專利名稱：施用藥用氣霧劑的方法
本申請要求在2000年1月25日提交的第60/177,982號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，該申請引入本文以作參考。
背景技術(shù)：
對于MDI制劑，一旦制得，即將氣霧劑填充到裝配有計量劑量閥的氣霧劑罐內(nèi)?；颊哂檬纸?jīng)由與給出劑量適應(yīng)的驅(qū)動器從閥門將劑量配送給患者。
需要并且理想的是在其中將最大量包含在氣霧劑中的藥物遞送到作用位點(diǎn)例如肺中的條件下施用藥用氣霧劑方法。
發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了通過將包含藥物的氣霧劑施用給患者來治療能夠通過經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入來治療患者病癥的方法。特別是，藥物的施用是在其中將最大量的藥物遞送到作用位點(diǎn)上的條件下進(jìn)行的。
附圖概述雖然說明書和權(quán)利要求書特別指出了本發(fā)明并清楚地要求了本發(fā)明的保護(hù)范圍，但是據(jù)信通過結(jié)合附圖可更好地理解本發(fā)明。
附

圖1是本發(fā)明數(shù)學(xué)模型所基于的圖解圖；附圖2是實(shí)施例的實(shí)際實(shí)驗(yàn)和計算的數(shù)據(jù)的圖。
發(fā)明詳述本申請參考下列兩件U.S.申請；其中一件的申請?zhí)柺?9/209,228，于1998年12月10日提交，另一件的申請?zhí)柺?9/158,369，于1998年9月22日提交，這兩件申請全文引入本發(fā)明以作參考。
本發(fā)明涉及適于遞送的穩(wěn)定的氣霧劑，其中包含(a)所選的藥物，例如治療糖尿病或與糖尿病有關(guān)的病癥的藥物，即抗糖尿病藥物；和(b)合適的流體載體。
合適的藥劑或藥物是適于通過吸入施用的藥物，所述吸入是用于經(jīng)口和經(jīng)鼻吸入治療。藥物或藥劑的治療種類包括抗糖尿病劑，例如β-細(xì)胞降血糖藥物、心血管藥物、抗過敏藥物、鎮(zhèn)痛劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、殺真菌劑、抗病毒劑、抗生素、疼痛藥物、抗炎劑、肽、蛋白和甾族化合物。
特別合適的藥劑或藥物包括舒喘寧(還稱為沙丁胺醇)、阿托品、倍氯米松、倍氯米松的酯例如其一丙酸酯和二丙酸酯、布地奈德、色甘酸、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、氟尼縮松、福莫特羅、異丙托溴銨、異丙腎上腺素、吡布特羅、潑尼松龍、曲安奈德、沙美特羅、阿米洛利、氟替卡松酯例如磷酸酯、一水合物和糠酸酯、(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯-甲醇。還包括上述藥物的合適的酸加成鹽、其水合物和它們的其它溶劑化物。合適的酸加成鹽包括得自無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸以及有機(jī)酸例如酒石酸、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸和草酸的鹽。合適的可藥用溶劑化物包括與乙酸乙酯、烷烴、醚、醇和水形成的溶劑化物。
合適的β-細(xì)胞降血糖藥物選自支鏈淀粉、胰島素、或任何其它由胰腺β-細(xì)胞分泌的物質(zhì)。合適的合成抗糖尿病劑選自醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲(tolazemide)、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、二甲雙胍、酚妥拉明等，和任何兩種或三種上述藥物的混合物。
合適大分子藥劑或藥物是適于通過吸入施用的藥物，所述吸入是用于經(jīng)口和經(jīng)鼻吸入治療。描述了藥物在流體例如空氣、烴氣體、含氯氟烴(CFC)推進(jìn)劑或非-CFC推進(jìn)劑例如四氟乙烷(HFA-134a)和七氟乙烷(HFA-227)中的穩(wěn)定的膠態(tài)分散體。
本發(fā)明涉及的合適的藥物是能形成適于遞送給患者例如人或動物的穩(wěn)定疏水性分散體的藥物。藥物一般包括分子量為0.5千道爾頓-150千道爾頓的肽、多肽、或蛋白生物治療藥物。特別是，肽、多肽、或蛋白生物治療藥物包括糖尿病助劑；胰島素和胰島素類似物；支鏈淀粉和支鏈淀粉類似物例如普蘭林肽；胰高血糖素；表面活性劑；免疫調(diào)節(jié)肽例如細(xì)胞因子、趨化因子、淋巴因子、白介素例如紫杉醇、白介素-1、白介素-2、和干擾素；紅細(xì)胞生成素；溶栓劑和肝素；抗蛋白酶劑(antiproteases)、抗胰蛋白酶劑(antitrypsins)和阿米洛利；rhDNase；抗生素和其它抗感染藥物；激素和生長因子例如甲狀旁腺激素、LH-RH和GnRH類似物；核酸；DDAVP；降鈣素；山地明；利巴韋林；酶；肝素；造血因子；環(huán)孢菌素；疫苗；免疫球蛋白；血管活性肽；反義劑(antisenseagent)；基因；低聚核苷酸；和核苷酸類似物。
