS(ES+)m/e439.1(M+1)；C25H30N2O3S·C2H2O4的計(jì)算值C 61.35，H 6.10，N 5.30；實(shí)測(cè)值C 61.30，H 6.16，N 5.02。
實(shí)施例29苯磺酸1-丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 將得自實(shí)施例17的苯磺酸1-丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯的草酸鹽(0.25g)溶解在甲醇(25mL)中，直接施加到2g SCX柱上。用甲醇充分洗滌后，用二氯甲烷與2N氨的甲醇溶液的2∶1混合物洗脫該柱。將洗脫液真空濃縮，獲得了204mg相應(yīng)的游離堿，為金色油狀物。將該油狀物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(25.6mg，0.47mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。將所得溶液真空濃縮，用最小量的乙醚-乙腈研制殘余物。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了183mg(82％)本標(biāo)題鹽酸鹽，為白色固體mp＝169-172℃；MS(APCI)m/e427.2(M+1)；C24H30N2O3S·HCl·0.2H2O的計(jì)算值C 61.77，H 6.78，N 6.00；實(shí)測(cè)值C 61.72，H 6.52，N 5.92。
實(shí)施例30苯磺酸1-(4-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 將得自實(shí)施例18的苯磺酸1-(4-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯的草酸鹽(0.30g)溶解在甲醇(25mL)中，直接施加到2g SCX柱上。用甲醇充分洗滌后，用二氯甲烷與2N氨的甲醇溶液的2∶1混合物洗脫該柱。將洗脫液真空濃縮，獲得了244mg相應(yīng)的游離堿，為金色油狀物。將該油狀物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(27.2mg，0.51mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。將所得溶液真空濃縮，用最小量的乙醚研制殘余物。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了226mg(86％)本標(biāo)題鹽酸鹽，為白色固體mp＝169-172℃；MS(APCI)m/e479.2(M+1)；C27H27FN2O3S·HCl·0.8H2O的計(jì)算值C 61.25，H5.63，N 5.29；實(shí)測(cè)值C 61.20，H 5.42，N 5.68。
實(shí)施例312，6-二氟苯磺酸2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 將2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(4.05mmol，0.989g)在THF(12mL)和1M氫氧化鈉(4.09mL)中的溶液用2，6-二氟苯磺酰氯(4.46mmol，0.948g)處理。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用水(25mL)稀釋該反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有機(jī)相，真空濃縮，獲得了泡沫狀物，將該游離胺轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。將乙酰氯(約1.2當(dāng)量)加到冷的乙醇溶液(0℃)中，攪拌大約5分鐘后，將該溶液加到該游離胺的乙醇溶液中。將該雙相溶液真空濃縮至泡沫狀物。將該泡沫狀物溶解在丙酮中，形成了結(jié)晶，通過(guò)過(guò)濾收集，獲得了1.12g(60％)本標(biāo)題化合物mp＝138℃(分解)；質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝420(M-1)；C21H22F2N2O3S-HCl-0.2H2O-0.6C3H6O的計(jì)算值C，55.28；H，5.49；N，5.66.實(shí)測(cè)值C，55.42；H，5.46；N，5.30。
實(shí)施例322，6-二氟苯磺酸6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
按照類似于實(shí)施例31的方法，使用0.2N氫氧化鈉(2.4mmol，12.2mL)、2，6-二氟苯磺酰氯(2.9mmol，0.625g)、在THF(7.7mL)中的6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-醇(2.4mmol，0.608g)。使用4mm板通過(guò)正相硅膠徑向色譜法純化粗產(chǎn)物，用9∶1二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶液以10mL/分鐘的速度洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，真空濃縮至白色固體。從二氯甲烷中結(jié)晶本標(biāo)題化合物，獲得了0.282g(27％)本標(biāo)題化合物mp＝202℃；Mass spectrum(ion spray)m/z＝425(M+1)；1H NMR(DMSOd6)11.10(s，1H)，7.91(m，1H)，7.40(m，2H)，7.26-7.16(m，3H)，2.78(m，2H)，2.52(m，1H)，2.20(s，3H)，1.96(m，2H)，1.69(m，2H)，1.51(m，2H)；C20H19F3N2O3S的計(jì)算值C，56.12；H，4.57；N，6.54.實(shí)測(cè)值C，56.13；H，4.56；N，6.48。
實(shí)施例332，6-二氟苯磺酸9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用在NaOH(6.5mL，1.3mmol，0.2N)和THF(3.0mL)中的9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-6-醇(270mg，1.0mmol)、和2，6-二氟苯磺酰氯，獲得了粗的殘余物，通過(guò)PCTLC純化(硅膠GF旋筒；95∶5 CHCl3∶2M NH3的MeOH溶液)，在EtOAc中形成鹽酸鹽，獲得了388mg(81％)本標(biāo)題化合物，為白色粉末mp＝149℃(轉(zhuǎn)變)和229℃；MS(ES+)m/e447.1(M+1)；C23H24F2N2O3S·HCl的計(jì)算值C，57.20；H，5.22；N，5.80.實(shí)測(cè)值C，56.90；H，5.07；N，5.74。
實(shí)施例34苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用苯磺酰氯(280μL，2.2mmol)、在0.2N氫氧化鈉(10mL，2.0mmol)和THF(6mL)中的3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(418mg，1.8mmol)，獲得了650mg灰白色固體。將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得了505mg(75％)黃褐色針狀物mp＝192-194℃；MS(m/e)370(M+)；C20H22N2O3S的計(jì)算值C，64.84；H，5.99；N，7.56.實(shí)測(cè)值C，64.92；H，6.19；N，7.67。
實(shí)施例352，4-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用2，4二氟苯磺酰氯(463mg，2.2mmol)，將其加到3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(418mg，1.8mmol)在0.2N氫氧化鈉(10mL，2.0mmol)和THF(5mL)內(nèi)的溶液中，獲得了735mg產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，獲得了680mg(92％)白色結(jié)晶mp＝163-164℃；MS(m/e)406(M+)；
C20H20F2N2O3S的計(jì)算值C，59.10；H，4.96；N，6.89.實(shí)測(cè)值C，58.86；H，4.94；N，6.95。
實(shí)施例364-碘苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用在THF(4mL)中的4-碘苯磺酰氯(347mg，1.15mmo)、在0.2N氫氧化鈉(5.2mL，1.05mmol)和THF(4mL)中的3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(220mg，0.96mmol)，獲得了470mg灰白色固體。將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，獲得了404mg(85％)黃褐色結(jié)晶mp＝174-176℃；MS(m/e)495(M-1)；C20H21IN2O3S的計(jì)算值C，48.40；H，4.26；N，5.64.實(shí)測(cè)值C，48.74；H，4.20；N，5.59。
實(shí)施例374-氯苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用4-氯苯磺酰氯(242mg，1.15mmol)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(220mg，0.96mmol)、0.2N氫氧化鈉(5.5mL，1.1mmol)，獲得了380mg白色固體。將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，獲得了300mg(78％)本標(biāo)題化合物，為灰白色粉末mp＝182-183.5℃；MS(m/e)404(M+)；
C20H21ClN2O3S的計(jì)算值C，59.33；H，5.23；N，6.92.實(shí)測(cè)值C，59.24；H，5.22；N，6.90。
實(shí)施例384-甲氧基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用4-甲氧基苯磺酰氯(248mg，1.2mmol)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(230mg，1.0mmol)、0.2N氫氧化鈉(5.5mL，1.1mmol)，獲得了225mg粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得了195mg(49％)本標(biāo)題化合物，為白色粉末mp＝186-187℃；MS(m/e)400(M+)；C21H24N2O4S的計(jì)算值C，62.98；H，6.04；N，6.99.實(shí)測(cè)值C，63.10；H，6.18；N，7.04。
實(shí)施例394-甲基苯基磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用4-甲基苯磺酰氯(228mg，1.2mmol)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(230mg，1.0mmol)、0.2N氫氧化鈉(5.5mL，1.1mmol)，獲得了400mg粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得了305mg(79％)白色粉末mp＝186-187℃；MS(m/e)384(M+)；C21H24N2O3S的計(jì)算值C，65.60；H，6.29；N，7.29.實(shí)測(cè)值C，65.50；H，6.35；N，7.23。
實(shí)施例402-氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用2-氟苯磺酰氯(234mg，1.2mmol)，將其滴加到3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(231mg，1.0mmol)在0.2N氫氧化鈉(5.5mL，1.1mmol)和THF(5mL)內(nèi)的溶液中，獲得了448mg本標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體。將產(chǎn)物在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，獲得了320mg(82％)本標(biāo)題化合物，為灰白色粉末mp＝180-182℃；MS(m/e)389(M+1)；C20H21FN2O3S的計(jì)算值C，61.84；H，5.45；N，7.21.實(shí)測(cè)值C，61.83；H，5.57；N，7.26。
