專利名稱：苯并噻吩衍生物、其制備方法以及應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的苯并噻吩衍生物、其鹽、溶劑化物、旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和多晶型物。 本發(fā)明還涉及制備所述苯并噻吩衍生物的方法，其相應的藥物組合物，及其在制備用于治療神經(jīng)病癥的藥物組合物中的應用。
本發(fā)明化合物可特別用于治療焦慮癥和/或抑郁癥，這是因為它們是具有雙重活性的抗抑郁劑抑制血清素再攝取以及對5-HT1A受體有親和性。
背景技術：
治療抑郁癥的藥物已經(jīng)存在了30多年。第一種單胺氧化酶抑制劑(MAO抑制劑)異丙煙肼和第一種三環(huán)類抗抑郁劑(TCA)丙咪嗪都是在二十世紀五十年代末上市的。第二代抗抑郁劑與傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁劑相比有了顯著改善，并且是不可逆的非特異性的MAO抑制劑。盡管如此，它們?nèi)匀痪哂懈弊饔?，并且更重要的是因其表現(xiàn)出療效的潛伏期太長而不被認為是最佳治療。
上市的最新一類抗抑郁劑是選擇性血清素再攝取抑制劑，其中比較有名的藥物是氟西汀(Lilly ES 433720)、帕羅西汀(Ferrosan，ES 422734)和舍曲林(Pfizer，ES 496443)。當與其它類型的血清素再攝取抑制劑例如三環(huán)類抗抑郁劑相比時，這類化合物呈現(xiàn)出高度結(jié)構(gòu)多樣性。盡管有結(jié)構(gòu)多樣性，但是這些化合物對血清素受體表現(xiàn)出高度選擇性。事實上，它們與α和β腎上腺素能、多巴胺能、組胺和毒蕈堿受體的結(jié)合并不很顯著。據(jù)假定，這可能是因為與導致其對相應的血清素受體有特異性和較強親和性的藥效基團有顯著的結(jié)構(gòu)類似。
血清素再攝取抑制劑的最常發(fā)生的不利作用是與胃腸道改變有關的不利作用。大多數(shù)血清素再攝取抑制劑還引起其它藥物的肝臟代謝被抑制，產(chǎn)生相應的藥效相互作用，同時還延遲了其抗抑郁作用的開始。
根據(jù)現(xiàn)有技術可以感覺到，必須繼續(xù)研究以開發(fā)出第三代抗抑郁劑。如果能被視為第三代抗抑郁劑，抗抑郁劑必須滿足下述四點要求1.較快地開始作用。
2.較寬的效力。
3.較少的副作用。
4.在劑量過多情形下較安全。
在這四點當中，第一點給抗抑郁劑的開發(fā)提出了最大挑戰(zhàn)，因為下述事實嚴重影響了抑郁癥患者藥物直至開始治療幾周后才開始產(chǎn)生療效。
用單胺再攝取抑制劑治療一個療程后疾病緩解延遲的原因似乎是由于突觸前5-HT1A受體的脫敏過程所致，這意味著直至這樣的脫敏發(fā)生血清素能緊張作用才減輕。
從中可以看出，除了抑制血清素再攝取以外，還包括迅速阻斷或脫敏血清素能5-HT1A自受體的抗抑郁治療將通過使血清素在血清素能末梢的濃度迅速提高來增強抗抑郁活性。在這方面，有人提出血清素再攝取抑制劑應當與5-HT1A受體的選擇性拮抗劑例如吲哚洛爾一起施用(Artigas F.和col.Arch.Gen.Psychiatry，51，248-251(1994)；Blier P.和col.，J.Clin.Pharmacol.15，217-222(1995))，以促進該抗抑郁作用更快地開始。這個理論已引導研究人員假設，加上阻斷5-HT1A自受體的產(chǎn)品可能會阻止負反饋系統(tǒng)的開啟，并且增強血清素再攝取抑制劑的作用。
在Lilly的專利(EP 687472)中，公開了通過將血清素再攝取抑制劑與選擇性5-HT1A受體拮抗劑聯(lián)合使用來提高一些腦神經(jīng)遞質(zhì)(血清素屬于其中之一)的利用度，從而提高血清素再攝取抑制劑的作用。
因此希望獲得具有雙重活性的化合物，即具有對5-HT1A受體的親和性的血清素再攝取抑制劑。
最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有這種雙重活性，并因此可用于治療抑郁癥的新的苯并噻吩衍生物。
在本說明書中已要求保護與本文描述的化合物有某些類似性的化合物。
一方面，專利WO 9616052和WO 9615792描述了下述通式所示的化合物 其中Z是N或CH，且Ar1是苯并噻吩環(huán)。
在這些化合物中，芳環(huán)(Ar2)不是直接連接在其中Z＝N的哌嗪環(huán)上，而是通過間隔臂X(CH2、CO等)與哌嗪環(huán)相連。
另一方面，專利DE 2360545描述了包括下述化合物在內(nèi)的哌嗪化合物 與前面所述的專利中一樣，在該苯并噻吩衍生物中，哌嗪環(huán)不是直接連接在芳環(huán)上，而是經(jīng)由間隔臂元件，在該專利中是C＝O基團連接在芳環(huán)上。
本申請人的專利WO 9902516描述了下述通式所示的噻吩和苯并噻吩化合物
其中R4和R5獨立地代表各種取代基，或者可以一起形成與苯基環(huán)稠合的苯環(huán)。
本發(fā)明公開了新的苯并噻吩衍生物，所述化合物除了保持對5-HT1A受體的高親和性以外，還具有較強的血清素再攝取抑制作用。
本發(fā)明描述本發(fā)明的目的是通式(I)新的苯并噻吩衍生物、其可藥用鹽或溶劑化物、或其任何幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或多晶型物 其中·n是1、2或3；·Z是C＝O或-CHOH；·R1是H、C1-C6烷基、鹵素、-OR2、硝基、氰基、-NR3R4、-COR2、-CO2R2、-O-COR2、-SO2NR3R4、-SO2R2、SR2或-CONR3R4；·R2是H、C1-C6烷基或苯基；·R3和R4是彼此獨立的，并代表H、C1-C6烷基或苯基，或者R3與R4一起形成嗎啉、硫代嗎啉或哌嗪環(huán)；·Ar是可選被取代的二環(huán)系，由具有5、6或7個環(huán)原子，飽和或不飽和的，含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的苯并稠合雜環(huán)形成。
在本發(fā)明中，術語“可藥用溶劑化物”是指水合物或C1-C6醇的溶劑化物。
在本發(fā)明中，術語“可藥用鹽”包括同無機酸和有機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽和琥珀酸鹽等。當鹽是用式I化合物與二羧酸形成的時，鹽可含有1-2摩爾式(I)化合物/摩爾酸。
術語“旋光異構(gòu)體”包括當Z代表-CHOH時的旋光異構(gòu)體(R和S)及其對映體混合物。
令人驚奇的是，本發(fā)明化合物對血清素再攝取的抑制作用比WO9902516-本申請最接近的現(xiàn)有技術—中描述的化合物強，同時保持著相同數(shù)量級的對5-HT1A受體的親和性。
有利地，其中雜原子的數(shù)目是1或2的通式(I)化合物是優(yōu)選的。
同樣，Ar優(yōu)選為 其中·m是0、1或2；·W1是CH或N；·W2和W3相同或不同，并獨立地為CH、CH2或N；·X是N、O或S；·R5是H、C1-C6烷基、被羥基或鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、-OR6、硝基、氰基、-NR7R8、-COR6、-CO2R6、-SO2NR7R8、-SO2R6、-SR6或-CONR7R8；·R6is H、C1-C6烷基、或苯基；·R7和R8彼此獨立，并代表H、C1-C6烷基或苯基，或者R7與R8一起形成嗎啉、硫代嗎啉或哌嗪環(huán)。
n優(yōu)選為2。
R1優(yōu)選為鹵素、NO2、OH、H或CH3。
優(yōu)選的化合物選自-1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧(benzodioxyn)-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮-1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹哪啶-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹哪啶-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-6-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本發(fā)明的目的還包括制備通式(I)化合物、其可藥用鹽或溶劑化物的方法。
制備通式(I)化合物、其可藥用鹽或溶劑化物的方法，其特征在于，所述方法包括在惰性溶劑和有機堿或無機堿存在下，將通式(II)化合物的Hal基團與通式(III)合適的哌嗪化合物進行取代反應 其中·n、R1和Ar含義如上述定義，·Hal代表鹵素，·Z1代表C＝O或CHOR9，·R9代表H或醇保護基；然后如果需要的話，進行一個或多個下述可選步驟-將一種通式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種通式(I)化合物；-除去任何保護基；-制備通式(I)化合物的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
