專利名稱:口腔內(nèi)崩解型固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的固體制劑。更詳細(xì)地說,是涉及將由含有糖類和藥效成分的融解物得到的絮狀物質(zhì)制成所需劑型的、在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的口腔內(nèi)崩解型固體制劑。
另外,在研究聚焦(リスフアツクス)雜志1743號(平成7年6月28日發(fā)行,(株)藥業(yè)界新聞)中,以“對吞咽困難的患者不用水可服用的制劑”為題,報(bào)道指出為了適應(yīng)訴說片劑和膠囊難以服用的、吞咽困難的老年患者的需要,期望有在口腔內(nèi)容易崩解的制劑。
為了適應(yīng)這種來自醫(yī)療現(xiàn)場的需要,最近積極進(jìn)行了提高溶解性或崩解性的各種類型固體制劑的開發(fā),舉例如下。
例如,特公昭58-24410號公報(bào)中公開了將片劑內(nèi)容物與-30~+20℃下凍結(jié)的溶劑混合,并將該混合物在液氮中造粒,用預(yù)先冷卻到-20~-25℃的壓片機(jī)將得到的凍結(jié)狀態(tài)的顆粒在3000kp/cm2的壓力下壓片,得到水中的溶解速度為10~25秒的片劑。特公昭60-30496號公報(bào)中提出了通過將含有山梨醇、甘露醇等多元醇和木糖醇作為添加劑的干混物直接壓縮成型,能夠用作具有柔軟性、可嚼的點(diǎn)心或醫(yī)藥品的片劑。
另外,特開昭60-4124號公報(bào)中記載了在微粉碎達(dá)到粒度分布低于約155μm的低溶解性藥物(美托拉宗、氨苯蝶啶等)中混合微晶纖維素、淀粉和磷酸氫二鈣,將得到的干燥混合物壓縮成型得到的片劑,試驗(yàn)結(jié)果表明該片劑在水中用10~22秒崩解,提高了片劑中的低溶解性藥物的溶解性(0.1N鹽酸溶液中)。而且,特開平5-271054號公報(bào)中公開了將加入藥效成分、糖類以及使糖類粒子表面潤濕程度的水得到的混合物壓片得到的、在口腔內(nèi)具有適度崩解性和溶解性的片劑。根據(jù)其試驗(yàn)結(jié)果可知片劑在口腔內(nèi)的溶解時(shí)間以及崩解時(shí)間分別為0.3~1.5分鐘以及0.2~0.9分鐘。
上述各種制劑從其溶解速度或崩解速度來看,暫且獲得了結(jié)果,似乎能夠適應(yīng)醫(yī)療現(xiàn)場的需要。但是,另一方面從其制備方法來看,采用了使用液氮等對于其制劑化實(shí)際上未必合適的方法。口腔內(nèi)崩解型固體制劑的制法有干式法和濕式法,而且該濕式法進(jìn)一步根據(jù)送風(fēng)干燥、真空干燥以及冷凍干燥法等除去溶劑的方法不同進(jìn)行分類,均采用適用于一般固體制劑的制法,各方法分別具有各自的特征。例如干式法由于不使用溶劑因而工序少,但由于僅為干燥粒子,粒子間的結(jié)合力弱,如果要提高這種結(jié)合力,就必須增加壓片壓力,結(jié)果空隙率變小,反而使片劑的崩解速度變慢。
另外,冷凍干燥法由于在冷凍狀態(tài)的真空條件下除去溶劑,與干式法或真空干燥法相比,制劑中易于出現(xiàn)空隙,易于增大比表面積且溶劑易于浸入空隙中,因此具有能夠制備崩解迅速的制劑這一優(yōu)點(diǎn)。另一方面,冷凍干燥法存在使片劑的強(qiáng)度變得不足,而且難以連續(xù)進(jìn)行干燥,由于不得不分批進(jìn)行而導(dǎo)致生產(chǎn)效率變差的問題。因此,可以說冷凍干燥多適用于粉劑的干燥,而較少適用于片劑等固體制劑的干燥。
如上所述,速溶性或速崩解性的固體制劑即使對添加劑或制劑方法的一個(gè)方面下功夫,也難以得到具有所期待的特性的制劑,可以說必須在充分理解藥物的性質(zhì)之后,從添加劑的選擇以及適應(yīng)其組成的制劑方法兩方面下功夫進(jìn)行研究。