術(shù)語糖尿病助劑包括天然、合成、半合成和重組藥物例如苯丙酸諾龍、胰高血糖素、胰島素、促生長素抑制素、胰島素原、humolin、支鏈淀粉等。
術(shù)語“胰島素”應(yīng)當(dāng)理解為包括天然提取的人胰島素、重組產(chǎn)生的人胰島素、從牛和/或豬來源提取的胰島素、重組制得的豬和牛胰島素、和任意這些胰島素產(chǎn)品的混合物，該術(shù)語還包括常用于治療糖尿病的基本上純形式的多肽，但是也包括該術(shù)語以其包含另外的賦形劑的市售形式的應(yīng)用。胰島素優(yōu)選是重組制得的，并且可以脫水(完全干燥)或在溶液中。
術(shù)語“胰島素類似物”、“單體胰島素”等在本文中交替使用，并且包括如上所定義的“胰島素”的任何形式其中多肽鏈內(nèi)的一個或多個氨基酸已經(jīng)被另外的氨基酸代替和/或其中一個或多個氨基酸已經(jīng)缺失，或其中已經(jīng)將一個或多個另外的氨基酸加到多肽鏈或氨基酸序列，它們被作為起降低血糖水平作用的胰島素。本發(fā)明“胰島素類似物”一般包括如在U.S.專利5,547,929(該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考)中公開的“胰島素lispro類似物”，胰島素類似物包括LysPro胰島素和humalog胰島素，以及其它“超級胰島素類似物”，其中這樣的胰島素類似物影響血糖水平的能力比常規(guī)胰島素以及肝選擇性胰島素類似物(在肝臟中的活性比在脂肪組織中的活性強(qiáng))強(qiáng)很多。優(yōu)選的類似物是單體胰島素類似物，它們是為了實(shí)現(xiàn)與胰島素相同的一般目的而使用的胰島素樣化合物例如胰島素lispro，即施用以降低血糖水平的化合物。
術(shù)語“免疫調(diào)節(jié)蛋白”包括細(xì)胞因子、趨化因子、補(bǔ)體組分、免疫系統(tǒng)輔助和粘著分子及其人或非人動物特異性的受體?？墒褂玫膶?shí)例包括GM-CSF、IL-2、IL-12、OX40、OX40L(gp34)、lymphotactin、CD40、CD40L。可使用的實(shí)例包括白介素例如白介素1-15、α-干擾素、β干擾素或γ-干擾素、腫瘤壞死因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、趨化因子例如嗜中性激活蛋白(NAP)、巨噬細(xì)胞化學(xué)誘引劑和激活因子(MCAF)、RANTES、巨噬細(xì)胞炎性肽MIP-1a和MIP-1b、補(bǔ)體組分及其受體，或輔助分子例如B7.1、B7.2、ICAM-1、2或3和細(xì)胞因子受體。OX40和OX40-配體(gp34)是免疫調(diào)節(jié)蛋白的其它有用的實(shí)例。對于不同目的，免疫調(diào)節(jié)蛋白可以是人或非人動物特異性的，并且對于本發(fā)明目的，根據(jù)具體情況以及方便起見，可由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域或者具有天然蛋白結(jié)合活性的其它片段、其突變蛋白(muteins)、及其與其它多肽序列例如與免疫球蛋白重鏈恒定域的融合蛋白代表。當(dāng)編碼插入一種以上免疫調(diào)節(jié)蛋白的核苷酸序列時，它們可例如包含一種以上細(xì)胞因子或細(xì)胞因子與輔助/粘著分子的組合。
本文所用術(shù)語“干擾素”或“IFN”是指抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖以及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的高度同系種特異性蛋白科。干擾素根據(jù)其細(xì)胞來源和抗原性分為三類α-干擾素(白細(xì)胞)、β-干擾素(成纖維細(xì)胞)和γ-干擾素(免疫活性細(xì)胞)。已經(jīng)開發(fā)了每組的重組形式和類似物，并且可市售獲得。每組中的亞型是根據(jù)抗原/結(jié)構(gòu)特征來劃分的。已經(jīng)通過分離和測定編碼這些肽的DNA的序列而鑒定出了具有不同氨基酸序列的至少24種α-干擾素(分成A亞型-H亞型)。還參見Viscomi，1996Biotherapy 1059-86，該文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明以作參考。術(shù)語“α-干擾素”、“α干擾素”、“干擾素α”、“人白細(xì)胞干擾素”和IFN在本文中是可交換地互用來描述該組的成員。