專利名稱：作為抗病毒劑的1－芳基－4－氧代－1,4－二氫－3－喹啉甲酰胺的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供1-芳基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺衍生物。這些化合物可用作抗病毒劑，確切地是對(duì)抗皰疹家族病毒的藥物。
2.技術(shù)說明皰疹病毒包含一大家族雙鏈DNA病毒。它們還是最常見的人類病毒疾病的來(lái)源。已經(jīng)顯示有八種皰疹病毒感染人類，即單純性皰疹病毒1與2型(HSV-1與HSV-2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、人巨細(xì)胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)和人皰疹病毒6、7與8(HHV-6、HHV-7與HHV-8)。
HSV-1和HSV-2分別對(duì)口唇和生殖器導(dǎo)致皰疹損傷。它們還偶爾導(dǎo)致眼部感染和腦炎。HCMV導(dǎo)致嬰兒的出生缺陷和無(wú)免疫應(yīng)答患者的各種疾病，例如視網(wǎng)膜炎、肺炎和胃腸疾病。VZV是水痘和帶狀皰疹的病因。EBV導(dǎo)致感染性單核細(xì)胞增多。它還能導(dǎo)致無(wú)免疫應(yīng)答患者的淋巴瘤，已經(jīng)與伯基特淋巴瘤、鼻咽癌和霍奇金病有關(guān)。HHV-6是薔薇疹的病因，并且可能與多發(fā)性硬化和慢性疲勞綜合征有關(guān)。HHV-7與疾病的聯(lián)系尚不清楚，但是它可能涉及一些薔薇疹的病例。HHV-8已經(jīng)與卡波西肉瘤、基于體腔的淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。
共同轉(zhuǎn)讓的PCT/US99/27959公開了作為抗病毒劑的特定4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺。
共同轉(zhuǎn)讓的PCT/US99/27960公開了作為抗病毒劑的特定喹啉甲酰胺。
共同轉(zhuǎn)讓的WO99/32450公開了作為抗病毒劑的特定4-羥基喹啉-3-甲酰胺和酰肼。
US 4,959,363公開了特定的喹諾酮甲酰胺化合物、它們的制備和作為抗病毒劑的用途。
US 5,622,967公開了可用于治療神經(jīng)變性疾病的特定喹諾酮甲酰胺鈣蛋白酶抑制劑。
MP Wentland等已經(jīng)在大量場(chǎng)合公開了特定的3-喹啉甲酰胺和它們對(duì)抗皰疹活性的作用。相關(guān)參考文獻(xiàn)包括Des.Discovery 1997，15，25-38(Antiviral properties of 3-quinolinecarboxamidesaseries of novel non-nucleoside antiherpetic agents)；J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1993，36，1580-1596(3-Quinolinecarboxamides.A series of novel orally-activeantiherpetic agents)；和J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1995，38，2541-2545(Cyclic variations of 3-quinolinecarboxamidesand effects on antiherpetic activity)。
GB 1,191,433公開了作為抗病毒劑的特定喹諾酮衍生物。
EP 612731公開了作為抗病毒劑的特定喹諾酮和萘啶酮羧酸(naphthyridinone carboxylic acids)化合物。
US 5,328,887公開了在熱轉(zhuǎn)移過程中用作熒光供體組分的特定喹啉-2-酮和喹啉-4-酮化合物及其衍生物。
US 5,175,151公開了作為抗病毒與抗高血壓劑的特定喹諾酮衍生物。
US 5,753,666與5,891,878和WO 97/04775公開了特定的1-烷基取代的-喹諾酮-3-甲酰胺，它們據(jù)稱憑借磷酸二酯酶IV抑制作用和/或腫瘤壞死因子活性而具有治療用途。
US 6,015,789公開了作為GnRH激動(dòng)劑與拮抗劑的特定噻吩并吡啶酮(thienopyridinones)，用于治療性激素依賴性疾病。
EP 945435公開了作為殺菌劑的特定新穎吡啶酮羧酸衍生物。
GB 2236751公開了作為5-HT3拮抗劑的特定4-氧代喹啉和類似物，用于治療神經(jīng)精神病性障礙。
U.S.4,876,644公開了可用于治療疼痛的特定1-芳基-3-喹啉甲酰胺。
JP 02124871公開了作為5-脂氧合酶抑制劑的特定喹諾酮甲酰胺和類似物。
WO 96/16046公開了可用作抗生素的特定芐基嘧啶。
JP 44012143公開了具有抗炎性質(zhì)的特定3-喹啉羧酸化合物。
WO 98/23608公開了特定的化合物，它們是稠合的雜環(huán)，可用作αvβ3與有關(guān)整聯(lián)蛋白受體的拮抗劑。
US 4,956,465公開了可用作抗菌劑的特定喹啉和1，8-萘啶-4-酮羧酸，它們是7-位C-鍵合的。
EP 370686公開了用于制備特定喹啉羧酸衍生物的方法。
盡管有上述教導(dǎo)，本領(lǐng)域仍然需要證明可取的抗病毒活性的新穎化合物。
發(fā)明概述按照本發(fā)明，提供了證明抗病毒活性的新穎化合物。更具體地，這些化合物是特定的1-芳基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺衍生物，它們可用作抗病毒劑，確切地對(duì)抗皰疹病毒。
進(jìn)而更具體地，本發(fā)明提供式I化合物， 其中X是Cl、F、Br、CN或NO2；R1是H、鹵素或可選被一至三個(gè)鹵素取代的C1-4烷基；
R2是(a)H，(b)鹵素，(c)芳基，(d)het，其中所述het是經(jīng)由碳原子鍵合的，(e)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多取代基R10、NR7R8、鹵素、(C＝O)R6或S(O)mR6取代，(f)NR7R8，(g)OR11，(h)SR11，(i)NHSO2R6，(j)S(O)mR6，(k)(C＝O)R6，(l)(C＝O)OR11，(m)CHO，(n)氰基，或(o)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、氧代、R10、C1-7烷基、或NR7R8的取代基取代；R3是(a)H，(b)鹵素，(c)OR11，或(d)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多取代基OR11、SR11、NR7R8或鹵素取代；或者R2與R3一起構(gòu)成碳環(huán)或飽和的5或6元het，它可以可選地被NR7R8、通過碳原子連接的het或可以可選被OR12取代的C1-7烷基取代；R4是(a)H，(b)鹵素，(c)OR11，(d)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多取代基OR11、SR11、NR7R8、芳基、鹵素、可選被OR12取代的C3-8環(huán)烷基或通過碳原子連接的het取代，或(e)NR7R8；R5是(a)H，(b)鹵素，(c)OR11，(d)O(CH2CH2O)nR12，(e)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OR12、SR12、氧代、C1-7烷基或NR12R12的取代基取代，(f)het，(g)芳基，(h)NHSO2R6，(i)S(O)mR6，(j)(C＝O)R6，(k)(C＝O)OR11，(l)硝基，(m)氰基，(n)SR11，(o)NR7R8，(p)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自NR7R8、R10、S(O)mR6、(P＝O)(OR12)2、(C＝O)R6或鹵素的取代基取代，(q)CHO，(r)SCN，(s)任意兩個(gè)相鄰的R5取代基與連接它們的鍵一起構(gòu)成芳基或het，或(t)任意兩個(gè)相鄰的R5取代基一起構(gòu)成C3-6烷基鏈，它可以可選地被R9、NR7R8、氰基、CO2R12、OR11、SR11或(＝O)取代；R6是(a)C1-7烷基，
(b)NR11R11，(c)芳基，或(d)het；R7和R8獨(dú)立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自S(O)mR6、CONR12R12、CO2R12、(C＝O)R9、het、芳基、氰基或鹵素的取代基取代，(d)C2-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且被一個(gè)或更多選自NR12R12、OR11或SR11的取代基取代，(e)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OR12、SR12、氧代或NR12R12的取代基取代，(f)(C＝O)R9，或(g)R7和R8與它們所連接的氮一起是het；R9是(a)芳基，(b)het，其中所述het是通過碳原子鍵合的，(c)C1-7烷基，可選地被芳基、het、氰基、OR12、SR12、NR12R12或鹵素取代，或(d)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OR12、SR12或NR12R12的取代基取代；R10是(a)OR11，(b)SR11，(c)CO2R12，(d)het，(e)芳基，或(f)氰基；R11是(a)H，(b)芳基，
(c)het，其中所述het是通過碳原子鍵合的，(d)C1-7烷基，可選地被芳基、通過碳原子鍵合的het、可選被OR12取代的C3-8環(huán)烷基、或鹵素取代，(e)C2-7烷基，被OR12、SR12或NR12R12取代，或(f)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OR12、SR12或NR12R12的取代基取代；R12是H或C1-7烷基；每個(gè)m獨(dú)立地是1或2；每個(gè)n獨(dú)立地是1、2或3；其中芳基是苯基原子團(tuán)或鄰位稠合的二環(huán)碳環(huán)原子團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OH、氰基、CO2R12、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷基的取代基取代，這些取代基可以進(jìn)一步被一至三個(gè)SR12、NR12R12、OR12或CO2R12基團(tuán)取代；其中het是四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元飽和或不飽和雜環(huán)，具有1、2或3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，它可選地與苯環(huán)或任意二環(huán)雜環(huán)基稠合，其中任意het可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OH、氰基、苯基、CO2R12、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟或C1-6烷基的取代基取代，這些取代基可以進(jìn)一步被一至三個(gè)SR12、NR12R12、OR12或CO2R12基團(tuán)取代；以及其中鹵素是F、Cl、Br或I；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，X是Cl，R2是4-嗎啉基甲基。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，R2或R4之一或者R2和R4兩者都不代表H。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供藥物組合物，包含如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物優(yōu)選地包含治療有效量的化合物或鹽。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供用于治療由病毒感染、確切為皰疹病毒感染所導(dǎo)致的哺乳動(dòng)物疾病或病癥的方法，包含對(duì)該哺乳動(dòng)物給以治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防由病毒感染、確切為皰疹病毒感染所導(dǎo)致的疾病或障礙。
本發(fā)明的最后一種實(shí)施方式包含用于抑制病毒DNA聚合酶的方法，包含(體外或體內(nèi))使該聚合酶與有效抑制量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
本發(fā)明的目的是提供具有生物學(xué)活性的新穎化合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供新穎的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療由病毒感染、確切為皰疹病毒感染所導(dǎo)致的哺乳動(dòng)物疾病或病癥的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于抑制病毒DNA聚合酶的方法。
參考優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)說明，這些和其他目的將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)說明在描述優(yōu)選的實(shí)施方式時(shí)，為清楚起見將采用某些術(shù)語(yǔ)。這樣的術(shù)語(yǔ)打算涵蓋所引用的實(shí)施方式，以及所有技術(shù)上的等價(jià)方式，它們出于相似的目的按照相似的方式達(dá)到相似的結(jié)果。
1.術(shù)語(yǔ)定義使用下列定義，另有除有描述鹵素是氟、氯、溴或碘。烷基表示直鏈和支鏈基團(tuán)；但是對(duì)單個(gè)原子團(tuán)、例如“丙基”的引用只涵蓋直鏈原子團(tuán)，而支鏈異構(gòu)體，例如“異丙基”則另有引用。當(dāng)烷基可以是部分不飽和的時(shí)，該烷基鏈可以在鏈中包含一條或更多(例如1、2、3或4條)雙鍵或叁鍵。
芳基是苯基原子團(tuán)或鄰位稠合的二環(huán)碳環(huán)原子團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的。Het是四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元飽和或不飽和的環(huán)，含有1、2或3個(gè)選自非過氧化物的氧、硫和氮的雜原子，它可選地與苯環(huán)或任意二環(huán)雜環(huán)基稠合。Het包括“雜芳基”，它涵蓋經(jīng)由單環(huán)芳族環(huán)的環(huán)碳連接的原子團(tuán)，所述單環(huán)芳族環(huán)含有五個(gè)或六個(gè)由碳和1、2、3或4個(gè)雜原子組成的環(huán)原子，雜原子各自選自由非過氧化物的氧、硫和N(X)組成的組，其中X不存在或者是H、O、C1-4烷基、苯基或芐基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，具有手性中心的本發(fā)明化合物可以存在并且可以分離為旋光活性與外消旋的形式。有些化合物可以存在多晶型?？梢岳斫猓景l(fā)明涵蓋本發(fā)明化合物的任意外消旋的、旋光活性、多晶型的、互變異構(gòu)的或立體異構(gòu)的形式或其混合物，它們具有本文所述的有用性質(zhì)，本領(lǐng)域熟知如何制備旋光活性形式(例如重結(jié)晶拆分外消旋形式、從旋光活性原料合成、手性合成或利用手性固定相進(jìn)行色譜分離)和如何利用本文所述標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)或本領(lǐng)域熟知的其他相似試驗(yàn)測(cè)定抗病毒活性。
各種含烴部分的碳原子含量用指明該部分中最小和最大碳原子數(shù)的前綴表示，即前綴Ci-j表示整數(shù)“i”至整數(shù)“j”個(gè)(含端點(diǎn))碳原子的部分。因此，例如，C1-7烷基指一至七個(gè)(含端點(diǎn))碳原子的烷基。
本發(fā)明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名系統(tǒng)加以命名?？梢允褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的縮寫(例如“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“h”代表小時(shí)，“rt”代表室溫)。
下列關(guān)于原子團(tuán)、取代基和范圍的具體與優(yōu)選值僅供舉例說明；它們不排除關(guān)于原子團(tuán)和取代基的其他所定義的值或所定義的范圍內(nèi)的其他值。本發(fā)明的化合物包括具有本文所述值、具體值、更具體的值和優(yōu)選值的任意組合的式(I)化合物。
哺乳動(dòng)物表示人和動(dòng)物，具體包括食用動(dòng)物和寵物。
2.本發(fā)明本發(fā)明包含如上所定義的式(I)化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
關(guān)于式(I)化合物，烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基等；C3-8環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、己氧基、1-甲基己氧基或庚氧基；het可以是氮雜環(huán)丁烷基、3，3-二羥基-1-氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基或雜芳基；雜芳基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、異喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
