專利名稱：Cb1受體拮抗劑與西布茶明的組合形式、其藥物組合物及其在治療肥胖病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及CB1受體拮抗劑與西布茶明的組合形式，含有它們的藥物組合物及其在治療肥胖病中的應(yīng)用。
CB1受體拮抗劑在攝取食物方面的作用及其作為食欲減退藥的應(yīng)用都是已知的(G.COLOMBO及其同事，《生命科學(xué)》(Life Science)，63(8)，113-117(1998)；J.SIAMAND及其同事，《BehaviouralPharmacol.》，9，179-181(1998))。
西布茶明(BTS 54524；N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基)-N，N，-二甲基胺；Meridia，Réductil)，其水合物和藥學(xué)上可接受的鹽，特別地它的鹽酸鹽都能減少食物的攝取并且適用于治療肥胖病(WO90/061110；D.H.RYAN及其同事，《肥胖病研究》(ObesityResearch)，3(4)，553(1995)；H.C.JACKSON及其同事，《英國(guó)藥理學(xué)雜志》(British Journal of Pharmacology)，121，1758(1997)；G.FANGHANEL及其同事，《Inter.J.Obes.》，24(2)，144(2000)；G.A.BRAY及其同事，《肥胖病研究》，7(2)189(1999))。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)西布茶明、其水合物和藥學(xué)上可接受的鹽與CB1受體拮抗劑的組合形式在減少食物消耗方面具有協(xié)同作用，因此適用于治療肥胖病。
這種組合形式還可以含有多種CB1受體拮抗劑。
在CB1受體拮抗劑中，特別地可以使用在WO00/15609、WO01/64633、WO01/64634中描述的下式所示氮雜環(huán)丁烷衍生物，
式中R代表鏈(A)、(B)以及 或 R1代表甲基或乙基，R2代表選自苯基、萘基或茚基的芳基，這些芳基未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、-CO-alk、羥基、-COOR5、甲酰基、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、硝基、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、-N(alk)COOR8、氰基、-CONHR9、-CO-NR16R17、烷基硫烷基、羥基烷基、-O-alk-NR12R13或烷基硫代烷基取代，或者R2代表雜芳基，它選自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色滿基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫吲哚基、吲哚基、異色滿基、異喹啉基、吡啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、噻唑基、噻吩基的環(huán)，這些雜芳基可以未被取代，或被鹵素、烷基、烷氧基、-COOR5、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、硝基、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、氰基、-CONHR9、烷基硫烷基、羥基烷基或烷基硫代烷基取代，R3和R4相同或不同，代表選自苯基、萘基或茚基的芳基，這些芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、甲?；?、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOR5、-CO-NR10R11、-CO-NH-NR6R7、烷基硫烷基、羥基烷基、-alk-NR6R7或烷基硫代烷基取代，或者代表雜芳基，選自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色滿基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、呋喃基、異色滿基、異喹啉基、吡咯基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、噻唑基、噻吩基的環(huán)，這些雜芳基可以未被取代或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOR5、-CO-NH-NR6R7、-CONR10R11、-alk-NR6R7、烷基硫烷基、羥基烷基或烷基硫代烷基取代，R5是任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基或苯基，
R6和R7相同或不同，它們代表氫原子或烷基、-COOalk、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、-alk-O-alk、羥基烷基，或R6和R7與它們連接的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、氧代、羥基烷基、-alk-O-alk、-CO-NH2基團(tuán)取代，R8代表烷基，R9代表氫原子或烷基，或被二烷基氨基取代的烷基、苯基、(任選地被-COOalk取代的)環(huán)烷基，或具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，R10和R11相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或R10和R11與它們連接的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子并且任選地被烷基取代，R12和R13相同或不同，它們代表氫原子或烷基、環(huán)烷基或R12和R13與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子并且任選地被烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15基團(tuán)取代，或者構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈并且含有選自氧、硫和氮的雜原子的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，R14和R15相同或不同，它們代表氫原子或烷基或-COOalk，R16和R17與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，R′代表氫原子或-CO-alk基團(tuán)，或者R代表CHR18基團(tuán)，并且R18代表-NHCOR19或-N(R20)-Y-R21基團(tuán)，Y是CO或SO2，R3和R4相同或不同，它們代表選自苯基、萘基或茚基的芳基，這些芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、甲?；?、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛蛲榛榛?、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛?、羥基烷基或-alk-NR22R23基團(tuán)取代，或者代表雜芳基，它選自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色滿基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、異色滿基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、噻唑基、噻吩基的環(huán)，這些雜芳基可以未被取代，或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR24R25、-CONR22R23、-alk-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺酰基烷基或羥基烷基取代，R19代表-alk-SO2-R26基團(tuán)、-alk-SO2-CH＝CH-R26基團(tuán)、用-SO2-R26取代的Het1基團(tuán)，或用-SO2-R26或-alk-SO2-R26取代的苯基，R20代表氫原子或烷基，R21代表苯基烷基、Het1或Ar1基團(tuán)，R22和R23相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或R22和R23與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，R24和R25相同或不同，它們代表氫原子或烷基、-COOalk、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、-alk-O-alk或羥基烷基，或R24和R25與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羥基烷基、-alk-O-alk或-CO-NH2基團(tuán)取代，R26代表烷基、Ar1或Het1基團(tuán)，Ar1基代表苯基、萘基或茚基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、氰基、-CO-alk、-COOH、-COOalk、-CONR27R28、-CO-NH-NR29R30、烷基硫烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、-alk-NR29R30、-NR29R30、烷基硫代烷基、甲酰基、羥基、羥基烷基、Het、-O-alk-NH-環(huán)烷基、OCF3、CF3、-NH-CO-alk、-SO2NH2、-NH-COCH3、-NH-COOalk、Het取代，或在兩個(gè)相鄰碳原子上用二氧亞甲基取代，Het1代表具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中含有選自被一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基、乙烯基、鹵素、烷氧基羰基、氧代、羥基、OCF3或CF3任選取代的氧、硫和氮的雜原子，含氮雜環(huán)任選地呈N-氧化形式，R27和R28相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或R27和R28與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，R29和R30相同或不同，它們代表氫原子或烷基、-COOalk、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、-alk-O-alk或羥基烷基，或R29和R30與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羥基烷基、-alk-O-alk或-CO-NH2基團(tuán)取代，或者R代表CHR31以及R31代表-N(R32)R33、-N(R32)-CO-R33、-N(R32)-SO2R34基團(tuán)，R3和R4相同或不同，代表選自苯基、萘基或茚基的芳基，這些芳基未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、甲酰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛蛲榛榛⑼榛鶃喕酋；榛⑼榛酋；榛?、羥基烷基或-alk-NR7R8取代，或者代表雜芳基，它選自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色滿基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、異色滿基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、噻唑基、噻吩基的環(huán)，這些雜芳基可以未被取代，或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR24R25、-CONR22R23、-alk-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛蛲榛榛?