實(shí)施例412，3，4-三氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用2，3，4-三氟苯磺酰氯(280mg，1.2mmol)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(231mg，1.0mmol)以及0.2N氫氧化鈉(5.5mL，1.1mmol)，獲得了449mg粉紅色泡沫狀物。通過(guò)徑向色譜法純化粗產(chǎn)物(硅膠，2000微米旋筒，100/10二氯甲烷/甲醇，然后是100/10/0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)，獲得了418mg(98％)均勻產(chǎn)物。將產(chǎn)物在乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，獲得了280mg本標(biāo)題化合物，為白色粉末mp＝160-162℃；MS(m/e)424(M+)；C20H19F3N2O3S的計(jì)算值C，56.60；H，4.51；N，6.60.實(shí)測(cè)值C，56.53；H，4.78；N，6.51。
實(shí)施例422，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用2，6-二氟苯磺酰氯(256mg，1.2mmol)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(231mg，1.0mmol)以及0.2N氫氧化鈉(5.5mL，1.1mmol)，獲得了400mg(98％)本標(biāo)題化合物，為灰白色粉末。將產(chǎn)物在乙酸乙酯/甲醇/己烷中重結(jié)晶mp＝214-215℃；MS(m/e)407(M+1)；C20H20F2N2O3S的計(jì)算值C，59.10；H，4.96；N，6.89.實(shí)測(cè)值C，59.07；H，5.16；N，6.73。
實(shí)施例434-硝基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用4-硝基苯磺酰氯(997mg，4.05mmo)，將其加到3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(777mg，3.4mmol)在0.2N氫氧化鈉(18.6mL，3.7mmol)和THF(20mL)內(nèi)的混合物中，獲得了1.4g橙色泡沫狀物。將產(chǎn)物在乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，獲得了485mg(35％)橙色粉末。通過(guò)快速色譜法純化母液(硅膠，5％，7％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，獲得了800mg(57％)本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物?？偖a(chǎn)率為92％mp＝171-172℃；MS(m/e)416(M+1)，414(M-1)；C20H21N3O5S的計(jì)算值C，57.82；H，5.09；N，10.11。實(shí)測(cè)值C，57.35；H，4.96；N，9.88。
實(shí)施例442，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用2，6-二氟苯磺酰氯(380mg，1.79mmol)在THF(5mL)中的溶液，將其加到3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(340mg，1.49mmol)在0.2N氫氧化鈉(8.2mL，1.64mmol)和THF(5mL)內(nèi)的混合物中，獲得了170mg(28％)均勻產(chǎn)物，為黃褐色固體。將產(chǎn)物從乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得了96mg(16％)本標(biāo)題化合物，為黃色粉末mp183℃(分解)；MS(m/e)405(M+1)，403(M-1)；C20H18F2N2O3S的計(jì)算值C，59.40；H，4.49；N，6.93.實(shí)測(cè)值C，59.22；H，4.24；N，6.65。
實(shí)施例45苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯和苯磺酸1-苯磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
在0℃、氮?dú)夥找约皵嚢柘拢?-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(4.75g，20.6mmol)在二甲基甲酰胺(25mL)內(nèi)的溶液中一次性加入氫化鈉(0.83g 60％油分散液，20.6mmol)。該綠色溶液變?yōu)樽厣?；?℃攪拌30分鐘后，一次性加入苯磺酰氯(2.63mL，20.6mmol)，然后攪拌該反應(yīng)混合物直至反應(yīng)完全。將該溶液倒入水(125mL)中，然后用乙酸乙酯(4×125mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮至殘余物，在硅膠上進(jìn)一步純化。用二氯甲烷與2N氨的甲醇溶液的9∶1混合物洗脫，獲得了5.40g(70％)苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，為黃褐色固體mp＝189-194℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)10.97(br s，1H)，7.85-7.72(m，3H)，7.65-7.54(m，2H)，7.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.0Hz)，6.88(d，1H，J＝1.2Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，2.77(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.52-2.40(m，1H)，2.16(s，3H)，1.91(br t，2H，J＝11.2Hz)，1.67(br d，2H，J＝12.0Hz)，1.58-1.44(m，2H)；MS(ES+)m/e371.0(M+1).
還獲得了作為副產(chǎn)物的苯磺酸1-苯磺?；?3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯。通過(guò)色譜純化，獲得了290mg(3％)上述化合物，為金色油狀物。將該油狀物在甲醇(10mL)中的溶液用氯化銨(30.3mg，0.56mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。真空濃縮，然后用最小量的乙醚研制，過(guò)濾，并將所得沉淀干燥，獲得了272mg(87％)苯磺酸1-苯磺?；?3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，為黃褐色固體mp＝123-127℃；MS(ES+)m/e511.0(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.98-7.92(m，2H)，7.90-7.84(m，1H)，7.82-7.74(m，3H)，7.70-7.64(m，1H)，7.64-7.52(m，5H)，7.04-6.98(m，2H)，2.77(br d，2H，J＝10.8Hz)，2.52-2.40(m，1H)，2.17(s，3H)，1.91(br t，2H，J＝10.8Hz)，1.68-1.58(m，2H)，1.56-1.42(m，2H)；C26H26N2O5S2·HCl·1.5H2O的計(jì)算值C 54.39，H 5.26，N 4.88，Cl 6.17；實(shí)測(cè)值C 54.21，H 4.93；N 5.06；Cl 6.38.
實(shí)施例46苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯和苯磺酸1-(苯磺?；?酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例45的方法，使用在二甲基甲酰胺(20mL)中的3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(1.25g，5.47mmol)、氫化鈉(0.22g 60％油分散液，5.47mmol)和苯磺酰氯(699μL，5.47mmol)，獲得了700mg(35％)苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，為黃褐色固體mp＝186-190℃；MS(APCI)m/e369.3(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)11.32(br s，1H)，7.90-7.80(m，2H)，7.77(t，1H，J＝7.2Hz)，7.62(t，2H，J＝7.6Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.13(d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.60(br s，1H)，2.97-2.91(m，2H)，2.49(br t，2H，J＝5.6Hz)，2.42-2.36(m，2H)，2.24(s，3H).
通過(guò)色譜法分離到了苯磺酸1-苯磺?；?3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽450mg(16％)，為金色油狀物，將其溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(65.3mg，1.22mmol，作為在10mL甲醇中的溶液加入)處理。將該溶液真空濃縮，用最小量的乙醚研制殘余物。分離出上清液，然后將沉淀干燥，獲得了270mg(56％)苯磺酸1-苯磺?；?3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽，為白色固體
mp＝257-260℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6，)10.62(br s，1H)，8.06(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.92(d，1H，J＝9.2Hz)，7.83-7.79(m，3H)，7.72-7.66(m，1H)，7.65-7.56(m，4H)，7.38(d，1H，J＝2.0Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.93(br s，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.76-3.62(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，3.28-3.15(m，1H)，2.88-2.72(m，2H)，2.82(s，3H)；IR(KBr)；3431，3145，2671，2539，1583，1577，1455，1448，1351，1195，1175，1166cm-1；MS(APCI)m/e509.4(M+1)；C26H24N2O5S2·0.9HCl·0.1H2O的計(jì)算值C 57.49，H 4.66，N 5.16；實(shí)測(cè)值C 57.85，H 4.73，N 5.30。
實(shí)施例472，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯和2，6-二氟苯磺酸1-(2，6-二氟-苯磺?；?-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例45的方法，使用在二甲基甲酰胺(40mL)中的3-(1-甲基吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(1.50g，6.5mmol)、氫化鈉(0.29g 60％油分散液，7.2mmol)、2，6-二氟苯磺酰氯(1.52g，7.2mmol)，獲得了1.35g(51％)2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，為灰白色固體
mp 235-238℃；MS(ES+)m/e407.0(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)11.04(br s，1H)，7.92-7.82(m，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.29(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15(d，1H，J＝2.0Hz)，7.06(d，1H，J＝2.0Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz)，2.78(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.56-2.46(m，1H)，2.16(s，3H)，1.93(br t，2H，J＝11.8Hz)，1.74-1.64(m，2H)，1.60-1.46(m，2H).
