專利名稱：新的4′-脫甲基-4′-o-取代的-1-脫氧鬼臼毒衍生物及其幾何異構(gòu)體,制備方法和包含 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的4’-脫甲基-4’-O-取代的-1-脫氧鬼臼毒衍生物，它的幾何異構(gòu)體，涉及制備它的方法，和涉及一種包含它的抗癌組合物，所述衍生物由下式(1)表示 其中R表示-A-NH2；-NH-R1；未被取代的或被1-5個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的芐基；直鏈或支鏈的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21鏈二烯基，C15-21鏈三烯基，C15-21鏈四烯基，或C15-21鏈六烯基，視黃基，C5-15羧基烷基，其中A表示氨基酸殘基，-(CH2)n1-；或-(CH2)n2-C6H5，n1表示2-8的整數(shù)，n2表示1-4的整數(shù)，和R1表示未取代的或被取代基取代的直鏈的或支鏈的C1-4烷基，所述取代基選自鹵素和羥基；環(huán)烷基；鹵代乙?；?；烯丙基；未取代的或被取代基取代的苯基，所述取代苯基的取代基選自鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基和C1-4烷硫基；芐基；苯甲?；换虮交酋；?。
然而，不同于鬼臼毒，還未進(jìn)行脫氧鬼臼毒(DPT)和它的衍生物作為抗癌劑的研究。這個(gè)化合物的抗癌研究還停留在細(xì)胞毒性階段。SanFeliciano等.，Planta Medica 59，247，1993；Arch.Pharm.327，175，1994；D.B.M.Wickramaratne等.，Planta Medica，61，80，1995；J.J.Chen等，Planta Medica 62，528，1996；和M.Novelo等.，J.Nat.Pro.56(10)，1728，1993報(bào)道了這個(gè)化合物對腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出一種有效的細(xì)胞毒性，和R.S.Gupta等.，Cancer Research 43，505-512，1983；和J.D.Loike等.，CancerResearch 38，2688-2693，1978報(bào)道了所述細(xì)胞毒性通過抑制微管組裝引起抑制細(xì)胞分裂(IC50；0.6mM)。另外，T.Terada等.，Chem.Pharm.Bull.，40，2720-2727，1992報(bào)道了將小鼠白血病細(xì)胞系L1210移植到CDF1小鼠中，并且在那種情況下，與陰性對照相比，脫氧鬼臼毒顯示了約12％的壽命的延伸作用。
上述報(bào)導(dǎo)后，未再進(jìn)行關(guān)于脫氧鬼臼毒衍生物的抗癌活性的研究。這似乎是因?yàn)橛捎谄涞偷纳锢枚?，脫氧鬼臼毒在?dòng)物模型中未顯示任何抗癌活性。
本發(fā)明涉及一種新的下式(1)的4’-脫甲基-4’-O-取代的-1-脫氧鬼臼毒衍生物，它的幾何異構(gòu)體，涉及一種制備它的方法，和涉及一種包含它的抗癌組合物。 其中R表示-A-NH2；-NH-R1；未被取代的或被1-5個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的芐基；直鏈或支鏈的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21鏈二烯基，C15-21鏈三烯基，C15-21鏈四烯基，或C15-21鏈六烯基，視黃基，C5-15羧基烷基，其中A表示氨基酸殘基，-(CH2)n1-；或-(CH2)n2-C6H5，n1表示2-8的整數(shù)，n2表示1-4的整數(shù)，和R1表示未取代的或被取代基取代的直鏈的或支鏈的C1-4烷基，所述取代基選自鹵素和羥基；環(huán)烷基；鹵代乙酰基；烯丙基；未取代的或被取代基取代的苯基，所述取代苯基的取代基選自鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基和C1-4烷硫基；芐基；苯甲?；?；或苯磺?；?br>
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的上式(1)的4’-脫甲基-4’-O-取代的-1-脫氧鬼臼毒衍生物和它的幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備式(1)的化合物和它的幾何異構(gòu)體的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種抗癌組合物，其包含作為活性成分的式(1)的化合物或它的幾何異構(gòu)體以及藥用載體。發(fā)明的最佳實(shí)施方式在式(1)的化合物中，其中R表示包含雙鍵的基團(tuán)例如烯基，鏈二烯，鏈三烯，鏈四烯，每個(gè)雙鍵可以以順式或反式的形式存在。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括式(1)的化合物的幾何異構(gòu)體。
在取代基A的定義中，“氨基酸殘基”表示排除了-COOH基團(tuán)和-NH2基團(tuán)的氨基酸部分。優(yōu)選丙氨酸，亮氨酸，纈氨酸，甘氨酸，絲氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸和酪氨酸的殘基。
按照本發(fā)明的式(1)的化合物的代表實(shí)例如下4’-脫甲基-4’-O-丙氨?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-亮氨?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-纈氨酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-甘氨?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-絲氨?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-甲硫氨酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-苯丙氨?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-蘇氨?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-酪氨?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(3-氨基丙?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-氨基丁酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(5-氨基戊酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(6-氨基己酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(7-氨基庚酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(8-氨基辛酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-氨基苯乙酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-乙基氨基甲酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-異丙基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(2-氯乙基氨基甲酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-環(huán)己基氨基甲酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(2-羥乙基)氨基甲酰基-1-脫氧鬼臼毒；
4’-脫甲基-4’-O-氯乙?；被柞；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-烯丙基氨基甲酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-苯基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-氟苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-甲氧基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-甲基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-甲硫基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(2-甲氧基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-芐基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-苯甲?；被柞；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-苯磺?；被柞；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(3，4，5-三甲氧基苯基肉桂酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-二甲基氨基苯乙酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-乙?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-丙?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-丁?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(3’-甲基丁?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-庚?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-辛酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-癸酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-苯甲酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-十二烷?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-十四烷?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-十六烷?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-9’-十六碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-十八烷?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-9’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(反式-9’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-11’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4′-脫甲基-4′-O-(反式-11’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；
4’-脫甲基-4’-O-(順式，順式-9’，12’-十八碳二烯酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(反式，反式-9’，12’-十八碳二烯酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-9’，12’，15’-十八碳三烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-6’，9’，12’-十八碳三烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-二十烷酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-11’-二十碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(反式-11’-二十碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式，順式-1 1’，14’-二十碳二烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-□□□-4’-O-(順式-5’，8’，11’，14’-二十碳四烯酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-二十二烷酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-13’-二十二碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-4’，7’，10’，13’，16’，19’-二十二碳六烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-視黃?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(5’-羧基-戊?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(7’-羧基-庚酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(9′-羧基-壬?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(11’-羧基-十一烷?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(13’-羧基-十三烷?；?-1-脫氧鬼臼毒；和4’-脫甲基-4’-O-(15’-羧基-十五烷酰基)-1-脫氧鬼臼毒.