、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛蛄u基烷基取代，R32代表-C(R35)(R36)-Het2、-Het2、-C(R35)(R36)-Ar2、Ar2、環(huán)烷基或降冰片基，R33代表氫原子或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的羥基烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR22R23、-alk-NR22R23、烷氧基、Ar2、Het2、-CH2Ar2、-CH2Het2或烷基，R34代表被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的羥基烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR22R23、-alk-NR22R23、烷氧基、Ar2、Het2、-CH2Ar2、-CH2Het2或烷基，R35代表氫原子或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的羥基烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR22R23、-alk-NR22R23、烷氧基烷基、Ar2、Het2、-CH2Ar2、-CH2Het2或烷基，R36代表氫原子或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的羥基烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR22R23、-alk-NR22R23、烷氧基烷基或烷基，或R35和R36與它們連接的碳原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)或雙環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，Ar2代表苯基、萘基或茚基，這些不同的基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR37R38、-CO-NH-NR39R40、烷基硫烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?alk-NR39R40、-NR39R40、烷基硫代烷基、甲?；?、CF3、OCF3、Het、-O-alk-NH-環(huán)烷基、SO2NH2、羥基、羥基烷基、-NH-CO-alk、-NH-COOalk取代，或在兩個(gè)相鄰碳原子上用二氧亞甲基取代，
Het2代表具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中含有選自被一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基、鹵素、烷氧基羰基、氧代、羥基任選取代的氧、硫和氮的雜原子，含氮雜環(huán)任選地呈N-氧化形式，R37和R38相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或R37和R38與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，R39和R40相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或R39和R40與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，alk代表烷基或亞烷基，烷基和亞烷基與烷基和亞烷基部分和烷氧基與烷氧基部分呈直鏈或支鏈，含有1-6個(gè)碳原子，環(huán)烷基含有3-10個(gè)碳原子，這些化合物的旋光異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
優(yōu)選的氮雜環(huán)丁烷衍生物如下1-二苯甲基-3-[(甲基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(2，5-二氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(2，3-二氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-溴苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-碘苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(甲基磺?；?(3-三氟甲氧基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，
1-二苯甲基-3-[(甲基磺?；?(3-三氟甲基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基](甲基磺?；?亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3，5-二溴苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氨基甲酰基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(甲基磺?；?(萘-1-基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-三氟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基磺酰基亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，
1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(RS)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(R)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(S)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(N-環(huán)丙基-N-丙基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(N-環(huán)丙基-N-丙基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(N-環(huán)丙基-N-丙基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(RS)-(4-氯苯基){4-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(R)-(4-氯苯基){4-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(S)-(4-氯苯基){4-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二-正-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二-正-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二-正-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，
1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氨基甲酰基苯基)(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氨基甲?；交?(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氨基甲?；交?(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲基硫烷基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲基硫烷基甲基)苯基)](甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氨基甲?；交?(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羥基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羥基甲基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺?；?[3-(N-哌啶基氨基甲?；?苯基]亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(3-三氟甲基硫烷基苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，
1-[雙(2-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(乙基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{{3-[N-(4-甲基哌嗪基)氨基甲?；鵠苯基}(甲基磺酰基)亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(2，2-二甲基碳酰肼基)苯基](甲基磺?；?亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(對(duì)甲苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[(4-氯苯基)(4-羥基甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲基氨基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-羥基-3-[(甲基磺?；?(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-(RS)，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(2-異丁基氨基羰基噻吩-5-基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(吡啶-4-基)甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(吡啶-3-基)甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(3-嗎啉-4-基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(3-二甲基氨基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-哌啶-1-基苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-異丁基苯甲酰胺，