還獲得了2，6-二氟苯磺酸1-(2，6-二氟-苯磺?；?-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯。通過(guò)色譜法純化，獲得了236mg(6％)上述化合物，為黃色固體。將該游離堿溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(21.6mg，0.41mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。將所得溶液真空濃縮，用最小量的乙醚研制殘余物。將沉淀過(guò)濾并干燥，獲得了219mg(87％)2，6-二氟苯磺酸1-(2，6-二氟-苯磺?；?-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，為灰白色固體mp95-98℃；MS(ES+)m/e583.0(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)7.96-7.84(m，1H)，7.84-7.74(m，1H)，7.71(d，1H，J＝9.2Hz)，7.62-7.52(m，2H)，7.42-7.28(m，4H)，7.10(br d，1H，J＝8.8Hz)，3.40-3.22(br m，2H，與H2O重疊)，3.04-2.82(br m，3H)，2.68(br s，3H)，2.00-1.78(br m，4H)；C26H22F4N2O5S2·HCl·0.6H2O的計(jì)算值C 49.58，H3.87，N 4.44，Cl5.62；實(shí)測(cè)值C 49.58，H 3.76，N 4.51，Cl 5.48。
實(shí)施例482，6-二氟苯磺酸1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽
在室溫、攪拌下，向1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(175mg，0.52mmol)和2，6-二氟苯磺酰氯(133mg，0.58mmol)在四氫呋喃(20mL)內(nèi)的溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(134mL，1.16mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后用甲醇(15mL)稀釋，直接施加到5g SCX柱上。用甲醇充分洗滌后，用二氯甲烷與2N氨的甲醇溶液的9∶1混合物洗脫。將洗脫液真空濃縮至殘余物，在硅膠上純化，用二氯甲烷與甲醇的9∶1混合物洗脫，獲得了191mg(64％)所需化合物的游離堿，為黃褐色樹(shù)膠狀物。通過(guò)制備反相HPLC進(jìn)一步純化該樹(shù)膠狀物，獲得了156mg(44％)本標(biāo)題鹽酸鹽，為灰白色固體mp＝209-212℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)10.55(br s，1H)，7.95-7.82(m，1H)，7.48-7.34(m，3H)，7.30(s，1H)，7.25-7.08(m，6H)，6.76(br d，1H，J＝8.4Hz)，4.29(t，2H，J＝7.4Hz)，3.41(br d，2H，J＝12.4Hz)，3.10-2.97(m，2H)，2.96(t，2H，J＝7.0Hz)，2.94-2.82(m，2H)，2.72(s，3H)，1.96-1.75(m，4H)；MS(APCI)m/e511.2(M+1)；C28H28F2N2O3S·HCl·0.6H2O的計(jì)算值C 60.39，H 5.28，N 5.03；實(shí)測(cè)值C 60.43，H 5.41，N 5.14。
實(shí)施例492，6-二氟苯磺酸1-(4-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽
按照類似于實(shí)施例48的方法，使用1-(4-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(325mg，0.96mmol)、在四氫呋喃(20mL)中的2，6-二氟苯磺酰氯(306mg，1.44mmol)和滴加的2，6-二甲基吡啶(335mL，2.88mmol)，獲得了323mg(65％)產(chǎn)物，由其提供了303mg(93％)相應(yīng)的鹽酸鹽，為白色固體mp＝114-118℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)10.43(br s，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.50-7.30(m，5H)，7.28-7.18(m，2H)，7.15-7.03(m，2H)，6.78(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，5.31(s，2H)，3.42(br d，2H，J＝11.2Hz)，3.14-2.98(m，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.73(s，3H)，2.03-1.80(m，4H)；MS(ES+)m/e515.1(M+1)；C27H25F3N2O3S·HCl·1.5H2O的計(jì)算值C 56.20，H 4.89，N 4.85；實(shí)測(cè)值C 56.11，H 4.53，N 4.64。
實(shí)施例502，6-二氟苯磺酸1-芐基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例48的方法，使用1-芐基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(320mg，1.0mmol)、在四氫呋喃(20mL)中的2，6-二氟苯磺酰氯(234mg，1.1mmol)、2，6-二甲基吡啶(255μL，2.2mmol)，獲得了382mg(77％)所需化合物的游離堿，為無(wú)色油狀物。將一部分該油狀物(182mg)溶解在甲醇(10mL)中，用氯化銨(19.6mg，0.37mmol，溶解在10mL甲醇中)處理。將所得溶液在超聲浴中放置5分鐘，然后真空除去溶劑。用乙醚研制所得殘余物。將沉淀過(guò)濾和干燥，獲得了160mg(82％)本標(biāo)題鹽酸鹽，為白色固體mp＝225-227℃；1H MR(400MHz，dmso-d6)7.93-7.82(m，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.30-7.12(m，5H)，6.78(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，5.33(s，2H)，3.42-3.24(m，2H，與H2O重疊)，3.04-2.84(m，3H)，2.68(s，3H)，2.00-1.78(m，4H)；MS(ES+)m/e496.9(M+1)；C27H26F2N2O3S·HCl的計(jì)算值C 60.84，H 5.11，N 5.26；實(shí)測(cè)值C 60.69，H 5.00，N 5.26。
實(shí)施例514-氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 向3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(500mg，2.2mmol)和三乙胺(333μL，2.4mmol)在THF(5mL)和DMF(5mL)內(nèi)的溶液中加入4-氟苯磺酰氯(465mg，2.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻，用乙酸乙酯稀釋。將該稀釋的反應(yīng)混合物用冷的0.2N NaOH、冷水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮，獲得了白色泡沫狀物。將該泡沫狀物在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得了360mg白色粉末。通過(guò)徑向色譜法純化母液(硅膠，2000微米旋筒，5％甲醇和0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液，然后是10％甲醇和0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液)，總共獲得了297mg(78％)產(chǎn)物，為清徹的油狀物。將該油狀物在乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，獲得了白色粉末mp 170-172℃；MS(m/e)388(M+)；C20H21FN2O3S的計(jì)算值C，61.84；H，5.45；N，7.21.實(shí)測(cè)值C，62.13；H，5.58；N，7.25。
實(shí)施例522，6-二氟苯磺酸1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 將2，6-二氟苯磺酰氯(312mg，1.47mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加到1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(327mg，1.34mmol)和三乙胺(226μL，1.6mmol)在四氫呋喃(10mL)、二氯甲烷(2mL)和DMF(6mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉堿化，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮，獲得了550mg白色固體。通過(guò)快速色譜法純化產(chǎn)物(硅膠，5％，10％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，獲得了440mg(78％)均勻的本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。將產(chǎn)物作為草酸鹽從乙酸乙酯中結(jié)晶出來(lái)，獲得了白色粉末mp＝195-198℃(分解)；MS(m/e)421(M+1)；C21H22F2N2O3S·C2H2O4C，54.11；H，4.74；N，5.49.實(shí)測(cè)值C，53.86；H，4.62；N，5.29。
實(shí)施例534-氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
將4-硝基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(800mg，1.92mmol)和5％披鈀碳(230mg)在乙醇(100mL)中的混合物在大氣壓和環(huán)境溫度氫化1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，并減壓濃縮。通過(guò)快速色譜法純化粗產(chǎn)物(硅膠，10、11、12、15％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，獲得了580mg(78％)均勻產(chǎn)物，為黃色油狀物，其在靜置時(shí)結(jié)晶mp＝217-219℃(分解)；MS(m/e)386(M+1)，384(M-1)；C20H23N3O3S的計(jì)算值C，62.32；H，6.01；N，10.90.實(shí)測(cè)值C，62.30；H，5.91；N，10.69。
實(shí)施例544-甲基磺?；被交撬?-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 將甲基磺酰氯(130μL，1.68mmol)滴加到4-氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(480mg，1.25mmol)和二異丙基乙基胺(434μL，2.49mmol)在THF(20mL)內(nèi)的溶液中，在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在室溫保藏18小時(shí)。將THF溶液從已經(jīng)形成的黃色玻璃狀物中傾析出來(lái)。將該黃色玻璃狀物溶解在乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯層含有未反應(yīng)的原料，將其干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮，獲得了330mg 4-氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯。用1N NaOH將水層堿化，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮，獲得了79mg粗產(chǎn)物。通過(guò)徑向色譜法純化粗產(chǎn)物(硅膠，1000微米旋筒，5％-20％甲醇/1％氫氧化銨/二氯甲烷)，獲得了51mg(8.8％)均勻產(chǎn)物，為透明的泡沫狀物。將甲基磺酰氯(73μL，0.94mmol)加到回收的4-氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(330mg，0.86mmol)和吡啶(76μL，0.94mmol)在二氯甲烷(10mL)和二甲基甲酰胺(2mL)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮到硅膠上，并通過(guò)快速色譜法純化(硅膠，5％-15％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，獲得了210mg黃色固體。通過(guò)徑向色譜法再純化該產(chǎn)物(硅膠，2000微米旋筒，10％甲醇/1％氫氧化銨/二氯甲烷)，獲得了62mg(16％)均勻產(chǎn)物，為黃色膜狀物。將兩批產(chǎn)物(4-甲基磺酰基氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯)合并，作為鹽酸鹽從乙酸乙酯中結(jié)晶出來(lái)，獲得了91mg本標(biāo)題化合物，為黃色粉末mp＝238℃(分解)；MS(m/e)464(M+1)，462(M-1)；C21H25N3O5S2·HCl的計(jì)算值C，50.44；H，5.24；N，8.40.實(shí)測(cè)值C，50.04；H，5.18；N，8.19。