根據(jù)取代基R，本發(fā)明的化合物可分成如下三組(1)其中R是-A-NH2的化合物[下式(1a)的化合物，其中A如前文所定義]；
(2)其中R是-NH-R1的化合物[下式(1b)的化合物，其中R1如前文所定義]；和 (3)化合物，其中R是未取代的或被1-5個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的芐基；直鏈的或支鏈的C1- 21烷基，C15-21烯基，C15-21鏈二烯基，C15-21鏈三烯基，C15-21鏈四烯基或C15- 21鏈六烯基；視黃基；或C5-15羧烷基[下式(1c)的化合物]。 其中A表示氨基酸殘基，-(CH2)n1-；或-(CH2)n2-C6H5，其中n1表示2-8的整數(shù)，n2表示1-4的整數(shù)，R1表示未取代的或被取代基取代的直鏈的或支鏈的C1-4烷基，所述取代基選自鹵素和羥基；環(huán)烷基；鹵代乙?；?；烯丙基；未取代的或被取代基取代的苯基，所述取代苯基的取代基選自鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基和C1-4烷硫基；芐基；苯甲?；?；或苯磺?；蚏2表示未取代或被1-5個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未被取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的芐基；直鏈或支鏈的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21鏈二烯基，C15-21鏈三烯基，C15-21鏈四烯基，或C15-21鏈六烯基；視黃基；或C5-15羧烷基。
制備每種化合物的方法如下。(1)式(1a)的化合物的制備首先，按照已知的方法[參見Laurent，D.等.；J.Med.Chem.，41，4475-4485，1998]，下式(3)的4’-脫甲基-1-脫氧鬼臼毒(DDPT) 從下式(2)的脫氧鬼臼毒(DPT)制得(參見制備1) 然后，將式(3)的DDPT在惰性溶劑中，和任選地在一種縮合劑和一種有機(jī)堿的存在下，用下式(4)的化合物酯化 其中A如前文所定義，和BOC表示叔丁氧基羰基，以提供下式(5)的化合物 其中A和BOC如前文所定義。
在制備式(1a)的化合物過程中，式(3)的DDPT的4’-OH不能直接用下式(6)的化合物酯化 因此，通過將氨基保護(hù)基，例如叔丁氧基羰基(BOC)引入到式(6)化合物的氨基中來預(yù)先制備式(4)的化合物(參見制備2-17和反應(yīng)流程1)。
在上述反應(yīng)中可使用的有機(jī)堿包括三烷基胺類例如三甲胺，三乙胺，N，N-二異丙基-N-乙胺等，和吡啶類例如吡啶，甲基吡啶，4-二甲基氨基-吡啶等，其中最優(yōu)選4-二甲基氨基吡啶。可以使用常規(guī)的縮合劑，最優(yōu)選二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。
上述反應(yīng)通常在不負(fù)面地影響該反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。作為可優(yōu)選用于該目的的溶劑，可提及的有鹵代烷溶劑，苯溶劑，腈溶劑或其它溶劑，例如二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，二噁烷，乙腈，四氫呋喃等。其中特別優(yōu)選的溶劑是鹵代烷溶劑例如二氯甲烷。當(dāng)在上述反應(yīng)中該溶劑以無水狀態(tài)使用時(shí)，可提高反應(yīng)產(chǎn)率。因此，最優(yōu)選無水二氯甲烷。
當(dāng)在冷卻條件下，而非在室溫或加熱條件下，實(shí)施上述反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率要高得多。
相對于原材料而言，在上述反應(yīng)中使用的縮合劑和有機(jī)堿分別以約1-10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選5摩爾當(dāng)量的量使用。
酯化的反應(yīng)時(shí)間典型地為2-3小時(shí)。然而，在本反應(yīng)中，由于當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過30分鐘時(shí)形成副產(chǎn)物導(dǎo)致產(chǎn)率突然降低，優(yōu)選反應(yīng)約30分鐘。
由上述反應(yīng)制得的式(5)的化合物是新的。
然后，將式(5)的化合物在溶劑中去保護(hù)，以提供所需的式(1a)化合物(參見實(shí)施例1-14)。
可使用酸，例如鹽酸，硫酸，或三氟乙酸，三烷基甲硅烷基鹵化物，例如三甲基甲硅烷基碘或三甲基甲硅烷基氯，或金屬鹵化物，例如氯化鋁等來去除保護(hù)基例如叔-BOC。
作為溶劑，使用任何不負(fù)面地影響該反應(yīng)的惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選含三氟乙酸的二氯甲烷。(2)式(1b)的化合物的制備在一種惰性溶劑中，并且任選地在一種有機(jī)堿的存在下，使式(3)的DDPT與下式(7)的異氰酸酯反應(yīng)R1-N＝C＝O(7)其中R1表示未取代的或被取代基取代的直鏈的或支鏈的C1-4烷基，所述取代基選自鹵素和羥基；環(huán)烷基；鹵代乙?；?；烯丙基；未取代的或被取代基取代的苯基，所述取代苯基的取代基選自鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基和C1-4烷硫基；芐基；苯甲?；?；或苯磺?；?，以提供下式(1b)的化合物(參見實(shí)施例15-30) 其中R1如前文所定義。
在上述反應(yīng)中可使用的有機(jī)堿包括三烷基胺類例如三甲胺，三乙胺，N，N-二異丙基-N-乙胺等和吡啶類例如吡啶，甲基吡啶，4-二甲基氨基-吡啶等。其中最優(yōu)選三乙胺(TEA)。
上述反應(yīng)通常在不負(fù)面地影響該反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。作為可優(yōu)選用于該目的的溶劑，可提及的有鹵代烷溶劑，苯溶劑，腈溶劑或其它溶劑，例如二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，二噁烷，乙腈，四氫呋喃等。其中特別優(yōu)選的溶劑是鹵代烷溶劑例如二氯甲烷。當(dāng)在上述反應(yīng)中該溶劑以無水狀態(tài)使用時(shí)，可提高反應(yīng)產(chǎn)率。因此，最優(yōu)選無水二氯甲烷。
當(dāng)在冷卻條件下，而非在室溫或加熱條件下，實(shí)施上述反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率要高得多。(3)式(1c)的化合物的制備在一種惰性溶劑中，并且任選地在縮合劑和有機(jī)堿的存在下，使式(3)的DDPT被下式(8)的化合物酯化R2-COOH(8)其中R2表示未取代的或被1-5個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的芐基；直鏈或支鏈的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21鏈二烯基，C15-21鏈三烯基，C15-21鏈四烯基或C15-21鏈六烯基；視黃基；或C5-15羧基烷基，以提供下式(1c)的化合物(參見實(shí)施例31-68) 其中R2如前文所定義。
上述反應(yīng)的反應(yīng)條件與制備式(1a)的化合物的反應(yīng)條件相同。
在上述方法變型(1)，2)和(3)中獲得的終產(chǎn)物可用常規(guī)的純化方法例如重結(jié)晶，蒸餾，色譜等進(jìn)一步純化。
在下述反應(yīng)流程1-4中描述了上述方法。反應(yīng)流程1制備式(4)的化合物的方法 反應(yīng)流程2制備式(1a)的化合物的方法 反應(yīng)流程3制備式(1b)的化合物的方法 反應(yīng)流程4制備式(1c)的化合物的方法 其中A，R1，R2和BOC如前文所定義，TMSI表示三甲基甲硅烷基，DCC表示二環(huán)己基碳二亞胺，DMAP表示4-二甲基氨基吡啶，TFA表示三氟乙酸，M.C表示二氯甲烷，和TEA表示三乙胺。
如在下述試驗(yàn)實(shí)施例中所證實(shí)，本發(fā)明式(1)的化合物具有有效的抗癌活性。因此，本發(fā)明提供了一種包含式(1)的化合物的抗癌組合物。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用于臨床目的時(shí)，優(yōu)選每天以每kg體重0.5-5mg，優(yōu)選1.5-3.5mg的用量給藥。然而，對患者的具體給藥劑量可隨使用的具體化合物、受治患者的體重、性別、衛(wèi)生狀況或飲食、給藥的時(shí)間或方法，藥劑的混合比率，被治療疾病的嚴(yán)重程度等而改變。
本發(fā)明的化合物可以注射液或口服制劑的形式給藥。這些制劑可按照常規(guī)方法來制備。例如，注射液，用于注射的無菌含水或油狀混懸液，可使用合適的分散劑，濕潤劑，或懸浮劑按照已知的方法來制備?？捎糜谥苽渥⑸湟旱娜軇┌ǔＲ?guī)溶劑或懸浮介質(zhì)例如水，無菌固定油(fixing oil)等。
在下述制備，實(shí)施例和試驗(yàn)中將更具體地解釋本發(fā)明。然而，應(yīng)理解，不以任何方式將本發(fā)明的范圍限制于此。制備1合成4’-脫甲基-1-脫氧鬼臼毒(DDPT)按照已知的方法，將脫氧鬼臼毒(DPT)的4-甲氧基選擇性地脫甲基化[參見Laurent，D.等.；J.Med.Chem.，41，4475-4485，1998]，以提供脫氧鬼臼毒(DPT)。下面詳細(xì)描述了反應(yīng)程序。
將脫氧鬼臼毒(3.98g，10mmol)溶解在無水二氯甲烷(100ml)中，并將溫度調(diào)至0℃。然后，30分鐘內(nèi)，在攪拌條件下，向其中逐滴加入三甲基甲硅烷基碘(4.25ml，30mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。將反應(yīng)物和碳酸鋇(2g)加入到丙酮和水(丙酮∶水＝150ml∶150ml)的溶劑混合物(300ml)中，并攪拌30分鐘。用二氯甲烷(200ml)萃取該反應(yīng)混合物。用無水硫酸鈉干燥萃取物，并在減壓下濃縮。用硅膠柱(3×’20cm)(洗脫液環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，體積/體積)純化如此獲得的粗產(chǎn)物，以提供2.76g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率72％1H-NMR(ppm)d 8.24(s，1H)，6.74(s，1H)，6.49(s，1H)，6.24(s，2H)，5.96(d，J＝1.3Hz，1H)，5.94(d，J＝1.3Hz，1H)，4.45(d，J＝4.6Hz，1H)，4.20～4.44(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.64(s，6H)，2.52～3.20(m，4H)IR(KBr，cm-1)；3396，1764制備2合成N-叔-丁氧基羰基-丙氨酸(4-1)將L-丙氨酸(445mg，5mmol)溶解在1N NaOH(17ml)，蒸餾水(9ml)和1，4-二噁烷(17ml)的溶劑混合物中，并冷卻至0℃。5分鐘內(nèi)，逐漸加入二-叔-丁基碳酸氫鈉(1.2g，5.5mmol)。0℃下攪拌該反應(yīng)溶液約5分鐘，加熱至室溫，然后進(jìn)一步攪拌約2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，以去除1，4-二噁烷。向剩余的溶液中加入1N-HCl以使溶液酸化。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取剩余的溶液3次。合并萃取物，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，以提供850mg的標(biāo)題化合物，其不再純化。
產(chǎn)率90％1H-NMR(ppm)10.5(br，1H)，5.3(br，1H)，4.64(d，J＝7.5Hz，3H)，1.48(m，1H)，1.46(s，9H)。
IR(KBr，cm-1)；3390，1755，1710制備3合成N-叔-丁氧基羰基-亮氨酸(4-2)除了使用DL-亮氨酸(655mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供1.06g的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率93％制備4合成N-叔-丁氧基羰基-纈氨酸(4-3)除了使用L-纈氨酸(585mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供966mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率89％制備5合成N-叔-丁氧基羰基-甘氨酸(4-4)除了使用甘氨酸(375mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供805mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率92％制備6合成N-叔-丁氧基羰基-絲氨酸(4-5)除了使用L-絲氨酸(525mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供810mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率79％制備7合成N-叔-丁氧基羰基-甲硫氨酸(4-6)除了使用L-甲硫氨酸(745mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供1.17g的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率94％制備8合成N-叔-丁氧基羰基-苯丙氨酸(4-7)除了使用L-苯丙氨酸(825mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供1.19g的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率90％制備9合成N-叔-丁氧基羰基-蘇氨酸(4-8)除了使用L-蘇氨酸(595mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供900mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率82％制備10合成N-叔-丁氧基羰基-酪氨酸(4-9)除了使用DL-酪氨酸(905mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供913mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率65％制備11合成3-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸(4-10)除了使用3-氨基丙酸(445mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供900mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率95％1H-NMR(ppm)10.1(br，1H)，5.1(br，1H)，3.29(dd，J＝5.8，12.7Hz，2H)，2.56(t，J＝11.7Hz，2H)，1.45(s，9H)。