天然和重組α干擾素包括共有干擾素例如在U.S.專利4,897,471(該文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明以作參考)中描述的那些，并且可用于實(shí)施本發(fā)明。以該方式制得的人白細(xì)胞干擾素包含具有不同氨基酸序列的人白細(xì)胞干擾素的混合物?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的純化的天然人α干擾素及其混合物包括但不限于產(chǎn)自Sumitomo，Japan的Sumiferon RTM干擾素α-n1；產(chǎn)自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain的Welfferong干擾素α-n1(Ins)；和產(chǎn)自Purdue Frederick Co.，Norwalk，Conn的AlferonRTM干擾素α-n3。
術(shù)語“紅細(xì)胞生成素”是指合成、半合成、重組、天然、人、猴子、或其它動物或微生物分離的多肽產(chǎn)物，其具有部分或所有天然紅細(xì)胞生成素的一級結(jié)構(gòu)構(gòu)象(即連續(xù)的氨基酸殘基序列)和一種或多種生物性質(zhì)(例如免疫性質(zhì)以及體內(nèi)和體外生物活性)，包括其等位變型。這些多肽還具有這樣的獨(dú)特特征，即它們是通過基因組或cDNA克隆或基因合成獲得的外源性DNA序列的原核生物或真核生物宿主表達(dá)產(chǎn)物(例如在培養(yǎng)物中通過細(xì)菌、酵母和哺乳動物細(xì)胞表達(dá))。在脊椎動物(例如哺乳動物和鳥類動物)細(xì)胞中的微生物表達(dá)產(chǎn)物的另一特征可以是不與人蛋白或可與在其天然哺乳動物細(xì)胞環(huán)境中或者在細(xì)胞外流體例如血漿或尿中的紅細(xì)胞生成素有關(guān)的其它污染物結(jié)合。典型酵母(例如啤酒糖酵母(Saccaromyces cerevisiae))或原核生物(例如大腸桿菌(E.coli))宿主細(xì)胞的產(chǎn)物不與任何哺乳動物蛋白結(jié)合。根據(jù)所用的宿主，本發(fā)明多肽可以是被哺乳動物或其它真核生物糖類糖基化的或者可以是未糖基化的。本發(fā)明多肽還可以包含初始的蛋氨酸殘基(在1-位)。本發(fā)明新的糖蛋白產(chǎn)物包括具有足以是天然(例如人)紅細(xì)胞生成素的復(fù)制物的一級結(jié)構(gòu)構(gòu)象以具有一種或多種其生物性質(zhì)并具有不同于天然(例如人)紅細(xì)胞生成素的平均糖類組成的那些。
術(shù)語“肝素”和“溶栓劑”包括抗凝因子例如肝素、低分子量肝素、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、尿激酶(Abbokinase)、前脲激酶(prourokinase)和用于控制血凝的其它因子。
術(shù)語“抗蛋白酶”和“蛋白酶抑制劑”可交換使用，并且是指合成、半合成、重組、天然或非天然存在的可溶性或固定的與受體起反應(yīng)的、或起抗體、酶或核酸作用的活性劑。這些包括調(diào)節(jié)體液免疫反應(yīng)的受體、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)的受體(例如T-細(xì)胞受體)和調(diào)節(jié)神經(jīng)反應(yīng)的受體(例如谷氨酸受體、甘氨酸受體、γ-氨基丁酸(GABA)受體)。這些包括細(xì)胞因子受體(涉及關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、移植物排斥、自身免疫性疾病和炎性疾病)、與呈遞抗原結(jié)合的主要組織相容性(MHC)I和II類受體、細(xì)胞毒性T-細(xì)胞受體/或T-輔助細(xì)胞受體(涉及自身免疫性疾病)和凝血酶受體(涉及血凝、心血管疾病)。這些還包括識別自身抗原的抗體例如涉及自身免疫性疾病的抗體和識別病毒(例如HIV、單純性皰疹病毒)和/或微生物抗原的抗體。
術(shù)語“激素”和“生長因子”包括源自天然、人、豬、牛、羊、合成、半合成、或重組來源的激素釋放激素例如生長激素、甲狀腺激素、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、促黃體生成激素、促黃體生成激素釋放激素(LHRH，包括超級激動劑和拮抗劑例如亮丙瑞林(leuprolide)、deltirelix、戈舍瑞林、那法瑞林、達(dá)那唑等)。這些還包括促生長素抑制素類似物例如奧曲肽(Sandostatin)。該類生物治療劑中的其它藥劑包括用于子宮收縮的藥物(例如催產(chǎn)素)、用于利尿的藥物(例如后葉加壓素)、用于中性白細(xì)胞減少癥的藥物(例如GCSF)、呼吸疾病(例如過氧化物歧化酶)、RDS(例如任選包含脫輔蛋白質(zhì)的表面活性劑)等。
