專利名稱：脂肪酸的治療組合物的制作方法
在人體中存在兩個(gè)系列的必需脂肪酸(EFA)。所以稱之為“基本的”，是因?yàn)樗鼈儾荒茉诓溉閯?dòng)物中重新合成。它們的代謝途徑如圖1所示。這些脂肪酸可以在系列內(nèi)相互轉(zhuǎn)化，但是在人體中ω-6(n-6)系列不能轉(zhuǎn)化成ω-3系列，ω-3(n-3)系列也不能轉(zhuǎn)化成ω-6系列。飲食中主要的EFA為ω-6系列的亞油酸和ω-3系列的α-亞麻酸。然而，為了實(shí)現(xiàn)其大部分生物學(xué)作用，這些“親本”EFA必須代謝成圖1所示的其它脂肪酸。每種脂肪酸在體內(nèi)大概均具有特殊的作用。n-6系列中尤其重要的是雙高γ-亞麻酸(DGLA，203n-6)和花生四烯酸(AA，204n-6)，而n-3系列中特別重要的是二十碳五烯酸(EPA，205n-3)和二十二碳六烯酸(226n-3)。本專利說(shuō)明書(shū)特別涉及AA與EPA的組合。
發(fā)現(xiàn)AA是所有細(xì)胞膜，尤其是神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜的重要組成部分。它是很多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的重要組分，可通過(guò)多種不同形式的細(xì)胞刺激激活。AA通常以磷脂的形式存在于細(xì)胞中。細(xì)胞活化產(chǎn)生一系列的活化磷脂酶，其可以游離酸的形式釋放AA。游離酸本身具有很多直接的作用調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)激酶和其它酶，調(diào)整鈣及其它離子的運(yùn)動(dòng)，激活受體如過(guò)氧化物酶體增生體活化的受體(peroxisome proliferator activated receptors，PPAR)，及調(diào)節(jié)基因的功能。此外，AA可以轉(zhuǎn)化成范圍巨大的甚至更活潑的衍生物，通常稱之為類花生酸。這些物質(zhì)包括前列腺素，白細(xì)胞三烯，血栓素，各種類型的羥基酸，脂氧素，hepoxilins及很多其它化合物。在炎性反應(yīng)和血栓形成反應(yīng)中經(jīng)常涉及到這些物質(zhì)，而且在其整體作用中，這些物質(zhì)經(jīng)常被認(rèn)為是有害的。這種有害的想法通過(guò)下列事實(shí)來(lái)闡述靜脈內(nèi)的AA因?yàn)槠溲ㄐ纬勺饔枚?jīng)常是致命的，以及因其抗炎作用而得到廣泛使用的類固醇阻止了磷脂酶釋放AA。而且，包含阿司匹林和其它眾所周知的化合物，并以其抗血栓形成和抗炎作用而著稱的環(huán)氧合酶抑制劑類藥物，抑制AA轉(zhuǎn)化成前列腺素和血栓素。
這種AA的潛在毒性的概念已經(jīng)很好地確立了。本領(lǐng)域的專家組織，國(guó)際脂肪酸和脂類研究協(xié)會(huì)(ISSFAL)聯(lián)合美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)于1999年創(chuàng)辦了一個(gè)專題研究小組。該研究小組承辦的事情是就人類使用EFA的問(wèn)題向當(dāng)局提出建議。參與者—本領(lǐng)域的所有一流專家均不懷疑AA的有害作用，并在其最終的陳述中強(qiáng)調(diào)了AA的有害作用(AP Simopoulos等，Essentiality of and recommended dietary intakes for ω-6 and ω-3 fatty acid，Nutrition and Metabolism 1999；43127-130)。報(bào)道該研究小組的ISSFAL通訊指出，“經(jīng)過(guò)大量的討論之后一致認(rèn)為，對(duì)于最佳的大腦和心血管功能而言，減少成人和新生兒飲食中ω-6多不飽和脂肪酸(PUFA)甚至ω-3 PUFA的重要性增加了。必須降低花生四烯酸及其類花生酸產(chǎn)物的副作用”。