IR(KBr，cm-1)；3390，1750，1720制備12合成4-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸(4-11)除了使用4-氨基丁酸(515mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供954mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率94％制備13合成5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸(4-12)
除了使用5-氨基戊酸(585mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供998mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率92％制備14合成6-叔-丁氧基羰基氨基-己酸(4-13)除了使用6-氨基己酸(655mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供1.04g的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率90％制備15合成7-叔-丁氧基羰基氨基-庚酸(4-14)除了使用7-氨基庚酸(725mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供1.09g的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率89％制備16合成8-叔-丁氧基羰基氨基-辛酸(4-15)除了使用8-氨基辛酸(795mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供1.14g的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率93％制備17合成4-叔-丁氧基羰基氨基-苯乙酸(4-16)除了使用4-氨基苯乙酸(835mg，5mmol)，實(shí)施與制備2相同的程序，以提供1.26g的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率94％實(shí)施例1合成4’-脫甲基-4’-O-丙氨?；?1-脫氧鬼臼毒(1a-1)
向50ml圓底燒瓶中加入4’-脫甲基-1-脫氧鬼臼毒(DDPT，384mg，1mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，1.03g，5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP，306mg，2.5mmol)，然后將其溶解在無水二氯甲烷(20ml)中。在4℃和氮?dú)鈿夥障?，向其中加入N-叔-丁氧基羰基-丙氨酸(189mg，1mmol)，并將得到的混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水(100ml)。用二氯甲烷(100ml)萃取得到的混合物3次。合并萃取物，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。將得到的粗產(chǎn)物，不經(jīng)任何純化過程，直接溶解在含50％三氟乙酸的無水二氯甲烷(20ml)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，以提供粗產(chǎn)物，其隨后用硅膠柱(1×’15cm) (洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝9.5∶0.5，體積/體積)純化，以提供370mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率81.3％1H-NMR(ppm)d 7.67(br，2H，-NH2)，6.65(s，1H)，6.42(s，1H)，6.36(s，2H)，5.94(d，J＝1.3Hz，1H)，5.92(d，J＝1.3Hz，1H)，4.54(d，J＝3.81Hz，1H)，4.36(t，J＝16.3Hz，1H)，3.85(t，J＝16.3Hz，1H)，3.69～3.58(m，7H)，3.02～2.70(m，4H)，1.59(d，J＝5.79Hz，3H)實(shí)施例2合成4’-脫甲基-4’-O-亮氨?；?1-脫氧鬼臼毒(1a-2)除了使用N-叔-丁氧基羰基亮氨酸(231mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供403mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率81.2％1H-NMR(ppm)d 7.76(br，2H，-NH2)，6.65(s，1H)，6.41(s，1H)，6.36(s，2H)，5.93(d，J＝1.3Hz，1H)，5.91(d，J＝1.3Hz，1H)，4.55(d，J＝3.88Hz，1H)，4.36(t，J＝16.1Hz，1H)，3.84(t，J＝16.1Hz，1H)，3.70～3.50(m，7H)，3.03～2.71(m，4H)，1.90～1.71(m，3H)，1.06(d，J＝5.89Hz，6H)實(shí)施例3合成4’-脫甲基-4’-O-纈氨酰基-1-脫氧鬼臼毒(1a-3)
除了使用N-叔-丁氧基羰基纈氨酸(217mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供406mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率84％1H-NMR(ppm)d 7.76(br，2H，-NH2)，6.64(s，1H)，6.41(s，1H)，6.37(s，2H)，5.93(d，J＝1.3Hz，1H)，5.91(d，J＝1.3Hz，1H)，4.52(d，J＝3.81Hz，1H)，4.37(t，J＝16.3Hz，1H)，3.86(t，J＝16.3Hz，1H)，3.72(s，6H)，3.48(m，1H)，3.03～2.71(m，4H)，2.39(m，1H)，1.06(d，J＝6.99Hz，6H)實(shí)施例4合成4’-脫甲基-4’-O-甘氨?；?1-脫氧鬼臼毒(1a-4)除了使用N-叔-丁氧基羰基甘氨酸(175mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供366mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率83％1H-NMR(ppm)d 7.68(br，2H，-NH2)，6.66(s，1H)，6.41(s，1H)，6.38(s，2H)，5.94(d，J＝1.3Hz，1H)，5.92(d，J＝1.3Hz，1H)，4.52(d，J＝3.88Hz，1H)，4.38(t，J＝16.1Hz，1H)，3.87(t，J＝16.1Hz，1H)，3.68～3.57(m，8H)，3.07～2.75(m，4H)實(shí)施例5合成4’-脫甲基-4’-O-絲氨?；?1-脫氧鬼臼毒(1a-5)除了使用N-叔-丁氧基羰基絲氨酸(205mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供334mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率71％1H-NMR(ppm)d 7.67(br，2H，-NH2)，6.68(s，1H)，6.43(s，1H)，6.38(s，2H)，5.94(d，J＝1.3Hz，1H)，5.92(d，J＝1.3Hz，1H)，4.49(d，J＝3.81Hz，1H)，4.34(t，J＝16.9Hz，1H)，4.02～3.58(m，10H)，3.08～2.76(m，4H)實(shí)施例6合成4’-脫甲基-4’-O-苯丙氨?；?1-脫氧鬼臼毒(1a-7)除了使用N-叔-丁氧基羰基苯丙氨酸(265mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供420mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率79％1H-NMR(ppm)d 7.37～7.18(m，5H)，6.66(s，1H)，6.46(s，1H)，6.38(s，2H)，6.23(br，2H，-NH2)，5.91(s，2H)，4.57(s，1H)，4.47(m，2H)，3.95(m，1H)，3.66(s，6H)，3.37(d，J＝5.66Hz，2H)，3.02～2.71(m，4H)實(shí)施例7合成4’-脫甲基-4’-O-酪氨?；?1-脫氧鬼臼毒(1a-9)除了使用N-叔-丁氧基羰基酪氨酸(281mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供383mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率70％1H-NMR(ppm)d 6.95(d，J＝8.88Hz，2H)，6.68(d，J＝8.88Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.44(s，1H)，6.39(s，2H)，6.24(br，2H，-NH2)，5.92(s，2H)，4.54(s，1H)，4.46(m，1H)，3.95～3.84(m，2H)，3.66(s，6H)，3.04～2.70(m，6H)實(shí)施例8合成4’-脫甲基-4’-O-(3-氨基丙?；?-1-脫氧鬼臼毒(1a-10)除了使用3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(189mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供382mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率84％1H-NMR(ppm)d 7.67(br，2H，-NH2)，6.67(s，1H)，6.46(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，2H)，4.56(s，1H)，4.39(m，1H)，3.96(m，1H)，3.68(m，6H)，3.04～2.88(m，6H)，2.49(t，J＝11.7Hz，2H)實(shí)施例9合成4’-脫甲基-4’-O-(4-氨基丁?；?-1-脫氧鬼臼毒(1a-11)除了使用4-(叔-丁氧基羰基氨基)丁酸(203mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供385mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率82％
1H-NMR(ppm)d 7.75(br，2H，-NH2)，6.64(s，1H)，6.44(s，1H)，6.36(s，2H)，5.90(s，2H)，4.54(s，1H)，4.32(m，1H)，3.91～3.64(m，7H)，3.10～2.61(m，8H)，2.04(m，2H)實(shí)施例10合成4’-脫甲基-4’-O-(5-氨基戊?；?-1-脫氧鬼臼毒(1a-12)除了使用5-(叔-丁氧基羰基氨基)戊酸(217mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供386mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率80％1H-NMR(ppm)d 7.77(br，2H，-NH2)，6.65(s，1H)，6.45(s，1H)，6.39(s，2H)，5.92(s，2H)，4.51(s，1H)，4.38(m，1H)，3.90～3.68(m，7H)，3.09～2.58(m，8H)，1.88(m，4H)實(shí)施例11合成4’-脫甲基-4’-O-(6-氨基己?；?-1-脫氧鬼臼毒(1a-13)除了使用6-(叔-丁氧基羰基氨基)己酸(231mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供408mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率82％1H-NMR(ppm)d 7.68(br，2H，-NH2)，6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，2H)，4.58(s，1H)，4.39(m，1H)，3.90～3.66(m，7H)，3.02～2.54(m，8H)，1.54(m，6H)實(shí)施例12合成4’-脫甲基-4’-O-(7-氨基庚?；?-1-脫氧鬼臼毒(1a-14)除了使用7-(叔-丁氧基羰基氨基)庚酸(245mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供404mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率79％1H-NMR(ppm)d 7.78(br，2H，-NH2)，6.65(s，1H)，6.44(s，1H)，6.37(s，2H)，5.93(s，2H)，4.57(s，1H)，4.40(m，1H)，3.89～3.67(m，7H)，2.99～2.54(m，8H)，1.58(m，8H)實(shí)施例13合成4’-脫甲基-4’-O-(8-氨基辛?；?-1-脫氧鬼臼毒(1a-15)除了使用8-(叔-丁氧基羰基氨基)辛酸(259mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供405mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率78％1H-NMR(ppm)d 7.69(br，2H，-NH2)，6.64(s，1H)，6.49(s，1H)，6.36(s，2H)，5.91(s，2H)，4.52(s，1H)，4.35(m，1H)，3.89～3.67(m，7H)，3.11～2.58(m，8H)，1.57(m，10H)實(shí)施例14合成4’-脫甲基-4’-O-(4-氨基苯乙?；?-1-脫氧鬼臼毒(1a-16)除了使用4-(叔-丁氧基羰基氨基)苯乙酸(251mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例1相同的程序，以提供320mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率64％1H-NMR(ppm)d 7.25(d，J＝8.96Hz，2H)，7.05(d，J＝8.96Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，2H)，4.59(s，1H)，4.43(m，1H)，3.91～3.82(m，3H)，3.68(s，3H)，3.66(s，3H)，3.01～2.73(m，4H)實(shí)施例15合成4’-脫甲基-4’-O-乙基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒(1b-1)向50ml圓底燒瓶中加入4’-脫甲基脫氧鬼臼毒(384mg，1mmol)，異氰酸乙酯(355mg，5mmol)和三乙胺(700ml，5mmol)，然后將其溶解在無水二氯甲烷(20ml)中。