3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(3-咪唑-1-基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-二甲基氨基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯甲酸-N′-甲基-酰肼，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-環(huán)己基甲基-苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-環(huán)丙基甲基-苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-甲基-丁基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-苯基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(四氫-呋喃-2-基-甲基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)N-(2，2-二苯基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-乙基-丁基)苯甲酰胺，4-{[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)苯甲?；被鵠甲基}-環(huán)己烷甲酸甲酯，2-氨基-1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-乙酮，(2-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯，1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-甲基氨基-乙酮，(2-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-硫代羧酸-N-甲基酰胺，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸-N-甲基酰胺，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸-甲酯，1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]-4-異丁基哌嗪，1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]-4-乙基哌嗪，4-乙?；?-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪，1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮，1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，1-[雙(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，3-乙酸基-1-[雙(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁烷，
(RS)-4-[4-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)甲磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁-1-基}-甲基)苯甲基]嗎啉，4-(4-{3-[(1-二苯甲基-亞氮雜環(huán)丁-3-基)甲磺?；?甲基]苯氧基}-丁基)嗎啉，4-(4-{3-[(1-二苯甲基-亞氮雜環(huán)丁-3-基)甲磺?；?甲基]苯氧基}-丙基)嗎啉，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-噻吩-2-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲氧基苯基磺酰胺，N-[4-(N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}氨磺?；?苯基]乙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，4-二甲氧基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，4-二氯苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-氰基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-2，5-二甲氧基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-三氟甲基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-萘-2-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-萘-1-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，4-二氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-1-甲基-1-H-咪唑-4-基磺酰胺，N-{4-(N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}氨磺?；?-2-氯苯基}乙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}吡啶-3-基-磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}喹啉-8-基磺酰胺，
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-(苯基甲基)磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，5-二氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-吡啶-2-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基)磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-4-氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-喹啉-8-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-(苯基甲基)磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-氨磺?；交酋０罚?-苯磺?；?N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-乙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-2-(甲苯-4-磺?；?-乙酰胺，(3-氯-4-甲基磺?；?噻吩-2-羧基)-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-(2-苯基-亞乙基磺酰基)-丙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲基磺酰基-苯甲酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲磺酰基-苯甲酰胺，(5-甲基磺?；?噻吩-2-羧基)-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-酰胺，(5-甲基磺?；?3-甲基-4-乙烯基-噻吩-2-羧基)-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-喹啉-5-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-異喹啉-5-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(1-氧化-吡啶-3-基)-甲基磺酰胺，N-(1R，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-甲基磺酰胺，N-(1R，2R，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(噻唑-2-基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3-羥基苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3-羥基甲基苯基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(甲基磺?；?-3-氨基苯甲酸乙酯，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(1-異丁基-哌啶-4-基)-甲基磺酰胺，N-芐基-N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟芐基)胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟芐基)甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氟苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)芐基磺酰胺，它們的旋光異構(gòu)體及其與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的藥學(xué)可接受鹽。
更特別優(yōu)選的是下述氮雜環(huán)丁烷衍生物1-[雙-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?甲基(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，3-乙酸基-1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?甲基]甲基磺?；谆?(RS)]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，它們的旋光異構(gòu)體及其與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的藥學(xué)可接受鹽。
作為氮雜環(huán)丁烷衍生物的藥學(xué)可接受鹽實(shí)例，可以列舉下述鹽苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、碘酸鹽、羥乙磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、亞甲基-雙-β-氧萘酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶堿乙酸鹽和對(duì)-甲苯磺酸鹽。
適用于本發(fā)明組合形式中的其它CB1拮抗劑例如是在EP 576357、EP 658 546、EP 656 354、WO97/19063和WO00/46209中描述的吡唑衍生物、WO96/02248中描述的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物、WO98/37061中描述的芳基磺酰胺。特別地，可以列舉以SR141716和LY320135編碼的已知產(chǎn)品。
根據(jù)下述方案測(cè)定西布茶明與CB1受體拮抗劑的組合形式在食物攝取方面的協(xié)同作用在這個(gè)研究中使用了來(lái)自法國(guó)，Iffa-Credo的7周齡的肥胖Zucker大鼠Fa/fa。這些鼠放在單獨(dú)籠中，每天早上8-10點(diǎn)鐘稱重。在每天早上同一時(shí)刻稱重食物量。這種食物(M20，Pietrement，法國(guó))每天都變換，在24小時(shí)期間讓這種鼠自由攝取。在一個(gè)星期期間，所有這些鼠接連兩次給藥賦形劑(miglyol 812N和0.5％甲基纖維素/0.2％聚山梨醇酯80)。從第8天開(kāi)始，這些鼠口服給藥賦形劑、CB1拮抗劑(1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷)或西布茶明。
