專利名稱：促紅細(xì)胞生成素口含片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體而言，本發(fā)明涉及一種促紅細(xì)胞生成素口含片及其制備方法和用途。
促紅細(xì)胞生成素正常情況下系腎臟分泌的一種多肽?，F(xiàn)將其開發(fā)成治療貧血的藥物?，F(xiàn)有的劑型為凍干劑，多用于肌肉注射，此給藥途徑對(duì)貧血患者而言，終生注射頗為不便。
本發(fā)明的目的是提供一種促紅細(xì)胞生成素的口含片，填補(bǔ)在現(xiàn)有技術(shù)和市場(chǎng)上無(wú)口服促紅細(xì)胞生成素的空白，或者說(shuō)，在取得促紅細(xì)胞生成素療效的同時(shí)，克服注射帶來(lái)的不便和痛苦。
本發(fā)明的另一目的是提供EPO口含片的制備方法，使促紅細(xì)胞生成素在制備過(guò)程中不易失活，室溫下保存期長(zhǎng)，進(jìn)入口腔后能緩慢釋放。
本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備治療多種貧血的藥物的用途。
本發(fā)明的促紅細(xì)胞生成素口含片的輔料是藥用材料，其輔料有葡萄糖、明膠、羧甲基纖維素鈉、淀粉、甘氨酸、海藻糖、丙二醇、葡聚糖、蛋白粉。
本發(fā)明的促紅細(xì)胞生成素口含片每片含量可為任何生物學(xué)活性單位，一般為20-20000活性單位，優(yōu)選100-600活性單位，輔料的重量比是葡萄糖45-65％、明膠2-9％、羧甲基纖維素鈉2-6％、淀粉5-25％、甘氨酸0.1-1.0％、海藻糖1-8％、丙二醇0.1-1.0％、葡聚糖2-6％、蛋白粉0.1-1.0％。
上述輔料的葡萄糖、葡聚糖作為粘合劑和調(diào)味劑增加口含片硬度和口感，上述輔料的明膠作為口含片的賦形劑粘合劑保護(hù)劑，上述輔料的羧甲基纖維素鈉作為粘合劑，上述輔料的淀粉作為填充劑用賦形劑，上述輔料的甘氨酸作為保護(hù)劑，上述輔料的海藻糖作為保護(hù)劑，上述輔料的丙二醇作為濕潤(rùn)劑，上述輔料的蛋白粉作為保護(hù)劑和穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的促紅細(xì)胞生成素口含片制造方法依次含以下工藝1.在室溫下按比例混合各輔料；
2.在37℃用渦輪噴霧法將各輔料均勻分布；3.以100-240米3/小時(shí)將促紅細(xì)胞生成素緩沖液快速均勻噴射在輔料表面；4.37℃下后處理1小時(shí)，制成促紅細(xì)胞生成素微顆粒；5.將促紅細(xì)胞生成素微顆粒壓制成片，制成促紅細(xì)胞生成素口含片。
本發(fā)明的促紅細(xì)胞生成素口含片制造方法采用常溫渦輪噴霧法，與已有技術(shù)和制劑相比，具有如下顯著優(yōu)點(diǎn)和明顯效果。
一.本發(fā)明的口含片采用渦輪噴霧制粒法，可將混合、制粒、干燥等工藝在極短時(shí)間內(nèi)同時(shí)完成，大大節(jié)約工序和時(shí)間，生產(chǎn)效率高，制造成本低，在37℃條件下完成，促紅細(xì)胞生成素活性幾乎無(wú)損失。
二.本發(fā)明的口含片，采用口含途徑給藥，給藥時(shí)置于舌下，口含片在唾液中緩慢溶解，通過(guò)口腔粘膜吸收，避免胃腸道pH和消化酶的作用，避免產(chǎn)生第一關(guān)卡效應(yīng)。
三.本發(fā)明的口含片使用方便，體積小，攜帶運(yùn)輸方便，在室溫下長(zhǎng)期保存至少一年以上，生產(chǎn)時(shí)間短(3-4小時(shí))，成本低。
四.本發(fā)明的口含片可治療多種貧血。


圖1說(shuō)明溫度對(duì)于EPO舌下含片穩(wěn)定性的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明EPO在60℃和40℃(RH75％)的條件下不穩(wěn)定，但在溫度低于30℃時(shí)情況就不同了，EPO舌下含片穩(wěn)定。
圖2說(shuō)明濕度對(duì)于EPO舌下含片穩(wěn)定性的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明濕度(25℃下)對(duì)EPO舌下含片的生物活性無(wú)明顯影響。