在4℃和氮?dú)鈿夥障?，將反?yīng)混合物攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入蒸餾水(100ml)。用二氯甲烷(80ml)萃取得到的混合物3次。合并萃取物，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱(1×’5cm) (洗脫液環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，體積/體積)純化，以提供405mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率89％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，2H)，4.96(br，1H，-NH)，4.63(s，1H)，4.45(m，1H)，3.99～3.72(m，8H)，3.14～2.72(m，4H)，1.21(d，J＝6.35Hz，6H)實(shí)施例16合成4’-脫甲基-4’-O-異丙基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒(1b-2)除了使用異氰酸異丙基酯(425mg，5mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供370mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率79％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，2H)，4.96(br，1H，-NH)，4.63(s，1H)，4.45(m，1H)，3.99～3.72(m，8H)，3.14～2.72(m，4H)，1.21(d，J＝6.35Hz，6H)實(shí)施例17合成4’-脫甲基-4’-O-(2-氯乙基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒(1b-3)除了使用2-氯乙基異氰酸酯(525mg，5mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供380mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率78％1H-NMR(ppm)d 6.67(s，1H)，6.53(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，2H)，4.92(br，1H，-NH)，4.66(s，1H)，4.43(m，1H)，3.98～3.62(m，9H)，3.24～2.72 (m，6H)實(shí)施例18合成4’-脫甲基-4’-O-環(huán)己基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒(1b-4)除了使用異氰酸環(huán)己酯(125mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供460mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率90％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.53(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，2H)，5.05(br，1H，-NH)，4.63(s，1H)，4.45(m，1H)，3.98～3.57(m，8H)，3.09～2.71(m，2H)，1.96～1.17(m，10H)實(shí)施例19合成4’-脫甲基-4’-O-(2-羥乙基)氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒(1b-5)向50ml圓底燒瓶中加入4’-脫甲基脫氧鬼臼毒(384mg，1mmol)，苯氧基乙酰氯(625ml，5mmol)和三乙胺(700ml，5mmol)，然后將其溶解在無水二氯甲烷(20ml)中。在4℃和氮?dú)鈿夥障?，將反?yīng)混合物攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入蒸餾水(100ml)。用二氯甲烷(80ml)萃取得到的混合物3次。合并萃取物，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。將得到的粗產(chǎn)物溶解在無水乙醇(30ml)中，向其中加入乙醇胺(91.5ml，1.5mmol)，并將該混合物室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下濃縮該反應(yīng)溶液，并用硅膠柱(1×’5cm) (洗脫液環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，體積/體積)純化剩余物，以提供245mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率52％1H-NMR(ppm)d 6.68(s，1H)，6.53(s，1H)，6.39(s，2H)，5.93(s，2H)，4.90(br，1H，-NH)，4.60(s，1H)，4.41(m，1H)，3.99～3.62(m，9H)，3.25～2.69(m，6H)實(shí)施例20合成4’-脫甲基-4’-O-氯乙酰基氨基甲酰基-1-脫氧鬼臼毒(1b-6)除了使用氯乙?；惽杷狨?119mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供300mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率60％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.39(s，2H)，5.92(s，2H)，5.12(br，1H，-NH)，4.60(s，1H)，4.41(m，1H)，4.24(s，2H)，3.92～3.69(m，7H)，3.02～2.73(m，4H)實(shí)施例21合成4’-脫甲基-4’-O-烯丙基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒(1b-7)除了使用異氰酸烯丙酯(83mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供160mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率34％
1H-NMR(ppm)d 6.64(s，1H)，6.52(s，1H)，6.36(s，2H)，5.91～5.80(m，3H)，4.91(br，1H，-NH)，5.32(d，J＝16.5Hz，1H)，5.21(d，J＝9.2Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.40(m，1H)，3.92～3.59(m，9H)，3.00～2.77(m，4H)實(shí)施例22合成4’-脫甲基-4’-O-苯基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒(1b-8)除了使用異氰酸苯酯(119mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供440mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率88％1H-NMR(ppm)d 6.96～7.60(m，5H)，6.65(s，1H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，2H)，5.09(br，1H，-NH)，4.59(s，1H)，4.40(m，1H)，3.93～3.71(m，7H)，3.01～2.73(m，4H)實(shí)施例23合成4’-脫甲基-4’-O-(4-氟苯基氨基甲酰基)-1-脫氧鬼臼毒(1b-9)除了使用4-氟苯基異氰酸酯(137mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供450mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率87％1H-NMR(ppm)d 7.58(d，J＝9.12Hz，2H)，6.91(d，J＝9.12Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.51(s，1H)，6.39(s，2H)，5.92(s，2H)，5.06(br，1H，-NH)，4.58(s，1H)，4.43(m，1H)，3.91～3.70(m，7H)，3.03～2.77(m，4H)實(shí)施例24合成4’-脫甲基-4’-O-(4-甲氧基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒(1b-10)除了使用4-甲氧基苯基異氰酸酯(149mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供450mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率85％1H-NMR(ppm)d 6.79(d，J＝9.32Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.56(d，J＝9.32Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，2H)，5.09(br，1H，-NH)，4.52(s，1H)，4.43(m，1H)，3.98～3.73(m，10H)，3.01～2.77(m，4H)實(shí)施例25合成4’-脫甲基-4’-O-(4-甲基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒(1b-11)除了使用4-甲基苯基異氰酸酯(133mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供410mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率80％1H-NMR(ppm)d 6.93(d，J＝9.19Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.56(d，J＝9.19Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.39(s，2H)，5.92(s，2H)，5.11(br，1H，-NH)，4.50(s，1H)，4.40(m，1H)，3.93～3.71(m，7H)，3.03～2.78(m，4H)，2.31(s，3H)實(shí)施例26合成4’-脫甲基-4’-O-(4-甲硫基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒(1b-12)除了使用4-甲硫基苯基異氰酸酯(165mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供430mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率78％1H-NMR(ppm)d 7.13(d，J＝9.23Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.57(d，J＝9.23Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，2H)，5.13(br，1H，-NH)，4.49(s，1H)，4.39(m，1H)，3.91～3.69(m，7H)，3.03～2.79(m，4H)，2.4(s，3H)實(shí)施例27合成4’-脫甲基-4’-O-(2-甲氧基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒(1b-13)除了使用2-甲氧基苯基異氰酸酯(149mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供460mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率87％1H-NMR(ppm)d 6.6～6.8(m，5H)，6.64(s，1H)，6.52(s，1H)，6.39(s，2H)，5.92(s，2H)，5.10(br，1H，-NH)，4.51(s，1H)，4.41(m，1H)，3.91～3.71(m，7H)，2.99～2.76(m，4H)實(shí)施例28合成4’-脫甲基-4，-O-芐基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒(1b-14)除了使用異氰酸芐酯(133mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供410mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率80％1H-NMR(ppm)d 7.14～7.02(m，5H)，6.65(s，1H)，6.52(s，1H)，6.39(s，2H)，5.93(s，2H)，5.11(br，1H，-NH)，4.52(s，1H)，4.41(m，1H)，4.22(s，2H)，3.92～3.71(m，7H)，3.01～2.76(m，4H)實(shí)施例29合成4’-脫甲基-4’-O-苯甲?；被柞；?1-脫氧鬼臼毒(1b-15)除了使用苯甲?；惽杷狨?147mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供380mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率71％1H-NMR(ppm)d 7.95～7.44(m，5H)，6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，2H)，4.52(s，1H)，4.40(m，1H)，3.91～3.73(m，7H)，3.02～2.77(m，4H)實(shí)施例30合成4’-脫甲基-4’-O-苯磺酰基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒(1b-16)除了使用苯磺?；惽杷狨?183mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例15相同的程序，以提供306mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率54％1H-NMR(ppm)d 7.93～7.30(m，5H)，6.65(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，2H)，5.93(s，2H)，4.50(s，1H)，4.41(m，1H)，3.92～3.73(m，7H)，3.00～2.77(m，4H)實(shí)施例31合成4’-脫甲基-4’-O-(3，4，5-三甲氧基苯基肉桂酰基)-1-脫氧鬼臼毒(1c-1)向50ml圓底燒瓶中加入4’-脫甲基脫氧鬼臼毒(384mg，1mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(206mg，1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(61.1mg，0.5mmol)，然后將其溶解在無水二氯甲烷(20ml)中。