該西布茶明在0.5％甲基纖維素/0.2％聚山梨醇酯80中被制成溶液，以3毫克/千克劑量給藥；CB1拮抗劑在miglyol 812N(Hüls，德國(guó))中被制成溶液，以劑量0.6毫克/千克給藥，這兩種產(chǎn)品給藥體積為1毫升/千克。每組有12-14只動(dòng)物。下述組中的動(dòng)物按照每天連續(xù)給藥兩次的方式處理五天。
每天測(cè)量每只動(dòng)物消耗的食物。這些結(jié)果以在5天處理期間消耗的食物平均量表示。這些得到的結(jié)果列于下表。
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.0001這些結(jié)果表明，在接受西布茶明和CB1拮抗劑組合形式的動(dòng)物體內(nèi)，食物消耗明顯少于只采用西布茶明或者只經(jīng)過(guò)CB1拮抗劑處理的動(dòng)物。
這些呈組合形式的化合物可以同時(shí)地或者分別地或者按時(shí)間間隔方式通過(guò)口服、腸胃外、經(jīng)皮或直腸方法用藥。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該組合物含有西布茶明、其水合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽與CB1受體拮抗劑的組合形式，該組合物呈純態(tài)或與一種或多種稀釋劑和/或藥學(xué)上可接受的相容添加劑，和/或任選地與其它生理活性的藥理學(xué)上相容的產(chǎn)品配合，它們可以同時(shí)或者分別地或者按時(shí)間間隔方式使用。
作為口服固體組合物，可以使用片劑、丸劑、粉劑(明膠囊、扁囊)或顆粒劑。在這些組合物中，在氬氣流下讓活性組分與一種或多種惰性稀釋劑如淀粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化硅混合。這些組合物還可以含有除稀釋劑之外的物質(zhì)，例如一種或多種潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂或滑石，著色劑，包衣(糖衣丸)或清漆。
作為口服液體組合物，可以使用藥學(xué)可接受的溶液、懸劑、乳劑、糖漿和酏劑，它們含有惰性稀釋劑，例如水、乙醇、甘油、植物油或石蠟油。這些組合物可以含有除稀釋劑之外的物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑、甜味劑、增稠劑、芳香劑或穩(wěn)定劑。
腸胃外用藥的滅菌組合物優(yōu)選地可以是水溶液或非水溶液、懸液或乳液。作為溶劑或賦形劑，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別地橄欖油，可注射有機(jī)酯，例如油酸乙酯，或其它合適的有機(jī)溶劑。這些組合物還可以含有添加劑，特別地潤(rùn)濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。滅菌可以多種方式如無(wú)菌過(guò)濾、通過(guò)往該組合物添加滅菌劑、輻照或加熱完成。它們還可以制備成在使用時(shí)溶于無(wú)菌的水中或任何其它可注射無(wú)菌介質(zhì)中的無(wú)菌固體組合物形式。
直腸用藥組合物是栓劑或直腸膠囊，除活性組分以外，它們還含有載體如椰子脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
這些藥物組合物一般含有0.5-10毫克西布茶明和0.1-200毫克CB1拮抗劑。
本發(fā)明還涉及肥胖病治療方法，該方法在于向患者同時(shí)地或者分別地或者按時(shí)間間隔方式給藥本發(fā)明的組合形式。
這些劑量取決于目的效果、治療時(shí)間和采用的給藥途徑。這些劑量一般是成人每天口服1-15毫克西布茶明和成人每天口服0.10-500毫克CB1拮抗劑。
一般地，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)待治療者的年齡、體重和所有其它的特定因素決定適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 權(quán)利要求
1.CB1拮抗劑與西布茶明的組合形式、其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的組合形式，其中CB1拮抗劑是下式所示化合物 式中R代表鏈(A)、(B)以及 或 R1代表甲基或乙基，R2代表選自苯基、萘基或茚基的芳基，這些芳基未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、-CO-alk、羥基、-COOR5、甲酰基、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、硝基、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、-N(alk)COOR8、氰基、-CONHR9、-CO-NR16R17、烷基硫烷基、羥基烷基、-O-alk-NR12R13或烷基硫代烷基取代，或者代表雜芳基，它選自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色滿基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫吲哚基、吲哚基、異色滿基、異喹啉基、吡啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、噻唑基、噻吩基的環(huán)，這些雜芳基可以未被取代，或被鹵素、烷基、烷氧基、-COOR5、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、硝基、-NR6R7、-CO-NH-NR6R7、氰基、-CONHR9、烷基硫烷基、羥基烷基或烷基硫代烷基取代，R3和R4相同或不同，它們代表選自苯基、萘基或茚基的芳基，這些芳基未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、甲?；?、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOR5、-CO-NR10R11、-CO-NH-NR6R7、烷基硫烷基、羥基烷基、-alk-NR6R7或烷基硫代烷基取代，或者代表雜芳基，它選自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色滿基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、呋喃基、異色滿基、異喹啉基、吡咯基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、噻唑基、噻吩基的環(huán)，這些雜芳基可以未被取代，或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOR5、-CO-NH-NR6R7、-CONR10R11、-alk-NR6R7、烷基硫烷基、羥基烷基或烷基硫代烷基取代，R5是任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基或苯基，R6和R7相同或不同，它們代表氫原子或烷基、-COOalk、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、-alk-O-alk、羥基烷基，或R6和R7與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15、氧代、羥基烷基、-alk-O-alk、-CO-NH2基取代，R8代表烷基，R9代表氫原子或烷基，或被二烷基氨基取代的烷基、苯基、(任選地被-COOalk取代的)環(huán)烷基，或具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，R10和R11相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或R10和R11與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子并且任選地被烷基取代，R12和R13相同或不同，它們代表氫原子或烷基、環(huán)烷基或R12和R13與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子并且任選地被烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、-CO-alk-NR14R15基取代，或者構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈并且含有選自氧、硫和氮的雜原子的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，R14和R15相同或不同，它們代表氫原子或烷基或-COOalk，R16和R17與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，R′代表氫原子或-CO-alk基團(tuán)，或者R代表CHR18基，并且R18代表-NHCOR19或-N(R20)-Y-R21基團(tuán)，Y是CO或SO2，R3和R4相同或不同，它們代表選自苯基、萘基或茚基的芳基，這些芳基未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、甲?；?、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛?、羥基烷基或-alk-NR22R23取代，或者代表雜芳基，它選自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色滿基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、異色滿基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、噻唑基、噻吩基的環(huán)，這些雜芳基可以未被取代，或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR24R25、-CONR22R23、-alk-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺?；榛⑼榛酋；榛蛄u基烷基取代，R19代表基團(tuán)-alk-SO2-R26、-alk-SO2-CH＝CH-R26、用-SO2-R26取代的Het1，或用SO2-R26或-alk-SO2-R26取代的苯基，R20代表氫原子或烷基，R21代表苯基烷基、基團(tuán)Het1或Ar1，R22和R23相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或R22和R23與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，R24和R25相同或不同，它們代表氫原子或烷基、-COOalk、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、-alk-O-alk或羥基烷基，或R24和R25與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羥基烷基、-alk-O-alk或-CO-NH2取代，R26代表烷基、基團(tuán)Ar1或Het1，Ar1代表苯基、萘基或茚基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、氰基、-CO-alk、-COOH、-COOalk、-CONR27R28、-CO-NH-NR29R30、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、-alk-NR29R30、-NR29R30、烷基硫代烷基、甲?