專利名稱：治療鼻息肉和鼻息肉病的左旋咪唑新劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療鼻腔息肉的左旋咪唑滴鼻劑、左旋咪唑鼻腔噴霧劑和左旋咪唑鼻腔氣霧劑以及它們的應用。
鼻息肉是一種常見病，成年人的發(fā)病率在1％-2％左右。根據(jù)臨床觀察，有內源性支氣管哮喘的病人鼻息肉的發(fā)病率為30％，有阿司匹林不耐受(支氣管型)的病人息肉發(fā)病率高達50％。鼻息肉的病因迄今不明，計有感染、變態(tài)反應、創(chuàng)傷、化學刺激、代謝性疾病、精神因素等學說。
鼻息肉的治療比較困難，手術治療易復發(fā)，復發(fā)率高達15％-20％。其藥物治療通常采用各種類固醇藥物，但采用類固醇藥物后，會引起對類固醇約物的依賴性。這些原因使得鼻息肉的研究與治療日益受到重視，發(fā)現(xiàn)新的治療鼻息肉的藥物，使之有效，同時不產生依賴性，成為人們關注的焦點。
一、鼻息肉的發(fā)病原因從組織病理學來說，鼻息肉是鼻腔或鼻竇內灰白色、阻塞性塊狀組織，含有水腫的液體，起源于鼻腔的完整表層上皮，多為兩側和多發(fā)性。組織學分類80％-90％為嗜酸細胞性息肉，是以嗜酸細胞增多為特征的炎性細胞浸潤，其它的炎性細胞有肥大細胞、巨嗜細胞、漿細胞和淋巴細胞等。合并支氣管哮喘和阿司匹林敏感的鼻息肉屬于嗜酸細胞性。在合并纖維囊性變、Kartagener’s綜合癥(纖毛運動障礙)以及上頜竇后鼻孔息肉是以嗜中性粒細胞增多為特征。
根據(jù)臨床與病理表現(xiàn)分析，變態(tài)反應可能是鼻息肉的病因。鼻息肉的形成是由于多種原因或未知原因的刺激導致鼻粘膜表層損傷、上皮脫落，使成纖維細胞增殖并分泌細胞因子，促進肥大細胞分化和生長，肥大細胞在非特異性因素刺激下發(fā)生脫顆粒反映，引起炎性介質的釋放和嗜酸細胞浸潤，組織胺、LTC4、LTB4等介質增多，造成滲出和水腫；嗜酸細胞釋放的MBP、ECP等破壞鼻粘膜血管的神經，使血管通透性增加，進一步加重了炎癥反應。由于持續(xù)的炎癥反應，形成息肉。
另一方面，由于鼻腔粘膜炎性細胞浸潤、水腫，壓力增加，造成上皮破裂，固有層從缺損處突出，周圍的粘膜延續(xù)生長，脫出的組織表層上皮細胞化生，形成息肉蒂部，血管長入，并建立血管蒂，腺體被拉長，長入息肉中，形長管狀腺體，在炎性反應和重力的作用下，息肉不斷增大。
二、鼻息肉的治療現(xiàn)狀鼻息肉的現(xiàn)代治療主張采用糖皮質激素與手術治療相結合的方法。(一)手術治療原則對于小的單發(fā)息肉摘除較為簡單，對于多發(fā)的和復發(fā)的息肉應采用較廣泛的手術，目前采用的功能性鼻內窺鏡手術(FES)較為測定，可將每個暴露的篩房清除干凈。對于多次復發(fā)的息肉，主張進行廣泛的篩竇和部分蝶竇切除術。也可選擇性地采用YAG激光切除鼻息肉，出血少，病人痛苦輕，但不適用與嚴重的頑固性鼻息肉患者。
對伴有支氣管哮喘和阿司匹林敏感的患者也主張行徹底的鼻息肉切除術，手術不僅不會引起和加重哮喘，而且由于手術清除了鼻腔和鼻竇的病灶，恢復了正常的鼻通氣功能而使哮喘病情明顯好轉。但是合并哮喘的病人手術后復發(fā)率較高，而且手術不能改變病人對阿司匹林的敏感性和氣道的高反應性，因此手術后應進行糖皮質激素治療。
(二)糖皮質激素治療近年來，大量的資料證明糖皮質激素在鼻息肉的治療中有顯著的療效。因為鼻息肉是鼻腔的持續(xù)性炎癥性疾病，任何徹底的手術均不能將鼻息肉的病因清除，只有采用糖皮質激素和手術聯(lián)合治療，才能延緩和防止息肉的復發(fā)。