當(dāng)烷基是部分不飽和的時(shí)，它可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，R2或R4之一或者R2和R4兩者都不代表H。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，R2是C1-7烷基，它可以是部分不飽和的(盡管更優(yōu)選完全飽和的)，并且可選地被一個(gè)或更多取代基R10、NR7R8、鹵素、(C＝O)R6或S(O)mR6取代，或者R2是het，其中所述het是經(jīng)由碳原子鍵合的。
特別優(yōu)選的化合物是其中R2是4-嗎啉基甲基、3-羥基丙基、3-羥基-1-丙炔基或四氫-2H-吡喃-4-基甲基的那些。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，X是Cl。
具體優(yōu)選的化合物包括但不限于下列N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基丙基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-4-氧代-1-苯基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(2-甲基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(4-異丙基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟芐基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基丙基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(2-(羥基甲基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟芐基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-羥基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(2-羥基乙基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟芐基)-1-(3-(2-羥基乙基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(羥基甲基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-1-(4-(4-嗎啉基)苯基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3，4-二氟苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(3-羥基-1-丙炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(5-羥基戊基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基丁基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-[3-(3-羥基丙基)苯基]-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
下列圖A-K描述本發(fā)明化合物的制備。所有原料都是利用這些圖中所述工藝或與之相似的工藝制備的，這些工藝都是有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員熟知的。本發(fā)明的所有最終化合物都是利用這些圖中所述工藝或與之相似的工藝制備的，這些工藝都是有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員熟知的。圖中所用所有變量都是如下文或權(quán)利要求書所定義的。
所述實(shí)例和1-芳基-4-氧代-二氫喹啉中間體是通過烯胺的分子內(nèi)環(huán)化作用制備的，得到缺電子的鹵代芳烴(Wentland，M.P.等.J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1993，36，1580-1596)，見圖A。最常見的鹵代芳烴是氟代芳烴，不過也可以采用氯代芳烴，環(huán)化作用前體可以從適當(dāng)取代的3-(2-氟苯基)-3-氧代-丙酸酯(A.1)制備。酯A.1的具體實(shí)例是如圖B(W＝嗎啉基甲基)、圖C(W＝碘)、圖D(W＝4-四氫吡喃基甲基)或圖E(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)所述制備的。A.1與原甲酸三乙酯在乙酸酐中、在150℃下縮合，得到烯醇醚A.2，它可以進(jìn)-步與苯胺或取代的苯胺在醇溶劑中縮合，得到烯胺A.3。環(huán)化作用是這樣進(jìn)行的，在質(zhì)子惰性溶劑中，例如四氫呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺，將A.3用適當(dāng)?shù)膲A處理，例如氫化鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀，得到式A.4的喹啉衍生物。然后在高溫下，將所得酯A.4用芐胺(例如4-氯芐胺、4-溴芐胺或4-氟芐胺)處理，得到對(duì)應(yīng)的通式A.5酰胺，或者使酯A.4皂化，得到對(duì)應(yīng)的酸，然后與芐胺偶聯(lián)，同樣得到通式A.5的酰胺。
圖A
A.1(W＝嗎啉基甲基)是按照?qǐng)DB制備的。3-溴-4-氟苯甲醛(B.1)與嗎啉、乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉的還原性胺化作用得到芐基嗎啉B.2。在-70℃下，在四氫呋喃中進(jìn)行正丁基鋰與B.2之間的金屬-鹵素置換作用，然后向N-甲氧基-N-甲基乙酰胺加入所得芳基鋰，得到甲基酮B.3。在碳酸二乙酯的存在下將B.3用堿處理，例如氫化鈉，得到3-酮基酯B.4，然后可以如圖A中使用。
A.1(W＝碘)是按照?qǐng)DC制備的。4-碘-氟苯(C.1)與二異丙氨基化鋰在-70℃下、在四氫呋喃中進(jìn)行鋰化作用，然后用二氧化碳使反應(yīng)驟停(Blackburn，B.K.等，J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1997，40，717-729)，得到2-氟-5-碘苯甲酸(C.2)。用1，1’-羰基二咪唑轉(zhuǎn)化C.2為其對(duì)應(yīng)的咪唑化物(imidazolide)，然后在DBU的存在下用乙基丙二酸氫鹽的三甲代甲硅烷基酯處理(Wang，X.；Monte，W.T.；Napier，J.J.；Ghannam，A.Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))1994，35，9323-9326)，得到3-酮基酯C.3，可以如圖A中使用。
圖B 圖C A.1(W＝4-四氫吡喃基甲基)是按照?qǐng)DD制備的。采用六甲基二硅疊氮化鈉作為堿，進(jìn)行3-溴-4-氟苯甲醛(B.1)與4-四氫吡喃基溴化鏻之間的Wittig烯化作用(Bestmann，H.J.；Stransky，W.；Vostrowsky，0.Chem.Ber.(化學(xué)紀(jì)事)1979，109，1694-1700)，得到烯烴D.1。在-70℃下，在四氫呋喃中進(jìn)行正丁基鋰與D.1之間的金屬-鹵素置換作用，然后向二氧化碳加入所得芳基鋰，得到羧酸D.2。采用披鈀碳作為催化劑，通過D.2的氫化作用使烯烴飽和，得到D.3。用1，1’-羰基二咪唑轉(zhuǎn)化D.3為其對(duì)應(yīng)的咪唑化物，然后在DBU的存在下用乙基丙二酸氫鹽的三甲代甲硅烷基酯處理(Wang，X.；Monte，W.T.；Napier，J.J.；Ghannam，A.Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))1994，35，9323-9326)，得到3-酮基酯D.4，可以如圖A中使用。
A.1(W＝叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)是按照?qǐng)DE制備的。在乙醇中將3-溴-4-氟苯甲醛(B.1)用硼氫化鈉還原，得到對(duì)應(yīng)的苯甲醇E.1。采用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在DMF中使所得醇甲硅烷基化，得到甲硅烷基醚E.2。在-70℃下，在四氫呋喃中進(jìn)行正丁基鋰與E.2之間的金屬-鹵素置換作用，然后向二氧化碳加入所得芳基鋰，得到羧酸E.3。用1，1’-羰基二咪唑轉(zhuǎn)化E.3為其對(duì)應(yīng)的咪唑化物，然后在DBU的存在下用乙基丙二酸氫鹽的三甲代甲硅烷基酯處理(Wang，X.；Monte，W.T.；Napier，J.J.；Ghannam，A.Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))1994，35，9323-9326)，得到3-酮基酯E.4，可以如圖A中使用。
圖D
圖E 若W＝碘，進(jìn)一步如圖F所述加工圖A產(chǎn)物(A.5，W＝碘)。A.5(W＝碘)與各種富電子炔烴(例如炔丙醇；Z＝CH2OH)的Sonogashira偶聯(lián)作用是這樣進(jìn)行的，用PdCl2(PPh3)2和碘化銅(I)催化，在二乙胺中(Sonogashira，K.；Tohada，Y.；Hagihara，N.TetrahedronLett.(四面體快報(bào))1975，50，4467)或者在DMF與三乙胺的混合物中(Fisher，M.J.等，J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1997，40，2085)，得到對(duì)應(yīng)的式F.1炔基衍生物。在醇溶劑中通過披鈀碳催化的氫化作用使炔烴飽和，得到式F.2的烷基衍生物。另外，A.5型化合物(W＝I)經(jīng)歷鈀試劑(例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)催化的偶聯(lián)反應(yīng)，包括但不限于(a)與烴基代硼酸和酯的Suzuki偶聯(lián)，(b)與甲錫烷基試劑的Stille偶聯(lián)，和(c)與烯烴的Heck偶聯(lián)，得到式F.3化合物(V＝可選被取代的芳基、雜芳基或乙烯取代基)。類似地，在可選被取代的醇或胺的存在下，A.5型化合物(W＝I)經(jīng)歷鈀催化的一氧化碳插入作用，得到式F.4化合物(T＝OR11、NR7R8)。圖F 如圖G所述，按照文獻(xiàn)公知的方法(Green，T.W；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis.(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))Wiley，1999)去保護(hù)按照?qǐng)DA或相似方法制備的式A.5化合物(W＝叔丁基二甲基甲硅烷基或另一種適合的醇保護(hù)基團(tuán))，得到醇G.1。將化合物G.1用甲磺酰氯處理，然后用胺HNR7R8置換，其中R7和R8定義同上，得到式G.2所述結(jié)構(gòu)的化合物。
圖G 如圖H所述，其中碘化物取代基R5連接在芳基環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ坏耐ㄊ紿.1化合物(W可以是但不限于嗎啉基甲基、羥基烷基、羥基炔基、芳基或het)被進(jìn)一步官能化。H.1與各種富電子炔烴(例如炔丙醇；Z＝CH2OH)的Sonogashira偶聯(lián)作用是這樣進(jìn)行的，用PdCl2(PPh3)2和碘化銅(I)催化，在二乙胺中(Sonogashira，K.；Tohada，Y.；Hagihara，N.Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))1975，50，4467)或者在DMF與三乙胺的混合物中(Fisher，M.J.等，J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1997，40，2085)，得到對(duì)應(yīng)的式H.2炔基衍生物。炔烴通過Lindlar氫化作用的部分飽和得到對(duì)應(yīng)的(E)-或(Z)-烯烴H.3。作為替代選擇，在醇溶劑中被披鈀碳催化的氫化作用得到式H.4的烷基衍生物。
圖H
按照上述說明或相似方法制備的通式I.1化合物，其中R5＝CH2OH并且連接在芳基環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?，如圖I所示轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的烷基胺。將化合物I.1用甲磺酰氯處理，然后用胺HNR7R8置換，其中R7和R8定義同上，得到式I.2所述結(jié)構(gòu)的化合物。
圖I 如圖J所示，用1，1’-羰基二咪唑轉(zhuǎn)化式J.1化合物(n＝1或2)為其對(duì)應(yīng)的咪唑化物，然后在DBU的存在下用乙基丙二酸氫鹽的三甲代甲硅烷基酯處理(Wang，X.；Monte，W.T.；Napier，J.J.；Ghannam，A.Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))1994，35，9323-9326)，得到3-酮基酯J.2。J.2與原甲酸三乙酯在乙酸酐中、在150℃下縮合，得到中間體烯醇醚，它可以進(jìn)一步與苯胺或取代的苯胺在醇溶劑中縮合，得到烯胺J.3。環(huán)化作用是這樣進(jìn)行的，在溶劑中，例如四氫呋喃、叔丁醇、二噁烷或二甲基甲酰胺，將J.3用適當(dāng)?shù)膲A處理，例如氫化鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀，得到式J.4的喹啉衍生物。然后在高溫下，將所得酯J.4用芐胺(例如4-氯芐胺、4-溴芐胺或4-氟芐胺)處理，得到對(duì)應(yīng)的通式J.5酰胺，或者使酯J.4皂化，得到對(duì)應(yīng)的酸，然后與芐胺偶聯(lián)，同樣得到通式J.5的酰胺。將化合物J.5用甲磺酰氯處理，然后用胺HNR7R8置換，其中R7和R8定義同上，得到式J.6所述結(jié)構(gòu)的化合物。圖J 如圖K所示結(jié)合另外的R4取代基。按照文獻(xiàn)先例，在低溫下將1-氟-2-碘苯(K.1)用二異丙氨基化鋰金屬化，然后與二氧化碳反應(yīng)(M0yround，J.；Guesnet，J.；Bennetau，B.；Mortier，J.Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))1995，36，881-884)，得到K.2。用1，1’-羰基二咪唑轉(zhuǎn)化羧酸K.2為其對(duì)應(yīng)的咪唑化物，然后在DBU的存在下用乙基丙二酸氫鹽的三甲代甲硅烷基酯處理，得到3-酮基酯K.3。K.3與原甲酸三乙酯在乙酸酐中、在150℃下縮合，得到中間體烯醇醚，它進(jìn)一步與苯胺或取代的苯胺在醇溶劑中縮合，得到烯胺K.4。環(huán)化作用是這樣進(jìn)行的，在溶劑中，例如四氫呋喃、叔丁醇或二噁烷，將K.4用適當(dāng)?shù)膲A處理，例如氫化鈉或叔丁醇鉀，得到式K.5的喹啉衍生物。然后在高溫下，將所得酯K.5用芐胺(例如4-氯芐胺、4-溴芐胺或4-氟芐胺)處理，得到對(duì)應(yīng)的通式K.6酰胺，或者使酯K.5皂化，得到對(duì)應(yīng)的酸，然后與芐胺偶聯(lián)，同樣得到通式K.6的酰胺。K.6與各種富電子炔烴(例如炔丙醇；Z＝CH2OH)的Sonogashira偶聯(lián)作用是這樣進(jìn)行的，用PdCl2(PPh3)2和碘化銅(I)催化，在二乙胺中或者在DMF與三乙胺的混合物中，得到對(duì)應(yīng)的式K.7炔基衍生物。通過在醇溶劑中被披鈀碳催化的氫化作用使炔烴飽和，得到式K.8的烷基衍生物。
圖K 本發(fā)明化合物可以使用它們的天然形式或鹽。在化合物是足夠堿性或酸性的以生成適合的無(wú)毒的酸或堿鹽的情況下，施用鹽形式的化合物是適合的。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是與生成生理學(xué)上可接受的陰離子的酸所生成的有機(jī)酸加成鹽，例如對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、酮戊二酸鹽(etoglutarate)和甘油磷酸鹽。還可以生成適合的無(wú)機(jī)鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽可以利用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)工藝獲得，例如使足夠堿性的化合物、例如胺與提供生理學(xué)上可接受的陰離子的適合的酸反應(yīng)。還可以制備羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
本發(fā)明的化合物能夠適宜以藥物組合物的方式給藥，其中含有該化合物與適合的賦形劑的組合，該組合物可用于對(duì)抗病毒感染。含有適合于抗病毒用途的化合物的藥物組合物的制備方法和所含有的賦形劑是本領(lǐng)域熟知的。這類方法和成分的公認(rèn)簡(jiǎn)述是E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington氏藥物科學(xué))(Mark Publ.Co.，15th Ed.，1975)。本發(fā)明的化合物和組合物的給藥方式可以是腸胃外(例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)、局部(包括但不限于表面處理、透皮用藥和鼻用)、陰道內(nèi)、口服或直腸，這取決于制劑是否用于治療內(nèi)部或外部病毒感染。