；⒘u基、羥基烷基、Het、-O-alk-NH-環(huán)烷基、OCF3、CF3、-NH-CO-alk、-SO2NH2、-NH-COCH3、-NH-COOalk、Het取代，或在兩個(gè)相鄰碳原子上用二氧亞甲基取代，Het1代表具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自被一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基、乙烯基、鹵素、烷氧基羰基、氧代、羥基、OCF3或CF3任選取代的氧、硫和氮的雜原子，含氮雜環(huán)任選地呈N-氧化形式，R27和R28相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或R27和R28與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，R29和R30相同或不同，它們代表氫原子或烷基、-COOalk、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、-alk-O-alk或羥基烷基，或R29和R30與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羥基烷基、-alk-O-alk或-CO-NH2基團(tuán)取代，或者R代表CHR31以及R31代表-N(R32)R33、-N(R32)-CO-R33、N(R32)-SO2R34基團(tuán)，R3和R4相同或不同，它們代表選自苯基、萘基或茚基的芳基，這些芳基未被取代，或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、甲?；?、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榛蛲榛榛?、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛⒘u基烷基或-alk-NR7R8取代，或者代表雜芳基，它選自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色滿基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、異色滿基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、噻唑基、噻吩基的環(huán)，這些雜芳基可以未被取代，或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR24R25、-CONR22R23、-alk-NR24R25、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺酰基烷基或羥基烷基取代，R32代表-C(R35)(R36)-Het2、-Het2、-C(R35)(R36)-Ar2、Ar2、環(huán)烷基或降冰片基，R33代表氫原子或羥基烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR22R23、-alk-NR22R23、烷氧基、Ar2、Het2、-CH2Ar2、-CH2Het2或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的烷基，R34代表羥基烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR22R23、-alk-NR22R23、烷氧基、Ar2、Het2、-CH2Ar2、-CH2Het2或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的烷基，R35代表氫原子或羥基烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR22R23、-alk-NR22R23、烷氧基烷基、Ar2、Het2、-CH2Ar2、-CH2Het2或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的烷基，R36代表氫原子或羥基烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR22R23、-alk-NR22R23、烷氧基烷基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素任選取代的烷基，或R35和R36與它們連接的碳原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)或雙環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，Ar2代表苯基、萘基或茚基，這些不同的基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR37R38、-CO-NH-NR39R40、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、-alk-NR39R40、-NR39R40、烷基硫代烷基、甲?；F3、OCF3、Het、-O-alk-NH-環(huán)烷基、SO2NH2、羥基、羥基烷基、-NH-CO-alk、-NH-COOalk取代，或在兩個(gè)相鄰碳原子上用二氧亞甲基取代，Het2代表具有3-10節(jié)鏈的飽和或未飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中含有選自被一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基、鹵素、烷氧基羰基、氧代、羥基任選取代的氧、硫和氮的雜原子，含氮雜環(huán)任選地呈N-氧化形式，R37和R38相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或R37和R38與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，R39和R40相同或不同，它們代表氫原子或烷基，或R39和R40與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有3-10節(jié)鏈的飽和單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中任選地含有選自氧、硫和氮的其它雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，alk代表烷基或亞烷基，烷基和亞烷基與烷基部分和亞烷基部分以及烷氧基與烷氧基部分是直鏈或支鏈的，含有1-6個(gè)碳原子，環(huán)烷基含有3-10個(gè)碳原子，這些化合物的旋光異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。
3.權(quán)利要求2的組合形式，其中式(I)所示化合物選自下述化合物1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氯苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(2，5-二氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(2，3-二氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-溴苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-碘苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲氧基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(3-三氟甲基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基](甲基磺?；?亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3，5-二溴苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氨基甲?；交?(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-1-基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-三氟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基磺?；鶃喖谆鶀氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(RS)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(R)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(S)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(N-環(huán)丙基-N-丙基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(N-環(huán)丙基-N-丙基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(N-環(huán)丙基-N-丙基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(RS)-(4-氯苯基){4-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(R)-(4-氯苯基){4-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(S)-(4-氯苯基){4-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二-正-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二-正-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二-正-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氨基甲?；交?(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氨基甲?；交?(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氨基甲?；交?(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲基硫烷基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲基硫烷基甲基)苯基)](甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氨基甲?；交?(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羥基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(3-吡咯烷基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羥基甲基苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺酰基)[3-(N-哌啶基氨基甲?；?苯基]亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(3-三氟甲基硫烷基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(2-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(乙基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{{3-[N-(4-甲基哌嗪基)氨基甲?