與這種AA有毒的一般觀點(diǎn)相反，ISSFAL和NIH的專家熱心宣傳n-3EFA的價(jià)值，特別是EPA和DHA對(duì)人類健康的價(jià)值。該觀點(diǎn)認(rèn)為，EPA和DHA將在細(xì)胞膜磷脂中代替AA并且可以降低從亞油酸到AA的合成。預(yù)期通過(guò)EPA和/或DHA降低AA的水平，將對(duì)人類的健康具有廣泛的益處。
本發(fā)明來(lái)源發(fā)明人最近意想不到的觀察結(jié)果，該結(jié)果暗示這種觀點(diǎn)可能是錯(cuò)誤的。與一般的專家意見(jiàn)相反，如今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AA更理想而不是不合乎需要的，同EPA結(jié)合起來(lái)給藥AA可能是有益的。本發(fā)明提供這種組合治療。
本發(fā)明提供藥物制劑，其包含二十碳五烯酸或其任何適宜的衍生物(下文中將其共同稱為EPA)和花生四烯酸(AA)，如所附權(quán)利要求書(shū)中所陳述的。AA可以用其前體一DGLA或GLA中的一種或多種替換。EPA與AA的比例優(yōu)選為1∶1～20∶1。
優(yōu)選EPA的劑量為100～0000mg/天。該制劑可以是包含100～0000mgEPA的單獨(dú)制劑?？晒┻x擇的上限為5000mg EPA。優(yōu)選本發(fā)明的制劑包含1～4g EPA和0.1～2.0g花生四烯酸(AA)。更優(yōu)選量是1.5～3g EPA和0.2～1gAA。
該制劑可以是單獨(dú)的日劑量制劑，以一個(gè)劑量的形式給藥上述攝入量，也可以方便地分成若干劑量，例如由四個(gè)分別包含500mg適宜形式EPA和150mg適宜形式AA的軟凝膠或其它膠囊構(gòu)成的日劑量。
第一方面，本發(fā)明的組合物是通過(guò)混合生物學(xué)上可同化的EPA(其中EPA的純度至少為50％，優(yōu)選純度至少為90％)與生物學(xué)上可同化的花生四烯酸(AA)而制備的。原料必須包括含有大量EPA的原料。該原料能夠接納AA，其純度可以為至少30％，優(yōu)選至少90％。
還優(yōu)選本發(fā)明制劑的活性成分基本上全部由EPA和AA或AA前體組成。這種情況下，不存在顯著量的其它EFA。
可以包含調(diào)味劑或乳化劑，以使制劑可口。可以加入其它常規(guī)添加劑，稀釋劑和賦形劑。攝取的制劑可以是膠囊，干粉，片劑，油狀物，乳劑或任何其它適宜的形式。膠囊可以是硬的或軟的明膠膠囊，瓊脂膠囊，或者其它任何適宜的膠囊。
優(yōu)選EPA由甘油三酸酯或乙酯組成，其純度為50％或更純，更優(yōu)選其純度大于90％?？梢允褂玫钠渌问降闹舅岚ㄓ坞x酸，鹽，任何類型的酯，酰胺，一、二或三酸甘油酯，磷脂，或者能夠?qū)PA引入身體組織的任何其它形式。如果考慮磷脂，則本發(fā)明明確排除使用包含兩種不同脂肪酸即包含EPA和AA(或AA前體)的磷脂。但是，當(dāng)與含有AA或AA前體的磷脂混合時(shí)，在本發(fā)明的制劑中可以使用包含EPA的磷脂。
本發(fā)明的制劑可以用于治療范圍寬廣的疾病和病癥，包括任何精神病學(xué)，神經(jīng)病學(xué)或其它中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是精神分裂癥，抑郁癥，雙相精神障礙以及大腦的退化性疾病，包括早老性癡呆和其它癡呆以及帕金森??；哮喘及其它呼吸系疾??；胃腸道疾病包括炎性腸道疾病和過(guò)敏性腸道綜合癥；涉及任何系統(tǒng)的炎性疾?。恍难芗膊?；任何形式的脂肪代謝障礙，任何形式的糖尿病或任何形式的代謝疾?。蝗魏涡问降钠つw??；任何形式的腎或泌尿道疾??；任何形式的肝疾??；任何形式的男女生殖系統(tǒng)或有關(guān)第二性器官如乳房或前列腺的疾?。蝗魏涡问降陌┌Y或癌癥惡病質(zhì)；任何頭部或頸部的疾病，包括口腔和牙齒的疾病、眼睛的疾病或耳朵的疾?。患叭魏涡问降牟《?、細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或其它有機(jī)體的傳染病。
