專利名稱：含喜樹堿衍生物和pH調(diào)節(jié)物的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含喜樹堿衍生物的藥用組合物。
本發(fā)明提供一種能夠保證一個具有水溶性基團的環(huán)加到喜樹堿上而形成的六環(huán)喜樹堿衍生物的穩(wěn)定性和溶解性的藥用組合物。
因此，本發(fā)明涉及含喜樹堿衍生物和pH調(diào)節(jié)物的藥用組合物。
具體地說，本發(fā)明涉及含有(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽(它可形成水合物或類似的溶劑合物)和pH調(diào)節(jié)物的藥用組合物。
本發(fā)明也涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽以及鹽酸的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、pH調(diào)節(jié)物和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、pH調(diào)節(jié)物和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，所述糖和/或糖醇的混合量為15-80重量份。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、pH調(diào)節(jié)物和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，所述糖和/或糖醇的混合量為25-75重量份。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，所述糖和/或糖醇的混合量為15-80重量份。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，所述糖和/或糖醇的混合量為25-75重量份。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，麥芽糖的混合量為15-80重量份。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，麥芽糖的混合量為25-75重量份。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽，麥芽糖的混合量為15-80重量份。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽，麥芽糖的混合量為25-75重量份。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽和pH調(diào)節(jié)物的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽和鹽酸的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、pH調(diào)節(jié)物和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、pH調(diào)節(jié)物和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，所述糖和/或糖醇的混合量為15-80重量份。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、pH調(diào)節(jié)物和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，所述糖和/或糖醇的混合量為25-75重量份。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，所述糖和/或糖醇的混合量為15-80重量份。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和一種或多種選自麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖的糖和/或糖醇的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，所述糖和/或糖醇的混合量為25-75重量份。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，麥芽糖的混合量為15-80重量份。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，麥芽糖的混合量為25-75重量份。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽，麥芽糖的混合量為15-80重量份。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽，麥芽糖的混合量為25-75重量份。
本發(fā)明還涉及其中pH為弱酸性狀態(tài)的上述藥用組合物。
本發(fā)明還涉及其中pH為3.5-5.0的上述藥用組合物。
本發(fā)明還涉及其中pH為4.0-4.5的上述藥用組合物。