術(shù)語“酶”包括重組脫氧核糖核酸酶例如得自Genentech的DNAse，蛋白酶(例如絲氨酸蛋白酶如胰蛋白酶和凝血酶)，聚合酶(例如RNA聚合酶、DNA聚合酶)，逆轉(zhuǎn)錄酶和激酶，涉及關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、炎性疾病、糖尿病、過敏反應(yīng)、器官移植排斥、致癌基因激活(例如二氫葉酸還原酶)、信號傳導(dǎo)、自循環(huán)調(diào)控、轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制和修復(fù)的酶。
術(shù)語“核酸”包括含有天然或非天然核苷的任何DNA或RNA片斷，或者能夠經(jīng)由互補(bǔ)氫鍵與其它核酸或低聚核苷酸特異性結(jié)合并且還能夠與非核酸ligates結(jié)合的其它類蛋白質(zhì)物質(zhì)。關(guān)于此可參考Bock，L.，等人，Nature 355564-566(1992)，該文獻(xiàn)報道了使用相似DNA來抑制凝血酶催化的血纖蛋白原轉(zhuǎn)化成血纖蛋白。
可依據(jù)本發(fā)明合成和選擇其先導(dǎo)分子的生物分子的實(shí)例包括但不限于細(xì)胞膜受體的激動劑和拮抗劑、神經(jīng)遞質(zhì)、毒素和毒液、病毒表位、激素、阿片劑、甾族化合物、肽、酶作用物和抑制劑、輔因子、藥物、凝集素、糖、低聚核苷酸、核酸、低聚糖、脂質(zhì)、蛋白、和任何上述分子的類似物。
術(shù)語“類似物”是指這樣的分子，它與認(rèn)為它是其類似物的分子具有共同的機(jī)能活性，并且通常也具有共同的結(jié)構(gòu)特征。
術(shù)語“重組”是指任何類型的基因工程分子，或可進(jìn)一步加工成另一狀態(tài)以形成另一個組合庫的分子組合庫，尤其是含有提高生物治療劑的物化、藥理、和臨床安全性的保護(hù)基的分子。
術(shù)語“疫苗”是指用于細(xì)胞免疫反應(yīng)的治療組合物，刺激是單獨(dú)進(jìn)行的，或者是經(jīng)由抗原呈遞細(xì)胞例如能夠激活T-細(xì)胞以產(chǎn)生抗所選抗原的多價細(xì)胞免疫反應(yīng)的激活的樹狀細(xì)胞進(jìn)行的。潛在的抗原呈遞細(xì)胞通過與體外細(xì)胞接觸受刺激產(chǎn)生多肽復(fù)合物。多肽復(fù)合物可包含樹狀細(xì)胞結(jié)合蛋白和多肽抗原，但是多肽抗原優(yōu)選是組織特異性腫瘤抗原或致癌基因產(chǎn)物。然而，應(yīng)當(dāng)理解，其它抗原例如病毒抗原可用于這樣的組合以產(chǎn)生免疫刺激反應(yīng)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，形成免疫刺激多肽復(fù)合物的一部分的樹狀細(xì)胞結(jié)合蛋白是GM-CSF。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，形成該復(fù)合物的一部分的多肽抗原是腫瘤特異性抗原前列腺酸磷酸酶。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，多肽抗原可以是任何一種致癌基因產(chǎn)物肽抗原。多肽復(fù)合物還可以在樹狀細(xì)胞結(jié)合蛋白與多肽抗原之間包含連接肽。多肽復(fù)合物還可以包含共價連接在多肽抗原上的樹狀細(xì)胞結(jié)合蛋白，這樣的多肽復(fù)合物優(yōu)選是從樹狀細(xì)胞結(jié)合蛋白、優(yōu)選GM-CSF和多肽抗原形成的。多肽抗原優(yōu)選是組織特異性腫瘤抗原例如前列腺酸磷酸酶(PAP)，或致癌基因產(chǎn)物例如Her2、p21RAS、和p53；然而，其它實(shí)施方案例如病毒抗原也包含在本發(fā)明內(nèi)。
術(shù)語“免疫球蛋白”包括涉及宿主防御機(jī)制例如通過一種或多種基因載體來編碼、在宿主防御細(xì)胞中綴合核酸的不同結(jié)合部分、或偶聯(lián)表達(dá)載體以幫助治療人或動物個體的多肽低聚核苷酸。包含在這類多肽中的藥物包括單獨(dú)或彼此組合的IgG、IgE、IgM、IgD。
術(shù)語“支鏈淀粉”包括天然人支鏈淀粉，牛、豬、大鼠、兔支鏈淀粉，以及合成、半合成或重組支鏈淀粉，或支鏈淀粉類似物，包括普蘭林肽和如在U.S.專利5,686,411和U.S.專利5,854,215中公開的其它支鏈淀粉激動劑，這兩篇專利全文引入本發(fā)明以作參考。
對于準(zhǔn)備吸入到肺內(nèi)的本發(fā)明制劑，優(yōu)選將所選藥劑或藥物微?；?，因此治療有效量或部分(例如90％或更多)的藥物是微粒。顆粒的直徑一般小于約10微米，優(yōu)選小于約5微米，這樣可將顆粒吸入到呼吸道和/或肺內(nèi)。
