專利名稱：治療丙肝的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物堿的磷衍生物在制備用于治療丙肝的藥物中的用途。
“丙肝”是指近期研究的一種疾病。在很長時間內(nèi)人們只知道其是一種與已知的甲肝、乙肝具有類似癥狀的疾病，但是在表現(xiàn)上存在某些基本的差別。因此，很長時間內(nèi)，人們把這種疾病稱為“非甲非乙肝”。
丙肝尤其在不發(fā)達國家中非常普遍；據(jù)估計，在全世界范圍內(nèi)大約有1.7億人口(即，大約是HIV感染人數(shù)的4倍)感染有丙肝。
同時，可以發(fā)現(xiàn)丙肝病毒是B族蟲媒病毒(flaviviridae)族的一員，全世界都致力于開發(fā)用于預(yù)防和治療這種疾病的藥劑。
AT377988B和AT354644B分別公開了生產(chǎn)新的生物堿磷衍生物和新的生物堿硫代磷酸鹽的衍生物的方法。這類化合物具有藥理活性，并且可以用作細胞生長抑制劑。
令人驚奇的是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在這些特別提到的專利說明書所述的物質(zhì)中白屈菜(chelidonium majus L.)的生物堿與硫代磷酸氮丙啶化物(triaziridide)的反應(yīng)產(chǎn)物可用于治療丙肝，且使用這種藥劑可獲得出色的效果。
因此，本發(fā)明涉及白屈菜的生物堿與硫代磷酸氮丙啶化物的反應(yīng)產(chǎn)物在制備用于治療丙肝的藥物中的用途。
以下，將上述反應(yīng)產(chǎn)物稱為“Ukrain”，目前Ukrain的主要成份的通式如下
在已經(jīng)進行的試驗中，一方面是Ukrain與α干擾素混合使用，另一方面是Ukrain單獨使用。以下，將對這兩類試驗進行描述。
1.α干擾素與Ukrain混合使用。
方法通過電流滴定法測定血液中硫羥-二硫化物的比例(SH/SS)(俄聯(lián)邦專利2150700)以體外測試人體α2b干擾素(IFN)與Ukrain(白屈菜生物堿與硫代磷酸氮丙啶化物(triaziridide)的半合成化合物，NSC-631570，“Nowicky Pharma”，奧地利)的重組體的效果。40名CHC-患者參加了測試，IFN的測試劑量為20，50，100，200，400，600，1000U/ml血液，Ukrain的測試劑量為0.05，0.1，0.2，0.5，1.0和2.0μg/ml血液。選擇參加測試的CHC患者中的10人進行臨床試驗測試，每名患者每周三次施用最佳的IFN劑量(每次注射0.5-2.0MU(測量單位)，6名患者，包括3例HCV-顯型1a)，以及每隔一天施用Ukrain劑量(每次注射0.5-2.5mg，4名患者，包括兩例2HCV1b)。
結(jié)果表明，對于這兩種藥的反應(yīng)是不同的全部患者中有52.5％對IFN敏感，73.1％對Ukrain敏感，在這兩種藥影響下SH/SS比值提高被認為具有積極的效果，而該比值降低被認為具有負面影響。某些患者在施用第一個劑量時即已產(chǎn)生積極的效果，其他的患者則需要兩個或更多的劑量。更為常見的是，最佳生物反應(yīng)對于IFN是出現(xiàn)在劑量為400，200和100IU/ml血液時，對于Ukrain是在劑量為0.5，0.1和0.2μg/ml血液時。600-1000IU/ml的標準IFN治療劑量對應(yīng)于3.5-5.0MU的體內(nèi)注射劑量，對于SH/SS系統(tǒng)有積極效果的病例僅為0-18.2％，而有負面影響的病例占63.6-81.8％，這是IFN對CHC效果較差的一個原因，也是IFN治療中經(jīng)常出現(xiàn)副作用的一個原因。所有CHC患者中接近半數(shù)(47.5％)對IFN有抗藥性，包括4例已得到證明的HCV表型1b的患者。當患者單獨使用IFN或Ukrain進行治療后，10名患者中的9名在PCR中HCV-RNA呈陰性一個月后有3人，單獨使用IFN劑量治療三個月后有3人，單獨使用Ukrain治療三周后3人。未發(fā)現(xiàn)嚴重副作用。繼續(xù)對全部患者進行治療。
基于以上得到的數(shù)據(jù)，可為治療前的選擇提供一種方法，以確定哪些患者能受益于某些最佳劑量的IFN治療或Ukrain治療，以及哪些患者對其無反應(yīng)和哪些患者必須使用不同的藥物進行處治。用單獨一種治療可以提高CHC治療的效率，減少副作用并使治療的成本-效果更佳(例如，對IFN治療的成本是3-5倍)。