目前采取的治療原則是，對于初發(fā)的較小的息肉，單純采用鼻內噴入糖皮質激素治療，便可使息肉縮小或消失；對于較大的息肉，可加用口服、肌注或下鼻甲粘膜下注射等全身用藥，采用鼻內局部噴藥作維持治療，可使部分病人免除手術治療；對嚴重的病例，應在接受糖皮質激素治療后手術，并于手術后堅持一年以上的鼻局部吸入治療，雖然不能完全阻止復發(fā)，但可在較長時間內避免復發(fā)。常用的鼻噴劑有丙酸倍氯米松(BDP，beclomethason dipropionate，商品名Beconase)、丁地去炎松(budesonide，商品名Rhinocort)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，商品名Flonase)、丙炎松(triamcinolone acetonide，商品名Nasacort)、9-去氟膚輕松(flunisolide，商品名Rhinalar)、醋酸曲安縮松等，局部用藥不影響鼻腔纖毛系統(tǒng)的功能，但都需要長期用藥，雖然有報道即使觀察至5年也無副作用發(fā)；但也有很多文獻報道，持續(xù)局部使用糖皮質激素可引起咽部真菌感染。對于有類固醇使用禁忌癥者，如骨質疏松、消化性潰瘍、嚴重高血壓、糖尿病、精神科疾病、癲癇、青光眼、白內障等，不能使用皮質類固醇治療鼻息肉。
也有報道采用塞替派(thiotepa)于手術后輔助治療鼻息肉的報道。塞替派是抗腫瘤藥，參與機體的免疫反應，抑制免疫過程的誘導期及增殖期，抑制細胞增殖及變態(tài)反應，有減輕充血、阻止再生的作用(新藥與臨床，1996；15(5)318)。
左旋咪唑是常用的廣譜驅腸蟲藥，它通過選擇性地抑制蟲肌體中的琥珀酸脫氫酶，使延胡索酸不能還原為琥珀酸，從而影響蟲體肌肉的無氧代謝，使蟲體肌肉麻痹隨糞便排除體外。左旋咪唑還有免疫調節(jié)和免疫刺激功能，能增強人單核細胞或多形核白細胞的趨化反應，還能增強單核細胞的吞噬功能，是免疫調節(jié)藥，但這種調節(jié)作用只在將被抑制的免疫功能調節(jié)到正常水平，而不會引起免疫亢進。左旋咪唑可用于腫瘤的輔助治療、自身免疫性疾病、慢性及復發(fā)性感染。
本發(fā)明將左旋咪唑作為單獨的有效成分或與其它藥物一起配成復方，制成鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括，但不限于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑。
本發(fā)明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的復方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的適應癥，包括，但不限于以下病癥鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎。
使用本發(fā)明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的復方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，對于鼻息肉或鼻息肉病患者，直接鼻腔給藥，可有效地使大的鼻息肉縮小，使小的鼻息肉消失；或于鼻息肉切除術后給藥，可阻止鼻息肉的復發(fā)；對于鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎，可以緩解炎癥癥狀。
本發(fā)明所述的滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑，均符合《中華人民共和國藥典》(2000年版二部)關于滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑的定義。
本發(fā)明所述的鼻息肉，是本領域的技術人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學書籍中有其準確的定義，指鼻腔內的灰白色、荔枝狀新生物。其病理學改變如前所述。本發(fā)明所述的鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎，也是本領域的技術技術人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學書籍中有其準確的定義。