圖3說(shuō)明光照對(duì)于EPO舌下含片穩(wěn)定性的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明光照對(duì)EPO(溫度25℃，75％RH)的生物活性沒有明顯的影響。
圖4說(shuō)明EPO舌下含片加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明EPO舌下含片(在30℃±2℃，RH75％±5％條件下)至少可以保持穩(wěn)定6個(gè)月。
圖5說(shuō)明EPO舌下含片長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明EPO舌下含片(在25℃±2℃，RH60％±10％條件下)至少可以保持穩(wěn)定12個(gè)月。
下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)都是重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)例1一種本發(fā)明的促紅細(xì)胞生成素口含片I其輔料配方為葡萄糖40％明膠6％淀粉40％羧甲基纖維素鈉8％甘氨酸0.2％海藻糖2.2％丙二醇1.0％葡聚糖3.0％蛋白粉0.5％每片含促紅細(xì)胞生成素100活性單位制備方法(1).在室溫下按比例混合各輔料；(2).在37℃用渦輪噴霧法將各輔料均勻分布；(3).以100-240米3/小時(shí)將促紅細(xì)胞生成素緩沖液快速均勻噴射在輔料表面；(4).37℃下后處理1小時(shí)，制成促紅細(xì)胞生成素微顆粒；(5).將促紅細(xì)胞生成素微顆粒壓制成片，制成每片含促紅細(xì)胞生成素100活性單位的口含片。
實(shí)例2一種本發(fā)明的促紅細(xì)胞生成素口含片II其輔料配方為葡萄糖51％
明膠5％淀粉30％羧甲基纖維素鈉4％甘氨酸0.2％海藻糖4.2％丙二醇0.3％葡聚糖4.2％蛋白粉0.2％每片含促紅細(xì)胞生成素500活性單位制備方法根據(jù)與實(shí)施例1制備方法相同的方法，制備得到每片含促紅細(xì)胞生成素500活性單位的口含片。
實(shí)例3一種本發(fā)明的促紅細(xì)胞生成素口含片III其輔料配方為葡萄糖60％明膠4％淀粉23％羧甲基纖維素鈉4.5％甘氨酸0.2％海藻糖4.2％丙二醇0.3％葡聚糖2.2％蛋白粉1.0％每片含促紅細(xì)胞生成素600活性單位制備方法根據(jù)與實(shí)施例1制備方法相同的方法，制備得到每片含促紅細(xì)胞生成素600活性單位的口含片。
實(shí)施例4穩(wěn)定性測(cè)試將促紅細(xì)胞生成素口含片放入表面平皿，分別置60℃、40℃、30℃、25℃、8℃恒溫箱或冰箱中(圖1溫度對(duì)于EPO舌下含片穩(wěn)定性的影響)；分別置相對(duì)濕度92.5％、75％、60％的環(huán)境中(圖2濕度對(duì)于EPO舌下含片穩(wěn)定性的影響)；置于光強(qiáng)度為4500Lux的光照試驗(yàn)儀內(nèi)(圖3光照對(duì)于EPO舌下含片穩(wěn)定性的影響)于第0天、第5天和第10天定時(shí)取樣測(cè)定，生物效價(jià)均無(wú)明顯改變。將促紅細(xì)胞生成素口含片置相對(duì)濕度75％的干燥器內(nèi)，再將該干燥器置30℃的恒溫箱中放置6個(gè)月，分別于1、2、3、6月取樣，作加速試驗(yàn)，結(jié)果見生物效價(jià)均無(wú)明顯改變(圖4EPO舌下含片加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn))。另將促紅細(xì)胞生成素口含片置相對(duì)濕度60％的干燥器內(nèi)，再將干燥器置25℃的恒溫培養(yǎng)箱中，分別于3、6、9、12、18、24、36個(gè)月取樣作長(zhǎng)期留樣考查，現(xiàn)12個(gè)月的生物效價(jià)無(wú)明顯變化(圖5EPO舌下含片長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn))。
EPO舌下含片穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)論所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)當(dāng)溫度低于30℃±并密封保存時(shí)，EPO舌下含片至少可以保持18個(gè)月的穩(wěn)定。其中，EPO的生物活性是由ELISA方法進(jìn)行測(cè)定的。
