專利名稱：新型醫(yī)藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型醫(yī)藥、該醫(yī)藥的制備工藝和該醫(yī)藥在醫(yī)學(xué)上的用途。
歐洲專利申請公報No.0,306,228涉及作為有降血糖活性和降血脂活性公開的某些噻唑烷二酮衍生物。EP 0,306,228的實(shí)施例30的化合物是5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(以下也稱之為“化合物I”)。
國際專利申請公報No.WO 94/05659公開了EP 0.306,228的化合物的某些鹽、尤其馬來酸鹽。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化合物I能生成一種新型鹽酸鹽(以下也稱之為“鹽酸鹽”)，這種鹽特別穩(wěn)定，因而適合于批量制備和操作。該鹽酸鹽也有高熔點(diǎn)、顯示出特別良好的水溶性并具有良好的總體流動性能。因此，該鹽酸鹽令人驚訝地適合于大規(guī)模醫(yī)藥加工、尤其適合于大規(guī)模粉碎。
這種新型鹽酸鹽可以通過一種特別適合于大規(guī)模制備的高效率、經(jīng)濟(jì)和可再現(xiàn)工藝來制備。
這種新型鹽酸鹽也具有有用的醫(yī)藥性能，具體地說，據(jù)指出它可用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相聯(lián)系的病癥及其某些并發(fā)癥。
因此，本發(fā)明提供鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮，其特征在于它(i)提供實(shí)質(zhì)上與

圖1相符的紅外光譜；和/或(ii)實(shí)質(zhì)上與圖2相符的拉曼光譜；和/或(iii)實(shí)質(zhì)上與圖3相符的X-射線粉末衍射(XRPD)圖；和(iv)實(shí)質(zhì)上與圖4相符的固態(tài)13C NMR譜。
在一個有利方面，該鹽酸鹽提供一種實(shí)質(zhì)上與圖1相符的紅外光譜。
在一個進(jìn)一步方面，該鹽酸鹽提供一種實(shí)質(zhì)上與圖2相符的拉曼光譜。
在一個有利方面，該鹽酸鹽提供一種實(shí)質(zhì)上與圖3相符的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。
在一個有利方面，該鹽酸鹽提供一種實(shí)質(zhì)上與圖4相符的固態(tài)13CNMR譜。
該鹽酸鹽也提供在160～168℃、例如163～167℃范圍內(nèi)、例如167℃的熔點(diǎn)。
本發(fā)明涵蓋以純粹形式分離或與其它物料摻合時的鹽酸鹽。因此，在一個方面，提供的是呈分離形式的鹽酸鹽。
在一個進(jìn)一步方面，提供的是呈精制形式的鹽酸鹽。
在一個更進(jìn)一步方面，提供的是呈結(jié)晶形式的鹽酸鹽。
此外，本發(fā)明也提供呈一種固態(tài)醫(yī)藥上可接受形式、例如一種固態(tài)劑型、尤其當(dāng)適用于經(jīng)口給藥時的鹽酸鹽。
進(jìn)而，本發(fā)明也提供呈一種醫(yī)藥上可接受形式、尤其呈批量形式、例如尤其能研磨的形式的鹽酸鹽。因此，本發(fā)明也提供呈研磨形式的鹽酸鹽。
進(jìn)而，本發(fā)明還提供呈一種醫(yī)藥上可接受形式、尤其呈批量形式、例如具有良好流動性能、尤其良好總體流動性能的形式的鹽酸鹽。
本發(fā)明也提供該鹽酸鹽的一種制備工藝，其特征在于5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)或其鹽、較好分散或溶解于一種適用溶劑中者與一種氯離子源反應(yīng)；然后回收該鹽酸鹽。
較好，化合物(I)、尤其呈一種質(zhì)子化形式者用于該反應(yīng)中。
較好，化合物(I)的一種鹽用于該反應(yīng)中。
化合物(I)較好是以一種質(zhì)子化形式存在的。
適用的溶劑是一種鏈烷醇例如丙-2-醇，或一種烴類例如甲苯，一種酮類例如丙酮，一種酯類例如乙酸乙酯，一種醚類例如四氫呋喃，一種腈類例如乙腈，一種鹵代烴例如二氯甲烷，一種有機(jī)酸例如乙酸，或水，或其混合物。
方便的是，該氯離子源是一種適當(dāng)溶劑、通常為反應(yīng)溶劑例如丙-2-醇中的氯化氫溶液。替而代之，該氯離子源可以是一種氯化氫水溶液，例如濃鹽酸。
化合物(I)的鹽的一種替代氯離子源是由一種鹽酸堿鹽例如氯化銨或者一種胺例如乙胺或二乙胺的鹽酸鹽提供的。
化合物(I)的濃度較好在3～25％(重量/體積)的范圍內(nèi)，更好在5～20％的范圍內(nèi)。鹽酸溶液的濃度較好在3～50％(重量/體積)的范圍內(nèi)。
該反應(yīng)通常在常溫下或在高溫下進(jìn)行，盡管可以采用能提供所需要產(chǎn)品的任何方便的溫度。較好的溫度是在20～120℃例如40℃～90℃的范圍內(nèi)，例如70℃。