關(guān)于口服治療性給藥，可以將活性化合物與一種或更多賦形劑結(jié)合，使用可攝取的片劑、頰用片、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸液、糖漿劑、糯米紙囊劑等劑型。這類組合物和制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％活性化合物。組合物和制劑的百分率當(dāng)然可以是不同的，可以適宜在給定單元?jiǎng)┬偷募s2至約60重量％之間?；钚曰衔镌谶@類治療學(xué)上有用的組合物中的量是這樣的，它將達(dá)到有效的劑量水平。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等還可以含有如下粘合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦，或者可以加入矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)單元?jiǎng)┬褪悄z囊劑時(shí)，除了上述類型材料以外，它還可以含有液體載體，例如植物油或聚乙二醇。其他各種材料可以作為包衣存在，或者修飾固體單元?jiǎng)┬偷奈锢硇螤?。例如，可以將片劑、丸劑或膠囊劑用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿劑或酏劑可以含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯與丙酯、染劑和矯味劑，例如櫻桃或橙調(diào)味劑。當(dāng)然，任意用于制備任意單元?jiǎng)┬偷牟牧隙紤?yīng)當(dāng)在用量下是藥學(xué)上可接受的和基本上無(wú)毒的。另外，可以將活性化合物摻入到持續(xù)釋放的制劑和藥具中，例如由AlzaCorporation開發(fā)的滲透釋放型藥具，商標(biāo)為OROS。
化合物或組合物還可以通過輸注或注射經(jīng)由靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥?？梢灾苽浠钚曰衔锘蚱潲}在水中的溶液，可選地混合有無(wú)毒的表面活性劑。還可以制備在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物中和在油中的分散系。在平常的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑，以防止微生物的生長(zhǎng)。
適合于注射或輸注的藥物劑型可以包括無(wú)菌的水溶液或分散系，或者包含活性成分的無(wú)菌粉劑，它們適應(yīng)于無(wú)菌可注射或可輸注溶液或分散系的臨時(shí)制備，可選地包封在脂質(zhì)體內(nèi)。在所有情況下，最終的劑型應(yīng)當(dāng)是無(wú)菌的流體，在制造和貯存條件下是穩(wěn)定的。液體載體或媒介物可以是溶劑或液體分散介質(zhì)，例如包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無(wú)毒的甘油酯及其適合的混合物。恰當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性例如可以這樣保持，形成脂質(zhì)體、在分散系的情況下保持所需的粒徑或者利用表面活性劑。各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑可以防止微生物的作用，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在很多情況下，包括等滲劑將是優(yōu)選的，例如糖、緩沖劑或氯化鈉。用于延遲吸收的試劑組合物可以延長(zhǎng)可注射組合物的吸收，例如單硬脂酸鋁和明膠。
無(wú)菌的可注射溶液可以這樣制備，將所需量的活性化合物與(根據(jù)需要)上面列舉的其他各種成分摻入到適當(dāng)?shù)娜軇┲?，然后過濾滅菌。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉劑的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，得到活性成分加存在于預(yù)先無(wú)菌過濾溶液中的任意另外所需成分的粉末。
關(guān)于局部給藥，本發(fā)明化合物可以應(yīng)用純凈形式，也就是說此時(shí)它們是液體。不過，一般將需要與皮膚病學(xué)上可接受的載體結(jié)合成組合物或制劑對(duì)皮膚給藥，載體可以是固體或液體。
有用的固體載體包括微細(xì)粉碎的固體，例如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等。有用的液體載體包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中可以溶解或分散有有效水平的本發(fā)明化合物，可選地借助無(wú)毒的表面活性劑?？梢约尤胫鷦缦懔虾土硗獾目刮⑸飫?，以優(yōu)化給定用途的性質(zhì)。所得液體組合物可以從吸收墊中應(yīng)用、用于浸漬繃帶與其他敷料或者利用泵型或氣霧劑噴霧器噴在患病部位上。還可以與液體載體一起采用增稠劑，例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽與酯、脂肪醇、改性纖維素或改性無(wú)機(jī)材料，形成可鋪開的糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂劑等，直接應(yīng)用于用戶的皮膚。
可以用于釋放式I化合物至皮膚的皮膚病學(xué)有用組合物的實(shí)例是本領(lǐng)域已知的；例如參見Jacquet等(美國(guó)專利No.4,608,392)、Geria(美國(guó)專利No.4,992,478)、Smith等(美國(guó)專利No.4,559,157)和Wottzman(美國(guó)專利No.4,820,508)。
式I化合物的有用劑量可以通過比較它們的體外活性與在動(dòng)物模型中的體內(nèi)活性加以確定。從小鼠和其他動(dòng)物外推至人的有效劑量的方法是本領(lǐng)域已知的；例如參見美國(guó)專利No.4,938,949。
化合物適宜以單元?jiǎng)┬徒o藥；例如每單元?jiǎng)┬秃?至1000mg、適宜10至750mg、最適宜50至500mg活性成分。所需劑量可以適宜單次給藥或者按適當(dāng)間隔分多次給藥，例如每天二、三、四份或更多子劑量。子劑量本身可以進(jìn)一步分為例如大量不連續(xù)松散間隔的給藥；例如從吹入器中多次吸入或者多次滴入眼內(nèi)。
對(duì)于內(nèi)部感染，組合物可以經(jīng)由口服或腸胃外給藥，劑量水平根據(jù)游離堿計(jì)算，約為0.1至300mg/kg哺乳動(dòng)物體重，優(yōu)選1.0至30mg/kg哺乳動(dòng)物體重，可以對(duì)人使用單元?jiǎng)┬?，每日給藥一至四次，每單元?jiǎng)┝?至1000mg。
關(guān)于腸胃外給藥或作為滴劑給藥用于眼部感染，化合物是水溶液的形式，濃度從約0.1至約10％，更優(yōu)選約0.1至約7％。溶液可以含有其他成分，例如乳化劑、抗氧化劑或緩沖劑。
一般而言，式I化合物在液體組合物、例如洗劑中的濃度將為約0.1-25wt％，優(yōu)選約0.5-10wt％。在半固體或固體組合物、例如凝膠劑或粉劑中的濃度將為約0.1-5wt％，優(yōu)選約0.5-2.5wt％。
本文所公開的化合物和組合物的精確給藥方案將有必要取決于受治療個(gè)體的需要、治療的類型、當(dāng)然還有醫(yī)務(wù)人員的判斷。本發(fā)明的化合物可以對(duì)需要治療的動(dòng)物給藥。在多數(shù)場(chǎng)合中，動(dòng)物將是人類，但是在本發(fā)明的范圍內(nèi)也特別涵蓋家畜和寵物的治療。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用作抗病毒劑。因此，它們可用于對(duì)抗哺乳動(dòng)物、包括人的病毒感染?；衔镆话銓?duì)皰疹病毒有活性，確切地可用于對(duì)抗水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒、單純性皰疹病毒1與2型(HSV-1與2)、人皰疹病毒6、7與8型(HHV-6、7與8)和人巨細(xì)胞病毒(HCMV)。
下列非限制性實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明。
制備例14-(3-溴-4-氟芐基)嗎啉[B.2].
將3-溴-4-氟苯甲醛(50.0g)的1，2-二氯乙烷(500ml)溶液冷卻至0℃。緩慢加入乙酸(14.1ml)和嗎啉(23.6ml)，保持溫度低于4℃。整批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(78.3g)，保持溫度低于5℃。使混合物溫?zé)嶂羠t，攪拌18h。用1N NaOH(200ml)使反應(yīng)驟停，用CH2Cl2(500ml)萃取。有機(jī)層用1N NaOH洗滌(2×200ml)。合并含水層，用CH2Cl2(100ml)反萃取。合并有機(jī)層，用0.5N HCl萃取(5×250ml)。合并酸性含水層，加入2N NaOH直至溶液為堿性(pH＝12)。含水層然后用CH2Cl2萃取(6×100ml)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮至澄清無(wú)色的油。蒸餾粗產(chǎn)物(126℃，0.3Torr)，得到48.9g(72％)標(biāo)題化合物，為澄清無(wú)色的油。物理特征B.p.126℃(0.3Torr)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62，7.35-7.29，3.56，3.45，2.34；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.3，136.1，133.3，129.8，116.2，107.7，66.1，60.9，53.0；IR(liq.)2855，2807，1495，1455，1348，1257，1244，1118，1009，862cm-1；MS(ESI+)m/z 274(M+H)+.分析計(jì)算值C11H13BrFNOC，48.20；H，4.78；N，5.11；Br，29.15.實(shí)測(cè)值C，48.04；H，4.79；N，5.11；Br，28.18.
制備例21-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯基)乙酮[B.3].
將4-(3-溴-4-氟芐基)嗎啉(制備例1，35.5g)溶于THF(400ml)，冷卻至-75℃。經(jīng)由加液漏斗加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，57.0ml)，保持溫度低于-68℃。經(jīng)由加液漏斗加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(16.0g)的THF(50ml)溶液，保持溫度低于-65℃。將反應(yīng)在-75℃下攪拌1h，溫?zé)嶂羠t過夜。用1N HCl(150ml)使反應(yīng)驟停，倒入乙酸乙酯(400ml)中。分離含水層，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌。合并水洗液，用乙酸乙酯(100ml)反萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮至黃色的油。蒸餾粗產(chǎn)物(135℃，0.3Torr)，得到19.7g(64％)標(biāo)題化合物，為澄清無(wú)色的油。物理特征B.p.135℃(0.3Torr)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72，7.61-7.56，7.31，3.56，3.48，2.58，2.34；IR(liq.)1996，1979，1919，1688，1612，1492，1417，1361，1291，1281，1212，1118，865cm-1；MS(ESI+)m/z 238(M+H)+.分析計(jì)算值C13H16FNO2C，65.81；H，6.80；N，5.90.實(shí)測(cè)值C，65.43；H，6.75；N，5.84.
制備例33-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯[B.4]在0℃下，向1-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯基)乙酮(制備例2，19.6g)的碳酸二乙酯溶液加入氫化鈉(60％礦物油分散系，6.6g)。將混合物在0℃下攪拌1h，溫?zé)嶂羠t過夜。用乙酸(10ml)使反應(yīng)驟停，用水(200ml)稀釋，用飽和Na2CO3水溶液調(diào)至堿性?；旌衔镉枚颐演腿?3×200ml)。合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3(100ml)和鹽水(50ml)洗滌。合并含水層，用二乙醚(50ml)反萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮至橙色的油。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(庚烷/IPA，8/1；4/1；CH2Cl2/MeOH，98/2)，得到20.2g(79％)化合物，為黃色的油。物理特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78，7.65-7.60，7.32，4.10，4.05，3.57，3.50，2.34，1.16；IR(liq.)1996，1979，1744，1689，1626，1611，1493，1331，1260，1215，1147，1117，865cm-1；MS(ESI+)m/z 310(M+H)+.分析計(jì)算值C16H20FNO4C，62.12；H，6.52；N，4.53.實(shí)測(cè)值C，61.96；H，6.67；N，4.44.
制備例43-乙氧基-2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-2-丙烯酸乙酯[A.2，W＝嗎啉基甲基]。
在裝有迪安斯塔克捕集器和冷凝器的圓底燒瓶?jī)?nèi)，將3-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(制備例3，20.0g)、原甲酸三乙酯(21.5ml)與乙酸酐(21.4ml)的混合物加熱至150℃。4h后，在0.2Torr下加熱混合物至100℃達(dá)1h，蒸餾除去剩余的乙酸和原甲酸三乙酯，留下22.9g標(biāo)題化合物，為琥珀色油。粗產(chǎn)物原樣用于隨后的轉(zhuǎn)化作用。物理特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85，7.60-7.45，7.23，4.36-4.17，4.09-3.99，3.56，3.49，2.34，1.29-1.11，1.08-0.99；MS(ESI+)m/z 366(M+H)+.
通用制備例A.3.向3-乙氧基-2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-2-丙烯酸乙酯(制備例4)的乙醇溶液(0.5M)加入對(duì)應(yīng)的苯胺(H2N(芳基)，1.5eq)。將混合物在指定溫度下攪拌18-24h，然后在真空中濃縮，得到油。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜或重結(jié)晶純化，得到所需的中間體A.3。按照這些工藝制備下列化合物(制備例5a-5p)。
制備例5a3-苯氨基-2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝苯基]按照通用工藝在50℃下使苯胺(0.47ml)縮合18h，然后經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH，99/1；98/2)，得到1.01g(89％)標(biāo)題化合物，為黃色的油。物理特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.22，10.85，8.51，8.39，7.51-7.10，4.01-3.93，3.59-3.52，3.48，2.37-2.33，0.94，0.82；IR(liq.)1700，1671，1626，1598，1570，1428，1301，1280，1254，1215，1200，1117cm-1；MS(ESI+)m/z 413(M+H)+；HRMS(FAB)計(jì)算值C23H25FN2O4+H m/z 413.1876，實(shí)測(cè)值413.1880.
制備例5b2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(2-甲苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝2-甲基苯基]按照通用工藝使鄰-甲苯胺(0.44ml)在rt下縮合24h，然后經(jīng)過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH，99/1；97.5/2.5)，得到1.05g(91％)標(biāo)題化合物，為黃色的油。物理特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.63，11.00，8.59，8.46，7.62，7.52，7.45-7.12，3.96，3.57，3.48，2.39-2.32，0.96，0.82；IR(liq.)1704，1625，1604，1592，1572，1429，1307，1281，1254，1227，1211，1118cm-1；MS(ESI+)m/z 427(M+H)+；HRMS(FAB)計(jì)算值C24H27FN2O4+H m/z 427.2033，實(shí)測(cè)值427.2024.