根據(jù)所述方法，可制得其中Z是酮C＝O的通式(Ia)化合物和其中Z＝CHOH的通式(Ib)化合物。
該反應是在惰性溶劑中于堿存在下進行。有利起見，所述惰性溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯或二甲基甲酰胺，且所述有機堿或無機堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺和二異丙基胺。
其中Z1＝C＝O的式(II)化合物可依據(jù)本文描述的方法制得-當n＝1時，用可選取代的乙?；讲b]噻吩作為原料(Majumdar，K.C.和Thiagarajan，B.S.；Int.J.Sulphur Chem.；A；2；n°2，(1972)93-103)-當n＝2或3時，在三氯化鋁存在下，將可選取代的苯并噻吩與鹵代烷基鹵化物(Hal-(CH2)n-C(O)Hal)反應(WO 9902516)。
其中Z1＝CHOR9的式(II)化合物可這樣制得按照文獻中描述的還原酮的常規(guī)方法，將相應的酮還原，然后可選進行醇保護步驟。
式III哌嗪化合物可依據(jù)文獻中描述的方法制得。例如
-1-(2-喹啉基)-哌嗪(Quipazine)是用US 4487773中描述的方法制得的。
-1-(3-喹啉基)-哌嗪是按照專利EP 802173中描述的方法制得的。
-1-(4-喹啉基)-哌嗪是用M.D.Abel等人的J.Het.Chem.(1996)415中描述的方法制得的。
-1-(5-喹啉基)-哌嗪是用EP 279598中描述的方法制得的。
-1-(6-喹啉基)-哌嗪、1-(8-喹啉基)-哌嗪和1-(2-甲基喹啉基)-哌嗪是按照類似于制備1-(5-喹啉基)-哌嗪的方法，分別用6-氨基喹啉、8-氨基喹啉和2-甲基-8-氨基喹啉作為原料制得的。
-吲哚-4-基-哌嗪是用WO 9533725中描述的方法制得的。
-羧酸4-(1-哌嗪基)吲哚-2-乙酯是用類似于WO 9415919中描述的制備相應的金屬酯的方法制得的。同樣，羧酸6-(1-哌嗪基)吲哚-2-乙酯是用羧酸6-氨基吲哚-2-乙酯作為原料制得的。
-1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)-哌嗪是用J.L.Peglion等人的方法(J.Med.Chem.，(1995)38，4044-4055)制得的。
-1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-6-基)-哌嗪是按照類似于上述的方法，用6-氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷制得的。
-1-(3，4-二氫-2H[1.5]-苯并二氧雜環(huán)庚烯(ben zodioxepin)-6-基)哌嗪是用Wijngaarden J.等人在J.Med.Chem.(1988)31，1934-1940中描述的方法制得的。
-1-(苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-4-基)-哌嗪是按照類似于上述制備哌嗪的方法，由4-苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基胺制得的。
除了使用上述方法制備它們以外，還可以通過將通式(Ia)酮還原來制備通式(Ib)醇。
通式(Ib)醇衍生物 可這樣制得，將酮(Ia)還原 其中n、R1和Ar具有上述含義，所述還原是這樣進行的a)在惰性溶劑中，在還原劑存在下，于-20℃-200℃溫度下進行還原；或者b)通過催化氫化進行還原；然后如果需要的話，進行一個或多個下述可選步驟-將一種通式(Ib)化合物轉(zhuǎn)化成另一種通式(Ib)化合物；-除去任何保護基；-制備通式(Ib)化合物的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
優(yōu)選地，所述還原劑是金屬氫化物例如硼氫化鈉，所述溶劑是醇，優(yōu)選甲醇或乙醇。
還優(yōu)選的是，反應溫度為從-20℃到醇的回流溫度之間，在回流溫度進行反應是有利的。
同樣，根據(jù)R1的值，在某些情況下，該還原反應可通過酯交換或水解反應來完成。
制備通式(I)化合物的第三種方法包括，使用文獻中描述的方法將通式(I)化合物中的取代基轉(zhuǎn)化成不同的取代基，由此提供在結(jié)構(gòu)上與通式(I)相應的不同化合物。
這類轉(zhuǎn)化的一個實例是如下所述通過文獻中描述的方法將芳環(huán)上的NO2還原成胺基。 NO2的還原可通過在催化劑例如Pd/C或阮內(nèi)鎳存在下氫化來進行。
當Z＝CHOH時，NO2基的還原反應可用hydracin和阮內(nèi)鎳進行。
如果適當?shù)脑?，可使用常?guī)化學方法制得作為單獨異構(gòu)體的異構(gòu)形式的通式(I)化合物或其可藥用鹽。
通式(I)化合物可以以自身的形式給藥，或者在還包含可藥用賦形劑的藥物組合物中給藥。
因此，本發(fā)明還有一個目的是用于治療神經(jīng)病癥的藥物組合物，其中包含治療活性量的通式(I)化合物、其可藥用鹽或溶劑化物、或其任何幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或多晶型物和適當量的可藥用載體。
本發(fā)明組合物優(yōu)選是口服組合物，但是它們也可以呈其它給藥形式例如可注射的或通過透皮吸收施用的組合物。
片劑和膠囊是優(yōu)選的給藥形式，但是也可使用其它形式例如在藥袋中的粉劑。
依據(jù)常規(guī)制藥生產(chǎn)，賦形劑可包括稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、香料或其它常規(guī)輔助劑。
典型的賦形劑包括例如微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉。
通式(I)化合物起血清素再攝取抑制劑的作用，并且表現(xiàn)出對5-HT1A受體的親和性，因此可用于治療神經(jīng)病癥例如抑郁癥、精神病、焦慮癥、恐慌發(fā)作、強迫觀念與行為病癥和營養(yǎng)障礙。
因此，本發(fā)明另一個目的是用作血清素再攝取抑制劑和5-HT1A受體拮抗劑或激動劑的通式(I)化合物、其可藥用鹽或溶劑化物、或其任何幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或多晶型物。
本發(fā)明另一個目的是利用通式(I)化合物、其可藥用鹽或溶劑化物、或其任何幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或多晶型物制備用于治療神經(jīng)病癥例如抑郁癥、精神病、焦慮癥、恐慌發(fā)作、強迫觀念與行為病癥和飲食障礙的藥物。
實驗部分提供下述實施例以對本發(fā)明進行非限制性解釋合成實施例方法A實施例11-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽將1.7g如EN 2128266中所述制得的(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-1-酮(7×10-3mol)與1.5g 1-(8-喹啉基)-哌嗪(7×10-3mol)和0.97g(7×10-3mol)碳酸氫鉀在50ml THF中反應?；亓鲾嚢?4小時后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去THF，通過硅膠色譜純化殘余物。用CH2Cl2/EtOH 95/5提取，獲得了產(chǎn)物，通過在2-丙醇中攪拌讓其固化。由此獲得了1.4g(產(chǎn)率為50％)固體，將其溶解在丙酮中，通過用HCl(c)處理來沉淀出鹽酸鹽。
M.p.215-217℃IR(KBr)(cm-1)1673(s，C＝O).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)3.38(b.s.，12H，CH2-s)；7.19(d，1H，H3′，J＝7.02)；7.36-7.60(m，4H，H5′+H6′+H7′+H6)；8.18(c，2H，H4+H7)；8.33(d，1H，H4′，J＝8.27)；8.88(d，1H，H2′，J＝2.95)；9.22(s，1H，H2)；11.34(b.s.，1H，HCl).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)255(1)，213(11)，206(51)，179(100)，157(23).