實(shí)施例552，6-二氟苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-醇(3.1mmol，0.756g)、四氫呋喃(10mL)、0.2N氫氧化鈉(3.1mmol，15.5mL)和在四氫呋喃(10mL)中的2，6-二氟苯磺酰氯(3.7mmol，0.7895g)，獲得了本標(biāo)題化合物，為2，6-二氟苯磺酸的部分鹽。將該物質(zhì)溶解在甲醇中，并加入5N氫氧化鈉(1當(dāng)量)。然后將該混合物施加在Mega Bond Elute SCX柱上。用一個(gè)柱體積的下列溶劑處理該柱二氯甲烷、甲醇、3∶1二氯甲烷∶甲醇。用3∶1二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物。將含有本標(biāo)題化合物的級(jí)分真空濃縮，獲得了油狀物。將該油狀物溶解在乙醚中，然后放置在冰箱(約-4℃).中，通過(guò)過(guò)濾收集所得結(jié)晶，獲得了0.296g本標(biāo)題化合物。將濾液真空濃縮，并如上所述再進(jìn)行SCX色譜純化。又收集到了0.313g產(chǎn)物。總共分離出了0.609g(47％)本標(biāo)題化合物MS(離子噴霧)
m/z＝421(M+1)；1H NMR(DMSOd6)11.04(s，1H)，7.90(m，1H)，7.40(m，2H)，7.16(1H)，6.88(1H)，6.69(1H)，2.78(m，2H)，2.54(m，1H)，2.39(s，3H)，2.19(s，3H)，1.94(m，2H)，1.65(m，2H)，1.51(m，2H)；C21H22F2N2O3S的計(jì)算值C，59.99；H，5.27；N，6.66.實(shí)測(cè)值C，59.96；H，5.21；N，6.65。
實(shí)施例562，6-二氟苯磺酸1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 在室溫向1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(1.0當(dāng)量，1.98mmol，0.511g)在THF(5.0mL)內(nèi)的懸浮液中加入60％氫化鈉(1.2當(dāng)量，2.37mmol，0.095g)。攪拌5分鐘后，加入2，6-二氟苯磺酰氯(1.1當(dāng)量，2.18mmol，0.384g)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)用水(25mL)和1N氫氧化鈉(2mL)處理，然后用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有機(jī)相，依次用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮至油狀物。通過(guò)使用4mm板的徑向色譜法純化產(chǎn)物，用9∶1氯仿∶2M氨的甲醇溶液洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，真空濃縮，獲得了油狀物。將本標(biāo)題化合物在乙醚中結(jié)晶，獲得了0.592g(59％)本標(biāo)題化合物mp＝139C；質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝439(M+1)；1H NMR(DMSOd6)7.95-7.85(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.05(s，1H)，6.84(d，J＝2.20Hz，1H)，6.64(d，J＝1.46Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.79(m，2H)，2.64(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.19(s，3H)，1.96(m，1H)，1.92(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.53(m，1H)，1.44(m，1H)；C22H26N2F2O3S的計(jì)算值C，60.89；H，5.57；N，6.45.實(shí)測(cè)值C，60.67；H，5.64；N，6.54。
實(shí)施例572，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例56的方法，使用1-乙基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-lH-吲哚(2.22mmol，0.605g)、氫化鈉(2.67mmol，0.107g)和2，6-二氟苯磺酰氯(2.44mmol，0.519g)，獲得了游離胺，將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。將乙酰氯(約1.2當(dāng)量)加到冷卻的乙醇溶液(0℃)中。攪拌約5分鐘后，將該溶液加到該游離胺在乙醚內(nèi)的溶液中。通過(guò)過(guò)濾收集不溶物，獲得了0.844g(78％)本標(biāo)題化合物MS(離子噴霧)m/z＝449(M+1)；1H NMR(DMSOd6)7.93-7.87(m，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.23(s，1H)，7.10(d，J＝1.46Hz，1H)，6.63(d，J＝1.09Hz，1H)，4.30(q，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.11-3.01(m，2H)，2.93-2.79(m，1H)，2.76(s，3H)，2.59(s，3H)，1.96-1.76(m，4H)，1.30(t，J＝7.14Hz，3H)；C23H26F2N2O3S-HCl的計(jì)算值C，56.96；H，5.61；N，5.78.實(shí)測(cè)值C，56.97；H，5.70；N，5.78。
實(shí)施例582，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽
按照類似于實(shí)施例56的方法，使用1-丙基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(0.619g)、氫化鈉(2.59mmol，0.104g，60％礦物油分散液)、和2，6-二氟苯磺酰氯(2.38mmol，0.505g)，獲得了0.589g(55％)游離堿，將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得了本標(biāo)題化合物MS(離子噴霧)m/z＝463(M+1)；1H NMR(DMSOd6)7.97-7.87(m，1H)，7.42(dd，J＝8.78，3.11Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.63(s，1H)，4.22(t，J＝7.32Hz，2H)，3.49-3.39(m，2H)，3.13-2.93(m，2H)，2.90-2.79(m，1H)，2.76(s，3H)，2.50(s，3H)，1.97-1.78(m，4H)，1.68(q，J＝14.27，7.32Hz，2H)，0.84(t，J＝7.51Hz，3H)；C24H28F2N2O3S-HCl的計(jì)算值C，57.77；H，5.86；N，5.61.實(shí)測(cè)值C，57.38；H，5.79；N，5.58。
實(shí)施例592，6-二氟苯磺酸1-芐基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例56的方法，使用在THF(4.5mL)中的1-芐基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(1.81mmol，0.604g)、氫化鈉(2.17mmol，0.087g，60％礦物油分散液)和2，6-二氟苯磺酰氯(1.99mmol，0.422g)，獲得了0.411g(45％)本標(biāo)題化合物mp＝158℃；質(zhì)譜(離子噴霧)
m/z＝511(M+1)；1H NMR(DMSOd6)7.96-7.86(m，1H)，7.41(dd，J＝5.73，3.48Hz，2H)，7.31-7.19(m，4H)，6.94(d，J＝2.20Hz，1H)，6.82(d，J＝6.59Hz，2H)，6.62(d，J＝1.87Hz，1H)，5.55(s，2H)，2.81-2.77(m，2H)，2.56-2.42(m，1H)，2.36(s，3H)，2.20(s，3H)，1.96(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.53(m，2H)；C28H28F2N2O3S-0.3H2O的計(jì)算值C，65.17；H，5.59；N，5.43.實(shí)測(cè)值C，65.27；H，5.47；N，5.49。
實(shí)施例602，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯鹽酸鹽 按照類似于實(shí)施例56的方法，使用在THF(1.4mL)中的7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基-1H-吲哚-5-醇(0.55mmol，0.190g)、氫化鈉(0.65mmol，0.026g，60％礦物油分散液)和2，6二氟苯磺酰氯(0.60mmol，0.128g)，獲得了0.136g(44％)本標(biāo)題化合物MS(離子噴霧)m/z＝511(M+1)；1H NMR(DMSOd6)7.97-7.87(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.29-7.17(m，2H)，7.13(d，2H)，6.63(d，J＝1.10Hz，1H)，4.53(t，J＝7.50Hz，2H)，3.47-3.39(m，2H)，3.11-2.95(m，4H)，2.87-2.69(m，4H)，2.60(s，3H)，1.94-1.71(m，4H)；C28H28F2N2O3S-1.9H2O的計(jì)算值C，61.73；H，5.88；N，5.14.實(shí)測(cè)值C，61.43；H，5.51；N，4.93。
實(shí)施例61苯磺酸1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
按照類似于實(shí)施例56的方法，使用在THF(5.0mL)中的1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(1.98mmol，0.511g)、氫化鈉(2.37mmol，0.095g，60％礦物油分散液)和苯磺酰氯(2.18mmol，0.384g)，獲得了0.501g(64％)ms(離子噴霧)m/z＝399(M+1)；1H NMR(DMSOd6)7.85-7.77(m，3H)，7.67-7.62(m，2H)，7.01(s，1H)，6.64(d，J＝2.56Hz，1H)，6.55(d，J＝1.83Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.82-2.72(bd，2H)，2.60(s，3H)，2.39(tt，J＝3.72Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.91(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)，1.47(m，2H)；C22H26N2O3S的計(jì)算值C，66.31；H，6.58；N，7.03.實(shí)測(cè)值C，66.18；H，6.58；N，7.08。