粒狀藥劑或藥物以治療有效量存在于本發(fā)明制劑中，即該量使得藥物可以作為分散體或氣霧劑局部施用或經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入來施用，并且產(chǎn)生所需的療效，一般優(yōu)選作為單次劑量或經(jīng)由數(shù)次劑量施用。所選的藥物或藥劑例如粒狀β-細(xì)胞降血糖藥物或胰島素作為氣霧劑從常用閥門例如計量劑量閥門經(jīng)由已知還稱為驅(qū)動器的氣霧劑接合器來施用。
本文所用術(shù)語“量”是指對于上下文來說視情況而定的量或濃度。構(gòu)成治療有效量的所選藥物例如β-細(xì)胞降血糖藥物或藥物混合物的量隨著因素例如特定藥劑或藥物例如胰島素的效力或所用的藥物、制劑的給藥途徑、和用于施用制劑的機(jī)械系統(tǒng)而變。本領(lǐng)域技術(shù)人員可考慮這些因素來選擇一種或多種特定藥物的治療有效量。按流體載體例如推進(jìn)劑為100重量份計，治療有效量一般為約0.001重量份-約5重量份。
選擇合適的流體載體。合適的流體載體包括空氣，烴例如正丁烷、丙烷、異戊烷等或推進(jìn)劑。合適的推進(jìn)劑是任何碳氟化合物例如含有1-6個氫的碳氟化合物(例如CHF2CHF2、CF3CH2F、CH2F2CH3和CF3CHFCF3)，全氟烴例如具有1-4個碳原子的全氟烴(例如CF3CF3、CF3CF2CF3)；或上述推進(jìn)劑的任何混合物，所述推進(jìn)劑具有足夠的蒸氣壓以使得它們能有效地用作推進(jìn)劑。某些典型的適當(dāng)推進(jìn)劑包括常規(guī)含氯氟烴(CFC)推進(jìn)劑例如推進(jìn)劑11、12或114或它們的混合物。非CFC推進(jìn)劑例如1，1，1，2-四氟乙烷(推進(jìn)劑134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(推進(jìn)劑227)或其混合物是優(yōu)選的。當(dāng)這樣使用時，推進(jìn)劑優(yōu)選以足以推進(jìn)多個所選劑量的藥物從氣霧劑罐中釋放的量存在。
任選地，選擇合適的穩(wěn)定劑。合適的穩(wěn)定劑是“加入水”。如本文所用的“加入水”是下述量的水(1)最初與氣霧劑的其它組分例如藥物和流體載體一起加入的或者在其它組分例如藥物、流體載體合并和加工之后加入的水分，(2)除了總是存在和在氣霧劑加工和/或貯存期間生成的水分，即“發(fā)展成的”或“初生”制劑水分以外的水分，和(3)以能進(jìn)一步穩(wěn)定具有初生制劑水的藥用氣霧劑的量存在。
氣霧劑優(yōu)選包含下述量的加入水相對于不含有加入水、即僅含初生制劑水的相同制劑，該量的加入水能更有效地穩(wěn)定該制劑，這樣攪動后藥物不會過快地沉降、發(fā)生乳狀液分層或絮凝而妨礙藥物的可再現(xiàn)給藥。如果攪動后制劑在約15秒-約5分鐘的時間內(nèi)保持基本上均勻的藥物濃度，可實(shí)現(xiàn)再現(xiàn)性的給藥。
構(gòu)成有效量的加入水的特定量取決于特定的流體載體例如推進(jìn)劑、和制劑中所用的特定藥物。因此列舉出本發(fā)明特定制劑所用的具體有效量是不實(shí)際的，但是這樣的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮上述因素而容易地確定。然而，一般情況下，加入水必須以超過初生制劑水的濃度存在于制劑中。初生制劑水的濃度一般為最高達(dá)300重量份/百萬重量份的氣霧劑總重量。因此，超過該初生制劑水濃度的加入水濃度一般為約10重量份-5000重量份/百萬重量份的氣霧劑總重量。最優(yōu)選的是，超過該初生制劑水濃度的加入水濃度為500重量份-5000重量份/百萬重量份的藥用氣霧劑總重量。
需要強(qiáng)調(diào)的是，該量是超過初生或發(fā)展成的制劑水量的量。還應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，優(yōu)選地，可加入該量的加入水，并且首先與制劑的其它組分例如支鏈淀粉、胰高血糖素和流體載體如1，1，1，2-四氟乙烷合并。然而，可在這些其它組分加工完之后，例如在儲存之前或之后將加入水加到所得制劑中。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制劑無需使用助溶劑例如乙醇或表面活性劑即是穩(wěn)定的。然而，另外的組分例如常規(guī)潤滑劑或表面活性劑、助溶劑、乙醇等也可以以易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的量存在于本發(fā)明氣霧劑中。在這點(diǎn)上，可參考U.S.專利5,225,183，該專利全文引入本發(fā)明以作參考。一般將助溶劑例如乙醇以占制劑總重量約0.5％-約10％的量加入。