本發(fā)明人為了實(shí)現(xiàn)上述目的進(jìn)行了悉心研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)將含有糖類和藥效成分的融解物分散噴出到糖類凝固點(diǎn)以下的氣氛中,將得到的絮狀物質(zhì)制成的固體制劑,在口腔內(nèi)的溶解速度和崩解速度與以前的這種制劑相同或在其之上,而且具備在流通過程中不會(huì)破損的落下強(qiáng)度。本發(fā)明就是基于這一發(fā)現(xiàn)完成的。
也就是說,本發(fā)明提供①口腔內(nèi)崩解型固體制劑,是通過將含有糖類和藥效成分的融解物分散噴出到糖類的凝固點(diǎn)以下的溫度的氣氛中后,冷卻固化,將得到的絮狀物質(zhì)制成所需的劑型得到的,另外還提供②如上述①所述的口腔內(nèi)崩解型固體制劑,藥效成分是選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、循環(huán)器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、激素類藥物、維生素、腫瘤用藥、變態(tài)反應(yīng)用藥或麻藥的藥物,進(jìn)一步提供③口腔內(nèi)崩解型固體制劑的制備方法,其特征在于,在糖類中加入藥效成分,根據(jù)需要進(jìn)一步加入添加劑,將得到的粉末狀的混合物加熱融解,將該融解物由縫隙或噴嘴分散噴出到糖類的凝固點(diǎn)以下的溫度環(huán)境后,冷卻固化,將得到的絮狀物質(zhì)制成所需的劑型。
作為能夠用于本發(fā)明的口腔崩解型固體制劑的藥效成分,只要是在作為基材使用的糖類的融解溫度下不發(fā)生氣化或熱分解等的藥物,并沒有特別的限定,不管藥效如何能夠廣泛適于中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、循環(huán)器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、激素類藥物、維生素、腫瘤用藥、變態(tài)反應(yīng)用藥、麻藥等,具體可以例舉下述藥物。
1)中樞神經(jīng)用藥,作為催眠鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥,例如艾司唑侖、三唑侖、硝西泮、地西泮、氯氮等,作為解熱鎮(zhèn)痛消炎藥,例如吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、鹽酸噻拉米特、布洛芬、酮洛芬、萘普生、氟比洛芬、洛索洛芬鈉等,另外作為精神神經(jīng)用藥,例如鹽酸氯丙嗪、依替唑侖、鹽酸阿米替林、氟哌啶醇、鹽酸硫必利等。
2)循環(huán)器官用藥,作為強(qiáng)心劑,例如鹽酸乙苯福林、海蔥次苷等,作為心律失常用藥,例如阿替洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸普萘洛爾、吲哚洛爾、鹽酸美西律等,作為降壓藥,例如鹽酸托屈嗪、鹽酸肼屈嗪、瑞西那明、利血平、鹽酸尼卡地平、鹽酸哌唑嗪、酒石酸美托洛爾等,作為血管擴(kuò)張劑,例如鹽酸地爾硫、鹽酸依他苯酮、鹽酸曲美他嗪、雙嘧達(dá)莫、硝苯地平等,其它例如桂利嗪、長春西丁、雙氫麥角毒素甲磺酸鹽等。
3)呼吸器官用藥,作為鎮(zhèn)咳藥,例如鹽酸麻黃素等,作為祛痰劑,例如鹽酸溴己新、鹽酸依普拉酮等,作為支氣管擴(kuò)張藥,例如氫溴酸非諾特羅、硫酸沙丁胺醇等。
4)消化器官用藥,作為止瀉藥、整腸藥,例如鹽酸洛哌丁胺等,作為消化性潰瘍用藥,例如鹽酸哌侖西平,作為導(dǎo)瀉藥,例如匹可硫酸鈉等,其它的例如多潘立酮、甲氧氯普胺等。
5)激素類藥物,作為腎上腺素藥,例如地塞米松、倍他米松、潑尼松龍等,作為黃體激素藥,例如醋酸氯地孕酮等。
6)維生素,作為維生素D,例如阿發(fā)骨化醇、骨化三醇等,作為維生素B,例如鹽酸硫胺、二硫化硫胺、核黃素、煙酸、鹽酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、腺苷鈷胺、甲鈷胺等。