；鵠苯基}(甲基磺?；?亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(2，2-二甲基碳酰肼基)苯基](甲基磺酰基)亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(對(duì)甲苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[(4-氯苯基)(4-羥基甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲基氨基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-羥基-3-[(甲基磺?；?(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-(RS)，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(2-異丁基氨基羰基噻吩-5-基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(吡啶-4-基)甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(吡啶-3-基)甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)N-(3-嗎啉-4-基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(3-二甲基氨基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-哌啶-1-基苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-異丁基苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(3-咪唑-1-基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-二甲基氨基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯甲酸-N′-甲基-酰肼，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)N-環(huán)己基甲基-苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)N-環(huán)丙基甲基-苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-甲基-丁基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-苯基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(四氫-呋喃-2-基-甲基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2，2-二苯基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-乙基-丁基)苯甲酰胺，4-{[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯甲?；被鵠甲基}-環(huán)己烷甲酸甲酯，2-氨基-1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-乙酮，(2-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯，1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-甲基氨基-乙酮，(2-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-硫代羧酸-N-甲基酰胺，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸-N-甲基酰胺，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸-甲酯，1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]-4-異丁基哌嗪，1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]-4-乙基哌嗪，4-乙酰基1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪，1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮，1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，1-[雙(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，3-乙酸基-1-[雙(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-4-[4-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)甲磺酰基-亞甲基]氮雜環(huán)丁-1-基}-甲基)苯甲基]嗎啉，4-(4-{3-[(1-二苯甲基-亞氮雜環(huán)丁-3-基)甲磺?；?甲基]苯氧基}-丁基)嗎啉，4-(4-{3-[(1-二苯甲基-亞氮雜環(huán)丁-3-基)甲磺酰基-甲基]苯氧基}-丙基)嗎啉，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-噻吩-2-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲氧基苯基磺酰胺，N-[4-(N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}氨磺?；?苯基]乙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，4-二甲氧基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，4-二氯苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-氰基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-2，5-二甲氧基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-三氟甲基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-萘-2-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-萘-1-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，4-二氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-1-甲基-1-H-咪唑-4-基磺酰胺，N-{4-(N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}氨磺?；?-2-氯苯基}乙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}吡啶-3-基-磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}喹啉-8-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-(苯基甲基)磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，5-二氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-吡啶-2-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基)磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-4-氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-喹啉-8-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-(苯基甲基)磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-氨磺?；交酋０?，2-苯磺?；?N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-乙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-2-(甲苯-4-磺酰基)-乙酰胺，(3-氯-4-甲基磺?；?噻吩-2-羧基)-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-(2-苯基-亞乙基磺?；?-丙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲基磺?；?苯甲酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲磺酰基-苯甲酰胺，(5-甲基磺?；?噻吩-2-羧基)-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-酰胺，(5-甲基磺?；?3-甲基-4-乙烯基-噻吩-2-羧基)-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-喹啉-5-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-異喹啉-5-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(1-氧化-吡啶-3-基)-甲基磺酰胺，N-(1R，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-甲基磺酰胺，N-(1R，2R，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(噻唑-2-基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3-羥基苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3-羥基甲基苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯甲酸乙酯，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(1-異丁基-哌啶-4-基)-甲基磺酰胺，N-芐基-N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟芐基)胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟芐基)甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氟苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)芐基磺酰胺，它們的旋光異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽。