在4℃和氮?dú)鈿夥障?，向其中加?，4，5-三甲氧基肉桂酸(238mg，1mmol)，并將混合物攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入蒸餾水(100ml)。用二氯甲烷(80ml)萃取得到的混合物3次。合并萃取物，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱(1×’5cm) (洗脫液環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，體積/體積)純化，以提供540mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率89％1H-NMR(ppm)d 7.77(d，J＝15.7Hz，1H)，6.81(s，2H)，6.67(s，1H)，6.61(d，J＝15.7Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.42(s，2H)，5.95(s，2H)，4.66(s，1H)，4.50(m，1H)，4.16～3.99(m，1H)，3.83(s，9H)，3.66(s，6H)，3.08～2.74(m，4H)實(shí)施例32合成4’-脫甲基-4’-O-(4-二甲基氨基苯乙?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-2)除了使用4-二甲基氨基苯乙酸(179mg，1mmol)，實(shí)施與實(shí)施例31相同的程序，以提供425mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率80％1H-NMR(ppm)d 7.28(d，J＝8.77Hz，2H)，7.08(d，J＝8.77Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.51(s，1H)，6.36(s，2H)，5.94(s，2H)，5.09(br，1H，-NH)，4.63(s，1H)，4.46(m，1H)，3.90～3.81(m，3H)，3.66(s，3H)，3.64(s，3H)，3.19～2.68(m，10H)實(shí)施例33合成4’-脫甲基-4’-O-乙?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-3)向50ml圓底燒瓶中加入4’-脫甲基脫氧鬼臼毒(384mg，1mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(247mg，1.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(49mg，0.4mmol)和乙酸(72mg，1.2mmol)，然后將其溶解在無水二氯甲烷(20ml)中。在0℃下將得到的混合物攪拌2小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物，并向其中加入蒸餾水(100ml)。用二氯甲烷(100ml)萃取得到的混合物3次。合并萃取物，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱(1×’15cm) (洗脫液環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，體積/體積)純化，以提供362mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率85％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.29(s，3H)實(shí)施例34合成4’-脫甲基-4’-O-丙?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-4)除了使用丙酸(89mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供365mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率83％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.29(s，q，J＝7.65Hz，2H)，1.24(t，J＝7.65Hz，3H)實(shí)施例35合成4’-脫甲基-4’-O-丁?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-5)除了使用丁酸(106mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供409mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率90％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.55(s，t，J＝7.38Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.02(t，J＝7.38Hz，3H)實(shí)施36合成4’-脫甲基-4’-O-(3’-甲基丁?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-6)除了使用3’-甲基丁酸(122mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供412mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率88％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.24(d，J＝5.67Hz，2H)，2.10～2.22(m，1H)，1.06(s，3H)，0.99(s，3H)實(shí)施例37合成4’-脫甲基-4’-O-庚?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-7)除了使用庚酸(156mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供456mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率92％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.55(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.30(s，br，4H)，0.88(t，J＝5.94Hz，3H)實(shí)施例38合成4’-脫甲基-4’-O-辛?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-8)除了使用辛酸(173mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供434mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率85％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.38Hz，2H)，1.56～1.73(m，2H)，1.30(s，br，8H)，0.87(t，J＝3.42Hz，3H)實(shí)施例39合成4’-脫甲基-4’-O-癸?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-9)除了使用癸酸(206mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供468mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率87％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.23(s，br，12H)，0.92(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例40合成4’-脫甲基-4’-O-苯甲?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-10)除了使用苯甲酸(146mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供405mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率83％1H-NMR(ppm)d 8.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.4～7.6(m，3H)，6.65(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)實(shí)施例41合成4’-脫甲基-4’-O-十二烷?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-11)除了使用十二酸(240mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供515mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率91％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.23(s，br，12H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例42合成4’-脫甲基-4’-O-十四烷酰基-1-脫氧鬼臼毒(1c-12)除了使用十四烷酸(273mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供594mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率90％
1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.53(s，1H)，6.38(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.25(s，br，20H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例43合成4’-脫甲基-4’-O-十六烷酰基-1-脫氧鬼臼毒(1c-13)除了使用十六烷酸(307mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供529mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率85％1H-NMR(ppm)d 6.63(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.25(s，br，24H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例44合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-9’-十六碳烯酰基)-1-脫氧鬼臼毒(1c-14)除了使用順式-9’-十六碳烯酸(304mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供508mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率82％1H-NMR(ppm)d 6.63(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.28(m，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.99(s，br，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.30(s，br，18H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例45合成4’-脫甲基-4’-O-十八烷?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-15)除了使用十八烷酸(341mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供507mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率78％
1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.25(s，br，28H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例46合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-9’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-16)除了使用順式-9’-十八碳烯酸(339mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供5128mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率79％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.34(t，J＝4.68Hz，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.98(s，br，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.27(s，br，20H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例47合成4’-脫甲基-4’-O-(反式-9’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-17)除了使用反式-9’-十八碳烯酸(339mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供486mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率75％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.30～5.45(m，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.98(s，br，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，20H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例48合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-11’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-18)除了使用順式-11’-十八碳烯酸(339mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供473mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率73％