所需要化合物的回收一般包含從一種適當(dāng)溶劑、方便地從反應(yīng)溶劑中結(jié)晶，這通常要冷卻到0℃～40℃范圍內(nèi)的溫度、例如20℃。例如，可以從一種醇例如丙-2-醇、一種腈例如乙腈或一種醚例如四氫呋喃中結(jié)晶出該鹽酸鹽。
在一種較好的形式中，該回收包含在一個較高溫度例如50～90℃、較好65℃～75℃初步結(jié)晶，然后冷卻到一個第二溫度較好在0℃～40℃范圍內(nèi)完成結(jié)晶。
結(jié)晶也可以通過接種該鹽酸鹽晶體來引發(fā)，但這不是必需的。
化合物(I)是按照已知程序例如EP 0,306,228和WO 94/05659中公開的程序制備的。EP 0,306,228和WO 94/05659的公開文書列入本文參考文獻(xiàn)。
在本文中使用時，“Tonset”這一術(shù)語一般是用差示掃描量熱法測定的，而且具有業(yè)內(nèi)一般理解的含義，例如，在“Pharmaceutical ThermalAnalysis，Techniques和Applications”(藥物熱分析，技術(shù)和應(yīng)用)，(Ford和Timmins，1989)中表達(dá)為“對應(yīng)于過渡前基線與過渡的外推前沿的交叉點(diǎn)的溫度”。
在本文中對某些化合物使用時，“良好流動性能”這一術(shù)語較好表征為所述化合物有小于或等于1.5、尤其小于或等于1.25的Hausner比。
“Hausner比”是一個業(yè)內(nèi)認(rèn)可的術(shù)語。在本文中使用時，“與糖尿病相聯(lián)系的病癥的預(yù)防”這一術(shù)語包括胰島素抗性、受損葡萄糖耐量、血胰島素過多和妊娠糖尿病等病癥的處理。
糖尿病較好指II型糖尿病。
與糖尿病相聯(lián)系的病癥包括血糖過多、胰島素抗性和肥胖癥。與糖尿病相聯(lián)系的進(jìn)一步病癥包括高血壓、心血管病尤其動脈粥樣硬化、某些飲食失調(diào)，尤其患有與食量不足相聯(lián)系的病癥例如神經(jīng)性食欲缺乏和與食量過多相聯(lián)系的病癥例如肥胖癥和善饑性食欲缺乏的患者中食欲和食物攝入量的調(diào)節(jié)。與糖尿病相聯(lián)系的另一些病癥包括多囊性卵巢綜合征和類固醇誘發(fā)胰島素抗性。
本文中涵蓋的與糖尿病相聯(lián)系的病癥的并發(fā)癥包括腎病，尤其與II型糖尿病的發(fā)展相聯(lián)系的腎病，包括糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓腎硬化癥和晚期腎病。
如以上提到的，本發(fā)明的化合物具有有用的治療性能因此，本發(fā)明提供用來作為一種有效治療物質(zhì)的鹽酸鹽。
更具體地說，本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相聯(lián)系的病癥及其某些并發(fā)癥的鹽酸鹽。
該鹽酸鹽本身就可以給藥，或者作為也包含醫(yī)藥上可接受載體的醫(yī)藥組合物給藥。該鹽酸鹽的配方一般如以上提到的出版物中為化合物(I)所公開的那樣。
因此，本發(fā)明也提供一種包含該鹽酸鹽及其醫(yī)藥上可接受載體的醫(yī)藥組合物。
該鹽酸鹽通常是以單元劑型給藥的。
該活性化合物可以經(jīng)由任何適用途徑但通常經(jīng)由經(jīng)口或非經(jīng)腸途徑給藥。為了這樣的用途，該化合物通常會以與醫(yī)藥載體、稀釋劑和/或賦形劑配合的醫(yī)藥組合物形式采用，盡管該組合物的確切形式自然會取決于給藥方式。
組合物是通過摻合制備的，并使之恰當(dāng)?shù)剡m應(yīng)經(jīng)口、非經(jīng)腸或局部給藥，例如可以呈片劑、膠囊劑、經(jīng)口液態(tài)制劑、散劑、顆粒劑、糖錠劑、芳香熏劑、可再構(gòu)成粉末劑、可注射和可輸注溶液或懸浮液劑、栓劑和經(jīng)皮器具的形式?？山?jīng)口給藥的組合物、尤其成形的經(jīng)口組合物是較好的，因為它們對于一般用途來說是更方便的。
經(jīng)口給藥用片劑和膠囊劑通常以單元劑量提供，并含有慣常賦形劑例如粘結(jié)劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、和潤濕劑。片劑可以按照業(yè)內(nèi)眾所周知的方法包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖、乳糖及其它類似填充劑。適用的崩解劑包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和淀粉衍生物例如淀粉乙醇酸鈉。適用的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂。適用的醫(yī)藥上可接受潤濕劑包括硫酸月桂酯鈉。
固體經(jīng)口組合物可以通過共混、灌裝、壓片等慣常方法來制備?？梢圆捎弥貜?fù)共混作業(yè)使該活性劑均勻分布于那些使用大量填充劑的組合物中。這樣的作業(yè)當(dāng)然是技術(shù)上慣常的。