制備例5c2-[2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；鵠-3-(3-碘苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-碘苯基]按照通用工藝與3-碘苯胺(1.09ml)在50℃下縮合18h，然后從乙醇中重結(jié)晶，得到4.046g(90％)標(biāo)題化合物，為黃褐色固體。物理特征 M.p.128-131℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.05，10.75，8.475，8.33，7.92，7.59-7.32，7.24-7.11，3.95，3.57，3.48，2.35，0.93，0.82；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ192.2，189.3，168.9，151.9，151.3，140.5，140.4，135.2，134.6，134.1，133.0，132.9，13I.7，131.6，130.8，129.8，127，1，126.6，117.7，117.1，115.5，115.3，106.0，95.4，67.4，62.8，60.7，60.4，53.9，14.3，13.8；IR(漂移)1693，1663，1615，1583，1560，1295，1278，1271，1261，1255，1241，1232，1214，1110，769cm-1；MS(ESI+)m/z 539(M+H)+.分析計(jì)算值C23H24FIN2O4C，51.31；H，4.49；N，5.20；F，3.53.實(shí)測(cè)值C，51.30；H，4.52；N，5.14.
制備例5d3-(4-氯苯氨基)-2-[2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-氯苯基]。
按照通用工藝與4-氯苯胺(1.14ml)在50℃下縮合18h，然后從乙醇中重結(jié)晶，得到2.62g(73％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。物理特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.12，10.82，8.45，8.32，7.58-7.32，7.15，3.95，3.57，3.48，2.35，0.94，0.82；IR(drift)1692，1663，1638，1615，1594，1568，1440，1303，1294，1278，1253，1231，1219，1201，1109cm-1；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+.分析計(jì)算值C23H24ClFN2O4C，61.81；H，5.41；N，6.27；Cl，7.93；F，4.25.實(shí)測(cè)值C，61.67；H，5.40；N，6.24；Cl，7.87.
制備例5e2-[2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；鵠-3-(4-異丙基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-異丙基苯基]按照通用工藝使4-異丙基苯胺(1.22ml)在50℃下縮合18h，然后經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，99/1；98/2)，得到3.34g(99％)標(biāo)題化合物，為橙色的油。物理特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.28，10.85，8.48，8.37，7.45-7.30，7.14，3.94，3.57，3.48，2.91，2.35，1.22-1.18，1.09，0.93，0.82；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ152.8，147.4，128.3，128.2，118.4，117.9，115.2，67.4，62.8，60.4，53.9，34.0，24.3，14.3；IR(liq.)2961，1698，1670，1627，1608，1566，1438，1424，1305，1280，1253，1217，1205，1118，1101cm-1；MS(ESI+)m/z 445(M+H)+.HRMS(FAB)計(jì)算值C26H31FN2O4+H m/z 455.2346，實(shí)測(cè)值455.2364.
制備例5f2-[2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-甲氧基苯基]按照通用工藝使4-甲氧基苯胺(1.10g)在60℃下縮合18h，然后經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH，99/1；98/2)，得到2.268g(74％)標(biāo)題化合物，為黃色的油。物理特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.34，10.85，8.42，8.31，7.47，7.44-7.33，7.30，7.19-7.10，7.05-6.95，3.96，3.77，3.57，3.48，2.35，0.93，0.81；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.4，158.3，158.0，153.1，152.8，133.9，132.7，132.5，132.0，129.7，1119.9，119.5，115.5，115.4，115.2，103.9，67.4，62.8，62.7，60.4，60.1，56.0，53.9，14.3，13.9；IR(mull)1689，1667，1625，1612，1562，1518，1423，1308，1281，1262，1252，1231，1208，1179，1110cm-1；MS(ESI+)m/z 443(M+H)+；HRMS(FAB)計(jì)算值C24H27FN2O5+Hm/z 443.1982，實(shí)測(cè)值443.1984.
制備例5g2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(羥基甲基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝2-羥基甲基苯基]。
按照通用工藝與2-氨基苯甲醇(1.12g)在室溫下縮合66h，然后經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1；33/1)，得到2.91g(80％)標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體。物理特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.74，11.48，8.49，8.40，7.61-7.11，5.74-5.68，4.62，4.01-3.92，3.58，3.48，2.35，0.95，0.84；IR(擴(kuò)散反射率)1695，1680，1627(s)，1608(b)，1591(s)，1563(s)，1429，1304(s)，1279(s)，1254(s)，1210，1188，1116，1104，758cm-1；MS(ESI+)m/z443(100，M+H)+)，444(26)；HRMS計(jì)算值C24H27FN2O5+H m/z 443.1982，實(shí)測(cè)值443.1986.
制備例5h3-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)-苯甲?；?-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝二氫化茚]。
按照通用工藝與5-氨基二氫化茚(1.2g)在室溫下縮合66h，然后過濾，得到2.15g(58％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。物理特征M.p.101-102℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33，10.84，8.50，8.39，7.44-7.12，3.98-3.92，3.57，3.47，2.92-2.83，2.35，2.08-2.00，0.94，0.81；IR(擴(kuò)散反射率)1692，1662(s)，1635，1610(s)，1598，1569(s)，1423，1319(s)，1306，1292(s)，1282(s)，1253(s)，1233，1202(s)，1110(s)cm-1；MS(ESI+)m/z 453(100，M+H)+)，454(23).分析計(jì)算值C26H29FN2O4C，69.01；H，6.46；N，6.19；F，4.20.實(shí)測(cè)值C，69.03；H，6.47；N，6.20；F，4.19.
制備例5i3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3，4-亞甲二氧基苯基。
按照通用工藝與3，4-亞甲二氧基苯胺(1.23g)在室溫下縮合66h，然后過濾，得到2.66g(71％)標(biāo)題化合物，為綠色固體。物理特征M.p.117-118℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.29，10.80，8.40，8.29，7.45-7.11，6.97-6.89，6.08，6.06，3.98-3.90，3.57，3.48，2.35，0.94，0.81；IR(擴(kuò)散反射率)1691，1662，1613(s)，1572(s)，1508，1466，1432，1319，1278，1270，1258(s)，1244，1231，1206(s)，1111(s)cm-1；MS(ESI+)m/z 457(100，(M+H)+)，458(23).分析計(jì)算值C24H25FN2O6C，63.15；H，5.52；N，6.14；F，4.16.實(shí)測(cè)值C，63.15；H，5.57；N，6.15；F，4.08.
制備例5j2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝5-吲哚]。
按照通用工藝與5-氨基吲哚(1.19g)在室溫下縮合90h，然后經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1；33/1)，得到3.09g(84％)標(biāo)題化合物，為黃色無(wú)定形固體。物理特征1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60，11.27，11.24，11.00，8.54，8.44，7.68，7.61，7.48-7.12，6.49，6.46，3.99-3.92，3.58，3.48，2.36，0.95，0.83；IR(擴(kuò)散反射率)1671，1628(s)，1613(s)，1564，1429(s)，1407，1307(s)，1285(s)，1254(s)，1221，1212(b)，1116，1103，864，761cm-1；MS(ESI+)m/z 452(100，(M+H)+)，453(22)；HRMS計(jì)算值C25H26FN3O4+Hm/z 452.1985，實(shí)測(cè)值452.1983.
制備例5k2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(3-羥基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-羥基苯基]。
按照通用工藝與3-氨基苯酚(0.98g)在室溫下縮合18h，然后經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1；33/1)，得到2.89g(82％)標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體。物理特征
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.14，10.71，9.80，8.45，8.31，7.44-7.11，6.93-6.60，4.00-3.91，3.57，3.46，2.35，0.94，0.83；IR(擴(kuò)散反射率)1694，1671，1629(s)，1604(s)，1569(s)，1493，1430，1302(s)，1281(s)，1256(s)，1209，1180，1155，1115，1106cm-1；MS(ESI+)m/z429(100，(M+H)+)，430(22)；HRMS計(jì)算值C23H25FN2O5+H m/z 429.1826，實(shí)測(cè)值429.1846.
制備例512-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(3-(2-羥基乙基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-(2-羥基乙基)-苯基]。
向Pd/C(10％，500mg)的乙醇(15ml)懸液加入3-硝基苯乙醇(1.50g)。在Parr氫化器內(nèi)將混合物置于氫氣壓(35psi)下達(dá)1h。通過C鹽過濾除去催化劑，濃縮溶液，得到3-氨基苯乙醇。按照通用工藝與所得粗苯胺在室溫下縮合36h，然后經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1；33/1；20/1)，得到2.94g(78％)標(biāo)題化合物，為橙色無(wú)定形固體。物理特征1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26，10.82，8.53，8.41，7.46-7.26，7.19-7.06，4.68，3.99-3.92，3.67-3.61，3.58，3.48，2.77，2.36，0.93，0.82；IR(liq.)1696，1672，1627(s)，1610(s)，1591(s)，1571(s)，1494，1428(s)，1301(s)，1281(s)，1259(s)，1233，1208，1117(s)，1104cm-1；MS(ESI+)m/z 457(100，(M+H)+)，458(25).HRMS計(jì)算值C25H29FN2O5+H m/z 457.2138，實(shí)測(cè)值457.2143.
制備例5m2-[2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；鵠-3-(3-甲氧基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-甲氧基苯基]。
按照通用工藝使3-甲氧基苯胺(1.0ml)在室溫下縮合18h，然后經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2)，得到1.26g(36％)標(biāo)題化合物，為橙色的油。物理特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18，10.78，8.51，8.39，7.47-7.28，7.21-6.98，6.85-6.74，3.95，3.80，3.57，3.48，2.35，0.94，0.82；IR(liq.)1700(s)，1629(s)，1606(s)，1598(s)，1571(s)，1495，1427(s)，1293(s)，1282(s)，1266(s)，1252(s)，1242(s)，1209，1155，1117(s)cm-1；MS(ESI)m/z 443(M+H)+.分析計(jì)算值C24H27FN2O5C，65.15；H，6.15；N，6.33；F，4.29.實(shí)測(cè)值C，64.79；H，5.84；N，6.39；F，4.09.
制備例5n2-[2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；鵠-3-[3-(羥甲基)苯氨基]-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-(羥甲基)苯基]按照通用工藝使3-(羥甲基)苯胺(1.1g)在50℃下縮合4h，然后經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2，96/4；然后是EtOAc/庚烷，2/1，4/1，8/1，20/1)，得到1.28g(36％)標(biāo)題化合物，為黃色的油，放置后固化。物理特征1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.27，10.83，8.52，8.41，7.46-7.29，7.23-7.11，5.31，4.53，3.95，3.57，3.48，2.35，1.06，0.93，0.82；IR(擴(kuò)散反射率)1675(s)，1627，1609(s)，1594(s)，1564(s)，1459，1428，1311，1294(s)，1279(s)，1262(s)，1233，1208，1178，1111(s)cm-1；MS(ESD m/z 443(M+H)+；分析計(jì)算值C24H27FN2O5C，65.15；H，6.15；N，6.33.實(shí)測(cè)值C，65.03；H，6.21；N，6.28.
制備例5o2-[2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；鵠-3-[4-(4-嗎啉基)苯氨基]-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-(4-嗎啉基)苯基]。
按照通用工藝使4-嗎啉代苯胺(1.6g)在室溫下縮合18h，得到3.97g(98％)標(biāo)題化合物，為褐色固體。物理特征1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38，10.85，8.44，8.40，7.43-7.33，7.31-7.27，7.18-7.10，7.04-6.98，3.97-3.89，3.75，3.57，3.48，3.13，2.35，0.93，0.81；MS(ESI+)m/z 498(M+H)+.
制備例5p3-(3，4-二氟苯氨基)-2-[2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲酰基]-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3，4-二氟苯基]。
按照通用工藝使3，4-二氟苯胺(0.88ml)在50℃下縮合18h，然后從乙醇中重結(jié)晶純化，得到2.23g(61％)標(biāo)題化合物，為米色固體。物理特征M.p.125-128℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.1，10.21，8.51-8.24，7.87-7.68，7.56-7.28，7.15，3.95，3.57，3.48，2.35，0.99-0.77；IR(擴(kuò)散反射率)1694，1665，1637，1632，1613(s)，1574(s)，1523(s)，1430，1295(s)，1276，1256(s)，1231，1217，1209(s)，1109(s)cm-1；MS(ESI)m/z 449(M+H)+；分析計(jì)算值C23H23F3N2O4C，61.60；H，5.17；N，6.25；F，12.71.實(shí)測(cè)值C，61.54；H，5.27；N，6.21；F，13.10.
通用制備例A.4.方法A.向?qū)?yīng)的中間體A.3(通用制備例A.3)的THF溶液(0.5M)加入氫化鈉(60％分散系，1.2equiv)。將混合物加熱至70℃達(dá)3h。用水(5ml)使反應(yīng)混合物驟停，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過過濾或柱色譜純化，得到所需的中間體A.4。方法B.向?qū)?yīng)的中間體A.3(通用制備例A.3)的叔丁醇溶液加入叔丁醇鉀(1.1equiv)，將混合物在60℃下攪拌18-20h。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮至漿液，過濾，用水和二乙醚洗滌。粗產(chǎn)物經(jīng)過重結(jié)晶或柱色譜純化，得到所需的中間體A.4。方法C.將碳酸鉀(1.5equiv)與對(duì)應(yīng)的中間體A.3(通用制備例A.3)在DMF中的混合物(0.2M)在85℃下加熱0.5-8h。使混合物冷卻至室溫，倒入水中。粗產(chǎn)物如下所述純化，得到所需的中間體A.4。
按照這些工藝之一制備下列化合物(制備例6a-6p)。
制備例6a6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝苯基]按照通用方法A，從3-苯氨基-2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)-苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯(制備例5a，1.0g)開始，在過濾和干燥后得到0.46g(48％)標(biāo)題化合物，為橙色固體。物理特征 M.p.159-161℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43，8.20，7.67，7.60，6.94，4.21，3.58-3.55，2.36-2.32，1.25；IR(漂移)1683，1644，1609，1490，1348，1320，1257，1244，1166，1111，865，803cm-1；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+；分析計(jì)算值C23H24N2O4C，70.39；H，6.16；N，7.14.實(shí)測(cè)值C，70.28；H，6.33；N，6.97.