本發(fā)明還涉及含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽，麥芽糖的混合量為25或38重量份，并且pH為4.0-4.5。
本發(fā)明還涉及含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽，麥芽糖的混合量為25或38重量份，并且pH為4.0-4.5。
本發(fā)明也涉及含上述藥用組合物的冷凍干燥制劑。
本發(fā)明也涉及通過將上述冷凍干燥制劑溶解而制成的含水制劑。
本發(fā)明也涉及制備上述冷凍干燥制劑的方法，該方法包括將含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽的水溶液調(diào)節(jié)至弱酸性狀態(tài)，然后對產(chǎn)生的溶液進行冷凍干燥。
本發(fā)明也涉及制備上述冷凍干燥制劑的方法，該方法包括下述步驟(1)通過將糖和/或糖醇溶于水中制備水溶液；(2)溶解(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽；(3)用pH調(diào)節(jié)物將pH調(diào)節(jié)至弱酸性狀態(tài)；(4)經(jīng)過濾滅菌后將產(chǎn)生的溶液分配至管形瓶中，然后進行冷凍干燥。
本發(fā)明也涉及制備上述冷凍干燥制劑的方法，它包括下述步驟(1)通過將麥芽糖溶于水中制備水溶液；(2)溶解(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽；(3)用pH調(diào)節(jié)物將pH調(diào)節(jié)至3.5-5.0；(4)經(jīng)過濾殺菌后將產(chǎn)生的溶液分配至管形瓶中，然后進行冷凍干燥。
本發(fā)明也涉及制備上述冷凍干燥制劑的方法，它包括下述步驟(1)通過將麥芽糖溶于水中制備水溶液；(2)溶解(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽；(3)用鹽酸將pH調(diào)節(jié)至4.0-4.5；(4)經(jīng)過濾殺菌后將產(chǎn)生的溶液分配至管形瓶中，然后進行冷凍干燥。
本發(fā)明還涉及(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽在制備上述藥用組合物、冷凍干燥制劑和含水制劑中的用途。
本發(fā)明還涉及(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽在制備上述藥用組合物、冷凍干燥制劑和含水制劑中的用途。
在本發(fā)明藥用組合物中作為喜樹堿衍生物的化合物A可通過JP-A-5-59061(本文所用術(shù)語“JP-A”是指“未經(jīng)審查而公開的日本專利申請”)中所述方法合成。在這一點上，當在本說明書中將本發(fā)明藥用組合物中的喜樹堿衍生物描述為(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或化合物A時，對1位氨基的構(gòu)型并沒有特別限制。當在本說明書中對上述喜樹堿衍生物中1位氨基的構(gòu)型進行限定時，將其中1位氨基構(gòu)型為S構(gòu)型的化合物描述為(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或化合物AS；將其中1位氨基構(gòu)型為R構(gòu)型的化合物描述為(1R，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或化合物AR。由于化合物AS和化合物AR都具有有效的抗腫瘤作用，因此可以將這兩種異構(gòu)體的混合物或者單獨的化合物AS或化合物AR作為所述藥用組合物的成分，但因為化合物AS具有比化合物AR高約兩倍的抗腫瘤效果，所以特別優(yōu)選單獨使用化合物AS?；衔顰(分子量435)可以形成普遍已知的鹽，所述鹽的例子包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等。特別優(yōu)選鹽酸鹽和甲磺酸鹽。另外，它可以形成水合物或類似的溶劑合物。例如甲磺酸鹽二水合物，它可以通過JP-A-8-337584中所述的方法制備。
本發(fā)明藥用組合物中的化合物A或其鹽的量足以顯示藥效即可，它以每平方米體表面積約0.01mg-約10mg，優(yōu)選約0.1mg-約6mg的劑量給藥。
通常，喜樹堿衍生物具有內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，因此認為由于在堿性范圍內(nèi)其結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)開環(huán)而使藥效降低。這樣就希望將包含具有內(nèi)酯環(huán)的喜樹堿衍生物或其鹽的藥用組合物保持在酸性范圍內(nèi)，從而保持內(nèi)酯環(huán)處于閉環(huán)狀態(tài)。而另一方面，由于化合物A或其鹽在pH為2.0或更低的強酸性條件下發(fā)生鹽析，其溶解度大幅降低。從保持內(nèi)酯環(huán)的閉環(huán)狀態(tài)和保證化合物具有適當溶解度的這兩種觀點來看，希望通過用pH調(diào)節(jié)物配制而將本發(fā)明的藥用組合物維持在弱酸性狀態(tài)下。關(guān)于這一點，當藥用組合物是含水制劑時，本文中所用術(shù)語“弱酸性狀態(tài)”是指pH約3-6，當藥用組合物是冷凍干燥制劑時，是指通過溶于水而制備的水溶液的pH約3-6。