本發(fā)明的制劑也可以一般的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑使用。
本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防任何前述疾病或癥狀的方法，特別是治療或預(yù)防神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)紊亂，尤其是精神分裂癥，抑郁癥，雙相精神障礙以及大腦的退化性疾病，包括早老性癡呆和其它癡呆以及帕金森病的方法。舉例來(lái)說(shuō)，該治療或預(yù)防方法是以100～10000mg EPA/天的處方劑量混合使用EPA和AA，且EPA與AA的比例為1∶1～20∶1?？梢允褂眠x自DGLA和GLA的AA的前體代替AA。優(yōu)選EPA與AA(或其前體)的比例范圍為1∶1～5∶1。
本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防選自下列疾病的方法哮喘及其它呼吸系疾??；胃腸道疾病包括炎性腸道疾病和過(guò)敏性腸道綜合癥；涉及任何系統(tǒng)的炎性疾?。恍难芗膊?；任何形式的脂肪代謝障礙，任何形式的糖尿病或任何形式的代謝疾?。蝗魏涡问降钠つw?。蝗魏涡问降哪I或泌尿道疾?。蝗魏涡问降母渭膊。蝗魏涡问降哪信诚到y(tǒng)或有關(guān)第二性器官如乳房或前列腺的疾??；任何形式的癌癥或癌癥惡病質(zhì)；任何頭部或頸部的疾病，包括口腔和牙齒的疾病、眼睛的疾病或耳朵的疾病；及任何形式的病毒、細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或其它有機(jī)體的傳染病，例如，該方法是以100～10000mg EPA/天的處方劑量混合使用EPA和AA，且EPA與AA的比例為1∶1～20∶1?？梢允褂肁A的前體即DGLA和GLA代替AA。優(yōu)選EPA與AA(或其前體)的比例范圍為1∶1～5∶1。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的制劑在制備治療或預(yù)防上述疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
所推薦的具體的治療組合物是劑量為100～10000mg EPA/天，且提供不小于100mg并不大于10000mg EPA/天的EPA與AA、DGLA或GLA混合物?？晒┻x擇的上限為5000mg/天的脂肪酸。特別優(yōu)選的量為每天1～4gEPA，同時(shí)混有每天0.1～2.0g花生四烯酸或者其前體GLA或DGLA中的一種。更優(yōu)選的組合物包含1.5～3g EPA和0.2～1g AA。本發(fā)明還提供一種制劑，例如一日劑量形式的制劑，其包含1.5～3g EPA和0.1～2.0g花生四烯酸或其前體之一。
EPA與ω-6脂肪酸的比例是重要的，因?yàn)樘嗟腅PA可能導(dǎo)致AA從細(xì)胞膜中喪失，而太多的AA則可能導(dǎo)致副作用，因?yàn)锳A過(guò)度地轉(zhuǎn)化為類花生酸。因此，EPA與AA或DGLA或GLA的比例應(yīng)當(dāng)決不小于1∶1，優(yōu)選為20∶1～1∶1，更優(yōu)選為5∶1～1∶1。這種混合比將確保即使在較高EPA劑量時(shí)也能增強(qiáng)并保持EPA的有益作用，因?yàn)樘峁〢A及其前體將防止單獨(dú)給藥太多EPA時(shí)可能發(fā)生的AA耗盡。
當(dāng)在消化道和體內(nèi)吸收時(shí)，EPA部分容易從一種化學(xué)形式完整地轉(zhuǎn)化成另一種化學(xué)形式。簡(jiǎn)單的酯如乙酯或甲酯容易被酯酶分解，然后，所游離出的脂肪酸可與白蛋白或者其它結(jié)合或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，或者混入復(fù)合脂質(zhì)如磷脂，膽固醇酯或甘油酯中。因此，本發(fā)明制劑中的脂肪酸可以任何形式給藥，如甘油酯，酯，游離酸，鹽，磷脂，酰胺或能夠?qū)⑵湟胙汉图?xì)胞膜的任何其它形式。