4.權(quán)利要求2的組合形式，其中式(I)所示化合物選自下述化合物1-[雙-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?甲基(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，3-乙酸基-1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]甲基磺?；谆?(RS)]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，它們的旋光異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的組合形式，其中CB1拮抗劑是SR141716及其水合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，或LY320135及其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.含有CB1受體拮抗劑和西布茶明、其水合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，該組合物呈純態(tài)或與一種或多種稀釋劑和/或藥理學(xué)上可接受的相容添加劑和/或任選地與其它生理活性的藥學(xué)上相容的產(chǎn)品配合。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中式I所示CB1拮抗劑如權(quán)利要求2中所限定。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中式(I)所示化合物選自下述化合物1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲基苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(2，5-二氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(2，3-二氯苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-溴苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-碘苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(甲基磺?；?(3-三氟甲氧基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(甲基磺?；?(3-三氟甲基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基](甲基磺酰基)亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3，5-二溴苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-氨基甲?；交?(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(甲基磺酰基)(萘-1-基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-三氟甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基磺?；鶃喖谆鶀氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(羥基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(N-乙基-N-環(huán)己基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(RS)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(R)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(S)-(4-氯苯基){4-[(4-乙氧基羰基哌嗪基)甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(N-環(huán)丙基-N-丙基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(N-環(huán)丙基-N-丙基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(N-環(huán)丙基-N-丙基-氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二異丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(RS)-(4-氯苯基){4-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(R)-(4-氯苯基){4-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{{(S)-(4-氯苯基){4-[雙-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]苯基}甲基}}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二-正-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二-正-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二-正-丙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(二乙基氨基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(哌嗪-2-酮-4-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(RS)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-{(4-氯苯基)[4-(N-乙基氨基甲?；?苯基]甲基}-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氨基甲?；交?(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氨基甲?；交?(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氨基甲酰基苯基)(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氯苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲基硫烷基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(3-甲基硫烷基甲基)苯基)](甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氰基苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-氨基甲酰基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羥基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(3-吡咯烷基苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-羥基甲基苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{(甲基磺?；?[3-(N-哌啶基氨基甲酰基)苯基]亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(3-三氟甲基硫烷基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(2-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(3-氟苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-二苯甲基-3-[(乙基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{{3-[N-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰基]苯基}(甲基磺?；?亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-{[3-(2，2-二甲基碳酰肼基)苯基](甲基磺?；?亞甲基}氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(噻吩-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(對(duì)甲苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(苯基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[(4-氯苯基)(4-羥基甲基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲基氨基苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(R)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，(S)-1-[(4-氯苯基)(噻唑-2-基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-羥基-3-[(甲基磺酰基)(2-甲氧基羰基噻吩-5-基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-(RS)，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(2-異丁基氨基羰基噻吩-5-基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3-甲氧基羰基苯基)(甲基磺酰基)甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺?；?