1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.34(t，J＝4.68，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.98(s，br，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.27(s，br，20H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例49合成4’-脫甲基-4’-O-(反式-11’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-19)除了使用反式-11’-十八碳烯酸(339mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供492mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率76％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.90(s，br，2H)，5.30～5.45(m，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.98(s，br，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，20H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例50合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-9’，12’-十八碳二烯?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-20)除了使用順式-9’，12’-十八碳二烯酸(336mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供504mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率78％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.30～5.41(m，4H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，6H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，20H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例51合成4’-脫甲基-4’-O-(反式-9’，12’-十八碳二烯?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-21)除了使用反式-9’，12’-十八碳二烯酸(336mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供485mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率75％
1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.92(s，br，2H)，5.30～5.45(m，4H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.02～2.54(m，6H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，20H)，0.88(t，J＝6.1Hz，3H)實(shí)施例52合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-9’，12’，15’-十八碳三烯酰基)-1-脫氧鬼臼毒(1c-22)除了使用順式-9’，12’，15’-十八碳三烯酸(334mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供464mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率72％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.50(s，1H)，6.36(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.35(s，br，6H)，4.62(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.02～2.54(m，8H)，2.56(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，20H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H)實(shí)施例53合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-6’9’12’-十八碳三烯?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-23)除了使用順式-6’，9’，12’-十八碳三烯酸(334mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供451mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率70％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，br，2H)，5.25～5.39(m，6H)，4.62(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.02～2.54(m，8H)，2.59(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，10H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H)實(shí)施例54合成4’-脫甲基-4’-O-二十烷酰基-1-脫氧鬼臼毒(1c-24)除了使用二十酸(375mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供536mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率79％1H-NMR(ppm)d 6.64(s，1H)，6.50(s，1H)，6.38(s，2H)，5.90(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，32H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例55合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-11’-二十碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-25)除了使用順式-11’-二十碳烯酸(372mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供541mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率80％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，br，2H)，5.34(t，J＝4.68Hz，2H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95～2.05(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.29(s，br，28H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例56合成4’-脫甲基-4’-O-(反式-11’-二十碳烯酰基-1-脫氧鬼臼毒(1c-26)除了使用反式-11’-二十碳烯酸(372mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供561mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率83％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.90(s，br，2H)，5.30～5.45(m，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，6H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，24H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例57合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-11’，1 4’-二十碳二烯?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-27)除了使用順式-11’，14’-二十碳二烯酸(370mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供580mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率86％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.91(s，br，2H)，5.30～5.41(m，4H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，6H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00～2.15(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.26(s，br，24H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例58合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-5’8’11’14’-二十碳四烯?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-28)除了使用順式-5’，8’，11’，14’-二十碳四烯酸(365mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供590mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率88％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.92(s，br，2H)，5.2～5.6(m，8H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，10H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95～2.25(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.29(s，br，28H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例59合成4’-脫甲基-4’-O-二十二烷?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-29)除了使用二十二烷酸(408mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供558mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率79％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，br，2H)，4.61(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55～1.72(m，2H)，1.00～1.4(m，36H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例60合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-13’-二十二碳烯?；?1-脫氧鬼臼毒(1c-30)
除了使用順式-13’-二十二碳烯酸(408mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供530mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率75％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，br，2H)，5.34(t，J＝4.68Hz，2H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.22～2.54(m，4H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95～2.05(m，4H)，1.55～1.72(m，2H)，1.29(s，br，32H)，0.87(t，J＝5.4Hz，3H)實(shí)施例61合成4’-脫甲基-4’-O-(順式-4’，7’，10’，13’，16’，19’-二十二碳六?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-31)除了使用順式-4’，7’，10’，13’，16’，19’-二十二碳六烯酸(cis-4’，7’，10’，13’，16’，19’-docohexaenoic acid)(396mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供633mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率91％1H-NMR(ppm)d 6.67(s，1H)，6.53(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，br，2H)，5.28～5.6(m，12H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.22～2.54(m，14H)，2.4～2.6(m，2H)，2.0～2.2(m，2H)，1.80～2.00(m，2H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)實(shí)施例62合成4’-脫甲基-4’-O-視黃酰基-1-脫氧鬼臼毒(1c-32)除了使用視黃酸(360mg，1.2mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供500mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率75％1H-NMR(ppm)d 6.8～7.05(m，1H)，6.66(s，1H)，6.53(s，1H)，6.40(s，2H)，6.1～6.45(m，5H)，5.92(s，br，2H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.69(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.38(s，3H)，2.01(s，br，5H)，1.72(s，3H)，1.4～1.6(m，2H)，1.26(s，br，2H)，1.03(s，6H)實(shí)施例63合成4’-脫甲基-4’-O-(5’-羧基-戊?