經(jīng)口液體制劑可以呈例如水基或油基懸浮液劑、溶液劑、乳液劑、糖漿劑、或酏劑的形式，也可以作為在使用前用水或其它適用載體再構(gòu)成用干產(chǎn)品提供。這樣的液體制劑可以含有慣常添加劑，例如懸浮劑如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或加氫食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯，或阿拉伯膠；非水載體(可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯類如甘油、丙二醇或乙醇的酯類；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸，如果愿意還可以含有慣常的矯味矯臭劑或著色劑。
為了非經(jīng)腸給藥，制備了含有本發(fā)明化合物和無菌載體的流體單元劑型。因載體和濃度而異，該化合物可以要么是懸浮的要么是溶解的。非經(jīng)腸溶液的制備通常是將該活性化合物溶解在一種載體中，過濾滅菌，然后灌裝到一種適用管形瓶或安瓿中，密封。有利的是，輔藥例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也溶解于該載體中。為了提高穩(wěn)定性，該組合物可以在灌裝到管形瓶中之后冷凍和真空脫水。
非經(jīng)腸懸浮液劑是以實(shí)質(zhì)上相同的方式制備的，所不同的是，該活性化合物是懸浮于該載體中而不是溶解的，而且是在懸浮于該無菌載體中之前暴露于環(huán)氧乙烷來滅菌的。有利的是，該組合物中包括一種表面活性劑或潤濕劑，以便利該活性化合物的均勻分布。
如同慣例一樣，這些組合物通常會伴隨著書面或印刷的、所涉及醫(yī)學(xué)治療方面的使用說明。
如本文中所使用的，“醫(yī)藥上可接受”這一術(shù)語涵蓋供人用和獸用的化合物、組合物和組分例如，“醫(yī)藥上可接受的鹽”這一術(shù)語涵蓋獸醫(yī)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供人類或非人類哺乳動物中糖尿病、與糖尿病有關(guān)的病癥及其某些并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防的方法，包含對有其需要的人類或非人類哺乳動物給藥一有效、無毒數(shù)量的該鹽酸鹽。
這些組合物是按照慣常方法，例如標(biāo)準(zhǔn)參照文本諸如英國藥典、美國藥典、雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(Mack出版公司)、Martindale藥物參考大全(倫敦，醫(yī)藥出版社)和Harry′s Cosmeticology(Leonard Hill圖書公司)中公開的方法配制的。方便的是，該有效成分可以作為此前所定義的醫(yī)藥組合物給藥，而且這構(gòu)成了本發(fā)明的一個具體方面。
在一個進(jìn)一步方面，本發(fā)明提供該鹽酸鹽用于糖尿病、與糖尿病相聯(lián)系的病癥及其某些并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防用藥劑制造的用途。
在糖尿病、與糖尿病相聯(lián)系的病癥及其某些并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防中，該鹽酸鹽可以以這樣的數(shù)量取用，使得能以適用劑量例如EP 0,306,228和WO 94/05659中公開的劑量提供化合物I。
本發(fā)明化合物在以上提到的治療中未顯示出任何有害毒理學(xué)效應(yīng)。
以下實(shí)施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制它。
實(shí)施例1 鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(9.0g)與丙-2-醇(180ml)的混合物攪拌并加熱到75℃。添加氯化氫在丙-2-醇中的溶液(7.5ml，5～6N)，混合物在75℃攪拌1小時，然后冷卻到21℃。產(chǎn)物用過濾法收集、用丙-2-醇(25ml)洗滌、用五氧化二磷真空干燥16小時，給出標(biāo)題化合物(9.8g)，呈白色結(jié)晶固體狀。
離子氯含量8.7％(重量/重量)水含量(卡爾·費(fèi)歇爾法)0.3％(重量/重量)1H-NMR(d6-DMSO)與含有丙-2-醇2.1％(重量/重量)的鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮一致。
實(shí)施例2 鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(6.0g)與丙-2-醇(120ml)的混合物加熱到50℃，然后添加氯化氫在丙-2-醇中的溶液(5.0ml，5～6N)。把反應(yīng)溫度升高到70℃，并在這個溫度繼續(xù)攪拌2小時，在此期間觀察到結(jié)晶業(yè)已開始。冷卻到21℃后，產(chǎn)品用過濾法收集、用丙-2-醇(20ml)洗滌、用五氧化二磷真空干燥，給出鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(6.31g)，呈白色結(jié)晶固體狀。