按照實施例1中描述的方法，將1-(喹啉基)-哌嗪與相應的哌嗪反應，制得了下列產(chǎn)物實施例21-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹哪啶-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮二鹽酸鹽M.p.230-232℃IR(KBr)(cm-1)1662(s，C＝O).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)2.63(s，3H，CH3)；2.72(d，4H，N1(CH2)2)；2.82(d，2H，COCH2CH2)；3.29(t，6H，N4(CH2)2+COCH2)；7.36-7.88(m，5H，奎哪啶)；8.16-8.28(m，1H，H6)；8.32(dd，1H，H7，JF7＝5.84)；8.71(d，1H，H4，JF4＝7.94)；9.27(s，1H，H2)；11.56(b.s.，2H，HCl).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)206(52)，179(100)，171(45)，143(40).
實施例31-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮鹽酸鹽M.p.191-193℃IR(KBr)(cm-1)1668(s，C＝O).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)3.05(t，4H，N1(CH2)2)；3.23(t，2H，COCH2CH2)；3.60(t，4H，N4(CH2)2)3.72(t，2H，COCH2)；4.24(b.s.，4H，O(CH2)2)；6.55(d，2H，H6′+H8′)；6.76(t，1H，H7′)；7.40(ddd，1H，H6，J67＝8.94，J46＝2.5)；8.18(c，1H，H7)； 8.30(dd，1H，H4，JF4＝10.7)；9.20(s，1H，H2)；10.83(b.s.，1H，HCl).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)247(1)，233(2)，220(29)，206(30)，178(100).
實施例41-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮M.p.76-78℃IR(KBr)(cm-1)3397(m，NH)；1661(s，C＝O).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)2.69(b.s.，4H，N1(CH2)2)；2.83(t，2H，COCH2CH2)；3.10(b.s.，4H，N4(CH2)2)；3.31(t，2H，COCH2CH2)；6.41(t，2H，H3′+H5′)；6.97(q，2H，H6′+H7′)；7.33(c，1H，H2′)；7.80(d，1H，H6，J67＝8.00)；8.12(c，1H，H7)，8.30(d，1H，H4，JF4＝10.7)；9.13(s，1H，H2)；10.98(s，1H，NH).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)213(7)，206(50)，201(49)，179(100)，159(88).
實施例51-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(6-亞丙二氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮IR(KBr)(cm-1)1670(s，C＝O).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.20(q，2H，CH2)；2.73(t，4H，N1(CH2)2)；2.95(t，2H，COCH2CH2)；3.09(t，4H，N4(CH2)2)；3.25(t，2H，COCH2)；4.25(q，4H，O-(CH2)2-0)，6.63(t，2H，H9+H7)，6.84(t，1H，H8)，7.20(dd，1H，H6，J67＝8.44，J46＝2.5)；7.79(c，1H，H7)；8.41(s，1H，H2)；8.48(dd，1H，H4JF4＝10.76).
實施例61-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(4-亞甲二氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮
M.p.84-86℃IR(KBr)(cm-1)1667(s，C＝O).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)2.68(t，4H，N1(CH2)2)；2.92(t，2H，COCH2CH2)；3.19(t，6H，COCH2+N4(CH2)2)；5.91(s，2H，O-CH2-O)，6.46(c，2H，H5+H7)，6.75(t，1H，H6)，7.20(ddd，1H，H6，J67＝8.44，J46＝2.5)；7.77(c，1H，H7)；8.37(s，1H，H2)；8.46(dd，1H，H4JF4＝10.76).
實施例71-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮二鹽酸鹽按照實施例1中描述的方法，使用1.5g(6.7mmol)(苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-1-酮和1.4g(6.7mmol)1-(8-喹啉基)-哌嗪作為原料，制得了1.3g游離堿形式的產(chǎn)物(產(chǎn)率為50％)。
將所獲得的產(chǎn)物溶解在丙酮中，通過加入HCl(c)將其作為二鹽酸鹽沉淀出來。
M.p.150-152℃IR(KBr)(cm-1)1658(s，C＝O).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)3.38(b.s.，12H，CH2-s)；7.24(t，1H，H3′)；7.41-7.63(m，4H，H4′+H5′+H6′+H7′)；8.35-8.55(m，2H，H5+H6)；8.68(d，1H，H4，J45＝7.15)；8.70(d，1H，H7，J67＝8.7)；8.71(dd，1H，H2′)；9.15(s，1H，H2)；9.35(s，2H，HCl).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)401(M+，1)，213(15)，188(53)，161(100).
按照實施例7中描述的方法，用相應的哌嗪代替1-(8-喹啉基)-哌嗪，制得了下列產(chǎn)物實施例81-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹哪啶-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮二鹽酸鹽M.p.199-201℃IR(KBr)(cm-1)1663(s，C＝O).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)2.86(s，3H，CH3)；3.28-3.96(m，12H，CH2-s)；7.41-7.73(m，6H，H3′+H5′+H5+H6+H6′+H7′)；8.11(c，1H，H4′)；8.50(d，1H，H4，J45＝8.04)；8.61(t，1H，H7)；9.15(s，1H，H2)；11.39(b.s.，2H，HCl).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)227(29)，188(44)，171(95)，161(78)，143(100).
實施例91-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮二鹽酸鹽M.p.183-185℃IR(KBr)(cm-1)1664(s，C＝O).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)3.11(t，6H，N1(CH2)3)；3.55(t，4H，N4(CH2)2)3.76(d，2H，COCH2)；4.28(d，4H，O(CH2)2)；6.53(d，2H，H6′+H8′)；6.76(t，1H，H7′)；7.43-7.57(m，2H，H5+H6)；8.10(dd，1H，H4，J45＝8.3，J46＝1.4)；8.61(dd，1H，H7，J67＝8.90，J57＝1.5)；9.13(s，1H，H2)；11.38(b.s.，2H，HCl).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)220(34)，188(32)，178(100)，161(64)，149(5).
實施例101-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮
M.p.83-85℃IR(KBr)(cm-1)3397(m，NH)；1661(s，C＝O).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)2.69(b.s.，4H，N1(CH2)2)；2.83(t，2H，COCH2CH2)；3.10(b.s.，4H，N4(CH2)2)；3.31(t，2H，COCH2CH2)；6.41(t，2H，H3′+H5′)；6.91-7.04(m，2H，H5+H6)；7.24(t，1H，H2′)；7.43-7.56(m，2H，H6′+H7′)；8.10(dd，1H，H4，J45＝8.3，J46＝1.7)；8.65(d，1H，H7，J76＝8.1)；9.06(s，1H，H2)；11.03(s，1H，NH).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)389(M+，1)，201(51)，188(48)，161(90)，159(100)，144(18).
實施例111-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.92(b.s.，4H，哌嗪)；3.04(t，2H)；3.14(b.s.，4H，哌嗪)；3.30(t.2H)；7.12(d，1H)；7.38-7.64(m，4H)；7.80-7.92(m，2H)；8.37(s，1H)；8.52(d，1H)；8.79(d，1H)；8.90(d，1H).