制備例6b1-(2-甲基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝2-甲基苯基]按照通用方法A，從2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(2-甲苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制備例5b，1.0g)開始，在柱色譜純化后(CH2Cl2/MeOH，99/1，97/3，96/4)得到1.05g(91％)標(biāo)題化合物，為黃色的油。物理特征
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40，8.21，7.62-7.45，6.73，4.20，3.58，2.36，2.01，1.26；MS(ESI+)m/z407(M+H)+；HRMS(FAB)計(jì)算值C24H26N2O4+H m/z 407.1971，實(shí)測(cè)值407.1969.
制備例6c1-(3-碘苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-碘苯基]。
按照通用方法B，從2-[2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；鵠-3-(3-碘苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制備例5c，3.65g)開始，在從乙腈中重結(jié)晶后得到1.417g(40％)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。物理特征M.p.209-212℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.44，8.14，8.02，7.70，7.6，7.44，6.94，4.21，3.65-3.53，2.41-2.31，1.26；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ192.2，189.3，168.9，151.9，151.3，140.5，135.2，132.9，131.7，130.7，127.1，126.6，117.7，117.0，115.5，115.3，106.0，95.4，67.3，62.8，60.7，60.423，53.9，14.3，13.9；IR(漂移)1693，1663，1615，1583，1560，1295，1278，1271，1261，1255，1241，1232，1214，1110，769cm-1；MS(ESI+)m/z 539(M+H)+；分析計(jì)算值C23H24FIN2O4C，51.31；H，4.49；N，5.20；實(shí)測(cè)值C，51.30；H，4.52；N，5.14.
制備例6d1-(4-氯苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉-羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-氯苯基]。
按照通用方法B，從3-(4-氯苯氨基)-2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-2-丙烯酸乙酯(制備例5d，2.5g)開始，在從乙醇中重結(jié)晶后得到1.51g(63％)標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶性粉末。物理特征M.p.178-181℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45，8.19，7.77-7.69，7.60，6.96，4.21，3.61-3.52，2.39-2.32，1.26；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ174.7，165.9，148.6，140.0，139.5，136.6，136.1，133.8，131.1，129.2，128.5，128.1，117.9，112.1，67.4，62.9，61.4，53.9，14.8；IR(擴(kuò)散反射率)1718，1608，1489，1365，1347，1333，1324，1255，1246，1212，1165，1117，1087，844，822cm-1.HRMS(FAB)計(jì)算值C23H23ClN2O4+H m/z 427.1424，實(shí)測(cè)值427.1419.分析計(jì)算值C23H23ClN2O4C，64.71；H，5.43；N，6.56；Cl，8.31.實(shí)測(cè)值C，64.35；H，5.47；N，6.47；Cl，8.23.
制備例6e1-(4-異丙基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-異丙基苯基]。
按照通用方法B，從2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(4-異丙基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制備例5e，3.00g)開始，在從異丙醇中重結(jié)晶后得到1.294g(45％)標(biāo)題化合物，為黃色粉末。物理特征M.p.181-184℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42，8.19，7.61，7.57-7.51，6.95，4.21，3.57，3.05，2.36，1.31-1.22；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.8，166.1，151.5，149.0，140.3，138.7，135.7，133.6，128.7，128.5，127.9，127.5，118.4，111.7，67.4，62.9，61.3，53.9，34.4，25.8，24.3，14.8；IR(漂移)1726，1605，1510，1486，1384，1359，1334，1317，1244，1217，1164，1114，1084，862，828cm-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C26H30N2O4+H m/z 435.2284，實(shí)測(cè)值435.2278.
制備例6f1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-甲氧基苯基]。
按照通用方法B，從2-[2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；鵠-3-(4-甲氧基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制備例5f，2.00g)開始，在從異丙醇中重結(jié)晶后得到0.946g(50％)標(biāo)題化合物，為黃色粉末。物理特征M.p.177-179℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.4，8.18，7.61，7.59-7.56，7.22-7.16，6.95，4.20，3.87，3.57，2.38-2.33，1.26；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.7，164.1，158.8，147.2，138.5，133.6，131.7，131.6，126.8，126.4，125.8，116.3，113.7，109.6，65.3，60.9，59.2，54.1，51.8，12.8；IR(漂移)1721，1608，1512，1486，1365，1346，1330，1300，1248，1172，1163，1115，1086，1029，808cm-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C24H26N2O5+H m/z 423.1920，實(shí)測(cè)值423.1925.
制備例6g1-(2-(羥甲基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝2-羥甲基苯基]。
按照通用方法C使2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(2-(羥甲基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(工藝5g，2.79g)反應(yīng)1h。所得混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(5ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。粗產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶，得到1.54g(58％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。物理特征M.p.164-166℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41，8.20，7.74，7.68，7.60-7.56，6.71，5.26，4.25-4.15，3.58，2.37，1.26；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.4，164.5，148.9，139.7，139.6，138.3，135.4，134.0，130.7，129.7，129.4，128.6，127.5，126.4，118.1，110.8，66.5，62.0，60.2，59.2，56.4，53.5，14.6；IR(擴(kuò)散反射率)1691(s)，1634，1609(s)，1601(s)，1549，1489(s)，1322，1276，1244(s)，1224，1181，1142，1113，806，783cm-1；MS(ESI+)m/z 423(100，(M+H)+)，424(23)；HRMS calcd for C24H26N2O5+H m/z 423.1920，實(shí)測(cè)值423.1902.分析計(jì)算值C24H26N2O5C，68.23；H，6.20；N，6.63.實(shí)測(cè)值C，68.24；H，6.31；N，6.58.
制備例6h1-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝二氫化茚]。
按照通用方法C使3-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)-苯甲?；?-2-丙烯酸乙酯(工藝5h，2.0g)反應(yīng)8h。所得混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(5ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。粗產(chǎn)物用二乙醚研制，從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到1.55g(81％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。物理特征M.p.133-135℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41，8.19，7.60，7.50，7.49，7.37，6.98，4.21，3.58，2.98，2.36，2.13，1.26；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.3，164.5，148.7，146.6，146.1，140.1，139.0，135.5，133.8，127.6，126.4，126.0，125.6，123.7，118.6，110.6，66.5，62.0，60.2，53.4，32.7，32.5，25.6，14.6；IR(擴(kuò)散反射率)2953，2813，1686(s)，1641(s)，1608(s)，1550，1489(s)，1321，1264，1249(s)，1220，1174，1115，862，802cm-1；MS(ESI+)m/z 433(100，(M+H)+)，434(28).分析計(jì)算值C26H28N2O4C，72.20；H，6.53；N，6.48.實(shí)測(cè)值C，72.30；H，6.57；N，6.46.
制備例6i1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3，4-亞甲二氧基苯基]。
按照通用方法C使3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯(工藝5i，2.53g)反應(yīng)8h。過濾所得沉淀，從乙醇中重結(jié)晶，得到1.55g(64％)標(biāo)題化合物，為灰色固體。物理特征M.p.173-174℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41，8.18，7.61，7.33，7.16，7.13，7.03，6.20，4.21，3.58，2.36，1.26；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.4，164.5，148.9，148.7，148.6，140.3，135.3，134.5，133.8，127.6，126.3，121.7，118.6，110.6，109.3，109.0，102.7，66.5，62.0，60.2，56.4，53.4，18.9，14.6；IR(擴(kuò)散反射率)3046(w)，2804，1691，1644，1608，1489(s)，1452(w)，1349(w)，1321，1277(w)，1250，1225(s)，1117，1031，866(w)cm-1；MS(ESI+)m/z 437(100，(M+H)+)，438(23)；HRMS計(jì)算值C24H24N2O6+H m/z 437.1712，實(shí)測(cè)值437.1714.分析計(jì)算值C24H24N2O6C，66.04；H，5.54；N，6.42.實(shí)測(cè)值C，65.80；H，5.67；N，6.33.
制備例6j1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝5-吲哚]。
按照通用方法C使2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-丙烯酸乙酯(工藝5j，2.94g)反應(yīng)2h。所得混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(5ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，50/1；33/1；25/1；13/1)，得到1.98g(71％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征M.p.207-210℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55，8.49，8.20，7.82，7.63，7.58，7.56，7.26，6.97，6.58，4.21，3.57，2.36，1.25；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.4，164.6，149.3，140.7，136.1，135.2，133.7，132.8，128.4，127.6，126.3，120.2，119.3，119.0，113.1，110.3，102.3，66.5，62.1，60.1，56.4，53.4，14.6；IR(擴(kuò)散反射率)3313，1721(s)，1683，1628，1605(s)，1485(s)，1349，1319，1291，1250，1234，1181，1119，821，732cm-1；MS(ESI+)m/z 432(100，(M+H)+)，433(26).分析計(jì)算值C25H25N3O4C，69.59；H，5.84；N，9.74.實(shí)測(cè)值C，69.36；H.5.95；N，9.61.
制備例6k1-(3-羥基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-羥基苯基]。
按照通用方法C使2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(3-羥基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(工藝5k，2.78g，6.5mmol)反應(yīng)2h。所得混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(5ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。含水層用飽和氯化銨水溶液中和，過濾所得沉淀，與前面的濃縮物合并。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，50/1；33/1；20/1；13/1)，得到1.33g(50％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征M.p.245-246℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14，8.41，8.18，7.62，7.46，7.05-7.02，6.97，4.21，3.57，2.36，1.26；IR(擴(kuò)散反射率)1719(s)，1608(s)，1549，1488(s)，1467，1449，1366，1350，1327，1226(s)，1173，1116，1089，866，811cm-1；MS(ESI+)m/z 409(100，(M+H)+)，410(24)，431(66，(M+Na)+).
分析計(jì)算值C23H24N2O5C，67.63；H，5.92；N，6.86.實(shí)測(cè)值C，67.54；H，5.98；N，6.84.
制備例611-(3-(2-羥基乙基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-(2-羥基乙基)苯基]。
按照通用方法C使2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(3-(2-羥基乙基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(工藝51，2.73g)反應(yīng)2h。所得混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有機(jī)層，用鹽水(5ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。粗產(chǎn)物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶純化，得到1.85g(71％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。物理特征M.p.161-162℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43，8.20，7.61，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52-7.46，6.98，4.70，4.22，3.68，3.58，2.84，2.37，1.26；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.3，164.6，148.5，142.8，140.6，139.9，135.4，133.9，130.8，130.3，128.2，127.6，126.4，125.3，118.5，110.7，66.5，62.0，61.9，60.2，53.4，14.6；IR(擴(kuò)散反射率)3418，2951，2932，1680(s)，1634，1607(s)，1548，1487(s)，1360，1322(s)，1275，1251(s)，1133，1114，808cm-1；MS(ESI+)m/z 437(100，(M+H)+)，438(15).
分析計(jì)算值C25H28N2O5C，68.79；H，6.47；N，6.42.實(shí)測(cè)值C，68.68；H，6.51；N，6.36.
制備例6m1-(3-甲氧基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-甲氧基苯基]。
按照通用方法C，從2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(3-甲氧基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制備例5m，0.44g)開始，在從乙醇中重結(jié)晶后得到295mg(70％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。物理特征M.p.199-202℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43，8.19，7.63-7.55，7.30，7.21，7.00，4.21，3.8，3.60-3.55，2.38-2.36，1.27；IR(擴(kuò)散反射率)1724(s)，1602(s)，1489，1403，1361，1317，1269，1229，1219，1161，1156，1132，1113，1085，1033cm-1；MS(ESI) m/z 423(M+H)+.分析計(jì)算值C24H26N2O5C，68.23；H，6.20；N，6.63.實(shí)測(cè)值C，68.29；H，6.25；N，6.54.
制備例6n1-[3-(羥甲基)苯基]-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-(羥甲基)苯基]。
按照通用方法C，從2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(2-(羥甲基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制備例5n，1.2g)開始，在從乙醇中重結(jié)晶后得到257mg(23％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。物理特征 M.p.193-196℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42，8.20，7.66-7.50，6.95，5.41，4.62，4.21，3.60-3.53，2.36，1.26；IR(擴(kuò)散反射率)3389，1715(s)，1605(s)，1552，1487(s)，1360，1348，1320，1247，1217，1167，1118，1087，864，808cm-1；MS(ESI)m/z 423(M+H)+.分析計(jì)算值C24H26N2O5C，68.23；H，6.20；N，6.63.實(shí)測(cè)值C，68.08；H，6.18；N，6.59.
制備例6o6-(4-嗎啉基甲基)-1-[4-(4-嗎啉基)苯基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-嗎啉基苯基]。
按照通用方法C，從2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-3-(4-(4-嗎啉基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(工藝5o，1.8g)開始，得到1.27g(75％)標(biāo)題化合物。物理特征
M.p.214-217℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38，8.18，7.60，7.46，7.15，7.00，4.21，3.78，3.58，3.25，2.36，1.26；IR(擴(kuò)散反射率)1732(s)，1630，1609(s)，1516(s)，1485，1361，1332，1320，1261，1246(s)，1217，1119(s)，1086，925，833cm-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C27H31N3O5+H m/z 478.2342，實(shí)測(cè)值478.2358.
制備例6p1-(3，4-二氟苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3，4-二氟苯基]。
按照通用方法C，從3-(3，4-二氟苯氨基)-2-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲?；?-2-丙烯酸乙酯(制備例5p，1.0g)開始，在從乙醇中重結(jié)晶后得到520mg(37％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。物理特征M.p.214-217℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48，8.18，8.03-7.97，8.00，7.63-7.58，7.01，4.21，3.60-3.54，2.36，1.27；IR(擴(kuò)散反射率)1695，1639，1608，1517(s)，1488，1289，1267，1232，1178，1118，1113，865，826，803，779cm-1；MS(ESI)m./z 429(M+H)+.分析計(jì)算值C23H22F2N2O4C，64.48；H，5.18；N，6.54；F，8.87.實(shí)測(cè)值C，64.36；H，5.22；N，6.50；F，8.99.