實(shí)施例3 鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(6.0g)與乙腈(120ml)的混合物攪拌并加熱到50℃，添加氯化氫在丙-2-醇中的溶液(5.0ml，5～6N)。把反應(yīng)混合物升溫到70℃并在此溫度攪拌60分鐘，在此期間觀察到結(jié)晶已經(jīng)開始。冷卻到21℃后，產(chǎn)品用過濾法收集、用乙腈(20ml)洗滌、然后用五氧化二磷真空干燥，給出鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(5.7g)，呈白色結(jié)晶固體狀。
實(shí)施例4 鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(6.0g)與四氫呋喃(120ml)的混合物攪拌并加熱到65℃，添加氯化氫在丙-2-醇中的溶液(5.0ml，5～6N)，反應(yīng)混合物在65℃攪拌2小時，然后冷卻到21℃。產(chǎn)品用過濾法收集、用四氫呋喃(20ml)洗滌、用五氧化二磷真空干燥，給出鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(6.25g)，呈白色結(jié)晶固體狀。
實(shí)施例5 鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮濃鹽酸(0.85ml)添加到5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在丙-2-醇(90ml)中的回流攪拌溶液中。該溶液在回流下保持15分鐘，然后冷卻到0℃。此時觀察到一種油狀物析出。然后，將混合物升溫到55℃，產(chǎn)生一種清澈溶液，然后冷卻到50℃以引發(fā)結(jié)晶。該混合物進(jìn)一步冷卻到21℃，用過濾法收集固體，給出鹽酸5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(2.61g)，呈白色結(jié)晶固體狀。
對實(shí)施例1產(chǎn)品記錄到的表征數(shù)據(jù)用一臺Nicolet 710 FT-IR譜儀以2cm-1分辨率得到該產(chǎn)品的礦物油分散體的紅外吸收譜(圖1)。數(shù)據(jù)以1cm-1間隔數(shù)字化。觀察到的譜帶在2748、1742、1697、1640、1604、1543、1511、1413、1351、1329、1251、1232、1205、1179、1159、1108、1057、1028、996、973、925、902、817、764、737、710、662、617、601、591、557、525、505cm-1。
用一臺配有一個通用ATR附件的Perkin-Elmer Spectrum OneFT-IR譜儀，記錄了該固體產(chǎn)品的紅外光譜。觀察到的譜帶在2748、1742、1687、1639、1603、1543、1510、1461、1413、1328、1301、1250、1231、1205、1179、1156、1056、1028、996、973、925、901、817、762、738、709、661cm-1。
用一臺分辨率為4cm-1的Perkin-Elmer 2000R FT-Raman譜儀，以來自一臺功率輸出為400mW的NdYAG激光器(1064nm)的激發(fā)，將樣品置玻璃管形瓶中，記錄了該產(chǎn)品的拉曼光譜(圖2)。觀察到的譜帶在3100、3056、2931、1744、1610、1586、1544、1461、1440、1377、1351、1319、1289、1253、1232、1208、1177、1095、1028、998、980、925、900、840、825、772、740、714、664、637、619、606、469、430、397、340、300cm-1。
用下列探測條件記錄了該產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖(圖3)管陽極，Cu；發(fā)生器電壓，40kV；發(fā)生器電流，40mA；起始角，2.0°2θ；終止角，35.0°2θ；步幅，0.02°2θ；每步時間，2.5秒。特征性XRPD角和相對強(qiáng)度記錄于表1中。
表1
用一臺以90.55MHz運(yùn)行的Bruker AMX360儀器記錄了該產(chǎn)品的固態(tài)NMR譜(圖4)固體裝進(jìn)一個配有Kel-F蓋的4mm氧化鋯MAS轉(zhuǎn)子中，轉(zhuǎn)子以約10KHz旋轉(zhuǎn)。13C MAS譜是通過交叉極化從Hartmann-Hahn匹配質(zhì)子獲得的(CP接觸時間3ms，重復(fù)時間15s)，質(zhì)子在測定期間是用一種雙脈沖相調(diào)制(TPPM)復(fù)合順序去偶的。化學(xué)位移以相對于TMS而言為176.4ppm的甘氨酸的羧酸根信號作為外部參照，觀測結(jié)果為39.0、52.5、54.9、64.1、67.3、111.6、114.4、131.0、137.0、144.2、151.3、156.4、158.5、171.6、175.5、177.9ppm。