實施例121-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧-6-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.68(b.s.，4H，哌嗪)；2.94(t，2H，CH2)；3.10(b.s.，4H，哌嗪)；3.24(t，2H，CH2)；4.22(b.s.，4H，苯并二氧己烷)；6.42-6.46(m，2H)；6.79(d，1H)；7.39-7.56(m，2H)；7.86(d，1H)；8.34(s，1H)；8.78(d，1H).
實施例131-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(3，4-二氫-2H-苯并[b]-[1，4]二氧雜環(huán)庚烯-6-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.10(t，2H，CH2)；2.78(b.s.，4H，哌嗪)；2.98(t，2H，CH2)；3.08(b.s.，4H，哌嗪)；3.24(t，2H，CH2)，4.20-4.34(m，4H，苯并二氧雜庚烯)；6.58-6.70(m，2H)；6.82(t，1H)；7.38-7.56(m，2H)；7.84(d，1H)；8.37(s，1H)；8.79(d，1H).
實施例141-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮M.p.92-96℃IR(KBr)(cm-1)1664(s，C＝O).
1H-NMR(CDCl3.200MHz)δ(ppm)2.66(t，4H，N4(CH2)2)；2.94(t，2H，N1(CH2))；3.25(t，2H，CO-CH2)；3.76(t，4H，N1(CH2)2)；6.96(d，1H，H3′，J＝7.9Hz)；7.21-7.25(m，1H，H6′)；7.41-7.56(m，4H，H5+H6+H5′+H7′)；7.68(d，1H，H4′)；7.85-7.90(m，2H，H7+H8′)；8.33(s，1H，H2)；8.74(d，1H，H4).
實施例151-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮M.p.134-136℃IR(KBr)(cm-1)1615(s，C＝O).
1H-NMR(CDCl3，.200MHz)δ(ppm)2.81-2.85(m，4H，N4(CH2)2)；3.02(t，2H，CO-(CH2))；3.24-3.32(m，6H，N1(CH2)3)；6.84(d，1H，H3′，J＝4.9Hz)；7.43-7.51(m，3H，H5+H6+H6′)；7.65(t，1H，，H7′)；7.85(t，1H，H7)；7.99-8.06(m，2H，H5′+H8′)；8.35(s，1H，H2)；8.71-8.79(m，2H，H2′+H4).
實施例161-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮M.p.112-114℃
IR(KBr)(cm-1)1665(s，C＝O).
1H-NMR(CDCl3.200MHz)δ(ppm)2.75(t，4H，N4(CH2)2)；2.96(t，2H，CO-CH2))；3.21-3.36(m，6H，N1(CH2)3)；7.31(d，1H，H4′，J＝1.9Hz)；7.37-7.53(m，4H，H5+H6+H6′+H8′)；7.65(dd，1H，H5′，J＝6Hz；J′＝2Hz)；7.86(d，1H，H7′)；7.97(d，1H，H7，J＝8Hz)；8，32(s，1H，H2)；8.74(s，1H，H2′)；8.78(d，1H，H4).
實施例171-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-喹啉-6-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.78(b.s.，4H，哌嗪)；2.98(t，2H，CH2)；3.22-3.40(m，6H，4H piperazine +CH2)；7.01(d，1H)；7.24-7.56(m，4H)；7.82-8.04(m，3H)；8.38(s，1H)；8.70-8.80(m，2H).
實施例186-[4-(3-苯并[b]噻吩-3-基-氧代-丙基)-哌嗪-1-基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)1.42(t，3H，CH3)；2.80(b.s.，4H，哌嗪)；3.00(t，2H，CH2)；3.22-3.36(m，6H，4H哌嗪+CH2)；4.41(q，2H，CH2)；6.58(d，1H)；7.02(d，1H)；7.08-7.14(m，2H)；7.39-7.56(m，2H)；7.86(d，1H)；8.37(s，1H)；8.79(d，1H)；9.02(b.s.，1H，NH).
實施例194-[4-(3-苯并[b]噻吩-3-基-氧代-丙基)-哌嗪-1-基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)1.39(t，3H，CH3)；2.70(b.s.，4H，哌嗪)；2.97(t，2H，CH2)；3.18-3.34(m，6H，4H哌嗪+CH2)；4.38(q，2H，CH2)；6.79(s，1H)；6.90(dd，1H)；7.12(d，1H)；7.38-7.56(m，3H)；7.86(d，1H)；8.36(s，1H)；8.79(d，1H)；8.81(b.s.，1H，NH).
實施例201-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮1.(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-1-酮在氮氣氛下，向溶解在36ml無水氯仿內(nèi)的900mg三氯化鋁中滴加1g(6.75mmol)5-甲基苯并[b]噻吩和0.6ml(6.75mmol)2-氯丙酰氯溶解在70ml無水氯仿中的溶液。反應24小時后，加入50ml HCl 1.5N，攪拌2小時，傾析，然后將有機相依次用稀的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將其用硫酸鈉干燥，除去溶劑，用二氧化硅柱純化，使用己烷/甲苯(90∶10)作為流動相(產(chǎn)率80％)。
M.p.100-102℃IR(KBr)(cm-1)1675(s，C＝O).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.61(s，3H，CH3)；3.46(c，2H，ClCH2)；3.46(c，2H，COCH2)；7.26(t，1H，H6)；7.75(d，1H，H7)；8.29(s，1H，H2)；8.59(s，1H，H4).
2. 1-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮按照實施例1中描述的方法，使用(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-1-酮和1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧-5-基)哌嗪作為原料，制得了本標題產(chǎn)物。
M.p.132-133℃IR(KBr)(cm-1)1673(s，C＝O).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.46(s，3H，CH3)；2.70(b.s.，4H，N1(CH2)2)；2.93(d，2H，COCH2CH2)；3.06(b.s.，4H，N4(CH2)2)3.18(d，2H，COCH2)；4.20-4.28(m，4H，O(CH2)2)；6.47-6.57(m，2H，H6′+H8′)；6.73(t，1H，H7′)；7.21(s，1H，H6)；7.69(d，1H，H7)；8.26(s，1H，H2)；8.54(s，1H，H4).
實施例211-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮1.(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-1-酮在氮氣氛下，向溶解在20m1無水氯仿內(nèi)的650mg AlCl3中滴加1g(5.58×10-3mol)5-硝基苯并[b]噻吩和0.65ml(6.64×10-3mol)2-氯丙酰氯化物溶解在40ml無水氯仿中的溶液。在室溫反應24小時，加入相同量的AlCl3和該所述酸性氯化物。反應48小時后，加入100ml HCl 1.5N，攪拌2小時，傾析，然后將有機相依次用稀的碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將其用硫酸鈉干燥，除去溶劑，用二氧化硅柱純化，使用己烷/甲苯(25∶75)作為流動相(產(chǎn)率80％)。
M.p.128℃IR(KBr)(cm-1)1670(s，C＝O)；1510，1335(s，NO2).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)3.51(t，2H，CH2C＝O)；3.98(t，2H，CH2Cl)；7.99(d，1H，H7)，8.29(dd，1H，H6)；8.49(s，1H，H2)；9.64(d，1H，H4).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)269(M+；17)；206(100).