最優(yōu)選的制劑包含藥物、流體載體、乙醇助溶劑和加入水，例如支鏈淀粉、1，1，1，2-四氟乙烷、乙醇和加入水。
本發(fā)明制劑可這樣制得，將下列組分合并(i)其量足以提供多個治療有效劑量的一種或多種所選藥物；(ii)其量足以從例如氣霧劑罐中推進(jìn)多個劑量的流體例如推進(jìn)劑；(iii)任選的其量能有效地進(jìn)一步穩(wěn)定制劑各組份的加入水；和(iv)任何其它任選組分例如用作助溶劑的乙醇；和將這些組分分散。這些組分可以使用常規(guī)混合器或均化器通過振搖或通過超聲能量以及通過使用砂磨機(jī)或微流化儀來分散?？赏ㄟ^使用閥門對閥門轉(zhuǎn)移方法、壓力式填充或使用常規(guī)冷填充法將大批量制劑轉(zhuǎn)移到較小的個體氣霧劑瓶中。在懸浮液氣霧劑中使用的組分無需溶解在流體載體，如推進(jìn)劑中?？蓪⒉荒艹浞秩芙獾慕M分以適當(dāng)量包衣或者與聚合溶解控制劑凝結(jié)，然后可將包衣的顆粒摻入到上述制劑中。適用于本發(fā)明的聚合溶解控制劑包括但不限于聚交酯乙交酯共聚物、丙烯酸酯、聚酰胺基胺、取代或未取代的纖維素衍生物、和其它天然糖類和多糖產(chǎn)物例如玉米醇溶蛋白和脫乙酰殼多糖。
當(dāng)使用大分子藥物時，可任選選擇合適的另一種穩(wěn)定劑。合適的另一種穩(wěn)定劑是保護(hù)性膠體，并包括(1)選自下列的氨基酸(a)式H2N-R-COOH(I)一氨基羧酸，(b)式H2N-R(COOH)2(II)一氨基二羧酸，和(c)式(H2N)2-RCOOH(III)二氨基一羧酸，其中R是具有1-22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以被下列結(jié)構(gòu)部分例如硫化物(-S-)、氧化物(-O-)、羥基(-OH)、酰胺(-NH)、硫酸根(-SO4)單取代或多取代；下式所示芳基 其中X是氫、鹵素(F、Cl、Br、I)、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、羥基和硝基；和雜環(huán)基，例如噻吩基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、和嘧啶基化合物；(2)選自下列的氨基酸衍生物(a)得自無機(jī)酸和有機(jī)酸的氨基的酸加成鹽，所述無機(jī)酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、和高氯酸，以及有機(jī)酸例如酒石酸、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、草酸；(b)羧酸基的酰胺，例如谷酰胺，二肽例如氧化和未氧化的L-半胱氨酰甘氨酸、γ-L-谷氨?；?L-半胱氨酸、N-乙?；?L-半胱氨酸-甘氨酸的鹽和酯，綴合、未綴合或聚合形式的L-Gly-L-Glu和L-Val-L-Thr，L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸、胞壁?；?，營養(yǎng)素例如L-酪氨酰基-L-酪氨酸、L-丙氨酰-L-酪氨酸、L-精氨?；?L-酪氨酸、L-酪氨?；?L-精氨酸、N-Cbz-L-Leu-L-Leu-OCH及其鹽或酯、甘氨酰基-甘氨酸、N-乙?；?L-天冬氨酸-L-谷氨酸(NAAG)等；和三肽，例如氧化和未氧化的γ-L-谷氨?；?L-半胱氨?；拾彼?；胞壁酰基三肽等，(c)得自具有1-6個碳原子的脂族直鏈或支鏈醇的羧酸基的酯，例如L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲酯(Aspartame)，(3)任何上述化合物的醚；(4)任何上述化合物的水合物或半水合物，和(5)氨基酸和氨基酸衍生物的混合物。
合適的式I氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、亮氨?；彼帷⒌鞍彼?、蘇氨酸、異纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、N-乙?；?L-半胱氨酸、組氨酸、色氨酸、脯氨酸、和羥基脯氨酸例如反式-4-羥基脯氨酸。式II化合物包括天冬氨酸、和谷氨酸，式(III)化合物包括精氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥基賴氨酸、鳥氨酸、天冬酰胺、和瓜氨酸。
流體制劑或氣霧劑優(yōu)選包含下述量的保護(hù)性膠體穩(wěn)定劑相對于不含穩(wěn)定劑的相同制劑，該量的穩(wěn)定劑能有效地穩(wěn)定該制劑，這樣攪動后藥物不會過快地沉降、發(fā)生乳狀液分層或絮凝而妨礙藥物的可再現(xiàn)給藥。如果攪動后制劑在約15秒-約5分鐘的時間內(nèi)保持基本上均勻的藥物濃度，可實(shí)現(xiàn)再現(xiàn)性的給藥。