對pH調(diào)節(jié)物沒有特別限制，只要能將本發(fā)明的藥用組合物維持在弱酸性范圍內(nèi)即可，例如可以使用酸性物質(zhì)和/或堿性物質(zhì)。酸性物質(zhì)的例子有鹽酸、乙酸、乙酸鈉、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉等，它們可以單獨或多種混合使用。其中優(yōu)選使用鹽酸。堿性物質(zhì)的例子有氫氧化鈉、甘氨酸、氯化銨、三乙醇胺等，它們可以單獨或多種混合使用。其中優(yōu)選使用氫氧化鈉。
以一定量混入pH調(diào)節(jié)物，該量可使喜樹堿衍生物或其直鹽的內(nèi)酯環(huán)保持在封閉狀態(tài)，并可確保喜樹堿衍生物或其鹽的溶解度作為本藥物組合物給藥時的藥液濃度為0.7mg/ml或更高，優(yōu)選1mg/ml或更高。例如，所述量可以是使藥用組合物的pH保持在弱酸性狀態(tài)下的量，優(yōu)選該量能將pH保持在3.5-5.0，更優(yōu)選該量能將pH保持在4.0-4.5。
還希望進一步在本發(fā)明的藥用組合物中混入糖和/或糖醇以改善喜樹堿衍生物或其鹽的穩(wěn)定性。它們的例子包括麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖等，它們可以單獨或多種混合使用。其中優(yōu)選使用麥芽糖。相對于1重量份喜樹堿衍生物或其鹽(它可以形成水合物或類似的溶劑合物)，所述糖和/或糖醇的混合量為15-80重量份，優(yōu)選25-75重量份，更優(yōu)選25或38重量份。
作為能用于醫(yī)藥用途的制劑，希望在常規(guī)儲存條件下，將藥物成分保持在制劑制備時的80％重量或更高，優(yōu)選90％重量或更高。也希望將雜質(zhì)如降解產(chǎn)物保持在制劑制備時的3.5％重量或更低，更優(yōu)選1％重量或更低。
由于化合物A或其鹽對熱和光相當不穩(wěn)定，當用熱和光對其進行處理時，可能由于化合物的氧化分解觀察到其外觀發(fā)生變化，產(chǎn)生不溶性雜質(zhì)、含量減少等現(xiàn)象。因此，伴隨加熱的過量殺傷滅菌等滅菌方法不適用于本發(fā)明的藥用組合物。為了得到實質(zhì)上殺菌的狀態(tài)，希望使用其中在無菌條件下制備藥用組合物的方法、其中將過濾滅菌處理的藥用組合物溶液制成冷凍干燥制劑的方法等。特別優(yōu)選制備冷凍干燥制劑的方法。而且希望用具有遮光性的容器對其進行保存，例如褐色管形瓶等。
此外，本發(fā)明的藥用組合物可以僅以喜樹堿衍生物或其鹽等、pH調(diào)節(jié)物和根據(jù)需要的糖和/或糖醇的混合物的形式存在，或者也可以制成含水制劑、冷凍干燥制劑等本身已知的劑型。含水制劑的例子包括通過對藥用組合物進行過濾滅菌制備的含水注射劑、將制成冷凍干燥制劑的藥用組合物溶解而制成的另一種含水注射劑等。對冷凍干燥制劑的生產(chǎn)方法沒有特別限制，可以使用任何本身已知的方法。
下面參考實施例對本發(fā)明作進一步的描述，但本發(fā)明并不限于這些實施例。另外，在實施例所示測試中使用的化合物AS或其鹽含有約0.3％重量的化合物AR或其鹽。在下述實施例中將化合物AR或其鹽以及化合物A或其鹽的降解產(chǎn)物合并，在以下的實施例中稱為“總同類物”?？偼愇锏臐舛扔没衔顰S的游離形式的濃度表示。
結(jié)果表明化合物AS的穩(wěn)定性隨糖或糖醇的加入而增加，特別是當加入麥芽糖時觀察到顯著的穩(wěn)定性(表1)。
表1在冷凍干燥狀態(tài)下化合物AS鹽酸鹽的穩(wěn)定性 (R.H.相對濕度)(實施例2)冷凍干燥喜樹堿衍生物(化合物AS甲磺酸鹽)的穩(wěn)定性將甘露醇(a)、麥芽糖(b)或乳糖(c)加入到化合物AS甲磺酸鹽(下文中所述化合物AS甲磺酸鹽為二水合物，分子量568)的水溶液中使最終濃度為50mg/ml(AS甲磺酸鹽∶甘露醇＝1∶25重量，AS甲磺酸鹽∶麥芽糖＝1∶25重量，AS甲磺酸鹽∶乳糖＝1∶25重量)，通過加入鹽酸將pH調(diào)節(jié)至約3.5。對各溶液進行冷凍干燥，然后用熱和光對它們進行處理以確定類似物形成的變化。用無色管形瓶作為容器。
結(jié)果表明當加入麥芽糖或乳糖時其對類似物形成的抑制效果好于加入甘露醇時(表2)。
表2在冷凍干燥狀態(tài)下化合物AS甲磺酸鹽的穩(wěn)定性 (實施例3)冷凍干燥喜樹堿衍生物(化合物AS甲磺酸鹽)的穩(wěn)定性(加入酸性物質(zhì)的影響)將麥芽糖加入到化合物AS甲磺酸鹽的水溶液(轉(zhuǎn)化為游離形式的濃度為1.0mg/ml)中使最終濃度為50mg/ml(AS甲磺酸鹽∶麥芽糖＝1∶38重量)，通過加入鹽酸(a)、抗壞血酸鈉(b)或乙酸鈉(c)將pH調(diào)節(jié)至4.0。對各溶液進行冷凍干燥，然后對它們進行熱處理以確定類似物形成的變化。用褐色管形瓶作為容器。
結(jié)果表明當加入鹽酸時其對類似物形成的抑制效果好于加入其他酸性物質(zhì)時(表3)。
表3酸性物質(zhì)對冷凍干燥狀態(tài)下的化合物AS甲磺酸鹽的穩(wěn)定性的影響 (實施例4)冷凍干燥的喜樹堿衍生物(化合物AS甲磺酸鹽)的穩(wěn)定性(加入麥芽糖的影響)將麥芽糖加入到化合物AS甲磺酸鹽的水溶液(轉(zhuǎn)化為游離形式的濃度為1.0mg/ml)中使最終濃度為50mg/ml(AS甲磺酸鹽∶麥芽糖＝1∶38重量比)或100mg/ml((AS甲磺酸鹽∶麥芽糖＝1∶77重量比)，通過加入鹽酸將pH調(diào)節(jié)至4.0。對各溶液進行冷凍干燥，然后對它們進行熱處理以確定類似物形成的變化。用褐色管形瓶作為容器。