2. 1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮按照實施例1中描述的方法，使用(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-1-酮和1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧-5-基)哌嗪作為原料，制得了本標題產(chǎn)物。
M，p.168-171℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.71(t，4H，N1(CH2)2)；2.93(t，2H，COCH2CH2)；3.06(t，4H，N4(CH2)2)3.23(t，2H，COCH2)；4.20(d，4H，O(CH2)2)；6.47-6.57(d，2H，H6′+H8′)；6.73(t，1H，H7′)；7.33(d，1H，H7)；8.22(dd，1H，H6，J67＝9.05，J46＝2.01)；8.18 8.46(s，1H，H2)，9.59(d，1H，H4，
J46＝1.94)；實施例223-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-酮按照上一實施例中描述的方法，使用4-哌嗪-1-基-1H-吲哚作為哌嗪原料，制得了本標題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.80(b.s.，4H，哌嗪)；3.01(t，2H，CH2)；3.22-3.36(m，6H，4H哌嗪+CH2)；6.54-6.60(m，2H)；7.02-7.16(m，3H)；7.88(d，1H)；8.22-8.32(m，2H)；8.50(s，1H)；9.62(d，1H).
實施例231-(5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮1. 5-乙酰氧基苯并[b]噻吩向在5ml苯內(nèi)的450mg 5-羥基苯并[b]噻吩(3×10-3mol)中分三次加入1ml Ac2O，同時回流。在2小時后(根據(jù)T.L.C.，用甲苯作為流動相)，除去溶劑，用冷的乙醇洗滌固體。產(chǎn)率85％。
M.p.68℃IR(KBr)(cm-1)1735(s，C＝O)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.27(s，3H，CH3)；7.00(dd，1H，H6)；7.23(d；1H，H2)；7.43(d，1H，H3)；7.47(d；1H，H4)；7.78(d，1H，H7).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)192(M+.17)；150(100).
2.(5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-1-酮在氮氣氛下，向溶解在25ml無水氯仿內(nèi)的1.04g三氯化鋁中滴加1.5g(7.81mmol)5-乙酰氧基苯并[b]噻吩和1ml(7.81mmol)2-氯丙酰氯化物溶解在50ml無水氯仿中的溶液。反應24小時后，滴加0.5ml硫酸和7.5ml水。將其攪拌，用二氯甲烷萃取。將其用硫酸鈉干燥，除去溶劑，用二氧化硅柱純化，使用己烷/甲苯(25∶75)作為流動相(產(chǎn)率43％)。
1H-NMR(CDCl3.200MHz)δ(ppm)2.33(s，3H，CH3)；3.08(t，2H，ClCH2)；3.88(t，2H，COCH2)；7.17(dd，1H，H7，J67＝8.64)；7.83(d，1H，H6，J67＝8.61)；8.34(s，1H，H2)；8.48(d，1H，H4，J46＝2.2).
3. 1-(5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧(benzodioxin)-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮按照實施例1中描述的方法，用(5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-基)-3-氯丙-1-酮和1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧-5-基)哌嗪作為原料，制得了本標題產(chǎn)物。
M.p.106-109℃IR(KBr)(cm-1)1261(s，Ar-O)；1660(s，C＝O)；1757(s，O-C＝O).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.30(s，3H，CH3)；2.72(b.s.，4H，CH2)；2.92(t，2H，CH2)；3.07(b.s.，4H，CH2)；3.20(t，2H，CH2)；4.24(d，4H，OCH2)；6.48-6.57(m，2H，H5，+H7，)；6.74(t，1H，H6，)；7.14(d，1H，H6)；7.80(d，1H，H7)；8.33(s，1H，H2)；8.46(s，1H，H4).
實施例241-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮按照實施例1中描述的方法，使用1-苯并[b]噻吩-3-基-2-溴乙酮和4-哌嗪-1-基-1H-吲哚作為原料，制得了本標題產(chǎn)物。
M.p.(作為鹽酸鹽)297-300℃IR(KBr)(cm-1)3360(m，NH)，1672(s，C＝O).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.69(t，4H，N1(CH2)2)；3.44(t，4H，N4(CH2)2)3.85(s，2H，COCH2)；6.53-6.62(m，2H，H3′+H5′)；7.08-7.16(m，2H，H6′+H7′)；7.44-7.50(m，2H，H5+H6)；7.87(d，1H，H2′)；8.17(b.s.，1H，H4)；8.78(d，1H，H7+H2)實施例251-苯并[b]噻吩-3-基-3-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮按照實施例1中描述的方法，使用1-苯并[b]噻吩-3-基-3-氯-1-丙酮和1-(7-苯并呋喃基)哌嗪作為原料，制得了本標題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz，δppm)8.78(d，1H)；8.35(s，1H)；7.84(d，1H)；7.54-7.38(m，2H)；6.84-6.68(m，3H)；4.60(t，2H，OCH2)；3.36-3.10(m，8H)；2.98(t，2H)；2.80-2.70(m，4H)IR2820cm-1，1670cm-1，1490cm-1，1460cm-1實施例261-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-苯并[b]噻吩-5-基-哌嗪-1-基)丙-1-酮按照實施例1中描述的方法，使用1-苯并[b]噻吩-3-基-3-氯-1-丙酮和1-(5-苯并噻吩基)哌嗪作為原料，制得了本標題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.78(b.s.，4H，CH2)；3.00(t，2H，CH2)3.26(b.s.，4H，CH2)；7.07(d，1H，H6′)；7.21-7.30(m，4H，H2′+H3′+H6′+H7′)；7.68-7.75(m，2H，H5+H6)；7.70
(d，1H，H4)；8.35(s，1H，H2)；8.77(d，1H，H4)IR(KBr)(cm-1)1656(s，C＝O).
方法B一般步驟向溶解在冷卻至0℃的50ml甲醇內(nèi)的4mmol實施例1-26的酮中滴加4.2mmol硼氫化鈉溶解在1.4ml水和0.14ml NaOH 2N中的溶液。
將其加熱回流6-8小時，并在室溫放置過夜。
加入0.28ml HCl 1N，如果產(chǎn)物沉淀出來，將其過濾。
如果沒有沉淀，將其濃縮至干，并將殘余物在CH2Cl2/H2O之間分配。將有機相在2-丙醇中干燥10-15分鐘，過濾出沉淀的固體，或者將其通過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/MeOH 90/10洗脫。
為了制備相應的鹽酸鹽，一旦產(chǎn)物被分離出來并沉淀，即將其溶解在混合物中，攪拌，并加入1當量HCl(c)。將該混合物攪拌直至沉淀出鹽酸鹽，然后將該沉淀過濾并干燥。
按照該一般方法，獲得了下列產(chǎn)物實施例271-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例1中合成的酮作為原料制得的。
M.p.89-91℃IR(KBr)(cm-1)3102(w，OH).
1H-NMR(DMSO-d6.200 MHz)δ(ppm)2.52(t，2H，CH2CHOH)；3.37(b.s.，12H，CH2-s)；5.03(t，1H，CHOH)，5.66(b.s.，1H，OH)；7.09(t，2H，H6+H7)；7.19(t，1H，H3′)；7.23-7.28(m，3H，H5′+H6′+H7′)；7.68(s，1H，H2)；7.97(c，1H，H4′)；8.26(d，1H，H4，J＝7.40)；8.82(d，1H，H2′).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)421(M+，11)，278(2)，264(2)，157(100)，129(49).
實施例281-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例3中合成的酮作為原料制得的。
M.p.147-150℃IR(KBr)(cm-1)3360(w，OH).
1H-NMR(CDCl3.200MHz)δ(ppm)2.05(q，2H，CHOHCH2)；2.64(m，6H，N1(CH2)3)；3.13(b.s.，4H，N4(CH2)2)；4.24(d，2H，2He，J＝5.6)；4.30(d，2H，Ha，J＝13.6)；5.25(t，1H，CHOH)；6.55(c，2H，H6′+H8′)；6.77(t，1H，H7′)；6.98-7.13(m，2H，H6+H4)；7.44(s，1H，H2)；7.75(c，1H，H7).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)428(M+，13)，233(94)，178(100)，164(34)，133(44).