EPA，AA，DGLA或GLA可以來(lái)自任何適宜的來(lái)源，包括植物籽油，源于海藻或真菌的微生物油，或者來(lái)自魚(yú)或其它海洋動(dòng)物的海生動(dòng)物油。它們可以天然油的形式使用，只要符合所需的原料純度要求，或者將它們純化成包含30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或更高脂肪酸的產(chǎn)品。特別有用的EPA是高度純化的乙酯形式，見(jiàn)最早的英國(guó)9901809.5的專利文檔中所描述的。合成途徑的脂肪酸也可以，只是目前在經(jīng)濟(jì)上是不可行的。
一旦得到含有單一脂肪酸的油，并且按照需要進(jìn)行純化之后，就可以將原料進(jìn)行混合，得到符合上述需要的EPA與AA，DGLA或GLA的比例。
然后，可以將混合的脂肪酸組合物混入任何適宜的劑型中，以用于經(jīng)口，經(jīng)腸，不經(jīng)腸，經(jīng)直腸，經(jīng)陰道，經(jīng)皮或其它給藥途徑。軟硬明膠膠囊，添加調(diào)味劑的混合油，乳劑或其它液體形式，以及微膠囊化粉末或其它干燥形式的載體，均為給藥該產(chǎn)品的適宜途徑。
制劑實(shí)施例(a)軟硬明膠膠囊，每個(gè)膠囊包含500mg或1000mg 10份純度95％的乙基-EPA與2份純度95％的AA的混合物；(b)如(a)中的那樣，只是AA和EPA乙酯被其它任何適宜可生物同化形式的脂肪酸代替，所述脂肪酸有如游離酸，三、二或一酸甘油酯，其它的酯，諸如鈉、鉀或鋰的鹽，酰胺，磷脂或任何其它適宜的衍生物；(c)如(a)或(b)中的那樣，只是EPA或EPA衍生物的純度為50％，60％，70％，80％或90％，且AA或AA衍生物的純度為30％，40％，50％，60％，70％，80％或90％；(d)如(a)～(c)中的那樣，只是EPA與AA的比例為1∶1～20∶1；(e)如(a)～(d)中的那樣，只是原料為微膠囊化的粉末，其可以粉末或壓制成的片劑形式使用。這種粉末可以根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的各種方法制備；(f)如(a)～(d)中的那樣，只是該制劑為液體或乳劑，并為了適于經(jīng)口給藥而添加了調(diào)味劑；(g)如(a)～(d)中的同樣，只是將原料配制成適于局部使用的劑型如乳膏或軟膏；(h)如(a)～(g)中的同樣，只是AA被其前體GLA或DGLA之一替換。


圖1為兩個(gè)系列的必需脂肪酸的代謝途徑。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在精神分裂癥患者的治療中，進(jìn)行給藥安慰劑和三種不同劑量EPA(1g，2g和4g/天)的試驗(yàn)，該患者還給藥了抗精神分裂藥物氯氮平。早先的試驗(yàn)性研究表明，EPA會(huì)具有所需的效果，并且預(yù)期EPA的劑量越高，效果會(huì)越好。對(duì)31位患者進(jìn)行研究，并跟蹤12周。利用陽(yáng)性和陰性精神分裂癥癥狀分級(jí)(PANSS)，對(duì)這些患者在開(kāi)始時(shí)和12周時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。自開(kāi)始時(shí)的改善百分?jǐn)?shù)示于表1中。安慰劑產(chǎn)生的效果小，1g/天產(chǎn)生較大的效果，2g/天產(chǎn)生26.0％的大效果，與現(xiàn)有精神分裂癥藥物所產(chǎn)生的按照該等級(jí)來(lái)說(shuō)通常為15-20％的改善相比較。預(yù)期4g/天將產(chǎn)生最好的效果，但是這并沒(méi)有產(chǎn)生。4g/天的效果實(shí)際上小于2g/天的效果，而與1g/天的效果相當(dāng)。