通過以下實施例對本發(fā)明的左旋咪唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑治療鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的應用進行描述。需說明的是，下述實施例只是用來說明而非限制本發(fā)明，本領域技術人員所熟知的通過其他給藥途徑將左旋咪唑用于治療鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的技術均在本發(fā)明的范圍內。實施例1左旋咪唑噴霧劑治療鼻息肉(1)病例和方法未經手術和皮質類固醇治療鼻息肉初診病例，共18例。
鼻息肉大小的判斷參照Johansen等的方法[Johansen LV，et al.Clin Otolaryngol，1993；18524]，經前鼻鏡觀察，以鼻甲為參照物記分。鼻息肉未超過中鼻甲緣者記0.5分，超過中鼻甲緣未達下鼻甲上緣者記1分，超過下鼻甲上緣未達下緣者記2分，達到下緣者記3分。減少1.5分為顯效，1分為有效。
鼻塞程度按輕、中、重度3分法記錄，減少2分為顯效，1分為有效。
18例鼻息肉患者中男12例，女6例。平均年齡42歲(26～56歲)。其中有哮喘史者3例(女2例，男1例)，對阿司匹林(止痛片)過敏者2例(男性)，鼻息肉達3分者3例，2分者7例，1分者8例。重度鼻塞8例，中度鼻塞8例，輕度鼻塞2例。
將患者隨機分為治療組(10例)和對照組(8例)，治療組含鼻息肉3分者2例，2分者4例，1分者4例，重度鼻塞5例，中度鼻塞3例，輕度鼻塞2例；對照組含鼻息肉3分者1例，2分者3例，1分者4例，重度鼻塞3例，中度鼻塞5例。對照組采用丙酸倍氯米松噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴三次，持續(xù)兩周后，第三周改為每天噴二次，第四周改為每天噴一次，療程為一個月；治療組采用左旋咪唑噴霧劑治療，每天噴鼻腔給藥噴一次，持續(xù)噴5天后，間隔2天不噴藥，然后再每天一次噴5天，再間隔2天，如此用藥一個月。
丙酸倍氯米松噴霧劑中，丙酸倍氯米松的劑量為50ug/0.14ml每噴左旋咪唑噴霧劑中，左旋咪唑的劑量為70ug/0.14ml每噴。
于用藥兩周和用藥一個月后復查，觀察鼻息肉大小、記分變化、鼻塞減輕程度以及有無副作用發(fā)生等。
(2)結果鼻息肉大小記分的改變對照組在治療一月后，鼻息肉均見明顯回縮，其中3分者治療結束后鼻息肉已越過鼻內孔，1分者有1例鼻息肉消失。治療組鼻息肉也都明顯回縮，3分者2例在治療結束時均回縮至下鼻甲上緣，2分者有1例、1分者有2例鼻息肉消失。
鼻塞癥狀的改善治療組和對照組中患者的鼻塞癥狀均有不同程度的改善。治療組的5例重度鼻塞中，有3例用藥1個月后嗅覺有所恢復；對照組的3例重度鼻塞中有1例用藥1個月后嗅覺有所恢復。治療組中鼻塞改善不明顯者2例，對照組中鼻塞改善不明顯者1例。
結論對于鼻息肉的藥物治療，國外多采用皮質類固醇的鼻腔噴霧或氣霧治療。采用左旋咪唑噴霧劑，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。實施例2左旋咪唑氣霧劑治療鼻息肉重復“實施例1”所述的實驗，除治療藥采用的是左旋米唑氣霧劑(劑量為70ug/0.14ml每噴)和觀察的病人病情和數(shù)量不同外，病人入組標準、治療方案、療效判斷標準均同“實施例1”，實驗結果與“實施例1”類似，即采用左旋咪唑氣霧劑治療鼻息肉，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。