通用制備例A.5.將按照通用制備例A.4所得喹啉酯與取代的芐胺(5equiv)的混合物加熱至180℃達(dá)1-24h。使反應(yīng)混合物冷卻至rt。粗產(chǎn)物可以經(jīng)過柱色譜純化，或者通過用適當(dāng)溶劑研制沉淀出來(lái)，然后重結(jié)晶。按照這些工藝制備下列化合物(實(shí)施例1-18)。
實(shí)施例1N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝苯基，X＝Cl] 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6a產(chǎn)物(0.42g)和4-氯芐胺(0.63ml)。將粗產(chǎn)物用二乙醚研制，過濾，重結(jié)晶(2-丙醇)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(49％)。物理特征
M.p.168-169℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.59，8.29，7.68-7.66，7.40，7.05，4.56，3.58，3.58-3.55，2.38-2.35；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.8，164.0，147.4，140.5，139.6，138.6，135.4，134.0，131.4，130.4，130.1，129.2，128.3，127.4，126.3，125.7，118.3，110.9，66.2，61.6，53.1，41.5；IR(漂移)1660，1603，1585，1540，1488，1335，1323，1314，1237，1110，1003，809cm-1；MS(ESM+)m/z 488(M+H)+.分析計(jì)算值C28H26ClN3O3C，68.92；H，5.37；N，8.61；Cl，7.26.實(shí)測(cè)值C，68.65；H，5.38；N，8.57；Cl，7.53.
實(shí)施例2N-(4-氯芐基)-1-(2-甲基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝2-甲基苯基，X＝Cl] 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6b產(chǎn)物(0.41g)和4-氯芐胺(0.62ml)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜(CH2Cl2/MeOH，99/1，98/2)和重結(jié)晶(二乙醚)純化，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(26％)。物理特征 M.p.148-150℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37，8.55，8.31，7.67，7.62-7.48，7.43-7.36，6.84，4.57，3.61，3.57，2.37，1.98；IR(漂移)1665，1601，1574，1549，1487，1328，1318，1242，1108，827，810，794，779cm-1；MS(ESI+)m/z 502(M+H)+.分析計(jì)算值C29H28ClN3O3C，69.38；H，5.62；N，8.37；Cl，7.06.實(shí)測(cè)值C，69.04；H，5.70；N，8.27；Cl，7.12.
實(shí)施例3N-(4-氯芐基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-碘苯基，X＝Cl] 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6c產(chǎn)物(0.50g)和4-氯芐胺(0.59ml)。將所得粗固體用甲醇研制，過濾。淺橙色固體先從乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(5/1)中、再?gòu)?0％甲醇/二氯甲烷中重結(jié)晶，得到0.310g(52％)標(biāo)題化合物，為桃色固體。物理特征M.p.176-179℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.34，8.58，8.28)，8.14，8.04，7.74-7.66，7.47，7.43-7.35，7.04，4.57，3.60，3.57，2.；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.2，165.2，147.6，141.8，140.0，139.7，136.7，136.4，133.2，132.0，129.4，129.4，129.1，127.3，127.0，118.3，112.6，95.2，67.35，62.9，53.9，43.0；IR(漂移)1667，1601，1570，1542，1488，1467，1347，1330，1322，1239，1116，865，809，797，706cm-1；MS(ESI+)m/z 614(M+H)+.分析計(jì)算值C28H25ClIN3O3C，54.78；H，4.11；N，6.84；Cl，5.78.實(shí)測(cè)值C，54.41；H，4.15；N，6.78；Cl，5.70.
實(shí)施例4N-(4-氯芐基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-氯苯基，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6d產(chǎn)物(0.50g)和4-氯芐胺(0.77ml)。過濾所得粗固體，先從甲醇中、再?gòu)漠惐贾兄亟Y(jié)晶，得到0.330g(50％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。物理特征M.p.189-191℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.35，8.59，8.28，7.78-7.71，7.67，7.43-7.34，7.07，4.57，3.61，3.56，2.36；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.2，165.2，147.7，140.1，139.4，137.7，136.7，134.3，133.3，131.1，129.4，129.0，127.3，118.215，112.6，67.3，62.9，53.9，43.0；IR(漂移)1663，1603，1570，1549，1545，1489，1353，1323，1240，1114，1089，1015，864，836，809cm-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C28H25CL2N3O3+H m/z 522.1351，實(shí)測(cè)值522.1339.分析計(jì)算值C28H25Cl2N3O3C，64.37；H，4.82；N，8.04；Cl，13.57.實(shí)測(cè)值C，64.24；H，4.82；N，8.00；Cl，13.39.
實(shí)施例5
N-(4-氯芐基)-1-(4-異丙基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-異丙基苯基，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6e產(chǎn)物(0.50g)和4-氯芐胺(0.70ml)。將反應(yīng)混合物用甲醇研制，過濾，得到黃褐色粉末。產(chǎn)物從異丙醇中重結(jié)晶，得到0.222g(36％)標(biāo)題化合物，為灰白色粉末。物理特征 M.p.199-203℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37，8.57，8.28，7.67，7.56，7.39，7.06，4.57，3.60，3.57，3.11-3.01，2.36，1.3；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.2，165.5，151.6，148.1，140.5，138.7，137.9，136.0，134.0，133.2，129.4，129.1，128.7，127.4，127.1，118.7，112.2，67.4，63.0，53.9，43.0，34.4，24.3；IR(漂移)2957，2930，1671，1598，1573，1545，1510，1488，1349，1317，1114，863，849，838，809cm-1；MS(ESI+)m/z 530(M+H)+.分析計(jì)算值C31H32ClN3O3C，70.24；H，6.09；N，7.93；Cl，6.69.實(shí)測(cè)值C，70.06；H，6.12；N，7.87；Cl，6.67.
實(shí)施例6N-(4-氯芐基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-甲氧基苯基，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6f產(chǎn)物(0.50g)和4-氯芐胺(0.72ml)。將反應(yīng)混合物用甲醇研制，過濾，得到桃色粉末。產(chǎn)物從異丙醇中、然后從乙醇中重結(jié)晶，得到0.266g(44％)標(biāo)題化合物，為灰白色粉末。物理特征M.p.189-191℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.56，8.28，7.67，7.6，7.39，7.20，7.05，4.57，3.88，3.61，3.57，2.37；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.2，165.5，148.3，137.9，136.0，134.0，129.4，129.1，128.8，127.1，118.6，115.7，112.2，67.4，63.0，56.1，53.9，43.0；IR(漂移)1666，1598，1581，1549，1511，1488，1351，1302，1250，1237，1113，865，840，809，793cm-1；MS(ESI+)m/z 518(M+H)+.分析計(jì)算值C29H28ClN3O4C，67.11；H，5.46；N，8.10；Cl，6.83.實(shí)測(cè)值C，67.00；H，5.48；N，8.15；Cl，6.84.
實(shí)施例7N-(4-氟芐基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-氯苯基，X＝F]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6d產(chǎn)物(0.50g)和4-氟芐胺(0.77ml)。過濾所得粗固體，從甲醇中重結(jié)晶，得到0.060g(16％)標(biāo)題化合物，為橙色固體。物理特征M.p.130-133℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.35，8.59，8.28，7.78-7.72，7.68-7.66，7.41-7.38，7.18，7.07，4.57，3.61，3.56，2.36；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.2，147.7，139.4，137.7，136.7，134.2，131.1，129.7，129.6，129.0，127.3，118.2，115.8，115.7，67.3，62.9，53.9，43.0；IR(漂移)1656，1601，1577，1545，1512，1488(s)，1353，1323，1223，1113，863，849，834，825，811cm-1；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+.分析計(jì)算值C28H25ClFN3O3C，66.47；H，4.98；N，8.31；Cl，7.01；F，3.76.實(shí)測(cè)值C，66.30；H，5.06；N，8.31；Cl，6.98；F，3.85.
實(shí)施例8N-(4-氯芐基)-1-(2-(羥甲基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝2-羥甲基苯基，X＝Cl]。
按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6g產(chǎn)物(0.42g)和4-氯芐胺(0.62ml)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1；25/1)，然后研制(二乙醚)，得到0.37g(72％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。物理特征M.p.162-163℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37，8.57，8.30，7.75-7.57，7.43-7.35，6.83，5.24，4.60，4.55，4.16，3.61，3.57，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.7，164.9，148.6，140.4，139.9，139.4，138.9，136.2，135.0，132.3，131.4，130.4，130.1，130.0，129.2，129.0，127.1，126.6，118.8，111.9，67.0，62.5，59.8，54.0，42.3；IR(擴(kuò)散反射率)1662(s)，1601，1569，1550(s)，1488(s)，1348，1328，1319，1246，1109，1009，869，810，796，782cm-1；MS(ESI+)m/z 518(100，(M+H)+)，519(32)，520(37).分析計(jì)算值C29H28ClN3O4C，67.24；H，5.45；N，8.11；Cl，6.84.實(shí)測(cè)值C，66.85；H，5.49；N，7.99；Cl，7.01.
實(shí)施例9N-(4-氯芐基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝二氫化茚，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6h產(chǎn)物(0.43g)和4-氯芐胺(0.62ml)。將粗產(chǎn)物用甲醇(5ml)稀釋，過濾，從乙醇中重結(jié)晶，得到0.268g(49％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征M.p.123-125℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.57，8.29，7.67，7.51，7.43-7.36，7.09，4.58，3.61，3.57，2.99，2.37，2.13；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，164.4，147.8，146.6，146.2，140.2，139.1，139.0，135.6，134.3，131.8，129.5，128.7，126.6，126.1，126.0，125.5，123.6，118.9，111.2，66.5，62.0，53.4，41.8，32.7，32.5，25.6；IR(擴(kuò)散反射率)2949(w)，2854(w)，1661，1599，1577，1543，1537，1487(s)，1357，1331，1321，1115，865(w)，832(w)，809cm-1；MS(ESI+)m/z 528(100，(M+H)+)，529(40)，530(40)，531(10).分析計(jì)算值C31H30ClN3O3C，70.51；H，5.73；N，7.96；Cl，6.71.實(shí)測(cè)值C，70.23；H，5.72；N，7.90；Cl，6.68.實(shí)施例101-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3，4-亞甲二氧基苯基，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6i產(chǎn)物(0.436g)和4-氯芐胺(0.62ml)。將粗產(chǎn)物用甲醇(5ml)稀釋，過濾，從乙醇中重結(jié)晶，得到0.185g(35％)標(biāo)題化合物，為灰色固體。物理特征M.p.188-189℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37，8.57，8.28，7.68，7.43-7.34，7.19-7.12，6.21，4.57，3.61，3.57，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，164.4，148.7，148.0，140.4，139.0，135.6，134.5，134.3，131.8，129.5，128.7，126.6，126.0，121.6，118.9，111.2，109.3，108.8，102.7，66.5，62.0，53.4，41.8；IR(擴(kuò)散反射率)1664，1597，1572，1545，1486(s)，1316(w)，1249，1221，1208，1115，1035，868，826(w)，815(w)，808cm-1；MS(ESI+)m/z 532(100，(M+H)+)，533(37)，534(42)，535(9).分析計(jì)算值C29H26ClN3O5C，65.47；H，4.93；N，7.90；Cl，6.66.實(shí)測(cè)值C，65.07；H，4.97；N，7.83；Cl，6.99.
實(shí)施例11N-(4-氯芐基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝5-吲哚，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6j產(chǎn)物(0.43g)和4-氯芐胺(0.62ml)。將粗產(chǎn)物用甲醇(5ml)稀釋，過濾，得到0.438g(83％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征
M.p.241-243℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.57，10.43，8.66，8.29，7.84，7.64，7.58，7.45-7.36，7.28，7.07，6.58，4.58，3.60，3.57，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，164.6，148.3，140.8，139.0，136.2，135.5，134.1，132.8，131.8，129.5，129.2，128.7，128.4，128.3，126.6，125.9，120.0，119.2，113.1，111.0，102.3，66.5，62.0，53.4，41.8；IR(擴(kuò)散反射率)3175，3154(b)，3066(w)，1651，1600，1550(s)，1488(s)，1456，1346，1315，1233，1116，864，805，799cm-1；MS(ESI+)m/z 527(100，(M+H)+)，528(41)，529(37)，530(9).分析計(jì)算值C30H27ClN4O3C，68.37；H，5.16；N，10.63；Cl，6.73.實(shí)測(cè)值C，68.11；H，5.22；N，10.46；Cl，7.29.
實(shí)施例12N-(4-氟芐基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝5-吲哚，X＝F]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6j產(chǎn)物(0.43mg)和4-氟芐胺(0.57ml)。粗產(chǎn)物從二乙醚/EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到0.412mg(81％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征M.p.223-225℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57，10.41，8.66，8.29，7.84，7.65，7.64，7.41，7.28，7.18，7.07，6.59，4.57，3.60，3.56，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.7，165.0，162.1(d，J＝242Hz)，148.9，141.4，136.7，136.6(d，J＝3Hz)，136.0，134.7，133.4，130.2(d，J＝8Hz)，128.9，128.8，127.2，126.5，120.5，119.7，116.0(d，J＝21Hz)，113.6，111.6，102.9，67.1，62.6，54.0，45.1；IR(擴(kuò)散反射率)3176，3156(b)，3066，2932，1651，1601，1568，1551，1508，1487，1456，1346，1232，1219，1117cm-1；MS(ESI+)m/z 511(100，(M+H)+)，512(31).分析計(jì)算值C30H27FN4O3C，70.57；H，5.33；N，10.97；F，3.72.實(shí)測(cè)值C，70.30；H，5.44；N，10.76；F，4.15.
實(shí)施例13N-(4-氯芐基)-1-(3-羥基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-羥基苯基，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6k產(chǎn)物(0.41g)和4-氯芐胺(0.62ml)。將混合物用甲醇(5ml)稀釋，倒入飽和NH4Cl水溶液中，過濾。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，50/1；33/1)，從二乙醚/EtOAc中結(jié)晶，得到0.24g(48％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征 M.p.248-250℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37，10.18，8.57，8.28，7.69，7.47，7.43-7.35，7.14，7.06，7.00，4.57，3.61，3.57，2.37；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.5，164.0，158.8，147.1，141.4，139.5，138.6，135.3，133.9，131.4，131.1，129.2，128.3，126.3，125.6，118.4，117.5，117.1，114.1，110.8，66.2，61.6，53.1，41.5；IR(擴(kuò)散反射率)3062，3046(b)，1647(s)，1603，1551(s)，1488(s)，1347，1330，1312，1223，1209，1119，871，816，806cm-1；MS(ESI+)m/z 504(100，(M+H)+)，505(37)，506(42)，507(13)；分析計(jì)算值C28H26ClN3O4C，66.73；H，5.20；N，8.34；Cl，7.03.實(shí)測(cè)值C，66.62；H，5.31；N，8.21；Cl，6.96.