7)腫瘤用藥,作為代謝拮抗劑,例如氟尿嘧啶等。
8)變態(tài)反應(yīng)用藥,作為抗組胺藥,例如鹽酸苯海拉明、美喹他嗪、鹽酸賽庚啶、馬來酸氯苯那敏等,其它例如鹽酸氮斯汀、富馬酸酮替芬等。
9)麻藥,例如鹽酸嗎啡、磷酸可待因等。
作為本發(fā)明中使用的藥效成分特別優(yōu)選的藥物,例如分類為精神神經(jīng)用藥、心律失常用藥、血管擴(kuò)張藥、止瀉藥的藥物。
藥效成分與糖類的混合物中,藥效成分的含量主要根據(jù)藥物的給藥量而不同,通常為0.0001~70重量%左右,優(yōu)選0.0001~30重量%左右,更優(yōu)選0.0001~10重量%左右。例如,作為藥效成分1次給藥量為阿發(fā)骨化醇0.25μg/1片的場合,含量為0.0001重量%左右;1次給藥量為鹽酸丙卡特羅25μg/1片的場合,含量為0.01重量%左右;1次給藥量為富馬酸酮替芬或依替唑侖等1mg/1片的場合,含量為0.5重量%左右;1次給藥量為硝苯地平等20mg/1片的場合,含量為10重量%左右;1次給藥量為氟比洛芬等40mg/1片的場合,含量為20重量%左右;1次給藥量為布洛芬等100mg/1片的場合,含量為50重量%左右。
只要在效果方面或者制劑化方面沒有影響,在本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解型固體制劑中也可以加入一般使用的添加劑。例如崩解劑、粘合劑、酸味劑、人工甜味劑、香料、潤滑劑、著色劑等。
具體而言,崩解劑例如淀粉,粘合劑例如明膠,酸味劑例如枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸,人工甜味劑例如糖精鈉、阿司巴甜、甜葉菊(stevia),香料例如檸檬、柑橘、薄荷醇,潤滑劑例如蔗糖脂肪酸酯、滑石,著色劑例如食用黃色5號、食用紅色2號、食用藍(lán)色2號等。這些添加劑可以在糖類與藥效成分混合時(shí)或者將絮狀物質(zhì)制劑時(shí)的任意時(shí)刻添加。
本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解型固體制劑通過由含有糖類和藥效成分的粉狀混合物的融解物制備絮狀物質(zhì),不使用溶劑等將該絮狀物質(zhì)直接制成所需形狀的新型制備方法制備。首先,加入糖類和藥效成分,根據(jù)需要加入上述添加劑中的1種或2種以上,充分混合,將該混合物少量多次地投入到絮狀物質(zhì)制造機(jī)(Tsukuda Original制)的通常加熱至170~250℃的融解爐中,加熱融解后,將得到的融解物少量多次分散噴出到所使用的糖類的凝固點(diǎn)以下,通常為常溫或其以下的溫度氣氛中,形成絲狀或絮狀后,進(jìn)一步冷卻使之固化,得到含有藥效成分的絮狀物質(zhì)。這時(shí),對于易氧化等的不穩(wěn)定藥物,可以在惰性氣體氣氛中進(jìn)行。
含有上述藥效成分的絮狀物質(zhì),根據(jù)制劑的大小或含量稱量其必要量,使用汽缸型壓縮成型機(jī),通過調(diào)整柱塞(壓入棒)的位置改變負(fù)荷,成型得到給定大小的劑型。例如,絮狀物質(zhì)為約200mg時(shí),為了使片劑的大小(體積)達(dá)到1cm3,必須用負(fù)荷約500g進(jìn)行壓縮,為了使片劑的大小(體積)達(dá)到0.5cm3,必須用負(fù)荷約3kg進(jìn)行壓縮,為了使片劑的大小(體積)達(dá)到0.3cm3,必須用負(fù)荷約5kg進(jìn)行壓縮。
這樣得到的固體制劑,由于絮狀物質(zhì)形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),制劑中存在較多的空隙,因而水容易滲透空隙部分,而且用作基材的糖類容易溶解于水,因此能夠迅速溶解或崩解。而且,具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的制劑耐落下沖擊強(qiáng),例如具有即使從230cm的高處落下也幾乎不破損的強(qiáng)度。