實施例291-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例4中合成的酮作為原料制得的。
M.p.170-173℃IR(KBr)(cm-1)3414(w，OH).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)1.99(d，2H，CHOHCH2)；2.55(d，6H，N1(CH2)3)；2.55(b.s.，4H，N4(CH2)2)；5.02(s，1H，CHOH)；5.64(b.s.，1H，OH)；6.41(t，2H，H3′+H5′)；6.98(t，3H，H2′+H6′+H7′)；7.29(s，1H，H2)；7.69(d，1H，H4，JF7＝4.92)；7.76(d，1H，H6，J46＝2.48)；8.01(t，1H，H7).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)409(M+)，228(25)，214(100)，157(16).
實施例301-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹哪啶-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例2中合成的酮作為原料制得的。
M.p.148-150℃IR(KBr)(cm-1)3414(w，OH).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.37(t，2H，CHOHCH2)；2.94(s，3H，CH3)；3.38(b.s.，6H，N1(CH2)3)；3.76(t，4H，N4(CH2)2)；5.11(t，1H，CHOH)；7.37-7.45(m，2H，H6′+H7′)；7.54-7.85(m，5H，H6+H7+H5′+H4′+H2)；7.97-8.07(m，1H，H4)；8.67(d，1H，H3′)； 12.21(b.s.，1H，OH).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)435(M+，6)，278(2)，197(13)，184(17)，171(100)，158(28).
實施例311-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(6-亞丙二氧基苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例5中合成的酮作為原料制得的。
M.p.125-127℃IR(KBr)(cm-1)3414(m，OH).
1H-NMR(CDCl3.200MHz)δ(ppm)2.03(q，2H，CH2)；2.17(t，2H，CHOHCH2)；2.64-2.80(m，6H，N1(CH2)3)；3.09(b.s.，4H，N4(CH2)2)；4.23(q，4H，O-(CH2)2-O)，5.23(t，1H，CHOH)；
6.55-6.66(m，2H，H9+H7)，6.81(t，1H，H8)，7.06(ddd，1H，H6，J67＝8.44，J46＝2.5)；7.42-7.48(m，2H，H2+H7)；7.73(c，1H，H4).
實施例321-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(4-亞甲二氧基-苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例6中合成的酮作為原料制得的。
M.p.147-149℃IR(KBr)(cm-1)3415(m，OH)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.00-2.09(m，2H，CHOHCH2)；2.64-2.87(m，6H，N1(CH2)3)；3.24(t，4H，N4(CH2)2)；5.24(t，1H，CHOH)；5.92(s，2H，O-CH2-O)，6.47(c，2H，H5+H7)，6.77(t，1H，H6)，7.09(ddd，1H，H6，J67＝8.44，J46＝2.5)；7.44-7.50(m，2H，H2+H7)；7.75(c，1H，H4).
實施例331-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例7中合成的酮作為原料制得的。
M.p.169-170℃IR(KBr)(cm-1)3414(w，OH).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)2.13(t，2H，CH2CHOH)；3.39(b.s.，12H，CH2-s)；5.11(t，1H，CHOH)，7.40(q，2H，H3′+H4′)；7.58(d，1H，H5′，J＝7.34)；7.72(t，2H，H6′+H7′)；7.86(t，2H，H5+H6)；8.04(q，2H，H7+H4)；9.08(d，1H，H2′)；9.33(s，1H，H2)；10.23(b.s.，1H，HCl)；11.19(b.s.，1H，OH).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)403(M+，13)，260(2)，246(4)，170(34)，157(100)，129(58).
實施例341-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例9中合成的酮作為原料制得的。
M.p.151-153℃IR(KBr)(cm-1)3414(w，OH).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.08(b.s.，2H，CHOHCH2)；2.73(b.s.，6H，N1(CH2)3)；3.12(b.s.，4H，N4(CH2)2)；4.26(d，4H，O-CH2-CH2-O)；5.33(b.s.，1H，CHOH)；6.54(t，2H，H6′+H8′)；6.77(t，1H，H7′)；7.33(t，2H，H5+H6)；7.41(s，1H，H2)；7.78(d，1H，H4+H7，J＝7.60).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)410(M+，4)，247(16)，233(74)，178(100).
實施例351-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例10中合成的酮作為原料制得的。
M.p.＞300℃IR(KBr)(cm-1)3396(w，OH).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)2.00(t，2H，CHOHCH2)；2.55(t，6H，N1(CH2)3)；3.28(b.s.，4H，N4(CH2)2)；5.33(d，1H，CHOH)；5.62(b.s.，1H，OH)；6.42(t，2H，H3′+H5′)；6.99(q，2H，H6+H5)；7.23-7.43(m，3H，H2′+H6′+H7′)；7.57(s，1H，
H2)；7.96(q，2H，H4+H7)；10.42(b.s.，1H，HCl).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)391(M+，34)，228(18)，214(100)，159(5).
實施例361-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹哪啶-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例8中合成的酮作為原料制得的。
M.p.138-142℃IR(KBr)(cm-1)3358(w，OH).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)2.37(t，2H，CHOHCH2)；2.94(s，3H，CH3)；3.38(b.s.，6H，N1(CH2)3)；3.76(t，4H，N4(CH2)2)；5.11(t，1H，CHOH)；7.37-7.45(m，2H，H6′+H7′)；7.54-7.85(m，5H，H6+H5+H5′+H4′+H2)；7.97-8.07(m，2H，H4+H7)；8.67(d，1H，H3′，J＝8.22)；10.48(b.s.，1H，HCl)；12.21(b.s.，1H，OH).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)241(3)，171(100)，143(55).
實施例371-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例11中合成的酮作為原料制得的。
M.p.127-129℃IR(KBr)(cm-1)3358(w，OH).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)2.00(d，2H，CH2CHOH)；2.60(t，6H，N1(CH2)3)；3.02(s，4H，N4(CH2)2)；5.08(t，1H，CHOH)，5.62(b.s.，1H，OH)；7.15(d，1H，H4′)；7.21-7.43(m，3H，H5+H6+H7′)；7.46-4.88(m，3H，H2′+H3′+H6′)；7.8 9-7.98(m，2H，H7+H4)；8.44(d，1H，H8′，J＝8.39)；8.87(s，1H，H2).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)403(M+，11)，240(8)，226(100)，171(41)，129(4).
實施例381-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例24中合成的酮作為原料制得的。
M.p.164-165℃IR(KBr)(cm-1)3400(w，OH).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.71-2.84(m，4H，N1(CH2)2)；3.02(d，2H，CH2CHOH)；3.31(s，4H，N4(CH2)2)5.23(d，1H，CHOH)；6.58(t，2H，H3′+H5′)；7.07-7.14(m，2H，H5+H6)；7.33(t，2H，H2′+H6′)；7.45(s，1H，H2)；7.83(d，2H，H7+H4).
MS-DIP(70eV)m/z(％豐度)403(M+，11)，240(8)，226(100)，171(41)，129(4).
實施例391-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例21中合成的酮作為原料制得的。
M.p.105-107℃.
IR(KBr)(cm-1)3360(m，OH).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.05(t，2H，CHOHCH2)，2.71-2.96(m，6H，N1(CH2)3)；3.15(b.s.，4H，N4(CH2)2)；4.25(d，4H，O(CH2)2)；5.37(c，1H，CHOH)；6.52-6.62(d，2H，H6′+H8′)；6.78(t，1H，H7′)；7.59(s，1H，H2)；7.94(d，1H，H7)；8.18(dd，1H，H6，J67＝9.05，J46＝2.01)；8.76(d，1H，H4，J46＝1.94)
實施例401-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例20中合成的酮作為原料制得的。
M.p.144-147℃IR(KBr)(cm-1)3414(m，OH).