結(jié)果表明不同的麥芽糖混合比對類似物的形成具有不同的影響(表4)。
表4麥芽糖的加入量對冷凍干燥狀態(tài)下化合物AS甲磺酸鹽的穩(wěn)定性的影響 (R.H.相對濕度)(實施例5)冷凍干燥的喜樹堿衍生物(化合物AS甲磺酸鹽)的穩(wěn)定性(pH的影響)將麥芽糖加入到化合物AS甲磺酸鹽的水溶液(轉(zhuǎn)化為游離形式的濃度為1.0mg/ml)中使最終濃度為100mg/ml((AS甲磺酸鹽∶麥芽糖＝1∶77重量比)，通過加入鹽酸將pH調(diào)節(jié)至3.5、4.0或4.5。對各溶液進行冷凍干燥，然后對它們進行熱處理以確定類似物形成的變化。用褐色管形瓶作為容器。
結(jié)果表明當pH調(diào)節(jié)至4.5左右時對類似物形成的抑制效果最佳(表5)。表5pH對冷凍干燥狀態(tài)下化合物AS甲磺酸鹽的穩(wěn)定性的影響 (實施例6)冷凍干燥的喜樹堿衍生物(化合物AS甲磺酸鹽)的穩(wěn)定性(pH的影響)將麥芽糖加入到化合物AS甲磺酸鹽的水溶液(轉(zhuǎn)化為游離形式的濃度為1.0mg/ml)中使最終濃度為50mg/ml((AS甲磺酸鹽∶麥芽糖＝1∶38重量比)，通過加入鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2.5、3.0、3.5或4.0。對各溶液進行冷凍干燥，然后對它們進行熱處理以確定在類似物形成中的變化。用無色管形瓶作為容器。
結(jié)果表明當pH調(diào)節(jié)至4.0左右時對類似物形成的抑制效果最佳(表6)。表6pH對冷凍干燥狀態(tài)下化合物AS甲磺酸鹽的穩(wěn)定性的影響 (實施例7)通過冷凍干燥處理引起的冷凍干燥的喜樹堿衍生物(化合物AS甲磺酸鹽)的pH變化根據(jù)表7所示配方和生產(chǎn)規(guī)模制備含化合物AS甲磺酸鹽的藥用組合物(AS甲磺酸鹽∶麥芽糖＝1∶19或1∶38重量比)，測量冷凍干燥前溶液的pH，將冷凍干燥后的制劑溶于水中制成的溶液，該溶液與冷凍干燥前溶液的濃度相同，測量該溶液的pH。結(jié)果表明通過冷凍干燥處理基本上不會使pH發(fā)生變化。表7通過冷凍干燥處理引起的化合物AS甲磺酸鹽的pH變化
(實施例8)冷凍干燥的喜樹堿衍生物(化合物AS甲磺酸鹽)的穩(wěn)定性(長期穩(wěn)定性)將1.4kg麥芽糖和73g(轉(zhuǎn)化為游離形式為56g)化合物AS甲磺酸鹽溶于22L水中(AS甲磺酸鹽∶麥芽糖＝1∶19重量比)。通過加入適量鹽酸將該溶液的pH調(diào)節(jié)至3.5-3.9的范圍內(nèi)，再加入水使體積達到28L，之后過濾滅菌，分注入管形瓶中。冷凍干燥后，將其儲存在相對濕度為60％、5℃或25℃的條件下，然后溶于水中，使其濃度與冷凍干燥前溶液的濃度相同以測量pH。確定在類似物形成中發(fā)生的變化。用無色管形瓶作為容器。
結(jié)果，在各儲存條件下冷凍干燥后的pH在3.7至4.6間變化，包括實驗誤差(表8)。
由于至37個月為止形成的總類似物以總類似物％重量表示為0.33％或更少，從而確認了化合物AS甲磺酸鹽冷凍干燥制劑的長期穩(wěn)定性(表8)。
表8在冷凍干燥狀態(tài)下化合物AS甲磺酸鹽的長期穩(wěn)定性 (R.H.相對濕度)(- 未實施)工業(yè)應用性如上所述，本發(fā)明的藥用組合物可用作具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和溶解性的喜樹堿衍生物制劑。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，它包含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽和pH調(diào)節(jié)物。
2.一種藥用組合物，它包含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽和pH調(diào)節(jié)物。
3.一種藥用組合物，它包含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、pH調(diào)節(jié)物和一種或多種選自下列的糖和/或糖醇麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖。
4.一種藥用組合物，它包含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、pH調(diào)節(jié)物和一種或多種選自下列的糖和/或糖醇麥芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖(saccharose)、甘露醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、蔗糖(sucrose)、纖維二糖、棉子糖和麥芽三糖。
5.權(quán)利要求3或4的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，所述糖和/或糖醇的混合量為15-80重量份。