為了使作為干粉或氣霧劑懸浮液的氣霧劑達(dá)到最佳功能和治療性能，穩(wěn)定劑作為粗糙的載體(例如20-90μm)或作為直徑≤10μm的細(xì)微粉化的粉末存在。在任一種情況下，都能夠獲得可再現(xiàn)的藥物劑量測定，而無需培訓(xùn)患者的吸入操作。因此，以最高達(dá)2升的潮式氣流或低至15升/分鐘-約90升/分鐘的吸氣流速獲得了優(yōu)良的劑量一致性。
構(gòu)成有效量的穩(wěn)定劑的特定量取決于特定的穩(wěn)定劑、特定的推進(jìn)劑、和制劑中所用的特定藥物。因此列舉出本發(fā)明特定制劑所用的具體有效量是不實(shí)際的，但是這樣的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮上述因素而容易地確定。然而，保護(hù)性膠體穩(wěn)定劑在制劑中存在的量一般為約0.0001份/百萬份-約200,000份/百萬份，更優(yōu)選約1份/百萬份-約10,000份/百萬份，最優(yōu)選約10份/百萬份-約5,000份/百萬份總的制劑。
可使用裝配有常規(guī)閥門、優(yōu)選計量劑量閥門的氣霧劑罐來遞送本發(fā)明制劑。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與氣霧劑一起使用的適當(dāng)閥門組件的選擇取決于特定的組分和其它所用輔助劑(如果有的話)、流體如推進(jìn)劑、和所用的特定藥物。在遞送常規(guī)CFC制劑的計量劑量閥門中使用的常規(guī)氯丁橡膠和布納閥門橡膠經(jīng)常具有較差的閥門遞送特征，并且當(dāng)與含有HFC-134a或HFC-227的制劑一起使用時較不易于操作。因此，一些本發(fā)明制劑優(yōu)選經(jīng)由這樣的閥門組件配送，其中的隔膜是用丁腈橡膠例如DB-218(American Gasket and Rubber，Schiller Park，Ill.)或EPDM橡膠例如VistalonTM(Exxon)、RoyaleneTM(UniRoyal)、bunaEP(Bayer)制成的。還合適的是通過擠出、注射、模塑法或壓模法由熱塑彈性材料例如FLEXOMERTMGERS 1085 NT聚烯烴(Union Carbide)形成的隔膜。
可使用包被或未包被的、陽極氧化或未陽極氧化的常規(guī)氣霧劑罐例如鋁、玻璃、不銹鋼、聚對苯二甲酸丁二酯或乙二酯氣霧劑罐，和用epon、環(huán)氧等包被的罐或筒來包含本發(fā)明制劑。
可通過經(jīng)口吸入將本發(fā)明制劑遞送到呼吸道和/或肺中，以治療糖尿病以及易受吸入治療影響的糖尿病相關(guān)病癥。還可以通過經(jīng)鼻吸入來遞送本發(fā)明制劑以治療例如糖尿病(全身性)，或者可通過經(jīng)口(例如口腔)施用來遞送本發(fā)明制劑以治療例如糖尿病和糖尿病相關(guān)病癥。
已經(jīng)開發(fā)了用于優(yōu)化對所治療動物或人的肺遞送本發(fā)明制劑的數(shù)學(xué)模型。該模型基于附圖1中的圖解圖。
參考附圖1，當(dāng)經(jīng)由氣霧劑劑量噴霧至患者的肺部將本發(fā)明制劑施用給患者例如動物或人時，施用的藥物例如胰島素、支鏈淀粉等的總量進(jìn)入患者血流(稱為“中央隔室”)。然后通過自然消除例如在尿中，將所有或部分藥物從患者血流(中央隔室)中，以稱為“Ke”的轉(zhuǎn)移速度常數(shù)從患者體內(nèi)除去?；蛘撸谢虿糠炙幬镆苑Q為“K12”的轉(zhuǎn)移速度常數(shù)從患者中央隔室(血液、心臟)分布(代謝或分泌)到患者身體的其余部分，例如淋巴、肌肉、皮膚、腎臟(稱為“周圍隔室”)中。與轉(zhuǎn)移到周圍隔室并行進(jìn)行的是，藥物以稱為“K21”的轉(zhuǎn)移速度常數(shù)從周圍隔室返回到中央隔室中。當(dāng)然，預(yù)定返回中央隔室的量可以以速度常數(shù)Ke部分或完全消除，患者可能以速度K12轉(zhuǎn)移到周圍隔室，其后以或者不以速度K21轉(zhuǎn)移。
在優(yōu)化經(jīng)由本發(fā)明氣霧劑的遞送的數(shù)學(xué)模型中，名稱或符號定義如下α是常數(shù)；β是常數(shù)；C是在任意時間點(diǎn)(“t”)的在中央隔室中的藥物濃度；A是常數(shù)；且B是常數(shù)。
關(guān)鍵性測定是中央隔室的分布體積(“Vc”)，其決定了施用到所治療的患者肺中的藥物的有效性和穩(wěn)定性，并決定了施用的藥物在體內(nèi)的充滿。Vc基本上是決定施用的藥物到達(dá)并影響或覆蓋的身體區(qū)域的數(shù)目，即作用位點(diǎn)，例如肺、腎臟、肝臟、肌肉。Vc是如下計算的Vc=DA+B(I),]]>其中，Ke=A+B(Aα+Bβ)(II),]]>A=D(K21-α)Vc(β-α)(III)]]>B=D(K21-β)Vc(α-β)(IV)]]>α+β＝K12+K21+Ke(V)；且C＝Ae-αt+Be-βt(VI).