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-33)除了使用己二酸(480mg，3.6mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供368mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率70％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.36(s，2H)，5.93(s，br，2H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.02～2.5(m，6H)，2.3～2.5(m，2H)，1.7～1.9(m，4H)實(shí)施例64合成4’-脫甲基-4’-O-(7’-羧基-庚?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-34)除了使用辛二酸(626mg，3.6mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供351mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率65％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.50(s，1H)，6.36(s，2H)，5.92(s，br，2H)，4.59(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.56(t，J＝7.1Hz，2H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.8(m，2H)，1.31(s，br，8H)實(shí)施例65合成4’脫甲基-4’O-(9’-羧基-壬?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-35)除了使用癸二酸(727mg，3.6mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供358mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率63％1H-NMR(ppm)d 6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，6.36(s，2H)，5.92(s，br，2H)，4.59(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.67(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.56(t，J＝7.1Hz，2H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.8(m，2H)，1.31(s，br，12H)實(shí)施例66合成4’-脫甲基-4’-O-(11’-羧基-十一烷?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-36)除了使用十二雙酸(828mg，3.6mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供370mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率62％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，2H)，5.92(s，br，2H)，4.60(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.66(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.57(t，J＝7.1Hz，2H)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.8(m，2H)，1.31(s，br，16H)實(shí)施例67合成4’-脫甲基-4’-O-(13’-羧基-十三烷?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-37)除了使用十四烷二酸(929mg，3.6mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供374mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率60％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(s，br，2H)，4.60(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.69(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.57(t，J＝7.1Hz，2H)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.8(m，2H)，1.31(s，br，20H)實(shí)施例68合成4’-脫甲基-4’-O-(15’-羧基-十五烷?；?-1-脫氧鬼臼毒(1c-38)除了使用十六烷二酸(1030mg，3.6mmol)，實(shí)施與實(shí)施例33相同的程序，以提供411mg的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率63％1H-NMR(ppm)d 6.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.37(s，2H)，5.93(s，br，2H)，4.63(s，br，1H)，4.56～4.32(m，1H)，3.72～4.04(m，1H)，3.68(s，6H)，3.02～2.5(m，4H)，2.57(t，J＝7.1Hz，2H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55～1.8(m，2H)，1.31(s，br，24H)試驗(yàn)1對A549和SK-MEL-2細(xì)胞的細(xì)胞毒性試驗(yàn)按照Sulfrhodamine-B(SRB)的方法，用人肺癌A549和SK-MEL-2確定本發(fā)明化合物的細(xì)胞毒性，該方法于1989年由NCI開發(fā)，以在體外確定藥物的抗癌活性。
使用0.5％的胰蛋白酶-EDTA溶液，用于本試驗(yàn)的細(xì)胞分離自一個(gè)表面，并以5×104細(xì)胞/ml的密度懸浮于該溶液中。將細(xì)胞混懸液以180/孔的量加入到96-孔培養(yǎng)板中，并在37℃的5％CO2培養(yǎng)箱中孵育24小時(shí)。將樣品溶解在二甲基亞砜中，然后在試驗(yàn)前，預(yù)先用蒸餾水稀釋三次。將41個(gè)樣品制成4種類型的終濃度，即0.1，0.03，0.01和0.003mg/ml培養(yǎng)基。將稀釋的樣品溶液以20μl/孔的量加入到96-孔培養(yǎng)板中，并在37℃的CO2培養(yǎng)箱中孵育48小時(shí)。在加入樣品時(shí)，取Tz(時(shí)間0)板。去除Tz板的培養(yǎng)基，并且在孵育后完成每個(gè)培養(yǎng)板。以50ml/孔的量加入10％三氟乙酸(TCA)，并在4℃靜置1小時(shí)以將細(xì)胞固定在培養(yǎng)板的底面上。細(xì)胞被固定后，用水洗滌培養(yǎng)板5-6次，以完全去除殘留的TCA溶液，然后在室溫下干燥以完全去除水分。向完全干燥的培養(yǎng)板中以50ml/孔的量加入一種染料溶液，其中0.4％SRB溶解在1％乙酸溶液中。將細(xì)胞染色30分鐘，并用1％乙酸溶液洗滌5-6次，以去除未附著到細(xì)胞上的SRB。染色處理后，再將培養(yǎng)板在室溫下干燥。向其中加入100ml的10mM Tris溶液，以溶解染料，然后用微量培養(yǎng)板讀數(shù)器在520nm確定O.D.(光密度)。
如下計(jì)算對癌細(xì)胞的ED50值。當(dāng)通過加入樣品開始孵育時(shí)，分析SRB蛋白的量。將這個(gè)數(shù)量命名為時(shí)間0(Tz)。將獲自未用樣品處理的組的O.D.值命名為對照組(C)，將獲自用樣品處理的組的O.D.值命名為試驗(yàn)組(T)。
按照下述等式，從Tz，C和T值計(jì)算化合物的細(xì)胞毒性的程度。
即，如果Tz≥T，則通過下式計(jì)算細(xì)胞毒性的程度(T-Tz)/(C-Tz)×100(％)，和如果Tz＜T，則通過下式計(jì)算細(xì)胞毒性的程度(T-Tz)/Tz×100(％)。
從如此獲得的數(shù)值，利用Excel程序回歸函數(shù)計(jì)算ED50值，其被定義為癌細(xì)胞的生長被抑制50％的濃度。下表1顯示了式(1a)和(1b)的化合物對A549細(xì)胞的試驗(yàn)結(jié)果，表2顯示了式(1c)的化合物對A549和SK-MEL-2細(xì)胞的試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)2對于移植了Lewis肺癌細(xì)胞(LLC)的BDF1小鼠的抗癌試驗(yàn)為了評價(jià)本發(fā)明化合物的抗癌活性，將LLC-小鼠的肺癌細(xì)胞移植到BDF1小鼠的皮下區(qū)，以誘導(dǎo)實(shí)體癌。將測試化合物腹膜注射于此，并觀察實(shí)體癌大小的抑制程度。分別進(jìn)行式(1a)和(1b)的化合物的試驗(yàn)以及式(1c)的化合物的試驗(yàn)。試驗(yàn)2-1[式(1a)和(1b)的化合物]將健康狀況良好，購自Korea Biolink Co.，的雄性BDF1小鼠(重18-25g)用作測試動(dòng)物。
將小鼠飼養(yǎng)在溫度控制在23-24℃的地方，同時(shí)隨意提供以水和飼料。關(guān)于飼料，使用不含抗生素的適于小鼠的飼料。取C57BL/6小鼠的皮下組織，該組織包含在其中培養(yǎng)了14天的細(xì)胞。以5ml/g的量向組織中加入無菌冷卻的生理鹽水，以制備細(xì)胞混懸液。將0.2ml的該細(xì)胞混懸液抑制到BDF1小鼠腋窩的皮下區(qū)域。
每組包括5只小鼠。移植24小時(shí)后，將每種式(1a)和(1b)的測試化合物溶解在4％Tween 80中，并以0.2ml的量和0.06mmole/kg/天的濃度腹膜注射(即，0.06mmole的每種測試化合物溶解在10ml的4％Tween 80中，然后將0.2ml得到的溶液腹膜注射到小鼠中)。陰性對照組僅注射4％Tween 80，陽性對照組注射相同摩爾的足葉乙苷(36mg/kg)。從移植癌癥算起，在第1，2，4，7和8天共進(jìn)行5次注射。
在給藥的第14-16天，通過測量對照和測試組癌癥的體積確定抗癌作用，然后如下計(jì)算。
癌癥的體積(mm3)＝長度(mm)×寬度2(mm2)/2癌生長的抑制率(％)＝(C-T)×100(％)/C其中C表示對照組的癌癥的平均體積(mm3)，和T表示測試組的癌癥的平均體積(mm3)。
結(jié)果示于下表1中。試驗(yàn)2-2[式(1c)的化合物]將式(1c)的化合物分成DDPT的有機(jī)酸酯(式1c-3～13，15，24，29)，不飽和的脂肪酸(C-18)酯(式1c-16～23)，不飽和的脂肪酸(C-16，20或22)酯(式1c-14，25～28，31)，和二羧酸酯(式1c-33～38)。
在本試驗(yàn)中所用的小鼠和LLC細(xì)胞的移植與上述試驗(yàn)2-1相同。
每組包括5只小鼠。移植24小時(shí)后，將式(1c)的化合物溶解含5％DMSO，20％Tween 80和75％生理鹽水的溶解助劑(dissolution aid)中。在移植后24小時(shí)，腹膜注射該化合物的預(yù)定量(d1＝1天)。然后，通過觀察小鼠的體重變化控制給藥時(shí)間。每種化合物的給藥量和給藥時(shí)間示于表3a～3d。陰性對照組僅注射0.2ml的溶劑助劑，陽性對照組注射足葉乙苷(36mg/kg)3次(d1，d5和d9)。在給藥的第14-16天，通過測量對照和測試組癌癥的體積確定抗癌作用，然后按照與試驗(yàn)2-1相同的方法計(jì)算。
結(jié)果示于下表3a～3d。表1式(1a)和(1b)的化合物對A549細(xì)胞的細(xì)胞毒性和對小鼠的抗癌作用
-未測試A549人肺癌細(xì)胞LLC小鼠肺癌細(xì)胞表2式(1c)的化合物對A549和SK-MEL-2細(xì)胞的細(xì)胞毒性
SK-MEL-2小鼠皮膚癌細(xì)胞表3aDDPT的有機(jī)酸酯對小鼠的抗癌作用
表3bDDPT的不飽和脂肪酸(C-18)酯的抗癌作用
表3cDDPT的不飽和脂肪酸(C-16，20或22)酯的抗癌作用
表3dDDPT的二羧酸酯的抗癌作用
Con溶解助劑d1～13癌細(xì)胞移植后的時(shí)間TV癌癥的體積(mm3)SD標(biāo)準(zhǔn)偏差I(lǐng)R癌癥生長的抑制率(％)從上述結(jié)果可看出，本發(fā)明的化合物通常顯示對A549和SK-MEL-2細(xì)胞的有效的細(xì)胞毒性。
在式(1a)和(1b)的化合物中，4’-脫甲基-4’-O-丙氨?；?(1a-1)、4’-脫甲基-4’-O-亮氨?；?(1a-2)、4’-脫甲基-4’-O-絲氨?；?(1a-5)、4’-脫甲基-4’-O-(2-羥乙基)氨基甲?；?(1b-5)、4’-脫甲基-4’-O-(2-甲氧基-苯基氨基甲?；?-(1b-13)、4’-脫甲基-4’-O-芐基-氨基甲?；?(1b-14)、4’-脫甲基-4’-O-苯磺?；被柞；?(1b-16)的化合物等顯示比DPT更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，并且確定了大多數(shù)式(1a)和(1b)的化合物具有75～100nM的ED50值。那些對A549和SK-MEL-2細(xì)胞具有0.1μg/ml或更低ED50值的式(1c)的化合物分別計(jì)為16和22，那些化合物在表2中以斜體并且粗體標(biāo)記。這種有效的細(xì)胞毒性表示本發(fā)明的化合物在臨床領(lǐng)域可被用作一種有用的抗癌試劑。
另外，表1說明式(1a)和(1b)的化合物顯示比DPT的對照化合物(60％)對移植了Lewis肺癌細(xì)胞(LLC)的BDF1小鼠更高的抑制率(％)。具體地，4’-脫甲基-4′-O-(2-亮氨?；?-(1a-2，88％)，4′-脫甲基-4′-O-(6-氨基己?；?-(1a-13，85％)，4’-脫甲基-4’-O-(異丙基氨基甲?；?-(1b-2，90％)和4’-脫甲基-4’-O-(2-羥乙基-氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒(1b-5，95.1％)表現(xiàn)與足葉乙苷相同程度的抗癌活性，所述足葉乙苷目前在臨床上用作抗癌劑。在化合物中的有機(jī)酸，不飽和脂肪酸或二羧酸通過一個(gè)酯鍵(表3)與DDPT相結(jié)合的情況下，總共36個(gè)測試化合物中的12個(gè)化合物顯示比足葉乙苷更強(qiáng)的抗癌作用。具體地，如從表3b和3c中看出，大多數(shù)的DDPT不飽和脂肪酸酯顯示比足葉乙苷更佳的抗癌作用。