6.權(quán)利要求3或4的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，所述糖和/或糖醇的混合量為25-75重量份。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的藥用組合物，其中所述pH調(diào)節(jié)物為鹽酸。
8.一種藥用組合物，它包含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和麥芽糖。
9.一種藥用組合物，它包含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽、鹽酸和麥芽糖。
10.權(quán)利要求8或9的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，麥芽糖的混合量為15-80重量份。
11.權(quán)利要求8或9的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽，麥芽糖的混合量為25-75重量份。
12.一種藥用組合物，它包含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖。
13.一種藥用組合物，它包含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖。
14.權(quán)利要求12或13的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽，麥芽糖的混合量為15-80重量份。
15.權(quán)利要求12或13的藥用組合物，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽或甲磺酸鹽，麥芽糖的混合量為25-75重量份。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的藥用組合物，其中pH為弱酸性狀態(tài)。
17.權(quán)利要求1-15中任一項的藥用組合物，其中pH為3.5-5.0。
18.權(quán)利要求1-15中任一項的藥用組合物，其中pH為4.0-4.5。
19.一種藥用組合物，它包含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽，麥芽糖的混合量為25或38重量份，并且pH為4.0-4.5。
20.一種藥用組合物，它包含(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽、鹽酸和麥芽糖，其中相對于1重量份(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽，麥芽糖的混合量為25或38重量份，并且pH為4.0-4.5。
21.一種冷凍干燥制劑，它包含權(quán)利要求1-20中任一項所述的藥用組合物。
22.一種含水制劑，它是通過溶解權(quán)利要求21所述的冷凍干燥制劑而制得的。
23.一種制備權(quán)利要求21所述的冷凍干燥制劑的方法，該方法包括將含(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽的水溶液調(diào)節(jié)至弱酸性狀態(tài)，然后對產(chǎn)生的溶液進行冷凍干燥。
24.權(quán)利要求23的方法，它包括下述步驟(1)通過將糖和/或糖醇溶于水中制備水溶液；(2)溶解(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽；(3)用pH調(diào)節(jié)物將pH調(diào)節(jié)至弱酸性狀態(tài)；(4)經(jīng)過濾滅菌后將產(chǎn)生的溶液分配至管形瓶中，然后進行冷凍干燥。
25.權(quán)利要求23或24的方法，它包括下述步驟(1)通過將麥芽糖溶于水中制備水溶液；(2)溶解(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽；(3)用pH調(diào)節(jié)物將pH調(diào)節(jié)至3.5-5.0；(4)經(jīng)過濾-殺菌后將產(chǎn)生的溶液分配至管形瓶中，然后進行冷凍干燥。
26.(9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮或其鹽在制備權(quán)利要求1-20中任一項所述的藥用組合物、權(quán)利要求21所述的冷凍干燥制劑和權(quán)利要求22所述的含水制劑中的用途。
27.(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸鹽在制備權(quán)利要求1-20中任一項所述的藥用組合物、權(quán)利要求21所述的冷凍干燥制劑和權(quán)利要求22所述的含水制劑中的用途。
全文摘要
含六環(huán)喜樹堿衍生物的制劑，它是通過向在喜樹堿上加成了一個具有水溶性基團的環(huán)而形成的喜樹堿衍生物中加入pH調(diào)節(jié)劑和根據(jù)需要的糖或糖醇而制得的。其可以保證六環(huán)喜樹堿衍生物的穩(wěn)定性和溶解特性。
文檔編號A61P35/00GK1433310SQ01810586
公開日2003年7月30日 申請日期2001年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月7日
發(fā)明者安藤秀一, 森田正美, 杉江修一 申請人:第一制藥株式會社