實(shí)施例62苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 在室溫向1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(2.52mmol，0.616g)在THF(6.4mL)內(nèi)的懸浮液中加入60％氫化鈉(3.03mmol，0.121g)。攪拌15分鐘后，加入苯磺酰氯(2.77mmol，0.490g)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后用乙酸乙酯(25mL)處理該反應(yīng)，并依次用水(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，獲得了油狀物。通過(guò)使用4mm板的正相徑向色譜法純化該油狀物，用9∶1氯仿∶2M氨的甲醇溶液洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，真空濃縮，獲得了油狀物。將該油狀物溶解在乙醚中。將該溶液冷卻至-4℃，形成了結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾收集該結(jié)晶，獲得了0.639g(66％)本標(biāo)題化合物mp＝118℃；質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝385(M)；1HNMR(DMSOd6)7.85-7.77(m，3H)，7.67-7.62(m，2H)，7.12(d，J＝2.20Hz，1H)，6.69(d，J＝2.20Hz，1H)，6.60(d，J＝1.46Hz，1H)，2.77-2.68(bd，2H)，2.43(m，1H)，2.37(g，3H)，2.19(s，3H)，1.92(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.52(m，2H)；C21H24N2O3S的計(jì)算值C，65.60；H，6.29；N，7.29.實(shí)測(cè)值C，65.64；H，6.45；N，7.19。
實(shí)施例632，6-二氯苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例62的方法，使用1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(2.54mmol，0.620g)、氫化鈉(3.04mmol，0.122g，60％礦物油分散液)和2，6-二氯苯磺酰氯(2.79mmol，0.685g)，獲得了本標(biāo)題化合物，其在室溫結(jié)晶，獲得了0.845g(73％)本標(biāo)題化合物mp＝179℃；MS(離子噴霧)m/z＝453(M)，455(M+2)；1H NMR(DMSOd6)7.77-7.68(m，3H)，7.14(d，J＝1.46Hz，1H)，6.87(d，J＝1.83Hz，1H)，6.70(d，J＝1.10Hz，1H)，2.84-2.77(bd，2H)，2.50(m，1H)，2.38(s，3H)，2.20(s，3H)，1.95(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.59-1.46(m，2H)；C21H22ClN2O3S的計(jì)算值C，55.63；H，4.89；N，6.18.實(shí)測(cè)值C，55.48；H，4.87；N，6.12。
實(shí)施例64苯磺酸9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基酯鹽酸鹽
按照類似于實(shí)施例31的方法，使用9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-醇(135mg，0.5mmol)、NaOH(3.25mL，0.65mmol，0.2N)、苯磺酰氯(99mg，0.564mmol)和THF(1.5mL)，獲得了粗產(chǎn)物，通過(guò)PCTLC純化(硅膠GF旋筒；95∶5 CHCl3∶2M NH3的MeOH溶液)，在EtOAc中形成鹽酸鹽，獲得了196mg(88％)本標(biāo)題化合物，為灰白色粉末mp＝202-204℃；MS(ES+)m/e411.0(M+1)；C23H26N2O3S·Cl的計(jì)算值C，61.80；H，6.09；N，6.27.實(shí)測(cè)值C，61.49；H，6.10；N，6.27。
實(shí)施例65苯磺酸2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于實(shí)施例31的方法，使用2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚(250mg，1.03mmol)、苯磺酰氯(0.22g，1.25mmol)、0.2N氫氧化鈉和THF(2mL)，獲得了96mg(249)本標(biāo)題化合物；質(zhì)譜(ES+)＝385.1。
實(shí)施例662，6-二氟苯磺酸1-異丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽
按照類似于實(shí)施例27的方法，使用2，6二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(400mg，0.98mmol)、甲苯磺酸異丙酯(2.11g，0.8mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)以及氫化鈉(60％礦物油分散液，43mg，1.08mmol)，獲得了54mg(12％)本標(biāo)題化合物的游離堿，將其轉(zhuǎn)化成草酸鹽(58mg)mp＝248-251℃。
實(shí)施例67苯磺酸1-環(huán)己基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸鹽 按照類似于實(shí)施例27的方法，使用苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(400mg，1.07mmol)、甲苯-4-磺酸環(huán)己酯(2.75g，10.7mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)以及氫化鈉(60％礦物油分散液，47mg，1.18mmol)，獲得了189mg(39％)本標(biāo)題化合物的游離堿，將其轉(zhuǎn)化成草酸鹽(110mg)mp＝96-102℃。
實(shí)施例68苯磺酸7-溴-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
將苯磺酸7-溴-1H-吲哚-5-基酯與1-甲基-4-哌啶酮(4當(dāng)量)在乙酸中合并。加熱至約75℃，然后加入2.0N H3PO4(3當(dāng)量)。約6小時(shí)后，冷卻至室溫，并倒入氫氧化銨在冰水內(nèi)的混合物中。分離出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并濃縮。純化，獲得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例69苯磺酸7-溴-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 按照類似于制備例20的方法，使用苯磺酸7-溴-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，獲得了本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例70苯磺酸7-乙烯基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯 將苯磺酸7-溴-3-(1-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯和Pd(PPh3)4(0.2當(dāng)量)在干燥甲苯中的混合物脫氣，然后與乙烯基三丁基錫(1.1當(dāng)量)反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物加熱至回流。5小時(shí)后，冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯內(nèi)，用鹽水洗滌，用硫酸鈉將有機(jī)層干燥，并濃縮。純化，獲得了本標(biāo)題化合物。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)施用或者以藥物組合物的形式施用，也就是說(shuō)，與可藥用載體或賦形劑組合，其中可藥用載體或賦形劑的比例和性質(zhì)由所選化合物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、所選的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐決定。雖然本發(fā)明化合物本身是有效的，但是為了穩(wěn)定性、方便性、溶解度等原因，可將本發(fā)明化合物以其可藥用鹽的形式配制和給藥。在實(shí)踐中，式I化合物通常以藥物組合物的形式，即與可藥用載體或稀釋劑混合的形式給藥。
因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中包含式I化合物和可藥用稀釋劑。
可通過(guò)多種途徑施用式I化合物。在對(duì)患有本文所述病癥的患者進(jìn)行治療時(shí)，可以以使得有效量的式I化合物被生物利用的任何形式或方式，包括口服和非胃腸道給藥途徑施用式I化合物。例如，可通過(guò)口服、吸入、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸、經(jīng)眼、局部、舌下、頰等途徑施用式I化合物。對(duì)于治療本文所述的病癥，口服給藥一般是優(yōu)選的。
制劑領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地根據(jù)所選化合物的特定性質(zhì)、所治療的疾病或狀況、疾病或狀況的階段以及相關(guān)事項(xiàng)來(lái)選擇適當(dāng)?shù)慕o藥形式和方式(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co.(1990))。
藥物組合物以制藥領(lǐng)域眾所周知的方式制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們可起活性組分的載體或介質(zhì)的作用。適宜的載體或賦形劑是本領(lǐng)域熟知的?？墒顾幬锝M合物適于口服、吸入、非胃腸道或局部應(yīng)用，并且可以以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液等形式給病人使用。
本發(fā)明化合物可口服給藥，例如與惰性稀釋劑在膠囊中或壓制成片劑來(lái)給藥。為了口服治療給藥，可將化合物與賦形劑慘合，并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑(wafers)、口香糖(chewing gums)等形式使用。這些制劑應(yīng)當(dāng)含有至少4％的本發(fā)明化合物—活性組分，但是可根據(jù)特定形式而改變，并且可適宜地為占單位重量的4％-約70％。存在于組合物中的化合物的量是使得能獲得合適的劑量的量。優(yōu)選的本發(fā)明組合物和制劑可由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可以含有一種或多種下列輔助劑粘合劑例如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑例如淀粉或乳糖；崩解劑例如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑例如膠態(tài)二氧化硅；并且可加入甜味劑例如蔗糖或糖精或調(diào)味劑例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調(diào)味劑。當(dāng)單位劑型是膠囊時(shí)，除了上述類型的材料以外，其還可以含有液體載體例如聚乙二醇或脂肪油。其它單位劑型可含有變更劑量單位物理形式的其它各種材料例如包衣。因此，可用糖、蟲(chóng)膠或其它包衣劑將片劑或丸劑包衣。除了本發(fā)明化合物以外，糖漿劑可含有蔗糖作為甜味劑以及一些防腐劑、染料和著色劑以及調(diào)味劑。用于制備這些各種組合物的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)達(dá)到藥用純度，并且在所用的量沒(méi)有毒性。
為了非胃腸道治療施用，可將本發(fā)明化合物摻入到溶液或懸浮液內(nèi)。這些制劑一般含有至少0.1％的本發(fā)明化合物，但是可以在0.1-約90％重量之間改變。存在于這樣的組合物中的式I化合物的量是使得能獲得合適的劑量的量。溶液或懸浮液還可以包含一種或多種下列輔助劑無(wú)菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑例如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸；緩沖劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及用于調(diào)節(jié)張力的物質(zhì)例如氯化鈉或葡萄糖?？蓪⒎俏改c道給藥用制劑封裝入安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多次劑量瓶中。優(yōu)選的組合物和制劑能夠由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
本發(fā)明化合物還可以局部給藥，并且當(dāng)局部給藥時(shí)，載體可適當(dāng)?shù)匕ㄈ芤?、軟膏或凝膠基質(zhì)?；|(zhì)例如，可包含一種或多種下列組分凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑例如水和醇、乳化劑以及穩(wěn)定劑。局部給藥用制劑可含有約0.1-約10％w/v(重量/單位體積)的式I化合物或其可藥用鹽。