表1.根據(jù)精神分裂癥陽(yáng)性和陰性癥狀分級(jí)(PANSS)，給藥安慰劑，1g/天，2g/天或4g/天二十碳五烯酸乙酯的患者從開(kāi)始到12周時(shí)的改善百分?jǐn)?shù)安慰劑1g2g4gN(人數(shù)) 7 9 9 6改善 6.0％ 18.3％26.0％16.3％在這些患者中，以及另一組的患者中，測(cè)量開(kāi)始治療之前以及12周之后人紅細(xì)胞中DGLA，AA，EPA和DHA的水平。部分結(jié)果是預(yù)期到的，部分結(jié)果是意想不到的，并且均示于表2中。如所預(yù)期的，存在EPA劑量相關(guān)性的升高，該升高越大，劑量就越大。還預(yù)期到，存在AA的逐步降低，EPA劑量越大，AA的降低就越大。但是，這并未發(fā)生。1g/天的EPA產(chǎn)生小的AA升高，2g/天的EPA產(chǎn)生較大的升高。4g/天的EPA產(chǎn)生預(yù)期的AA降低。
表2.四組給藥安慰劑或者1g/天，2g/天或4g/天乙基-EPA的患者的血紅細(xì)胞中，二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(AA)自開(kāi)始至12周時(shí)在紅細(xì)胞中的濃度的變化(單位為g/g)。+表示升高，-表示降低。
安慰劑1g2g3gEPA -0.6 +2.4 +33.7 +49.0AA-12.6 +2.7 +29.4 -26.5可以看出，與EPA的變化相比，精神分裂癥候的改善與AA的變化更相關(guān)。這在更大系列的患者試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，其中PANSS的改善與絕大部分EFA的改變相關(guān)。相關(guān)系數(shù)r的值示于表3中，其為相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。1.0的r值表示兩個(gè)參數(shù)完全相關(guān)，0.0的r值表示沒(méi)有任何相關(guān)性。
表3.自開(kāi)始至12周時(shí)PANSS總分?jǐn)?shù)的變化與自開(kāi)始至12周時(shí)各種必需脂肪酸在紅細(xì)胞濃度變化的相關(guān)性。線性回歸分析的相關(guān)系數(shù)用r來(lái)表示。p為相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
脂肪酸相關(guān)系數(shù)r顯著性p雙高γ-亞麻酸(DGLA) -0.51 0.09花生四烯酸(AA) -0.81 0.001二十碳五烯酸(EPA) -0.07 0.84二十二碳五烯酸(DPA) -0.12 0.76二十二碳六烯酸(DHA) -0.35 0.13從表中可以清楚地看出，最強(qiáng)的相互關(guān)系是與AA的關(guān)系，第二強(qiáng)的相互關(guān)系是與DGLA的關(guān)系。這兩種脂肪酸的升高與精神分裂癥狀的改善強(qiáng)烈地相關(guān)，正如PANSS分?jǐn)?shù)降低所表明的，因此是負(fù)的相關(guān)性。與此相反，幾乎不存在與EPA的相關(guān)性，因?yàn)楦邉┝康腅PA與紅細(xì)胞AA水平的下降和臨床效果的降低相關(guān)。
這些結(jié)果完全是意想不到的。EPA本身不是細(xì)胞膜中最需要的脂肪酸，看來(lái)AA和DGLA比EPA更有用。對(duì)此的最可能的解釋是當(dāng)AA保持在細(xì)胞膜磷脂中并沒(méi)有轉(zhuǎn)化成具有潛在危險(xiǎn)的類花生酸時(shí)，其是合乎需要的。EPA的作用可能抑制磷脂酶，因此將AA保持為磷脂的形式。但是，如果很高劑量的EPA代替AA，則治療作用喪失。
這種解釋得到了試驗(yàn)性研究的支持，其中將AA本身給藥于5位精神分裂癥患者。預(yù)期這些患者將得到改善，但實(shí)際上他們的病情惡化了。在沒(méi)有抑制磷脂酶的EPA的情況下給藥AA，可能導(dǎo)致類花生酸形成的增加，而不是將AA引入磷脂中。