1H-NMR(CDCl3200MHz)δ(ppm)2.13(t，2H，CH2CHOH)；2.5(s，3H，CH3)；2.70-2.84(m，8H，哌嗪)；3.18(d，2H，CHOHCH2CH2)；4.20-4.28(m，4H，O(CH2)2)；6.54-6.65(m，2H，H6′+H8′)；6.82(t，1H，H7′)；7.19(s，1H，H6)；7.43(s，1H，H4)；7.60(s，1H，H2)；7.76(d，1H，H7).
實施例413-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例22中合成的酮作為原料制得的。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.10(m，2H，CH2)；2.54-2.78(m，6H，4H哌嗪+CH2)；3.18(b.s.，4H哌嗪)； 5.22(t，1H， )；5.90(b.s.，1H，OH)；6.41(s，1H)；6.50(d，1H)；6.98-7.12(m，2H)；7.32(s，1H)；7.94(s，1H)；8.24(d，1H)；8.36(d，1H)；8.92(s，1H)；11.18(b.s.，1H，NH)實施例421-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧-6-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例12中合成的酮作為原料制得的。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.02-2.14(m，2H，CH2)；2.60-2.84(m，6H，4H哌嗪+CH2)；3.14(b.s.，4H哌嗪)；4.23(b.s.，4H，OCH2)；5.30-5.40(m，1H，CH)；6.42-6.50(m，2H)；6.70-6.82(m，2H)；7.24-7.40(m，2H)；7.42(s，1H)；7.76-7.90(m，2H)；11.20(b.s.，1H，NH)實施例431-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(3，4-二氫-2H-苯并-[b][1，4]二氧雜環(huán)庚烯-6-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例13中合成的酮作為原料制得的。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.04-2.16(m，2H，CH2)；2.16-2.26(m，2H，CH2)；2.64-2.90(m，6H，4H哌嗪+CH2)；3.16(b.s.，4H哌嗪)；4.22-4.32(m，4H，2OCH2)；5.34-5.42(m，1H，CH)；6.60-6.74(m，2H)；6.86(t，1H)；7.34-7.40(m，2H)；7.42(s，1H)；7.78-7.92(m，2H).
實施例441-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例14中合成的酮作為原料制得的。
M.p.(作為鹽酸鹽)192-196℃IR(KBr)(cm-1)3149(w，OH).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.12(t，2H，CH2CHOH)；2.64-2.76(m，6H，N1(CH2)3)；3.82(t，4H，N4(CH2)2)；5.37(t，1H，CHOH)，6.98(d，1H，H3，J＝7.8Hz)；7.24-7.92(m，10H，H芳香的).
實施例451-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例15中合成的酮作為原料制得的。
M.p.174-176℃IR(KBr)(cm-1)3277(w，OH).
1H-NMR(DMSO-d6.200MHZ)δ(ppm)2.02(t，2H，CH2CHOH)；2.50-2.68(m，6H，N1(CH2)3)；3.19(b.s.，4H，N4(CH2)2)；5.08(t，1H，CHOH)，6.66(b.s.，1H，OH)；6.98(d，1H，H3′，J＝4.7Hz)；7.35-7.44(m，2H，H6+H5)；7.50-7.57(m，2H，H6，+H2)；7.69(t，1H，H7′)；7.93-8.03(m，4H，H4+H7+H8′+H5′)；8.62(d，1H，H2′，J＝4.6Hz)；10.07(b.s.，1H，HCl).
實施例461-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-3-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例16中合成的酮作為原料制得的。
M.p.98-100℃IR(KBr)(cm-1)3292(s，OH).
1H-NMR(CDCl3，.200MHz)δ(ppm))2.13(t，2H，CH2CHOH)；2.67-2.91(m，6H，N1(CH2)3)；3.36(t，4H，N4(CH2)2)；5.34(t，1H，CHOH)，7.29-7.52(m，5H，H2+H5+H6+H6′+H8′)；7.68(d，1H，H5′，J＝6Hz)；7.77-7.86(m，2H，H4+H4′)；7.98(d，1H，H7，J＝8Hz)；8.78(d，1H，H2′).
實施例471-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-6-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例17中合成的酮作為原料制得的。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.02-2.18(m，2H，CH2)；2.60-2.92(m，6H，4H哌嗪+CH2)；3.40(b.s.，4H，哌嗪)；5.39(t，1H，CH)；6.62(b.s.，1H，OH)；7.01(d，1H)；7.24-7.54(b.s.，5H)；7.80-8.04(b.s.，4H)；8.76(d，1H).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.04-2.18(m，2H，CH2)；2.70-3.00(m，6H，4H哌嗪+CH2)；3.32(b.s.，4H，哌嗪)；3.96(s，3H，OCH3)；5.36-5.42(m，1H，CH)；6.59(d，1H)；7.04(d，1H)；7.20-7.42(s.c.，4H)；7.44(s，1H)；7.80-7.94(s.c.，2H)；9.01(b.s.，lH，NH).
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.02-2.18(m，2H，CH2)；2.62-2.90(m，6H，4H哌嗪+CH2)；3.26(b.s.，4H，哌嗪)；3.90(s，3H，OCH3)；5.39(t，1H，OH)；6.78(s，1H)；6.90(dd，1H)；7.12(s，1H)；7.30-7.40(s.c.，2H)；7.42(s，1H)；7.56(d，1H)；7.80-7.92(s.c.，2H)；8.92(b.s.，1H，NH).
實施例501-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例23中合成的酮作為原料制得的。
M.p.168-170℃IR(KBr)(cm-1)3413(m，OH)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)1.23(t，2H，CHOHCH2)；2.71(b.s.，6H，N1(CH2)3)；3.00(b.s.，4H，N4(CH2)2)；4.27(d，2H，O-(CH2)2-O)；5.16(t，1H，CHOH)；6.45(d，1H，H6′)；6.55(d，1H，H8′)；6.74(t，1H，H7′)；6.87(d，1H，H6，J46＝6.87)；7.22(d，1H，H4，J＝7.22)；7.35(s，1H，H2)；7.60(d，1H，H7，J＝7.60).
實施例511-苯并[b]噻吩-3-基-3-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-醇本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例25中合成的酮作為原料制得的。
1H-NMR(CDCl3，200MHz，δppm)7.90-7.76(m，2H)；7.42(s，1H)；7.40-7.30(m，2H)；6.90-6.65(m，3H)；5.39(t，1H，CH)；4.62(t，2H，OCH2)；3.30-3.10(m，6H)；2.90-2.60(m，6H)；2.10-2.00(m，2H，CH2).
IR2.820cm-1，1490cm-1，1460cm-1.
實施例521-苯并[b]噻吩-3-基-3-(4-苯并[b]-噻吩-5-基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇鹽酸鹽本標題產(chǎn)物是按照上述一般方法，用實施例26中合成的酮作為原料制得的。
M.p.181-183℃1H-NMR(DMSO-d6.200MHz)δ(ppm)2.23-2-38(m，2H，CH2CHOH)；3.18-3.35(m，6H，N1(CH2)3)；3.60-83(b.s.，4H，N4(CH2)2)；5.08(dd，1H，CHOH)，7.17(dd，1H，H6′)；7.32-7.41(m，5H，H5+H6+H2′+H4′+H6′)；7.65(s，1H，H2)；7.70(d，1H，H3′，J＝5.4Hz)；7.86(d，1H，H7′)；7.97-8.01(m，2H，H4+H7)；10.99(b.s.，1H，HCl).