實(shí)施例14N-(4-氯芐基)-1-(3-(2-羥基乙基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-(2-羥基乙基)-苯基，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例61產(chǎn)物(0.436g)和4-氯芐胺(0.62ml)。粗產(chǎn)物從二乙醚/EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到0.412g(78％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征
M.p.158-160℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37，8.59，8.30，7.68，7.59，7.53-7.48，7.43-7.36，7.09，4.70，4.58，3.68，3.61，3.57，2.84，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ175.7，164.1，147.4，142.5，140.3，139.6，138.6，135.4，134.0，131.4，130.6，130.0，129.2，128.4，127.7，126.3，125.7，124.8，118.4，110.9，66.2，61.6，53.1，41.5，38.5；IR(擴(kuò)散反射率)3364，3242，2858，1663(s)，1599，1568，1549，1537(s)，1487(s)，1347，1330，1322，1113，817，809cm-1；MS(ESI+)m/z 532(100，(M+H)+)，533(410)，534(38)；分析計(jì)算值C30H30ClN3O4C，67.73；H，5.68；N，.7.90；Cl，6.66.
實(shí)測(cè)值C，67.48；H，5.72；N，7.87；Cl，6.70.
實(shí)施例15N-(4-氟芐基)-1-(3-(2-羥基乙基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-(2-羥基乙基)-苯基，X＝F]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例61產(chǎn)物(0.436mg)和4-氟芐胺(0.57ml)。將粗產(chǎn)物結(jié)晶(甲醇/Et2O/已烷；EtOAc/己烷)，經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，50/1；33/1，25/1)，結(jié)晶(Et2O/EtOAc)，得到0.271mg(53％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征 M.p.128-132℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.35，8.59，8.29，7.68，7.62-7.47，7.39，7.18，7.09，4.70，4.57，3.69，3.61，3.57，2.84，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，164.3，161.6(d，J＝242Hz)，147.7，142.9，140.7，140.0，136.0(d，J＝3Hz)，135.7，134.3，131.0，130.3，129.7(d，J＝8Hz)，128.0，126.6，126.1，125.1，118.8，115.5(d，J＝21Hz)，111.3，66.5，61.9，53.4，41.8，38.9；IR(擴(kuò)散反射率)1658(s)，1601，1574，1569，1545(s)，1511，1487(s)，1355，1323，1246，1221，1113，863，832，811cm-1；MS(ESI+)m/z 516(100，(M+H)+)，517(36)；HRMS(FAB)計(jì)算值C30H30FN3O4+H m/z 516.2299，實(shí)測(cè)值516.2292.分析計(jì)算值C30H30FN3O4C，69.89；H，5.86；N，8.15.實(shí)測(cè)值C，69.73；H，6.05；N，8.02.
實(shí)施例16N-(4-氯芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-甲氧基苯基，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6m產(chǎn)物(0.50g)和4-氯芐胺(0.72ml)。將粗產(chǎn)物用甲醇研制，過濾，重結(jié)晶(甲醇)，得到0.21g(34％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征M.p.110-113℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.59，8.28，7.68，7.60，7.43-7.35，7.33，7.25-7.21，7.10，4.58，3.83，3.61，3.57，2.38；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.2，165.4，161.4，147.8，141.9，140.2，137.828，136.0，134.1，133.2，131.5，129.4，127.3，119.6，118.6，116.3，113.2，112.2，67.4，63.0，56.1，53.9，43.0；IR(擴(kuò)散反射率)1666(s)，1603，1578，1546(s)，1489(s)，1457，1351，1333，1325，1318，1221，1118，868，808，710cm-1；MS(ESI)518.0(M+H)+.分析計(jì)算值C29H28CIN3O4C，67.24；H，5.45；N，8.11；Cl，6.84.實(shí)測(cè)值C，67.24；H，5.45；N，8.17.
實(shí)施例17N-(4-氯芐基)-1-(3-(羥甲基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3-羥甲基苯基，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6n產(chǎn)物(0.225g)和4-氯芐胺(0.36ml)。將粗產(chǎn)物用甲醇研制，過濾，重結(jié)晶(甲醇)，得到83mg(27％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征M.p.119-121℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.59，8.29，7.70-7.52，7.40，7.08，5.41，4.62，4.57，3.61，3.57，2.38；IR(擴(kuò)散反射率)1662(s)，1600，1545(s)，1489(s)，1354，1348，1333，1326，1115，861，810，798，789，713，704cm-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C29H28ClN3O4+H m/z 518.1846實(shí)測(cè)值518.1837.
實(shí)施例18N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-1-(4-(4-嗎啉基)苯基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝4-嗎啉基苯基，X＝Cl]。 按照通用制備例A.5制備標(biāo)題化合物，采用制備例6o產(chǎn)物(0.500g)和4-氯芐胺(0.61ml)。將粗產(chǎn)物用甲醇研制，過濾，重結(jié)晶(甲醇)，得到280mg(49％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。物理特征M.p.162-164℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40，8.55，8.28，7.68，7.48，7.39，7.17，7.09，4.57，3.78，3.61，3.57，3.27，2.37；IR(擴(kuò)散反射率)1659(s)，1608，1591，1549，1543，1515(s)，1487(s)，1351，1330，1317，1241，1124，1114，926，808cm-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C32H33ClN4O4+H m/z 573.2268，實(shí)測(cè)值573.2264.分析計(jì)算值C32H33ClN4O4C，67.07；H，5.80；N，9.78；Cl，6.19.實(shí)測(cè)值C，66.89；H，5.76；N，9.69；Cl，6.31.
實(shí)施例19N-(4-氯芐基)-1-(3，4-二氟苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝嗎啉基甲基，芳基＝3，4-二氟苯基，X＝Cl]。 將制備例6p產(chǎn)物(0.500mg)懸浮在THF與甲醇的混合物(7ml，1/1)中。滴加1M LiOH水溶液(3.5ml)，將混合物在40℃下攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，滴加濃HCl，得到0.29g(62％)對(duì)應(yīng)的羧酸，為白色沉淀。將所得粗的羧酸(0.25g)溶于DMF(6ml)，加入1，1’-羰基二咪唑(0.107g)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃達(dá)18h，加入4-氯芐胺(0.10ml)，將混合物在室溫下攪拌另外18h。將混合物倒入水中。過濾粗產(chǎn)物，從甲醇中重結(jié)晶，得到0.120g(34％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征M.p107-110℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35，8.63，8.28，8.05-7.98，7.78，7.68，7.65-7.60，7.39，7.12，4.59，3.61，3.57，2.38；IR(擴(kuò)散反射率)1663(s)，1601，1578，1550，1534，1513(s)，1490，1360，1326(w)，1274，1215，1118，867(w)，823(w)，808cm-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C28H24ClF2N3O3+H m/z 524.1552，實(shí)測(cè)值524.1556.分析計(jì)算值C28H24ClF2N3O3·0.36H2OC，63.40；H，4.70；N，7.92；Cl，6.68；F，7.16.實(shí)測(cè)值C，63.38；H，4.89；N，7.67；Cl，6.47；F，7.07.
通用制備例H.2將N-(4-氯芐基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺(實(shí)施例3)、Pd(PPh3)2Cl2(0.05equiv)、CuI(0.3equiv)與乙炔(1.2equiv)的混合物溶于二乙胺，在室溫下攪拌18h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。粗產(chǎn)物經(jīng)過重結(jié)晶或柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物H.2。按照這些工藝制備下列化合物(實(shí)施例20-22)。
實(shí)施例20N-(4-氯芐基)-1-(3-(3-羥基-1-丙炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[H.2，W＝嗎啉基甲基，Z＝羥甲基，X＝Cl]。 按照通用制備例H.2制備標(biāo)題化合物，采用N-(4-氯芐基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺(實(shí)施例3，1.22g)、CuI(0.114g)，Pd(PPh3)2Cl2(0.070g)與炔丙醇(0.166ml)的二乙胺(24ml)溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2，97/3)，用Et2O研制，從乙醇中重結(jié)晶，得到210mg(19％)標(biāo)題化合物，為米色粉末。物理特征M.p.145-148℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.59，8.29，7.78，7.73-7.66，7.42-7.36，7.06，5.42，4.58，4.33，3.61，3.57，2.37；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.8，147.3，140.6，139.7，137.3，133.9，130.5，129.0，128.7，127.1，126.9，125.3，118.0，112.1，90.2，83.4，66.9，62.5，53.5，51.4，42.7；IR(擴(kuò)散反射率)3391，3242，1665(s)，1600，1569，1549，1544(s)，1487(s)，1350，1325，1221，1114，1029，816，808cm-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C31H28ClN3O4+H m/z 542.1846，實(shí)測(cè)值542.1855.分析計(jì)算值C31H28ClN3O4·0.31H2O)C，67.99；H，5.27；N，7.67；Cl，6.47.實(shí)測(cè)值C，67.97；H，5.25；N，7.61；Cl，6.42.
實(shí)施例21N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[H.2，W＝嗎啉基甲基，Z＝2-羥基乙基，X＝Cl]。 按照通用制備例H.2制備標(biāo)題化合物，采用N-(4-氯芐基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺(實(shí)施例3，1.22g)、CuI(O.114g)、Pd(PPh3)2Cl2(O.070g)與3-丁炔-1-醇(O.21ml)的二乙胺(24ml)溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2，97/3)，用Et2O研制，從EtOAc中、然后從乙醇中重結(jié)晶，得到150mg(13％)標(biāo)題化合物，為灰白色粉末。物理特征M.p.125-128℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.58，8.28，7.74，7.69-7.63，7.39，7.05，4.92，4.59，3.62-3.55，2.58，2.37；IR(擴(kuò)散反射率)1662(s)，1598，1578，1574，1569，1550(s)，1544(s)，1487(s)，1346，1331，1322，1221，1114，809，797cm-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C32H30ClN3O4+H m/z 556.2003，實(shí)測(cè)值556.2017.分析計(jì)算值C32H30ClN3O4·0.45 H2OC，68.12；H，5.52；N，7.45；Cl，6.28.實(shí)測(cè)值C，68.54；H，5.49；N，7.45；Cl，6.28.
實(shí)施例22N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[H.2，W＝嗎啉基甲基，Z＝3-羥基丙基，X＝Cl]。 按照通用制備例H.2制備標(biāo)題化合物，采用N-(4-氯芐基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺(實(shí)施例3，1.22g)、CuI(0.114g)、Pd(PPh3)2Cl2(0.070g)與4-戊炔-1-醇(0.26ml)的二乙胺(24ml)溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2，97/3，95/5)，用Et2O研制，從EtOAc中重結(jié)晶，得到407mg(36％)標(biāo)題化合物，為灰白色粉末。物理特征M.p.125-128℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.58，8.29，7.74，7.69-7.63，7.39，7.05，4.58-4.52，3.62-3.55，2.50，2.37，1.69；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.9，164.9，147.4，140.6，139.7，137.4，135.8，133.8，133.1，132.8，130.3，129.0，128.7，126.9，126.8，126.5，118.1，112.0，92.6，79.2，67.0，62.6，61.5，53.6，42.7，31.2，15.9；IR(擴(kuò)散反射率)3039，2949，2853，1656(s)，1600，1569，1550(s)，1544，1486(s)，1359，1348，1322，1221，1114，810cm-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C33H32ClN3O4+H m/z 570.2159，實(shí)測(cè)值570.2150.分析計(jì)算值C33H32ClN3O4C，69.53；H，5.66；N，7.37；Cl，6.22.實(shí)測(cè)值C，69.56；H，5.73；N，7.31；Cl，6.18.
通用制備例H.4將對(duì)應(yīng)的炔基衍生物H.2(通用制備例H.2)溶于甲醇/CH2Cl2(4/1)，加入10％Pd/C。將反應(yīng)混合物在35psi氫下氫化30min-1h，通過C鹽過濾，然后在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過重結(jié)晶或柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物H.4。按照這些工藝制備下列化合物(實(shí)施例23-25)。
實(shí)施例23N-(4-氯芐基)-1-(3-(5-羥基戊基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[H.4，W＝嗎啉基甲基，Z＝5-羥基戊基，X＝Cl]。 按照通用制備例H.4制備標(biāo)題化合物，采用N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺(實(shí)施例22，0.250g)的甲醇/CH2Cl2(4/1，50ml)溶液和10％Pd/C(52mg)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2，97/3，95/5)。所得固體從EtOAc/庚烷中重結(jié)晶，得到53mg(20％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征M.p.142-144℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.58，8.29，7.68，7.58，7.53-7.45，7.43-7.35，7.06，4.58，4.35，3.61，3.57，3.41-3.35，2.70，2.37，1.68-1.60，1.49-1.40，1.38-1.30；IR(擴(kuò)散反射率)2949(w)，2931，2855，1656(s)，1600，1544，1488(s)，1456，1360，1321，1113，863，834(w)，810，712(w)cm-1.分析計(jì)算值C33H36ClN3O4C，69.04；H，6.32；N，7.32；Cl，6.18.實(shí)測(cè)值C，69.32；H，6.46；N，7.23；Cl，5.27.