從這些研究中得出的結(jié)論是，EPA是合乎需要的，不在乎其本身，而是因?yàn)樗岣吡薃A在細(xì)胞膜磷脂中的水平。高劑量的EPA本身不僅沒(méi)有價(jià)值，而且可能是不合乎需要的，因?yàn)樗鼈儗?dǎo)致AA從細(xì)胞膜中過(guò)度地喪失?；乇苓@種問(wèn)題，以及促進(jìn)EPA的這種明顯合乎需要的作用的途徑是保持較低劑量的EPA，同時(shí)通過(guò)給藥EPA與AA或其前體(DGLA或γ-亞麻酸GLA)之一提高AA的水平。當(dāng)對(duì)兩個(gè)已經(jīng)以2g/天的劑量使用EPA三個(gè)月的患者給藥劑量為1g/天的AA時(shí)，他們感受到了進(jìn)一步的顯著的改善，而且在單獨(dú)給藥AA時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何惡化。
美國(guó)專利4977187提供了用于治療精神分裂癥的n-3脂肪酸和n-6脂肪酸與維生素E的組合物。然而，該專利既沒(méi)有明確地關(guān)注本說(shuō)明書(shū)中所描述的AA或者明確地關(guān)注EPA，也沒(méi)有關(guān)注EPA與AA或其前體的特定組合，更沒(méi)有關(guān)注具體的劑量以及EPA與AA的比例。在US 4977198及對(duì)應(yīng)的專利中，任何n-6脂肪酸可以與任何n-3脂肪酸以任意比例混合。
文獻(xiàn)綜述提出，本文所描述的現(xiàn)象不僅給出精神分裂癥而且給出了幾種可以使用EPA作為治療劑的病癥的實(shí)際情況。很多研究說(shuō)明了含低劑量EPA的產(chǎn)品在心血管疾病，炎性疾病及其它病癥中的價(jià)值。但是，當(dāng)研究者使用較高劑量時(shí)，卻失去這些想要的治療效果?？紤]兩個(gè)實(shí)例，對(duì)于因冠狀血管疾病而經(jīng)受血管成形術(shù)的患者或者患有炎性腸道疾病的患者，高劑量的EPA完全不能起到有益的作用，即使EPA劑量較小的早期研究給出強(qiáng)有力的有益的證據(jù)。作者沒(méi)有給出試驗(yàn)失敗的客觀解釋，并且沒(méi)有考慮到可能導(dǎo)致AA過(guò)度消耗的可能性。
本發(fā)明的制劑可以在非常廣的范圍中使用。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，其是通過(guò)混合下列物質(zhì)制備的任何生物學(xué)上可同化形式的二十碳五烯酸或其任何適宜的衍生物(EPA)，其中EPA的純度至少為50％；及任何生物學(xué)上可同化形式的花生四烯酸(AA)。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中EPA的純度至少為90％。
3.權(quán)利要求1或2的藥物制劑，其中AA的純度至少為30％。
4.權(quán)利要求3的藥物制劑，其中AA的純度至少為90％。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中EPA與AA的比例為1∶1～20∶1。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中EPA的劑量為100～10000mg/天。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其包含1～4g的EPA和0.1～2.0g的花生四烯酸(AA)。
8.藥物制劑，其包含1.5～3g任何生物學(xué)上可同化形式的二十碳五烯酸或其任何適宜的衍生物(EPA)；及0.1～2.0g任何生物學(xué)上可同化形式的花生四烯酸(AA)。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中的活性成分基本上全部由EPA和AA組成。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中AA被其前體DGLA代替。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中AA被其前體GLA代替。