實施例531-(5-氨基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇向在20ml甲醇內(nèi)的200mg依據(jù)實施例37制得的1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇中加入100mg阮內(nèi)鎳和0.5ml NH2NH2.H2O。2小時后，將該反應混合物經(jīng)由C鹽過濾。將其濃縮至干(產(chǎn)率85％)。
M.p.122-125℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)2.22(t，2H，CHOHCH2)，2.71-2.81(m，6H，N1(CH2)3)；3.12(b.s.，4H，N4(CH2)2)；4.24(C，4H，O(CH2)2)；5.25(t，1H，CHOH)；6.58-6.68(m，2H，H6′+H8′)；6.84(t，1H，H7′)；7.09(dd，1H，H7)；7.24(s，1H，H2)；7.45-7.51(m，1H，H6)；7.76(c，1H，H4).
藥理結(jié)果實施例用于測定藥理特征的方法的描述在不同的實驗模型下測試本發(fā)明化合物的藥理活性。
測試對血清素5HT1A受體的固定作用使用由Hoyer及其合作者描述的技術(Eur.J.Pharmacol.11813-23.1985)來測定本發(fā)明化合物對5-HT1A受體的親和性。實驗用從大鼠腦皮層分離的膜組分進行。實驗激動劑3H-二丙基氨基四氫化萘(DPAT)作為特異性配體，同時使用非放射性DPAT作為置換配體。
為了分離出膜組分，將大鼠額皮層切下來，并在Tris-HCl 50mM，pH7.7中于4℃勻化。將所得勻漿在4℃以25000rpm離心15分鐘，將沉降物重懸在含有CaCl24mM的Tris-HCl中。對于該固定測試，將膜的懸浮液與3H-DPAT(1nM)和不同濃度的冷的置換劑孵育。一旦在37℃培養(yǎng)了15分鐘，立刻通過快速過濾分離出膜組分，并通過液體閃爍技術定量測定合并的組分的放射性。
固定血清素轉(zhuǎn)運蛋白(5-HT)的測試使用由Marcusson及其同事描述的技術(J.Neurochemistry 44705-711.1985)來測定本發(fā)明化合物對血清素轉(zhuǎn)運蛋白的親和性。
所用的生物材料是用上述方法獲得的大鼠腦皮層的半純化膜的組分。
在4℃將膜組分重懸在含有NaCl 120mM和KCl 5mM的Tris-HCl 50mM，pH7.4中，與作為置換劑的3H-帕羅西汀0.1nM和不同濃度的氟西汀一起培養(yǎng)。在22℃培養(yǎng)60分鐘后，通過快速過濾分離出膜組分，并通過液體閃爍技術定量測定合并的組分的放射性。
下表I表示本發(fā)明化合物不同的實例的藥理活性結(jié)果。結(jié)果表示為血清素轉(zhuǎn)運蛋白的Ki和5-HT1A受體的Ki。
表權利要求
1.通式(I)化合物、其可藥用鹽或溶劑化物、或其任何幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或多晶型物 其中·n是1、2或3；·Z是C＝O或CHOH；·R1是H、C1-C6烷基、鹵素、-OR2、硝基、氰基、-NR3R4、－COR2、-CO2R2、-O-COR2、-SO2NR3R4、-SO2R2、SR2或-CONR3R4；·R2是H、C1-C6烷基或苯基；·R3和R4彼此獨立，并代表H、C1-C6烷基或苯基，或者R3與R4一起形成嗎啉、硫代嗎啉或哌嗪環(huán)；·Ar是可選被取代的二環(huán)系，由具有5、6或7個環(huán)原子，飽和或不飽和的，含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的苯并稠合雜環(huán)形成。
2.權利要求1的化合物，其特征在于所述雜環(huán)含有1或2個選自N、O和S的雜原子。
3.權利要求1的化合物，其特征在于Ar是 其中·m是0、1或2；·W1是CH或N；·W2和W3相同或不同，并獨立為CH、CH2或N；·X是N、O或S；·R5是H、C1-C6烷基、被羥基或鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、-OR6、硝基、氰基、-NR7R8、-COR6、-CO2R6、-SO2NR7R8、-SO2R6、-SR6或-CONR7R8；·R6isH、C1-C6烷基、或苯基；·R7和R8彼此獨立，并代表H、C1-C6烷基或苯基，或者R7與R8一起形成嗎啉、硫代嗎啉或哌嗪環(huán)。
4.權利要求1的化合物，其特征在于n是2。
5.權利要求1的化合物，其特征在于R1是鹵素、NO2、OH、H或CH3。
6.權利要求4或5的化合物，其特征在于，所述化合物選自-1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧(benzodi oxyn)-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮-1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹哪啶-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹哪啶-8-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(5-硝基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇鹽酸鹽-1-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(喹啉-6-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇-1-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧-5-基)哌嗪-1-基]丙-1-醇。
7.制備權利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于其包括在惰性溶劑和有機堿或無機堿存在下，將通式(II)化合物的Hal基團與通式(III)合適的哌嗪化合物進行取代反應 其中·n、R1和Ar含義如上述所定義，·Hal代表鹵素，·Z1代表C＝O或CHOR9，并且·R9代表H或醇保護基；然后如果需要的話，進行一個或多個下述可選步驟-將一種通式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種通式(I)化合物；-除去任何保護基；-制備通式(I)化合物的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
8.權利要求7的方法，其特征在于所述惰性溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯或二甲基甲酰胺。
9.權利要求7的方法，其特征在于所述有機堿或無機堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺和二異丙基胺。
10.制備其中Z＝CHOH的權利要求1的通式(I)化合物(Ib)的方法，其特征在于，將其中Z是C＝O的通式(Ia)化合物還原，其中n、R1和Ar具有上述含義， 所述還原是這樣進行的a)在惰性溶劑中，在還原劑存在下，于-20℃-200℃溫度下進行還原；或者b)通過催化氫化進行還原；然后如果需要的話，進行一個或多個下述任選步驟-將一種通式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種通式(I)化合物；-除去任何保護基；-制備通式(I)化合物的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
11.權利要求10的方法，其特征在于，所述還原劑是金屬氫化物。
12.權利要求11的方法，其特征在于，所述金屬氫化物是硼氫化鈉。
13.權利要求10的方法，其特征在于，所述溶劑是醇。
14.權利要求13的方法，其特征在于，所述醇是甲醇或乙醇。
15.權利要求10和13的方法，其特征在于，所述溫度在從-20℃到醇的回流溫度之間，優(yōu)選在回流溫度。
16.用作血清素再攝取抑制劑和5-HT1A受體拮抗劑或激動劑的權利要求1-6任一項的化合物。
17.權利要求1-6任一項的化合物在制備用于治療神經(jīng)病癥例如抑郁癥、精神病、焦慮癥、恐慌發(fā)作、強迫觀念與行為病癥和營養(yǎng)障礙的藥物中的應用。
18.用作血清素再攝取抑制劑和5-HT1A受體拮抗劑或激動劑的藥物，其中包含治療活性量的權利要求1-6任一項的化合物和適當量的可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)新的苯并噻吩衍生物，其制備方法，相應的組合物，及其在制備用于治療神經(jīng)病癥的藥物中的應用。這些新的化合物具有血清素再攝取抑制劑的作用，并表現(xiàn)出對5－HT
文檔編號A61P43/00GK1478088SQ01819600
公開日2004年2月25日 申請日期2001年11月19日 優(yōu)先權日2000年11月29日
發(fā)明者J·C·戴爾卡斯特羅內(nèi)托, B·E·拉舍雷斯阿爾戴茲, A·蒙戈維格, M·莫瑞里曼西尼, J·戴爾里奧扎姆布拉納, J C 戴爾卡斯特羅內(nèi)托, 拉舍雷斯阿爾戴茲, 晡 , 鋨略 凡祭 , 鵠锫 髂 申請人:維塔實驗室有限公司