2.單獨使用Ukrain方法通過電流滴定法體外測試Ukrain(白屈菜生物堿與硫代磷酸氮丙啶化物的半合成化合物，NSC-631570，“Nowicky Pharma”，奧地利)對血液中硫羥-二硫化物的比例(SH/SS)(俄聯(lián)邦專利2150700)的影響。26名CHC-患者參加了測試。Ukrain的測試劑量為0.05，0.1，0.2，0.5，1.0和2.0μg/ml血液。對于進行Ukrain最佳個體劑量(每次注射0.25-2.5mg)的臨床試驗測試，每隔一天選出4名患者(未進行處理的患者2名，2名患者被證明患有HCV表型1b，開始時使用α干擾素進行治療不成功)。
結(jié)果表明，對于Ukrain有不同的反應(yīng)全部患者中73.1％對這種組分敏感，而在同一CHC患者組中對α2b干擾素(IFN)敏感性相當?shù)?，?6.2％。在對IFN有抗藥性的CHC患者組中，對Ukrain敏感性的幾乎相同(71.4％)，而且，全部4名患有HCV-表型1b的CHC患者體外試驗均對Ukrain敏感。通常，對于Ukrain的最佳生物反應(yīng)出現(xiàn)在劑量為0.5，0.1和0.2μg/ml血液。在臨床測試中進行10次Ukrain注射后，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在臨床學(xué)、生物化學(xué)(全部四個病例中ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)的降低)和病毒學(xué)反應(yīng)(三個病例中PCR HCV-RNA為陰性，包括一例為HCV1b)上為陽性。在兩個病例中，在Ukrain治療發(fā)揮作用后，ALT先升高，而后ALT降低(包括另外一例HCV1b，其中ALT降低超過3倍)。Ukrain治療后，伴有生物化學(xué)和病毒學(xué)反應(yīng)的三個病例的血清SH/SS比值升高，而無病毒學(xué)響應(yīng)的病例該比值降低。未發(fā)現(xiàn)副作用。對這四名患者繼續(xù)治療。
體外測得了CHC患者對Ukrain的高的反應(yīng)率(高于IFN1.5倍)，且在Ukrain和IFN之間無交叉抗藥性。即使患有HCV-表型1b的患者也對Ukrain敏感，無論體外或體內(nèi)。使用Ukrain的CHC的個體治療看來無論對未處理過的患者、或?qū)为毷褂肐FN或同時使用三(氮)唑核苷后有抗藥性或復(fù)發(fā)的患者均有效?；谶@些結(jié)果，可以用Ukrain對CHC患者的治療進行特定臨床試驗。
本發(fā)明所制得藥劑優(yōu)選包含一種生物堿磷衍生物或其鹽的水溶液，或者視情況可與本來已知的輔助物質(zhì)聯(lián)合。本發(fā)明藥劑優(yōu)選的給藥方式為注射，例如，腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)，劑量取決于病例且與所處理病情的嚴重性及患者狀態(tài)有關(guān)。
但是，視病例不同決定適合的用藥量是在醫(yī)師的專業(yè)知識范圍內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.白屈菜生物堿與硫代磷酸氮丙啶化物的反應(yīng)產(chǎn)物在制備用于治療丙肝的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1的用途，其特點在于該反應(yīng)產(chǎn)物與其他活性物質(zhì)一同使用，特別是與α干擾素一同使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了白屈菜生物堿與硫代磷酸氮丙啶化物(triaziridide)的反應(yīng)產(chǎn)物在制備用于治療丙肝的藥物中的用途。
文檔編號A61P1/16GK1416347SQ01803046
公開日2003年5月7日 申請日期2001年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月22日
發(fā)明者瓦塞伊·諾威基 申請人:瓦塞伊·諾威基