式I化合物是5-HT6受體拮抗劑。此外，式I化合物是特定血清素受體的選擇性拮抗劑。這樣的拮抗作用可通過(guò)下述方法確定。
實(shí)施例A5-HT6結(jié)合測(cè)定描述所用的測(cè)定緩沖液是50mM Tris-HCl pH7.4，120mM NaCl，5mMKCl，5mM MgCl2，1mM EDTA。所用的放射配體是得自New EnglandNuclear Cat.#NET 638的3H-LSD-75.9Ci/mmol。所用的膜得自Receptor Biology，Cat.No.RB-HS6。這些膜是表達(dá)人5-HT6受體的得自HEK-293細(xì)胞的膜。
測(cè)試化合物作為10mM在100％DMSO中的貯備液獲得。在96孔平板中，通過(guò)使用多頭吸移管向20μl貯備液中加入180μl 100％DMSO將其稀釋至在100％DMSO中的1mM。然后使用10％DMSO作為稀釋劑將1mM貯備液稀釋，以獲得呈半對(duì)數(shù)增加的從125μM降至1.25nM的11個(gè)濃度點(diǎn)。這是用TECAN自動(dòng)機(jī)進(jìn)行的。在該階段最終的DMSO為21.25％。
在測(cè)定緩沖劑中將放射配體稀釋以獲得125nM溶液，并在測(cè)定緩沖液中將每個(gè)裝有膜的小瓶稀釋至高達(dá)92mL。最終的測(cè)定體積是250μl，其由210μl稀釋的膜、用于總結(jié)合的20μl化合物或21.25％DMSO和20μl稀釋的放射配體組成。使用96孔Multimek吸移管將化合物從藥物稀釋板轉(zhuǎn)移到corning 96孔測(cè)定板中。使用多頭(multidrop)吸移管將放射配體和膜加到測(cè)定板中。在含有終濃度為10μM的血清素的孔中測(cè)定非特異性結(jié)合。在最終的測(cè)定體積中，放射配體是10nM，膜蛋白約為25μM/孔。以半對(duì)數(shù)值的藥物終濃度為10μM至0.1nM。測(cè)定中DMSO的終濃度為1.7％。
加入藥物、膜和配體后，將平板在室溫培養(yǎng)1小時(shí)。在此期間，用200μl 0.5％聚乙烯亞胺/孔將96孔微孔濾板(MAFBNOB50)浸泡至少30分鐘。
使用TiterTek MAP抽吸器將0.5％PEI從濾板孔中除去，混合后，將200μl培養(yǎng)混合物從培養(yǎng)平板轉(zhuǎn)移到濾板中。該轉(zhuǎn)移是用96尖Mutimek吸移管進(jìn)行的。轉(zhuǎn)移到濾板中后，萃取濾板，在MAP抽吸器上每個(gè)孔用220μl冷的緩沖液洗滌2次。將剝落的底從濾板中取出來(lái)，使用多頭吸移管向每個(gè)孔中加入100μl microscint 20閃爍液。將平板置于合適的夾持器內(nèi)，在室溫放置3小時(shí)，在Wallac Microbeta計(jì)數(shù)器或Packard Topcount上計(jì)數(shù)3H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療與5-HT6受體有關(guān)的病癥的方法，包括給需要這樣的治療的患者施用有效量的式I化合物。因此，本發(fā)明涉及本文所述的欲進(jìn)行治療的各種病癥以及可通過(guò)這樣的拮抗劑治療的其它病癥，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道這些其它病癥。
特別是，由于本發(fā)明化合物能夠拮抗5-HT6受體，所以應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物可用于治療認(rèn)知障礙，即涉及認(rèn)知缺陷的病癥。依據(jù)已建立且接受的分類，可通過(guò)5-HT6拮抗劑治療的多種病癥是已知的，而其它一些疾病則是未知的。
可依據(jù)本發(fā)明治療的某些病癥由于認(rèn)知是復(fù)雜的并且有時(shí)是難以定義的現(xiàn)象而沒(méi)有良好地歸類和分類。然而，廣泛承認(rèn)的是，認(rèn)知包括各個(gè)“功能域(domains)”。這些功能域包括短期記憶、長(zhǎng)期記憶、工作記憶、執(zhí)行功能和注意力。
雖然可依據(jù)本發(fā)明治療的許多病癥在本領(lǐng)域內(nèi)沒(méi)有一致地描述和分類，但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物可用于治療其特征是任一上面列出的認(rèn)知功能域或認(rèn)知的其它方面缺陷的病癥。因此，術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知障礙”意欲包括其特征是一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知功能域，包括但不限于短期記憶、長(zhǎng)期記憶、工作記憶、執(zhí)行功能和注意力缺陷的任何病癥。
可通過(guò)本發(fā)明治療的一種認(rèn)知障礙是與年齡有關(guān)的認(rèn)知能力衰退。該病癥沒(méi)有被明確地定義，但是包括認(rèn)知功能域，特別是記憶和注意力功能域衰退，其伴有衰老。另一種認(rèn)知障礙是輕度認(rèn)知損害。在本領(lǐng)域內(nèi)該病癥同樣沒(méi)有被明確地定義，但是涉及認(rèn)知功能域衰退，并且據(jù)信代表大多數(shù)患有初發(fā)的阿爾茨海默氏病的一組患者。而且，有多種損傷，包括中風(fēng)、缺血、低氧、炎癥和感染過(guò)程可導(dǎo)致作為后遺癥的認(rèn)知缺陷，其可依據(jù)本發(fā)明治療。
當(dāng)可通過(guò)5-HT6拮抗劑治療的病癥依據(jù)已建立且被接受的分類是已知的時(shí)，這些分類可參見(jiàn)各種來(lái)源。例如，目前第四版Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了用于確定多種本文所述病癥的診斷工具。而且，InternationalClassification of Diseases，Tenth Revision，(ICD-10)給多種本文所述病癥提供了分類。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，對(duì)于本文所述病癥，有多種其它命名法、疾病分類學(xué)和分類體系，包括在DMS-IV和ICD-10中描述的那些，并且這些命名法和分類體系隨著醫(yī)療科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療選自下列的病癥的方法與年齡有關(guān)的認(rèn)知障礙、輕度認(rèn)知損害、情緒障礙(包括抑郁癥、躁狂、雙相性精神障礙)、精神病(特別是精神分裂癥)、焦慮(特別包括泛化性焦慮癥、驚恐性障礙和強(qiáng)迫性精神失調(diào))、特發(fā)性和藥物引起的帕金森氏病、癲癇、驚厥、偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)、物質(zhì)戒除(包括物質(zhì)例如阿片制劑、尼古丁、煙草產(chǎn)品、酒精、苯并二氮雜類藥物、可卡因、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥等)、睡眠障礙(包括發(fā)作性睡病)、注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)性紊亂、行為障礙、學(xué)習(xí)障礙、癡呆(包括阿爾茨海默氏病和AIDS引起的癡呆)、亨廷頓氏舞蹈病，心臟旁路手術(shù)和移植術(shù)、中風(fēng)、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、產(chǎn)期低氧癥、心搏停止和低血糖性神經(jīng)元損傷之后的認(rèn)知缺陷，血管性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化，包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物。也就是說(shuō)，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥物組合物在治療與5-HT6受體有關(guān)的病癥中的應(yīng)用。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，術(shù)語(yǔ)“治療”意欲包括本文所述的與5-HT6受體有關(guān)的每一病癥所帶來(lái)的認(rèn)知缺陷的改善。而且還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)用有效量的式I化合物治療目前患有這樣的病癥的患者或預(yù)防性地治療據(jù)信易患有這些病癥的患者來(lái)影響這些病癥。因此，術(shù)語(yǔ)“治療”是指其中可減緩、中斷、停止、控制或終止本文所述病癥的進(jìn)程的所有過(guò)程，但是無(wú)需指所有癥狀的完全消除，并且包括預(yù)防性地治療這樣的病癥。例如，本發(fā)明具體包括治療與精神分裂癥、中風(fēng)、阿爾茨海默氏病有關(guān)的認(rèn)知缺陷以及本文所述的其它病癥。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括本文所述病癥的輔助性治療。更具體來(lái)說(shuō)，式I化合物可用于與典型和非典型的抗精神病藥物聯(lián)合治療精神分裂癥；與各種治療劑例如mGluR激動(dòng)劑、NMDA拮抗劑、IL1-6抑制劑等聯(lián)合治療中風(fēng)；與膽堿能藥物，包括膽堿酯酶抑制劑和抑制淀粉樣蛋白加工的化合物聯(lián)合治療阿爾茨海默氏病。
本文所用術(shù)語(yǔ)“患者”是指患有一種或多種與5-HT6受體有關(guān)的病癥的溫血?jiǎng)游锢绮溉閯?dòng)物。應(yīng)當(dāng)理解，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、綿羊、豬和人是在該術(shù)語(yǔ)含義范圍內(nèi)的動(dòng)物的實(shí)例。還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明具體涉及5-HT6受體拮抗劑。
本文所用術(shù)語(yǔ)式I化合物的“有效量”指一個(gè)量，也就是能有效地治療本文所述病癥的劑量。
有效量可由作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的臨床診斷醫(yī)師通過(guò)使用常規(guī)技術(shù)和觀察在類似情況下獲得的結(jié)果來(lái)確定。為了確定有效量—式I化合物的劑量，臨床診斷醫(yī)師要考慮多種因素，包括但不限于所施用的式I化合物；如果使用了的話，共同施用的其它治療；哺乳動(dòng)物的種類；其身材、年齡和一般健康狀況；所涉及的具體的病癥；所牽涉的程度或病癥的嚴(yán)重程度；個(gè)體患者的反應(yīng)；給藥方式；所施用的制劑的生物利用度特征；所選的用藥方案；使用的其它伴行藥物治療；和其它相關(guān)情況。
預(yù)計(jì)有效量的式I化合物在約0.1毫克/千克體重/天(mg/kg/day)至約100mg/kg/天之間變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定出優(yōu)選的量。
在可依據(jù)本發(fā)明治療的病癥當(dāng)中，有多種病癥是特別優(yōu)選的。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療認(rèn)知障礙的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療精神分裂癥的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
第4版Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了診斷工具，包括精神分裂癥和相關(guān)病癥。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療的偏頭痛方法，包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
在一個(gè)可獲得的診斷工具Dorland′s Medical Dictionary(23rdEd.，1982，W.B.Saunders Company，Philidelphia，PA)中，偏頭痛被定義為周期性頭痛綜合征，通常是暫時(shí)和單側(cè)的頭痛，經(jīng)常伴有興奮、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉和畏光。本文所用術(shù)語(yǔ)“偏頭痛”包括這些暫時(shí)和單側(cè)的周期性頭痛，相關(guān)的興奮、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉、畏光以及其它相關(guān)癥狀。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，對(duì)于包括偏頭痛在內(nèi)的神經(jīng)和精神病癥，有其它的命名法、疾病分類學(xué)和分類體系，并且這些命名法分分類體系隨著醫(yī)療科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療焦慮病癥，包括泛化性焦慮癥、驚恐性障礙和強(qiáng)迫性精神失調(diào)的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