我們不能從上述結(jié)果確定本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗癌活性之間的任何關(guān)系。然而，認(rèn)為本發(fā)明的化合物顯示比4-脫甲基-1-脫氧鬼臼毒更佳的抗癌活性，是由于前者改善的水溶性使其比后者具有更高的生物利用度。具體地，與DPT或DDPT的原材料相比，分子中具有不飽和脂肪酸的化合物顯示下述優(yōu)勢。第一，由于不飽和基團(tuán)，可增加水溶性。這使得該化合物克服DPT或DDPT具有低水溶性并且因此不能被過多給藥的缺點(diǎn)。第二，由于該化合物不具有通常已知被體內(nèi)的代謝過程容易地排出的甲氧基或苯基，則可延長在血液中的保留時(shí)間。第三，比正常細(xì)胞生長更迅速的癌細(xì)胞可更快從胞外區(qū)域吸收對于細(xì)胞生長必需的脂肪酸。在這個(gè)過程中，癌細(xì)胞可選擇性吸收具有必需脂肪酸的相對龐大的物質(zhì)。試驗(yàn)4給藥期間的體重變化作為毒性的一個(gè)指標(biāo)，與足葉乙苷的對照化合物相比，記錄式(1a)和(1b)的化合物給藥期間的體重變化。如從下表4中可看出，它們表現(xiàn)相似的行為。表4自癌細(xì)胞移植后8天內(nèi)的小鼠的體重變化(g)
con.陰性對照，DPT.脫氧鬼臼毒，Eto陽性對照(足葉乙苷)，和天癌細(xì)胞移植后所過的時(shí)間上述結(jié)果表示與對照組相比，使用化合物1a-14的情況下，觀察到了約0.5g/小鼠的體重?fù)p失，在其它情況中未觀察到體重?fù)p失。因此，這些化合物極可能不具有或具有極低的對機(jī)體的毒性。
如上所說明，本發(fā)明的化合物通常具有與陽性對照—足葉乙苷相似或比其更強(qiáng)的抗癌作用，因此，鑒于劑量或制劑的方面，其預(yù)期為一種有效的抗癌試劑。即，由于易于合成，本發(fā)明的化合物是廉價(jià)的，并由于高的溶解度，本發(fā)明的化合物具有容易配制的優(yōu)點(diǎn)。
工業(yè)適用性從上述結(jié)果可以看出，按照本發(fā)明的式(1)的化合物顯示強(qiáng)有力的抗癌活性。特別地，它顯示對A549和SK-MEL-2的癌細(xì)胞強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性，并且還顯示對實(shí)體癌強(qiáng)烈的抑制率，所述實(shí)體癌是通過將LLC細(xì)胞移植到小鼠的皮下區(qū)域誘導(dǎo)形成的。本發(fā)明的化合物可用相對容易的方法制備，并具有良好的溶解性，并因此可有利地應(yīng)用于制劑例如注射劑。
權(quán)利要求
1.一種下式(1)的化合物 其中R表示-A-NH2；-NH-R1；未被取代的或被1-5個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的芐基；直鏈或支鏈的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21鏈二烯基，C15-21鏈三烯基，C15-21鏈四烯基，或C15-21鏈六烯基，視黃基，C5-15羧基烷基，其中A表示氨基酸殘基，-(CH2)n1-；或-(CH2)n2-C6H5，n1表示2-8的整數(shù)，n2表示1-4的整數(shù)，和R1表示未取代的或被取代基取代的直鏈的或支鏈的C1-4烷基，所述取代基選自鹵素和羥基；環(huán)烷基；鹵代乙酰基；烯丙基；未取代的或被取代基取代的苯基，所述取代苯基的取代基選自鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基和C1-4烷硫基；芐基；苯甲?；换虮交酋；蚱鋷缀萎悩?gòu)體。
2.權(quán)利要求1的化合物，其選自4’-脫甲基-4’-O-丙氨?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-亮氨?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-纈氨酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-甘氨酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-絲氨酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-甲硫氨?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-苯丙氨酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-蘇氨酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-酪氨酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(3-氨基丙?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-氨基丁酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(5-氨基戊酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(6-氨基己?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(7-氨基庚?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(8-氨基辛酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-氨基苯乙?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-乙基氨基甲酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-異丙基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(2-氯乙基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-環(huán)己基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(2-羥乙基)氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-氯乙?；被柞；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-烯丙基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-苯基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-氟苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-甲氧基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-甲基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-甲硫基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(2-甲氧基苯基氨基甲?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-芐基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-苯甲?；被柞；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-苯磺酰基氨基甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(3，4，5-三甲氧基苯基肉桂?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(4-二甲基氨基苯乙?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-乙?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-丙?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-丁?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(3’-甲基丁?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-庚酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-辛?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-癸?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-苯甲?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-十二烷?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-十四烷?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-十六烷?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-9’-十六碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-十八烷酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-9’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(反式-9’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-11’-十八碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4′-脫甲基-4′-O-(反式-11’-十八碳烯酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式，順式-9’，12’-十八碳二烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(反式，反式-9’，12’-十八碳二烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-9’，12’，15’-十八碳三烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-6’，9’，12’-十八碳三烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-二十烷酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-11’-二十碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(反式-11’-二十碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式，順式-11’，14’-二十碳二烯酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-5’，8’，11’，14’-二十碳四烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-二十二烷?；?1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-13’-二十二碳烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(順式-4’，7’，10’，13’，16’，19’-二十二碳六烯?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-視黃酰基-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(5’-羧基-戊酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(7’-羧基-庚?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(9′-羧基-壬酰基)-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(11’-羧基-十一烷?；?-1-脫氧鬼臼毒；4’-脫甲基-4’-O-(13’-羧基-十三烷?；?-1-脫氧鬼臼毒；和4’-脫甲基-4’-O-(15’-羧基-十五烷?；?-1-脫氧鬼臼毒。
3.一種制備按照權(quán)利要求1的式(1)的化合物的方法，其特征在于(1)將下式(3)的DDPT 在一種惰性溶劑中，并且任選在一種縮合劑和一種有機(jī)堿存在下，用一種下式(4)的化合物酯化 其中A如權(quán)利要求1所定義，和BOC表示叔-丁氧基羰基，以提供一種下式(5)的化合物 其中A和BOC如上述所定義，其隨后在存在一種酸，一種三烷基鹵化物，或一種金屬鹵化物的條件下被去保護(hù)，以提供一種下式(1a)的化合物 其中A如上述所定義；或(2)式(3)的DDPT在一種惰性溶劑中，并且任選地在一種有機(jī)堿存在下，與一種下式(7)的化合物反應(yīng)R1-N＝C＝O (7)其中R1如權(quán)利要求1所定義，以提供一種下式(1b)的化合物 其中R1如上述所定義；或(3)將式(3)的DDPT在一種惰性溶劑中，并且任選地在一種縮合劑和一種有機(jī)堿的存在下，用一種下式(8)的化合物酯化R2-COOH (8)其中R2表示未取代的或被1-5個(gè)C1-4烷氧基取代的苯基-C2-4烯基；未取代的或被氨基或二C1-4烷基氨基取代的芐基；直鏈或支鏈的C1-21烷基，C15-21烯基，C15-21鏈二烯基，C15-21鏈三烯基，C15-21鏈四烯基或C15-21鏈六烯基；視黃基；或C5-15羧基烷基，以提供一種下式(1c)的化合物 其中R2如上述所定義。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑是鹵代烷，和所述有機(jī)堿是胺類或吡啶類。
5.一種抗癌組合物，其包含作為活性成分的按照權(quán)利要求1的式(1)的化合物和藥用載體。
6.一種下式(5)的化合物 其中A如權(quán)利要求1所定義，和BOC表示叔-丁氧基羰基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的4’－脫甲基－4’－O－取代的－1－脫氧鬼臼毒衍生物，它的幾何異構(gòu)體，一種制備它的方法，和一種包含它的抗癌組合物。
文檔編號A61K31/365GK1474822SQ01818911
公開日2004年2月11日 申請日期2001年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月20日
發(fā)明者安丙浚, 金勇 , 劉永濟(jì) 申請人:金松培