在蔗糖粉末40g中加入硝苯地平粉末2g,充分混合后,裝入不銹鋼制的薄的融解用容器中,在200℃的油浴中加熱,同時(shí)充分?jǐn)嚢?,得到均勻的橙色融解混合物。將該融解混合物連同融解用容器一起裝入干燥器中,冷卻至室溫后,由融解用容器中取出,得到橙色的融解混合物38.8g。用研缽將該融解混合物粉碎,得到粉末狀物質(zhì)35.4g。將該粉末狀物質(zhì)投入到絮狀物質(zhì)制造機(jī)的料斗中,以振動(dòng)方式少量多次地由料斗供給融解爐,在用電加熱器加熱至約170~250℃的融解爐中融解,同時(shí)將高溫狀態(tài)的液狀物質(zhì)連續(xù)噴出到室溫的凝集器的凝固用空間中形成絲狀,將溫度降低至室溫,使之固化,制得絮狀物質(zhì)。用捕集器捕集該絮狀物質(zhì),得到淡黃橙色絮狀物質(zhì)24.5g。量取得到的絮狀物質(zhì)各約200mg,使用汽缸型的壓縮成型器,調(diào)整柱塞(壓入棒)的壓入位置使體積達(dá)到1cm3,用負(fù)荷約500g壓縮,得到直徑12.5mm、厚度約8mm的固體制劑60片,并且調(diào)整柱塞的壓入位置使體積達(dá)到0.5cm3,用負(fù)荷約3kg壓縮,得到直徑12.5mm、厚度約4mm的固體制劑54片。
以上,實(shí)施例1~15的試驗(yàn)結(jié)果如表1所示,另外實(shí)施例16~21的試驗(yàn)結(jié)果與對照例(D10、D20和G)的結(jié)果一并如表2所示。
表1
表2
注) i)D10、D20為市售的口腔內(nèi)崩解片ii)G為市售的泡騰片(*片劑的大小為0.065cm3/0.1g)上述各試驗(yàn)的結(jié)果表明本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解型固體制劑與市售的口腔內(nèi)崩解片以及上述公知文獻(xiàn)中記載的溶解或崩解快的固體制劑(片劑)相比,在更短的時(shí)間內(nèi)崩解(平均值)。
也就是說,各實(shí)施例的口腔內(nèi)崩解型固體制劑在口腔內(nèi)幾乎都在5秒以內(nèi)崩解,至遲也在10秒以內(nèi)崩解。在水中幾乎都在10秒以內(nèi)崩解,至遲也在30秒以內(nèi)崩解。另外,用水滴時(shí)與在水中的崩解時(shí)間相比有延長一些的趨勢,但是能夠得到與水中幾乎相同的結(jié)果。
與此相對,市售品D10和D20在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間至快也要13秒,慢則20秒左右,在水中的崩解時(shí)間至快也要50秒左右,慢則1分鐘左右,另外用水滴的崩解時(shí)間至快也要1.5分鐘,慢則需要接近2分鐘的時(shí)間。
同樣,泡騰片G在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間至快也要22秒,慢則48秒左右,在水中的崩解時(shí)間至快也要11秒,慢則需要35秒。另外用水滴的崩解時(shí)間至快也要3.5分鐘,慢則需要7分鐘。
另一方面,落下強(qiáng)度試驗(yàn)中,各實(shí)施例的口腔內(nèi)崩解型固體制劑幾乎不破損,與此相對市售品除D10的1片以外,其他進(jìn)行試驗(yàn)的所有片劑均破損。
如以上詳細(xì)說明,本發(fā)明的以糖類作為基材的新型口腔內(nèi)崩解型固體制劑由于在口腔內(nèi)用數(shù)秒,最遲10秒以內(nèi)迅速崩解或溶解,因此除通常的口服給藥以外,還可以加入到果汁或湯等流食中服用,而且由于糖的甜味,因而是非常易于服用的制劑。而且,落下強(qiáng)度與公知的口腔內(nèi)崩解片相比顯著提高。