12.藥物制劑，其包含EPA及選自DGLA和GLA的AA前體，其中EPA的劑量為100～10000mg/天，且其中EPA與AA前體的比例為1∶1～20∶1。
13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，還包含調(diào)味劑和乳化劑。
14.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中EPA由甘油三酸酯或乙酯組成，其純度為50％或更純，優(yōu)選純度大于90％。
15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其用于治療任何精神病學(xué)，神經(jīng)病學(xué)或者其它中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是精神分裂癥，抑郁癥，雙相性精神障礙以及大腦的退化性疾病，包括早老性癡呆和其它癡呆以及帕金森病。
16.權(quán)利要求1～14的藥物制劑，用于治療選自下列任意疾病哮喘及其它呼吸系疾??；胃腸道疾病，包括炎性腸道疾病和過(guò)敏性腸道綜合癥；涉及任何系統(tǒng)的炎性疾病；心血管疾??；任何形式的脂肪代謝障礙，任何形式的糖尿病或任何形式的代謝疾?。蝗魏涡问降钠つw??；任何形式的腎或泌尿道疾病；任何形式的肝疾??；任何形式的男女生殖系統(tǒng)或有關(guān)第二性器官如乳房或前列腺的疾?。蝗魏涡问降陌┌Y或癌癥惡病質(zhì)；任何頭部或頸部的疾病，包括口腔和牙齒的疾病、眼睛的疾病或耳朵的疾病；及任何形式的病毒、細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或其它有機(jī)體的傳染病。
17.一種通過(guò)給藥權(quán)利要求1～14任一項(xiàng)的藥物制劑治療或預(yù)防下列疾病的方法任何精神病學(xué)，神經(jīng)病學(xué)或者其它中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是精神分裂癥，抑郁癥，雙相性精神障礙以及大腦的退化性疾病，包括早老性癡呆和其它癡呆以及帕金森病。
18.一種通過(guò)給藥權(quán)利要求1～14任一項(xiàng)的藥物制劑治療或預(yù)防選自下列的任何疾病的方法哮喘及其它呼吸系疾??；胃腸道疾病包括炎性腸道疾病和過(guò)敏性腸道綜合癥；涉及任何系統(tǒng)的炎性疾?。恍难芗膊?；任何形式的脂肪代謝障礙，任何形式的糖尿病或任何形式的代謝疾病；任何形式的皮膚病；任何形式的腎或泌尿道疾??；任何形式的肝疾??；任何形式的男女生殖系統(tǒng)或有關(guān)第二性器官如乳房或前列腺的疾??；任何形式的癌癥或癌癥惡病質(zhì)；任何頭部或頸部的疾病，包括口腔和牙齒的疾病、眼睛的疾病或耳朵的疾??；及任何形式的病毒、細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或其它有機(jī)體的傳染病。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了二十碳五烯酸或其任何適宜的衍生物(EPA)與花生四烯酸(AA)或選自DGLA或GLA的AA的前體組合而得到藥物制劑。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1438884SQ0181193
公開(kāi)日2003年8月27日 申請(qǐng)日期2001年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月29日
發(fā)明者戴維·F·霍羅賓 申請(qǐng)人:拉克斯戴爾有限公司