實(shí)施例5動(dòng)物試驗(yàn)將本發(fā)明促紅細(xì)胞生成素口含片按125mg/只、250mg/只SD大鼠舌下給藥，分別按給藥1次/天、連續(xù)給藥1天、1-3天、1-5天的方案，于給藥結(jié)束后次日開始，隔日采血標(biāo)本，測(cè)大鼠網(wǎng)織紅細(xì)胞，共3次；與促紅細(xì)胞生成素注射劑按相同試驗(yàn)方案鼻腔給藥以及皮下注射給藥進(jìn)行比較。結(jié)果表明，本發(fā)明促紅細(xì)胞生成素口含片具有與促紅細(xì)胞生成素注射劑等同的生物學(xué)作用(見表1)。
切除SD大鼠左右各1/2腎臟，造成大鼠急性腎功能衰竭的模型；給SD大鼠喂服含有腺嘌呤的飼料，造成大鼠慢性′腎功能衰竭的模型；給SD大鼠喂服含有低鐵的飼料，并定期放大鼠尾血，造成大鼠缺鐵性貧血模型，利用動(dòng)物病理模型，給予本發(fā)明的促紅細(xì)胞生成素口含片，與促紅細(xì)胞生成素注射劑進(jìn)行比較。結(jié)果表明，本發(fā)明促紅細(xì)胞生成素口含片具有與促紅細(xì)胞生成素注射劑等同的生物學(xué)作用。
表1促紅細(xì)胞生成素不同給藥途徑對(duì)大鼠紅細(xì)胞系統(tǒng)的影響


**P＜0.01，*P＜0.0權(quán)利要求
1.一種促紅細(xì)胞生成素口含片，其特征在于含有促紅細(xì)胞生成素和可藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的促紅細(xì)胞生成素口含片，其特征在于每片中促紅細(xì)胞生成素可制成任何生物學(xué)活性單位含量，含有輔料葡萄糖45-65％、明膠2-9％、羧甲基纖維素鈉2-6％、淀粉5-25％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的促紅細(xì)胞生成素口含片，其特征在于每片中含有20-20000促紅細(xì)胞生成素活性單位。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的促紅細(xì)胞生成素口含片，其特征在于每片中含有100-600促紅細(xì)胞生成素活性單位。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4之一的促紅細(xì)胞生成素口含片，其特征在于還含有輔料甘氨酸0.1-1.0％、海藻糖1-8％、丙二醇0.1-1.0％、葡聚糖2-6％、蛋白粉0.1-1.0％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的促紅細(xì)胞生成素口含片的制備方法，包括如下步驟(1).在室溫下按比例混合各輔料；(2).在37℃用渦輪噴霧法將各輔料均勻分布；(3).以100-240m3/h將促紅細(xì)胞生成素緩沖液均勻噴射在輔料表面；(4).37℃下后處理1小時(shí)，制成促紅細(xì)胞生成素微顆粒；(5).將促紅細(xì)胞生成素壓制成片，制成促紅細(xì)胞生成素口含片。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的促紅細(xì)胞生成素口含片用于制備治療貧血的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種促紅細(xì)胞生成素口含片，它包含有效成分促紅細(xì)胞生成素以及輔料。本發(fā)明提供了在常溫下制備促紅細(xì)胞生成素口含片的方法。本發(fā)明的含片具有在室溫下長(zhǎng)期保存不失活的穩(wěn)定性能，生物學(xué)作用顯著，口服方便，價(jià)格便宜，用于促進(jìn)機(jī)體紅細(xì)胞的生成。
文檔編號(hào)A61K38/17GK1494921SQ02125238
公開日2004年5月12日 申請(qǐng)日期2002年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月18日
發(fā)明者高世英, 張梅 申請(qǐng)人:維奧(四川)生物技術(shù)有限公司