因此,本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解型固體制劑不僅作為面向成人,特別是面向小兒或高齡者的安全制劑是非常有用的。
而且,本發(fā)明的新型制劑方法通過對將融解物分散噴出形成絲狀的裝置進(jìn)行改良、鉆研,能夠適應(yīng)大量生產(chǎn),與以前的制劑方法相比不僅工序數(shù)減少,而且不需要冷凍干燥法中的大型設(shè)備,因此能夠期待用于工業(yè)生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.口腔內(nèi)崩解型固體制劑,是通過將含有糖類和藥效成分的融解物分散噴出到糖類的凝固點(diǎn)以下的溫度氣氛后,冷卻、固化,將得到的絮狀物質(zhì)制劑而成的。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔內(nèi)崩解型固體制劑,糖類由選自單糖類、二糖類和糖醇類的1種或2種以上構(gòu)成。
3.如權(quán)利要求1或2所述的口腔內(nèi)崩解型固體制劑,糖類是在熔點(diǎn)為70~250℃范圍的糖類中選擇的1種或2種以上。
4.如權(quán)利要求1~3中任意一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解型固體制劑,糖類是選自蔗糖、麥芽糖、乳果糖、赤蘚糖醇、木糖醇、山梨糖醇中的1種或2種以上。
5.如權(quán)利要求1~4中任意一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解型固體制劑,藥效成分是選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、循環(huán)器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、激素類藥物、維生素、腫瘤用藥、變態(tài)反應(yīng)用藥或麻藥的藥物。
6.如權(quán)利要求1~5中任意一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解型固體制劑,藥效成分為面向小兒的藥物。
7.如權(quán)利要求1~5中任意一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解型固體制劑,藥效成分為面向高齡者的藥物。
8.口腔內(nèi)崩解型固體制劑的制備方法,是口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的固體制劑的制備方法,其特征在于,在糖類中加入藥效成分,根據(jù)需要進(jìn)一步加入添加劑,將得到的粉末狀混合物加熱融解,將該液狀的融解物由縫隙或噴嘴分散噴出到糖類的凝固點(diǎn)以下的溫度氣氛中后,冷卻固化,將得到的絮狀物質(zhì)制劑而成。
全文摘要
本發(fā)明開發(fā)了一種在口腔內(nèi)迅速溶解或崩解的制劑及其制劑方法。提供將含有糖類(單糖類、二糖類、糖醇類)和藥效成分的融解物分散噴出到糖類的凝固點(diǎn)以下的溫度環(huán)境中,使之凝固成絲狀或絮狀后,收集絮狀物質(zhì),制成給定的劑型的口腔內(nèi)崩解型固體制劑及其制備方法。該口腔內(nèi)崩解型固體制劑,由于是將絲狀或絮狀物質(zhì)制成制劑,因而空隙率高,而且由于以水溶性高的糖類作為主要的基材,因此在口腔內(nèi)迅速溶解或崩解,而且具有甜味,是安全且易于服用的制劑。
文檔編號A61K47/26GK1418618SQ0214157
公開日2003年5月21日 申請日期2002年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者勝田敏文 申請人:株式會(huì)社Scg