對實(shí)施例1的產(chǎn)品記錄到的鹽酸鹽的性能鹽酸鹽的固態(tài)穩(wěn)定性該藥物物質(zhì)的固態(tài)穩(wěn)定性是通過將一個玻璃瓶中大約1.0g該材料貯存于a)40℃/75％相對濕度(RH)敞口暴露1個月和b)50℃密封1個月來測定的。該材料用HPLC測定兩種情況下的最終含量和降解產(chǎn)物。
a)40℃/75％RH未觀察到顯著降解(HPLC試驗100％初始值)。
b)50℃未觀察到顯著降解(HPLC試驗101％初始值)。
鹽酸鹽的溶解度該材料的溶解度是通過將1～1000ml的等分部分的水添加到大約100mg藥物物質(zhì)中直至該粉末溶解來確定的。這種視覺溶解度用一種飽和溶液的HPLC試驗加以證實(shí)。
溶解度25mg/ml。
鹽酸鹽的熔點(diǎn)該鹽酸鹽的熔點(diǎn)是用一臺Buchi 545熔點(diǎn)儀器，按照美國藥典USP23，1995，<741>“熔融范圍或溫度，Ia類的程序”中所述的方法測定的。
熔點(diǎn)167℃鹽酸鹽的Tonset該藥物物質(zhì)的Tonset是用一臺Perkin-Elmer DSC儀器按照差示掃描量熱法測定的。
實(shí)施例1產(chǎn)品Tonset(10℃/分鐘，敞盤)165℃。
實(shí)施例2產(chǎn)品Tonset(10℃/分鐘，敞盤)163℃。
權(quán)利要求
1.一種化合物5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽，其特征在于它提供(i)一種實(shí)質(zhì)上與圖1一致的紅外光譜；和/或(ii)一種實(shí)質(zhì)上與圖2一致的拉曼光譜；和/或(iii)一種實(shí)質(zhì)上與圖3一致的X-射線粉末衍射(XRPD)圖；和(iv)一種實(shí)質(zhì)上與圖4一致的固態(tài)13C NMR譜。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它提供下列各項中的兩項或更多項(i)一種實(shí)質(zhì)上與圖1一致的紅外光譜；(ii)一種實(shí)質(zhì)上與圖2一致的拉曼光譜；(iii)一種實(shí)質(zhì)上與圖3一致的X-射線粉末衍射(XRPD)圖；(iv)一種實(shí)質(zhì)上與圖4一致的固態(tài)13C NMR譜；和(v)在160～168℃范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，呈精制形式。
4.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，呈一種固體劑型。
5.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，呈一種能研磨的醫(yī)藥上可接受形式或呈一種經(jīng)研磨的形式。
6.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，呈一種醫(yī)藥上可接受形式并具有良好流動性能。
7.按照權(quán)利要求1的鹽酸鹽的制備工藝，其特征在于，較好分散或溶解于一種適當(dāng)溶劑中的5-〔4-〔2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基〕芐基〕噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)或其鹽與一種氯離子源反應(yīng)；然后，回收該鹽酸鹽。
8.一種醫(yī)藥組合物，其包含按照權(quán)利要求1的鹽酸鹽及其醫(yī)藥上可接受載體。
9.按照權(quán)利要求1的鹽酸鹽，其用來作為一種有效治療物質(zhì)。
10.按照權(quán)利要求1的鹽酸鹽用于糖尿病、與糖尿病相聯(lián)系的病癥及其某些并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防用藥劑制造的用途。
全文摘要
一種新型醫(yī)藥化合物鹽酸5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷－2,4－二酮、這樣一種化合物的制備工藝、包含這樣一種化合物的醫(yī)藥組合物和這樣一種化合物在醫(yī)學(xué)上的用途。
文檔編號A61K31/44GK1366520SQ01801078
公開日2002年8月28日 申請日期2001年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月6日
發(fā)明者A·S·克賴格, M·米蘭 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司