表1靜脈內(nèi)給藥 肺內(nèi)給藥(劑量5.0μg/kg) (劑量7.5μg/kg)Vd(升) 9.524663.0911K12(分鐘-1)0.01800.03211K21(分鐘-1)0.00750.01774Ke(分鐘-1) 0.04030.02627*T1/2(分鐘) 17.1771 26.3819**AUC(ng/mL.分鐘) 45.4016 16.9670***F(生物利用度)- 24.9％*藥物在體內(nèi)的半衰期**附圖2血液濃度時間曲線下的面積***從經(jīng)肺施用的劑量所吸收的藥物的百分比。
參考附圖2，將所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果與使用式(I)-(VI)所計算的結(jié)果進(jìn)行比較。所計算的數(shù)據(jù)與該實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)完全一致。
權(quán)利要求
1.在人或動物中治療能夠通過經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入來治療的病癥的方法，包括在其中分布體積Vc是最大值的條件下通過經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入將包含藥物的氣霧劑施用給所述人或動物；其中Vc=DA+B]]>Ke=A+B(Aα+Bβ),]]>α+β＝K12+K21+Ke，且C＝Ae-αt+Be-βt；其中Ke是從所述人或動物消除所述藥物的速度常數(shù)；K12是所述藥物從所述人或動物的血液轉(zhuǎn)移到所述人或動物身體的其余部分的速度常數(shù)；K21是所述藥物返回所述人或動物的血液的速度常數(shù)，α和β是常數(shù)，C是在任意時間點(diǎn)所述藥物在所述人或動物血液中的濃度，A是常數(shù)，且B是常數(shù)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物選自舒喘寧、阿托品、倍氯米松、倍氯米松的一丙酸酯和二丙酸酯、布地奈德、色甘酸、腎上腺素、麻黃堿、芬太尼、氟尼縮松、福莫特羅、異丙托溴銨、異丙腎上腺素、吡布特羅、潑尼松龍、曲安奈德、沙美特羅、阿米洛利、氟替卡松氟替卡松酯、(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯-甲醇，和上述藥物的可藥用鹽、酯、水合物和溶劑化物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物是分子量為約1千道爾頓-約150千道爾頓的蛋白或肽藥物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述藥物選自胰島素、支鏈淀粉、胰高血糖素、LH-RH、deltirex、亮丙瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、奧曲肽、促生長素抑制素、降鈣素、甲狀旁腺激素、TRH、促生長激素釋放激素、G-CSF、G-SF、細(xì)胞因子、rhDNAse、肝素、抗生素、白蛋白、卵清蛋白、阿米洛利、DDAVP、VIP、環(huán)孢菌素、紅細(xì)胞生成素、干擾素、IgG、IgE、IgM、IgA、IgD、白介素、IRAP、木瓜蛋白酶DNAse、過氧化物酶、serratio肽酶、抗胰蛋白酶劑、過氧化氫酶、α-1-抗胰蛋白酶劑、利巴韋林、或任何上述藥物的混合物。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述藥物選自胰島素、支鏈淀粉、胰高血糖素、LH-RH、deltirex、亮丙瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、奧曲肽、促生長素抑制素、降鈣素、甲狀旁腺激素、TRH、促生長激素釋放激素、G-CSF、G-SF、細(xì)胞因子、rhDNAse、肝素、抗生素、白蛋白、卵清蛋白、阿米洛利、DDAVP、VIP、環(huán)孢菌素、紅細(xì)胞生成素、干擾素、IgG、IgE、IgM、IgA、IgD、白介素、IRAP、木瓜蛋白酶DNAse、過氧化物酶、serratio肽酶、抗胰蛋白酶劑、過氧化氫酶、α-1-抗胰蛋白酶劑、基因、載體、低聚核苷酸、利巴韋林、或任何上述藥物的混合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物是抗糖尿病劑。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述抗糖尿病劑選自
全文摘要
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在人或動物中治療能夠通過經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入來治療的病癥的方法。所述方法包括在其中將最大量的所選藥物遞送到作用位點(diǎn)例如肺中的條件下施用包含所選藥物的藥用氣霧劑。
文檔編號A61K31/56GK1419442SQ01807196
公開日2003年5月21日 申請日期2001年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月25日
發(fā)明者A·L·阿德杰, S·斯特發(fā)諾斯, Y·朱 申請人:氣體藥品技術(shù)公司