第4版Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了診斷工具，包括焦慮癥和相關(guān)病癥。這些病癥包括伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐性障礙、沒(méi)有驚恐性障礙病史的廣場(chǎng)恐怖癥、特異性恐怖癥、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性精神失調(diào)、創(chuàng)傷后應(yīng)激疾病、急性應(yīng)激疾病、泛化性焦慮癥、由于一般醫(yī)學(xué)狀況引起的焦慮、物質(zhì)引起的焦慮癥和沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明的焦慮癥。本文所用術(shù)語(yǔ)“焦慮癥”包括治療如在DSM-IV中描述的焦慮癥和相關(guān)病癥。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，對(duì)于神經(jīng)和精神病癥，特別是焦慮癥，有其它的命名法、疾病分類學(xué)和分類體系，并且這些命名法分類體系隨著醫(yī)療科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。因此，術(shù)語(yǔ)“焦慮癥”意欲包括在其它診斷來(lái)源中描述的類似病癥。
對(duì)于本文所述的病癥，已經(jīng)描述了多種臨床前試驗(yàn)動(dòng)物模型。
實(shí)施例B硬腦膜蛋白外滲動(dòng)物模型通過(guò)腹膜內(nèi)施用戊巴比妥鈉(65mg/kg)將Harlan Sprague-Dawley大鼠(250-350g)麻醉，并置于具有在-3.5mm安置的切棒的趨實(shí)體性框架(David Kopf Instruments)。作中線矢狀頭皮切口之后，經(jīng)由頭顱鉆兩對(duì)兩側(cè)孔(后面6mm，側(cè)面2.0和4.0mm，所有坐標(biāo)都是相對(duì)于前囟)。將除了在頂端以外是絕緣的成對(duì)不銹鋼刺激電極(Rhodes Medical Systems，Inc.)經(jīng)由兩個(gè)腦半球中的孔降至9mm深度。
暴露出股靜脈，以1mL/kg的給藥體積靜脈內(nèi)(i.v.)注射一定劑量的測(cè)試化合物，或者以2mL/kg的體積經(jīng)由管飼法口服(p.o.)施用測(cè)試化合物。靜脈內(nèi)注射約8分鐘后，還靜脈內(nèi)注射50mg/kg劑量的伊凡斯藍(lán)—一種熒光染料。伊凡斯藍(lán)與蛋白在血液中復(fù)合，并起蛋白外滲標(biāo)記物的作用。注射測(cè)試化合物10分鐘后(精確地)，用Model 273恒電位儀/恒電流儀(EG & G Princeton Applied Research)以1.0mA(5Hz，4毫秒持續(xù)時(shí)間)的電流強(qiáng)度將左三叉神經(jīng)節(jié)刺激3分鐘。
刺激15分鐘后，將動(dòng)物殺死，用40mL鹽水放血。除去頭顱頂部以有助于收集硬腦膜。將膜樣本從兩個(gè)腦半球中取出，用水洗滌，平鋪在顯微鏡載玻片上。一旦干燥，即用70％甘油/水溶液覆蓋滑過(guò)該組織。
使用裝配有光柵單色儀和分光光度計(jì)的熒光顯微鏡(Zeiss)定量測(cè)定每個(gè)樣本中伊文思藍(lán)染料的量。使用約535nm的激發(fā)波長(zhǎng)，并在600nm測(cè)定發(fā)射強(qiáng)度。給顯微鏡裝配上機(jī)動(dòng)載物臺(tái)，并與個(gè)人計(jì)算機(jī)連接。這有助于計(jì)算機(jī)控制的載物臺(tái)運(yùn)動(dòng)，對(duì)于每個(gè)硬腦膜樣本，在25個(gè)點(diǎn)(500mm間距)上測(cè)定熒光。使用計(jì)算機(jī)確定測(cè)定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
通過(guò)電刺激三叉神經(jīng)節(jié)而引起的外滲是同側(cè)效應(yīng)(即僅在刺激三叉神經(jīng)節(jié)的硬腦膜一側(cè)發(fā)生)。這使得另一(未刺激的)半腦硬膜可用作對(duì)照。計(jì)算從腦硬膜刺激一側(cè)中外滲的量與從未刺激一側(cè)中外滲的量的比例。僅施用鹽水的對(duì)照動(dòng)物產(chǎn)生了約1.9的比例。與之相反，有效地阻止了從腦硬膜刺激一側(cè)外滲的化合物產(chǎn)生了約1.0的比例。
恐懼加強(qiáng)的驚恐反應(yīng)模型已經(jīng)被廣泛地用作焦慮癥模型，并且可用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物。Davis，Psychopharmacol.，621(1979)；Davis，Behav.Neurosci.，100814(1986)；Davis，Tr.Pharmacol.Sci.，1335(1992)。
實(shí)施例C恐懼加強(qiáng)的驚恐范例從Harlan Sprague-Dawley，Inc.(Cumberland，IN)購(gòu)買體重為325-400g的雄性Sprague-Dawley大鼠，在測(cè)試之前給它們一周的適應(yīng)環(huán)境時(shí)間。將大鼠單獨(dú)飼養(yǎng)，讓其在動(dòng)物室中自由地?cái)z取食物和水，給其提供12-小時(shí)光照/黑暗循環(huán)，在早晨6點(diǎn)和下午6點(diǎn)之間給予光照。將實(shí)施例16的化合物制成在5％乙醇、0.5％CMC、0.5％吐溫80和99％水中的懸浮液。在無(wú)菌水中制備2S-2-氨基-2-(1S，2S-2-羧基環(huán)丙烷-1-基)-3-(xanth-9-基)丙酸。給對(duì)照大鼠施用各自的載體。
恐懼加強(qiáng)的驚恐范例連續(xù)進(jìn)行三天。在試驗(yàn)開(kāi)始前，所有這三天都是以5分鐘的適應(yīng)期開(kāi)始的。在第一天(基準(zhǔn)驚恐)，適應(yīng)期后，動(dòng)物接受30次120dB聽(tīng)覺(jué)噪聲試驗(yàn)。在調(diào)整之前，使用平均驚恐幅度(Vmax)將動(dòng)物分配到具有類似平均值的組中。在第二天調(diào)整動(dòng)物。每只動(dòng)物接受500毫秒的0.5mA震動(dòng)，在這之前是5秒的光照，光照在震動(dòng)期間一直保持。施以10次光照和震動(dòng)。第三天是測(cè)試試驗(yàn)，其中在測(cè)試之前施用藥物。調(diào)整24小時(shí)后，進(jìn)行驚恐測(cè)試期間。在測(cè)試期間開(kāi)始時(shí)，給予10次無(wú)光照成對(duì)的聽(tīng)覺(jué)驚恐試驗(yàn)(120dB)。然后是20次單獨(dú)的隨機(jī)噪聲試驗(yàn)和20次之前是光照的隨機(jī)噪音試驗(yàn)。排除前10次試驗(yàn)，將關(guān)于每只動(dòng)物的每一類型試驗(yàn)的驚恐反應(yīng)幅度平均。數(shù)據(jù)是作為光照+噪音與單獨(dú)的噪音之間的差異提供。使用One-way Anova(方差分析，t-檢驗(yàn))通過(guò)JMP統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析驚恐反應(yīng)幅度差異。組間差異在p＜0.05時(shí)視為顯著。
徑向臂迷宮(radial arm maze)模型可用作認(rèn)知模型，并且可用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物。
實(shí)施例D徑向臂迷宮延時(shí)非匹配采樣工作已用于在八臂徑向迷宮中研究藥物對(duì)于記憶保持的作用(Pussinen，R.和Sirvio，J.J of Psychopharm 13171-179(1999)；Staubli，U.，等人.Proc Natl Acad Sci91777-781(1994))。
讓訓(xùn)練有素的大鼠從四個(gè)隨機(jī)選擇的迷宮臂中取回食物報(bào)酬(采樣期)。一定時(shí)間后，讓大鼠暴露于8個(gè)開(kāi)放臂，并測(cè)試其記起并避開(kāi)它們之前已進(jìn)入并獲得食物的臂的能力。在采樣期間再次進(jìn)入以餌引誘的臂計(jì)為參照差錯(cuò)，而在保持期間進(jìn)入同一臂一次以上計(jì)為工作差錯(cuò)。隨著延時(shí)期間的增加，在保持測(cè)試期間產(chǎn)生的差錯(cuò)總(參照+工作)數(shù)目也增加。例如，在1分鐘的延時(shí)，年輕的雄性大鼠產(chǎn)生0.66(+0.4)個(gè)差錯(cuò)，在1小時(shí)的延時(shí)，產(chǎn)生2(+0.5)個(gè)差錯(cuò)，在7小時(shí)的延時(shí)，產(chǎn)生3.95(+0.2)個(gè)差錯(cuò)(該試驗(yàn)的觀察)。
將雄性Sprague-Dawley大鼠單獨(dú)飼養(yǎng)，并施以12小時(shí)光照-黑暗循環(huán)(在早晨6點(diǎn)開(kāi)始光照)。讓大鼠可自由攝取水，通過(guò)補(bǔ)充PurinaLab Chow飼料讓它們保持85％其自由進(jìn)食重量。
首先訓(xùn)練大鼠在8個(gè)臂的末端尋找食物。在連續(xù)3天，一旦大鼠已經(jīng)達(dá)到不超過(guò)2個(gè)差錯(cuò)(即在期間進(jìn)入同一臂1次以上)，即在第4個(gè)和第5個(gè)臂選擇之間強(qiáng)加上1分鐘的延時(shí)。該訓(xùn)練保證大鼠在施用藥物之前完全熟悉工作的程序方面。一旦已經(jīng)在延時(shí)工作獲得了穩(wěn)定的成績(jī)(即在連續(xù)3天不多于1個(gè)的差錯(cuò))，即使用7小時(shí)延時(shí)測(cè)試藥物和載體。每天對(duì)于每只大鼠，設(shè)置一組新的以餌引誘的臂，在延遲期間將迷宮徹底清潔。
在采樣期間，將每只大鼠放置在中央平臺(tái)上，該平臺(tái)具有進(jìn)入阻塞的迷宮的所有8個(gè)臂的通道。在這8個(gè)臂中隨機(jī)選擇4個(gè)臂，并用食物作為餌引誘。提起放誘餌的臂的門，給大鼠5分鐘讓它們?cè)诿總€(gè)臂(共4個(gè))的末端獲得食物。一旦大鼠已經(jīng)獲得食物，即將它們?nèi)〕?，施用載體或不同劑量的化合物，并放回其飼養(yǎng)籠子中。7個(gè)小時(shí)(保持期間)后，將大鼠放回具有進(jìn)入阻塞的所有8個(gè)臂的通道的中央平臺(tái)上。給在采樣期間預(yù)先放誘餌的4個(gè)臂再放上誘餌，提起所有8個(gè)臂的門。給大鼠5分鐘讓它們獲得剩余的4片食物。進(jìn)入未放誘餌的臂或再進(jìn)入以前進(jìn)入過(guò)的臂記為差錯(cuò)。使用重復(fù)測(cè)定ANOVA，然后使用與對(duì)照進(jìn)行比較的Dunnett′s檢驗(yàn)來(lái)確定顯著性(p＜0.05)。
為了比較測(cè)試化合物與標(biāo)準(zhǔn)物，在采樣期之后立即皮下施用東莨菪堿和他克林。3小時(shí)延時(shí)后測(cè)試東莨菪堿—一種已知的致健忘劑的作用，6小時(shí)延時(shí)后測(cè)定他克林—一種用于治療阿爾茨海默氏病的膽堿酯酶抑制劑。3小時(shí)延時(shí)后，東莨菪堿以劑量相關(guān)方式中斷記憶。6小時(shí)延時(shí)后，他克林在10mg/kg而不是3mg/kg的劑量顯著改善了記憶。
實(shí)施例E在徑向8-臂徑向迷宮獲得中的獲取阿爾茨海默氏病(AD)癥狀學(xué)的一個(gè)顯著早期特征是說(shuō)明性記憶(declarative memory)的嚴(yán)重缺失(R.W.Parks，R.F.Zec & R.S.Wilson(Eds.)，Neuropsychology of Alzheimer′s disease and otherdementia.NYOxford University Press pp.3-80(1993)。
隨著該疾病的進(jìn)展，認(rèn)知的其它功能域也變得受到嚴(yán)重影響。在AD進(jìn)展中早期受影響的腦區(qū)域是海馬，海馬是說(shuō)明性記憶的關(guān)鍵神經(jīng)底質(zhì)(West M.J.，Coleman P.D.，F(xiàn)lood D.G.& Troncoso J.C.，在正常衰老與阿爾茨海默氏病中的海馬神經(jīng)元損失的差異。Lancet，344769-772(1994))。經(jīng)常用于評(píng)價(jià)動(dòng)物模型中海馬功能的一個(gè)行為測(cè)試是8-臂徑向迷宮(Olton D.S.用作行為藥理學(xué)工具的徑向臂迷宮.Physiology & Behavior，40793-797(1986))。
海馬的損傷或藥理性阻斷會(huì)中斷該工作的績(jī)效。此外，衰老的動(dòng)物一般在該工作中表現(xiàn)出缺陷(Porsolt R.D.，Roux S.& WettsteinJ.G.癡呆動(dòng)物模型.Drug Development Research，35214-229(1995))。