實(shí)施例24N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基丁基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[H.4，W＝嗎啉基甲基，Z＝4-羥基丁基，X＝Cl]。 按照通用制備例H.4制備標(biāo)題化合物，采用N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺(實(shí)施例21，0.300g)的甲醇/CH2Cl2(4/1，50ml)溶液和10％Pd/C(52mg)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，98/2，97/3，95/5)。所得固體從甲醇中重結(jié)晶，得到83mg(27％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征
M.p.119-121℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.58，8.29，7.68，7.58，7.53-7.45，7.43-7.35，7.06，4.58，4.35，3.60-3.55，3.41，2.70，2.37，1.68-1.60，1.49-1.40；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.8，165.1，145.4，140.7，140.0，137.5，135.7，133.7，130.2，129.0，128.7，127.0，126.8，124.5，118.3，118.3，111.8，67.0，62.6，53.6，42.6，35.4，32.2，27.4；IR(擴(kuò)散反射率)3225，2956，2941，2921，2863，1663(s)，1601，1579，1549(s)，1543(s)，1488(s)，1354，1329，1322，1114cn-1；HRMS(FAB)計(jì)算值C32H34ClN3O4+H m/z 560.2316，實(shí)測(cè)值560.2320.分析計(jì)算值C32H34ClN3O4C，68.62；H，6.12；N，7.50；Cl，6.33.
實(shí)測(cè)值C，68.36；H，6.18；N，7.46；Cl，5.90.
實(shí)施例25N-(4-氯芐基)-1-[3-(3-羥基丙基)苯基]-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺[H.4，W＝嗎啉基甲基，Z＝3-羥基丙基，X＝Cl]。 按照通用制備例H.4制備標(biāo)題化合物，采用N-(4-氯芐基)-1-(3-(3-羥基-1-丙炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺(實(shí)施例20，0.300g)的甲醇/CH2Cl2(4/1，50ml)溶液和10％Pd/C(60mg)。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，97.5/2.5，96/4)。所得固體從甲醇中重結(jié)晶，得到150mg(50％)標(biāo)題化合物，為白色固體。物理特征M.p.115-118℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.58，8.29，7.68，7.58，7.53-7.45，7.43-7.35，7.06，4.58，4.51，3.60-3.55，3.41，2.74，2.37，1.68-1.60；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.9，165.1，147.5，145.0，140.7，140.0，137.5，135.7，133.7，130.3，129.0，128.7，127.1，127.0，126.8，124.6，118.2，111.9，67.0，62.6，61.7，53.6，42.7，33.9，31.8；IR(擴(kuò)散反射率)2947，2351(w)，2318(w)，1964(w)，1940(w)，1916(w)，1657(s)，1600，1574，1544，1488(s)，1356，1323，1113，811cm-1.分析計(jì)算值C31H32ClN3O4C，68.18；H，5.91；N，7.70；Cl，6.49.實(shí)測(cè)值C，68.43；H，6.30；N，7.37；Cl，6.07.
本發(fā)明化合物試驗(yàn)本發(fā)明化合物的抗病毒活性可以利用本領(lǐng)域熟知的藥理學(xué)模型或下述試驗(yàn)A加以測(cè)定。
盡管很多本發(fā)明化合物能夠證明對(duì)抗CMV聚合酶的活性，不過這些化合物還可以通過這種或其他作用機(jī)理對(duì)巨細(xì)胞病毒有活性。因此，下面關(guān)于這些化合物對(duì)CMV聚合酶活性的說明并不表示本發(fā)明限于特定的作用機(jī)理。
HCMV聚合酶測(cè)定法是利用閃爍親近測(cè)定法(SPA)進(jìn)行的，如若干參考文獻(xiàn)所述，例如N.D.Cook，等，Pharmaceutical ManufacturingInternational(國(guó)際藥物生產(chǎn))，49-53頁(yè)(1992)；K.Takeuchi，Laboratory Practice(實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐)，9月號(hào)(1992)；美國(guó)專利No.4,568,649(1986)；結(jié)合在此作為參考。反應(yīng)是在96孔平板中進(jìn)行的。在100μl體積中進(jìn)行測(cè)定，其中含有5.4mM HEPES(pH7.5)、11.7mMKCl、4.5mM MgCl2、0.36mg/ml BSA和90nM3H-dTTP。在進(jìn)行測(cè)定時(shí)有和沒有CHAPS(3-[(3-膽氨基丙基)-二甲銨]-1-丙烷-磺酸酯)，最終濃度為2mM。將HCMV聚合酶稀釋在酶稀釋緩沖液中，其中含有50％甘油、250mM NaCl、10mM HEPES(pH7.5)、100μg/ml BSA和0.01％疊氮化鈉。按照文獻(xiàn)工藝在重組桿狀病毒-感染SF-9細(xì)胞內(nèi)表達(dá)HCMV聚合酶并純化，按最終反應(yīng)體積、即100μl的10％(或10μl)加入。將化合物稀釋在50％DMSO中，向每孔加入10μl。對(duì)照孔含有相同濃度的DMSO。除非另有注解，向含有酶、底物和有關(guān)化合物的反應(yīng)混合物加入6nM生物素基化的聚(dA)-寡(dT)模板/引物，引發(fā)反應(yīng)。在25C或37C H2O浴中培育平板，每孔加入40μl/反應(yīng)的0.5M EDTA(pH8)，終止反應(yīng)。反應(yīng)終止于這樣的時(shí)間框架，在此期間底物的結(jié)合是線性的，并且因所用酶和條件而異，也就是關(guān)于HCMV聚合酶為30min。在反應(yīng)終止后加入10μl鏈霉抗生物素-SPA珠粒(含20mg/ml的PBS/10％甘油)。將平板在37C下培育10min，然后平衡至室溫，在PackardTopcount上計(jì)數(shù)。進(jìn)行線性回歸，利用計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算IC50。
如上所述進(jìn)行上述HCMV聚合酶測(cè)定法的改進(jìn)版本，但是作下列改變將化合物稀釋在100％DMSO中，直至最終稀釋成測(cè)定緩沖液。在前面的測(cè)定法中，化合物是稀釋在50％DMSO中的。向聚合酶緩沖液加入4.5mM二硫蘇糖醇(DTT)。而且，使用不同批次的CMV聚合酶，似乎活性更高，導(dǎo)致更加快速的聚合酶反應(yīng)。代表性式I化合物在該測(cè)定法中的試驗(yàn)結(jié)果如下表1所示。
表1
nd未測(cè)定已經(jīng)詳細(xì)和參照其優(yōu)選實(shí)施方式描述了本發(fā)明，顯然在不背離所附權(quán)利要求書范圍的前提下，修飾和改變也是可能的。
權(quán)利要求
1.式I化合物， 其中X是Cl、F、Br、CN或NO2；R1是H、鹵素或可選被一至三個(gè)鹵素取代的C1-4烷基；R2是(a)H，(b)鹵素，(c)芳基，(d)het，其中所述het是經(jīng)由碳原子鍵合的，(e)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多取代基R10、NR7R8、鹵素、(C＝O)R6或S(O)mR6取代，(f)NR7R8，(g)OR11，(h)SR11，(i)NHSO2R6，(j)S(O)mR6，(k)(C＝O)R6，(l)(C＝O)OR11，(m)CHO，(n)氰基，或(o)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、氧代、R10、C1-7烷基、或NR7R8的取代基取代；R3是(a)H，(b)鹵素，(c)OR11，或(d)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多取代基OR11、SR11、NR7R8或鹵素取代；或者R2與R3一起構(gòu)成碳環(huán)或飽和的5或6元het，它可以可選地被NR7R8、通過碳原子連接的het或可以可選被OR12取代的C1-7烷基取代；R4是(a)H，(b)鹵素，(c)OR11，或(d)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多取代基OR11、SR11、NR7R8、芳基、鹵素、可選被OR12取代的C3-8環(huán)烷基或通過碳原子連接的het取代，或(e)NR7R8；R5是(a)H，(b)鹵素，(c)OR11，(d)O(CH2CH2O)nR12，(e)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OR12、SR12、氧代、C1-7烷基或NR12R12的取代基取代，(f)het，(g)芳基，(h)NHSO2R6，(i)S(O)mR6，(j)(C＝O)R6，(k)(C＝O)OR11，(l)硝基，(m)氰基，(n)SR11，(o)NR7R8，(p)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自NR7R8、R10、S(O)mR6、(P＝O)(OR12)2、(C＝O)R6或鹵素的取代基取代，(q)CHO，(r)SCN，(s)任意兩個(gè)相鄰的R5取代基與連接它們的鍵一起構(gòu)成芳基、或het，或(t)任意兩個(gè)相鄰的R5取代基一起構(gòu)成C3-6烷基鏈，它可以可選地被R9、NR7R8、氰基、CO2R12、OR11、SR11或(＝O)取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR11R11，(c)芳基，或(d)het；R7和R8獨(dú)立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自S(O)mR6、CONR12R12、CO2R12、(C＝O)R9、het、芳基、氰基或鹵素的取代基取代，(d)C2-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且被一個(gè)或更多選自NR12R12、OR11或SR11的取代基取代，(e)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OR12、SR12、氧代或NR12R12的取代基取代，(f)(C＝O)R9，或(g)R7和R8與它們所連接的氮一起是het；R9是(a)芳基，(b)het，其中所述het是通過碳原子鍵合的，(c)C1-7烷基，可選地被芳基、het、氰基、OR12、SR12、NR12R12或鹵素取代，或(d)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OR12、SR12或NR12R12的取代基取代；R10是(a)OR11，(b)SR11，(c)CO2R12，(d)het，(e)芳基，或(f)氰基；R11是(a)H，(b)芳基，(c)het，其中所述het是通過碳原子鍵合的，(d)C1-7烷基，可選地被芳基、通過碳原子鍵合的het、可選被OR12取代的C3-8環(huán)烷基、或鹵素取代，(e)C2-7烷基，被OR12、SR12或NR12R12取代，或(f)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OR12、SR12或NR12R12的取代基取代；R12是H或C1-7烷基；每個(gè)m獨(dú)立地是1或2；每個(gè)n獨(dú)立地是1、2或3；其中芳基是苯基原子團(tuán)或鄰位稠合的二環(huán)碳環(huán)原子團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的，并且可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OH、氰基、CO2R12、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷基的取代基取代，這些取代基可以進(jìn)一步被一至三個(gè)SR12、NR12R12、OR12或CO2R12基團(tuán)取代；其中het是四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元飽和或不飽和雜環(huán)，具有1、2或3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，它可選地與苯環(huán)或任意二環(huán)雜環(huán)基稠合，其中任意het可選地被一個(gè)或更多選自鹵素、OH、氰基、苯基、CO2R12、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟或C1-6烷基的取代基取代，這些取代基可以進(jìn)一步被一至三個(gè)SR12、NR12R12、OR12或CO2R12基團(tuán)取代；而且其中鹵素是F、Cl、Br、I；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是Cl；R1是H；R2是C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且被一個(gè)或更多取代基OH、NR7R8或通過碳原子鍵合的het取代；以及R3是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且被一個(gè)或更多取代基OH、NR7R8或通過碳原子鍵合的het取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2是C1-7烷基，它是完全飽和的，并且被一個(gè)或更多取代基OH或NR7R8取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是3-羥基丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是3-羥基-1-丙炔基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是四氫-2H-吡喃-4-基甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是4-嗎啉基甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自下組N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基丙基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-4-氧代-1-苯基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(2-甲基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(4-異丙基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟芐基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基丙基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(2-(羥基甲基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟芐基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-羥基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(2-羥基乙基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟芐基)-1-(3-(2-羥基乙基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(羥基甲基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-1-(4-(4-嗎啉基)苯基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3，4-二氟苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(3-羥基-1-丙炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(5-羥基戊基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基丁基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-[3-(3-羥基丙基)苯基]-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，它是N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是Cl。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2或R4之一或者R2和R4兩者都不代表H。
13.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中X是Cl；R1是H；R2是C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且被一個(gè)或更多取代基OH或NR7R8取代，或通過碳原子鍵合的het；以及R3是H。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中R2是C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且被一個(gè)或更多取代基OH或NR7R8取代，或通過碳原子鍵合的het。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中R2是C1-7烷基，它是完全飽和的，并且被一個(gè)或更多取代基OH或NR7R8取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中R2是3-羥基丙基。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中R2是3-羥基-1-丙炔基。
19.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中R2是四氫-2H-吡喃-4-基甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中R2是4-嗎啉基甲基。
21.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中所述化合物選自下組N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基丙基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-4-氧代-1-苯基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(2-甲基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(4-異丙基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟芐基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基丙基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(2-(羥基甲基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟芐基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-羥基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(2-羥基乙基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟芐基)-1-(3-(2-羥基乙基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(羥基甲基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-1-(4-(4-嗎啉基)苯基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3，4-二氟苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(3-羥基-1-丙炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(5-羥基戊基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-(3-(4-羥基丁基)苯基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯芐基)-1-[3-(3-羥基丙基)苯基]-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中所述化合物是N-(4-氯芐基)-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中X是Cl。
24.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中R2或R4之一或者R2和R4兩者都不代表H。
25.權(quán)利要求1至24任意一項(xiàng)的化合物或組合物制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物病毒感染。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中所述病毒感染是皰疹病毒感染。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中哺乳動(dòng)物是家畜或?qū)櫸铩?br> 29.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中該感染是單純性皰疹病毒1或2型、人皰疹病毒6、7或8型、水痘帶狀皰疹病毒、人巨細(xì)胞病毒或EB病毒。
30.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中該感染是單純性皰疹病毒1或2型、人皰疹病毒8型、水痘帶狀皰疹病毒、人巨細(xì)胞病毒或EB病毒。
31.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中給藥量從約0.1至約300mg/kg體重。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的用途，其中給藥量從約1至約30mg/kg體重。
33.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中該化合物是經(jīng)由腸胃外、局部、陰道內(nèi)、口服或直腸方式給藥的。
34.用于抑制病毒DNA聚合酶的方法，包含使該聚合酶與有效抑制量的權(quán)利要求1化合物接觸。
35.權(quán)利要求34的方法，其中該聚合酶和該化合物是體外接觸的。
36.權(quán)利要求34的方法，其中該聚合酶和該化合物是體內(nèi)接觸的。
37.4-(3-溴-4-氟芐基)嗎啉。
38.1-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯基)乙酮。
39.3-(2-氟-5-(4-嗎啉基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物，它們可用作抗病毒劑，確切地是對(duì)抗皰疹家族病毒的藥物。
文檔編號(hào)A61P31/22GK1432001SQ01810670
公開日2003年7月23日 申請(qǐng)日期2001年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月16日
發(fā)明者M·E·史努特 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司