(吡啶-4-基)甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(甲基磺酰基)(吡啶-3-基)甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(3-嗎啉-4-基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(3-二甲基氨基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-哌啶-1-基苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-異丁基苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(3-咪唑-1-基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-二甲基氨基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯甲酸-N′-甲基-酰肼，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)N-環(huán)己基甲基-苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-環(huán)丙基甲基-苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-甲基-丁基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2-苯基-丙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(四氫-呋喃-2-基-甲基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)N-(2，2-二苯基-乙基)苯甲酰胺，3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)N-(2-乙基-丁基)苯甲酰胺，4-{[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯甲酰基氨基]甲基}-環(huán)己烷甲酸甲酯，2-氨基-1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-基}-乙酮，(2-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯，1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-甲基氨基-乙酮，(2-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-硫代羧酸-N-甲基酰胺，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸-N-甲基酰胺，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺酰基-甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸-甲酯，1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]-4-異丁基哌嗪，1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]-4-乙基哌嗪，4-乙?；?-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪，1-{4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮，1-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪，4-[3-({1-[雙-(4-氯苯基)甲基]亞氮雜環(huán)丁-3-基}-甲磺?；?甲基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，1-[雙(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，3-乙酸基-1-[雙(4-甲氧基羰基苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?甲基-(RS)]氮雜環(huán)丁烷，(RS)-4-[4-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)甲磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁-1-基}-甲基)苯甲基]嗎啉，4-(4-{3-[(1-二苯甲基-亞氮雜環(huán)丁-3-基)甲磺?；?甲基]苯氧基}-丁基)嗎啉，4-(4-{3-[(1-二苯甲基-亞氮雜環(huán)丁-3-基)甲磺?；?甲基]苯氧基}-丙基)嗎啉，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-噻吩-2-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲氧基苯基磺酰胺，N-[4-(N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}氨磺酰基)苯基]乙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，4-二甲氧基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，4-二氯苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-氰基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-2，5-二甲氧基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-三氟甲基苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-萘-2-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-萘-1-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，4-二氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-1-甲基-1-H-咪唑-4-基磺酰胺，N-{4-(N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}氨磺?；?-2-氯苯基}乙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}吡啶-3-基-磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}喹啉-8-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-(苯基甲基)磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，5-二氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-吡啶-2-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基)磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-4-氟苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-喹啉-8-基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-苯基磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-甲基-(苯基甲基)磺酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-氨磺?；交酋０?，2-苯磺?；?N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-乙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-2-(甲苯-4-磺?；?-乙酰胺，(3-氯-4-甲基磺?；?噻吩-2-羧基)-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3-(2-苯基-亞乙基磺?；?-丙酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲基磺?；?苯甲酰胺，N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-4-甲磺?；?苯甲酰胺，(5-甲基磺酰基-噻吩-2-羧基)-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-酰胺，(5-甲基磺?；?3-甲基-4-乙烯基-噻吩-2-羧基)-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-喹啉-5-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-異喹啉-5-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(1-氧化-吡啶-3-基)-甲基磺酰胺，N-(1R，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-甲基磺酰胺，N-(1R，2R，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(噻唑-2-基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3-羥基苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3-羥基甲基苯基)-甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(甲基磺?；?-3-氨基苯甲酸乙酯，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(1-異丁基-哌啶-4-基)-甲基磺酰胺，N-芐基-N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟芐基)胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟芐基)甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氟苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，N-{1-[雙-(4-氯苯基)-甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)芐基磺酰胺，它們的旋光異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽。
9.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中式(I)所示化合物選自下述化合物1-[雙-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺?；?甲基(RS)]氮雜環(huán)丁-3-醇，3-乙酸基-1-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]甲基磺?；谆?(RS)]氮雜環(huán)丁烷，1-[雙-(4-氯苯基)-甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亞甲基]氮雜環(huán)丁烷，它們的光異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽。
10.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中CB1拮抗劑是SR141716及其水合物和藥學(xué)上可接受的鹽，或LY320135及其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)的藥物組合物以同時(shí)、或者分別地或按時(shí)間間隔方式給藥。
12.含有0.5-10毫克西布茶明和0.1-200毫克CB1拮抗劑的權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及CB1受體拮抗劑和西布茶明的組合形式，含有它們的藥物組合物及其治療肥胖病的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1473040SQ01818268
公開(kāi)日2004年2月4日 申請(qǐng)日期2001年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月4日
發(fā)明者O·皮奧特-格羅讓, P·皮科, F·帕蒂泰, O 皮奧特-格羅讓, 傯 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物股份有限公司