在空間學(xué)習(xí)和記憶的測(cè)試中，將饑餓的大鼠置于迷宮的中央，讓它們穿過(guò)迷宮以尋找放置在每個(gè)過(guò)道臂末端的食物。在該版本的迷宮中，大鼠學(xué)習(xí)其中進(jìn)入過(guò)的迷宮不放回的獲勝-轉(zhuǎn)移策略。因此，最有效的搜尋食物策略是進(jìn)入從前見(jiàn)過(guò)的每個(gè)壁。因?yàn)榇笫蟛徽J(rèn)識(shí)迷宮，該版本的迷宮還在4天實(shí)驗(yàn)的其中一天加上了一般的學(xué)習(xí)過(guò)程。
在到達(dá)時(shí)，將雄性Sprague Dawley大鼠單獨(dú)在常規(guī)光照循環(huán)聚居室中飼養(yǎng)，并且在測(cè)試之前讓它們熟悉環(huán)境至少4天。減少每個(gè)大鼠的體重，并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間讓它們保持其85％的指標(biāo)體重。通過(guò)根據(jù)年齡和大鼠每天體重記錄調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)食物的分配來(lái)保持合適的體重。
測(cè)試在將各個(gè)大鼠放置在迷宮中心內(nèi)開(kāi)始，然后提起所有截?cái)嚅T，以讓大鼠能自由進(jìn)入迷宮的所有區(qū)域。將食物料斗放在每個(gè)過(guò)道臂(8個(gè))的末端，在每個(gè)食物料斗中放一個(gè)食物團(tuán)。在每一天，當(dāng)所有8個(gè)食物料斗已經(jīng)被進(jìn)入或者當(dāng)大鼠超時(shí)(在第一天15分鐘在第2-4天5分鐘)時(shí)終止測(cè)試。記錄進(jìn)入臂的次數(shù)。在試驗(yàn)期間，重復(fù)進(jìn)入臂或沒(méi)能進(jìn)入臂記為差錯(cuò)。如果動(dòng)物在第1天不能進(jìn)入至少1個(gè)臂，在第2天不能進(jìn)入至少2個(gè)臂，在第3和4天不能進(jìn)入至少4個(gè)臂，則將動(dòng)物從該試驗(yàn)中排除出去。
將每只大鼠假隨機(jī)分配到載體或藥物組中，并在整個(gè)試驗(yàn)期間接受相同治療。載體由在無(wú)菌水中的5％阿拉伯膠組成。在每天測(cè)試開(kāi)始20-30分鐘之前，通過(guò)皮下注射對(duì)動(dòng)物給藥。
在該獲取工作中，與在第1天發(fā)生的差錯(cuò)數(shù)目相比，用載體治療的動(dòng)物沒(méi)有始終如一地表現(xiàn)出顯著的迷宮學(xué)習(xí)獲取能力。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在促進(jìn)迷宮學(xué)習(xí)獲取的化合物中，沒(méi)有經(jīng)常觀察到這些作用直至訓(xùn)練的第4天。因此，由所有第4天差錯(cuò)構(gòu)成的結(jié)果與治療組交叉。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其可藥用加成鹽 其中R是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、取代的苯基磺?；?、萘基磺?；?、芐基磺?；蛉〈钠S基磺?；?；R1是氫或C1-C3烷基，或者當(dāng)R4是氫、C1-C6烷基或鹵素時(shí)，R1與R可一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；R2是氫或C1-C6烷基；R3是氫或鹵素；R4是氫、C1-C6烷基、乙烯基、烯丙基、C2-C6炔基或鹵素，或者當(dāng)R1是氫或C1-C3烷基時(shí)，R4與R可-起形成-CH2-CH2-CH2-；X是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氨基、C1-C6烷基磺?；被颓杌蛘遆是5個(gè)鹵素取代基； 代表單鍵或雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是氫、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R是氫或C1-C6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是氫或C1-C3烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R與R1一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R與R4一起形成-CH2-CH2-CH2-。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項(xiàng)的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項(xiàng)的化合物，其中R2是甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-8任一項(xiàng)的化合物，其中X是鹵素。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中X是氟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中X是2，6-二氟。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自苯磺酸1-丙基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-芐基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-丙基-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-丙基-3-(1-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-芐基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-芐基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-(3-苯基丙基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-(丙基磺?；?-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-(異丙基磺?；?-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-乙基磺?；?3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-甲基磺?；?3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-芐基磺?；?3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-(萘-1-基磺?；?-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-(吡啶-2-基甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-異丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-環(huán)戊基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-(4-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基酯，苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，4-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，4-碘苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，4-氯苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，4-甲氧基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，4-甲基苯基磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2-氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，3，4-三氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，4-硝基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-(4-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-芐基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-苯磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-(苯磺酰基)酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-(2，6-二氟苯磺?；?-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-(4-氟芐基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-芐基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，4-氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，4-氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，4-甲基磺酰基氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-芐基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氯苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基酯，苯磺酸2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，2，6-二氟苯磺酸1-異丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，苯磺酸1-環(huán)己基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，和苯磺酸7-溴-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯。
13.藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物和可藥用稀釋劑。
14.治療與5-HT6拮抗作用有關(guān)的病癥的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物。
15.治療認(rèn)知障礙的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物。
16.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物。
17.治療精神分裂癥的方法，包括給有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物。
18.權(quán)利要求1的化合物作為藥物的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療與5-HT6拮抗作用有關(guān)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療認(rèn)知障礙的藥物中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療阿爾茨海默氏病的藥物中的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，所述化合物是5－HT
文檔編號(hào)A61P25/00GK1489591SQ02804348
公開(kāi)日2004年4月14日 申請(qǐng)日期2002年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月30日
發(fā)明者S·A·費(fèi)拉, M·E·弗勞, J·R·吉利, L·J·海恩茲, J·H·小克魯辛斯基, 劉斌, M·M·皮奈羅－努內(nèi)斯, J·M·肖斯, J·S·瓦德, S A 費(fèi)拉, 吉利, 小克魯辛斯基, 弗勞, 海恩茲, 瓦德, 皮奈羅-努內(nèi)斯, 肖斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司