實施例3左旋咪唑滴鼻劑治療鼻息肉重復“實施例1”所述的實驗，除治療藥采用的是左旋米唑滴鼻劑(濃度為350ug/ml)、用藥方法為將噴霧劑的每噴改為每次滴鼻和觀察的病人病情和數(shù)量不同外，病人入組標準、治療方案、療效判斷標準均同“實施例1”，實驗結果與“實施例1”類似，即采用左旋咪唑滴鼻劑治療鼻息肉，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。實施例4左旋咪唑粉霧劑治療鼻息肉重復“實施例1”所述的實驗，除治療藥采用的是左旋米唑粉霧劑(劑量為每噴70ug)、觀察的病人病情和數(shù)量不同外，病人入組標準、治療方案、療效判斷標準均同“實施例1”，實驗結果與“實施例1”類似，即采用左旋咪唑粉霧劑治療鼻息肉，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。實施例5左旋咪唑噴霧劑治療鼻息肉復發(fā)一位65歲婦女，確診為多發(fā)性鼻息肉，采用功能性鼻內窺鏡手術將每個暴露的篩房息肉切除，術后10天，鼻息肉復發(fā)，再次行功能性鼻內窺鏡手術摘除復發(fā)的息肉。再過10大后復查，鼻息肉又復發(fā)。此時未再行手術治療，改用“實施例1”所述的左旋咪唑噴霧劑行鼻局部吸入治療，每天一次，持續(xù)5天，停藥2天后，再每天一次持續(xù)5天，復查，復發(fā)的鼻息肉變小。繼續(xù)同法使用左旋咪唑噴霧劑，10天后復查，鼻息肉消失。實施例6左旋咪唑氣霧劑治療鼻息肉復發(fā)一位成年男性，鼻息肉手術后復發(fā)，用“實施例2”所述的左旋咪唑氣霧劑行鼻局部吸入治療，每天一次，持續(xù)5天，停藥2天后，再每天一次持續(xù)5天，復查，復發(fā)的鼻息肉變小。繼續(xù)同法使用左旋咪唑噴霧劑，10天后復查，鼻息肉基本消失。實施例7左旋咪唑粉霧劑治療鼻息肉復發(fā)一位成年女性，鼻息肉手術后復發(fā)，用“實施例4”所述的左旋咪唑粉霧劑行鼻局部吸入治療，每天一次，持續(xù)5天，停藥2天后，再每天一次持續(xù)5天，復查，復發(fā)的鼻息肉變小。繼續(xù)同法使用左旋咪唑噴霧劑，10天后復查，鼻息肉基本消失。實施例8左旋咪唑滴鼻劑治療鼻息肉復發(fā)一位成年男性，鼻息肉手術后復發(fā)，用“實施例3”所述的左旋咪唑滴鼻劑行滴鼻治療，每天一次，持續(xù)5天，停藥2天后，再每天一次持續(xù)5天，復查，復發(fā)的鼻息肉變小。繼續(xù)同法使用左旋咪唑滴鼻劑，10天后復查，鼻息肉變小。
權利要求
1.將左旋咪唑作為有效成分制成的鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括①滴鼻劑；②噴霧劑；③氣霧劑；④粉霧劑。
2.將權利要求1所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑用作治療鼻息肉和鼻息肉病的藥物。
3.將權利要求1所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑用于治療鼻息肉和鼻息肉病。
4.在鼻息肉手術治療、激光治療等外科治療后，將權利要求1所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑用于防止鼻息肉復發(fā)。
5.將權利要求1所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑，用作在鼻息肉手術治療、激光治療等外科治療后防止鼻息肉復發(fā)的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用左旋咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑治療鼻息肉和鼻息肉病，并用于在手術治療、激光治療等手段治療鼻息肉后防止鼻息肉復發(fā)。
文檔編號A61P11/00GK1439369SQ02100690
公開日2003年9月3日 申請日期2002年2月22日 優(yōu)先權日2002年2月22日
發(fā)明者王鶴堯, 鄭文婕 申請人:王鶴堯, 鄭文婕