專利名稱：具有鎮(zhèn)痛作用的新型哌嗪季銨鹽類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有鎮(zhèn)痛作用的新型哌嗪季銨鹽類化合物。
背景技術(shù)：
鎮(zhèn)痛藥(analgesics)主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，既能選擇性地減輕或緩解疼痛感覺，又能使因劇烈疼痛而引起的恐懼、緊張、焦慮不安等不愉快的情緒得到緩解。鎮(zhèn)痛藥物有強效鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥兩類。這里僅對強效鎮(zhèn)痛藥物的研究進展給予綜述。
1805年德國藥師Sertürner從阿片中首次提取分離得到嗎啡(morphine)，但直到1952年全合成完成后才確定其結(jié)構(gòu)。
嗎啡具有較強的鎮(zhèn)痛作用，但有嚴重的成癮性、耐受性、呼吸抑制等副作用。為了增強其鎮(zhèn)痛作用的專屬性，降低其副作用，特別是成癮性，以嗎啡為先導物進行了多方面的結(jié)構(gòu)修飾和改造。
1939年在研究解痙藥阿托品(Atropine)代用品的過程中，發(fā)現(xiàn)哌替啶(Pethidine)不但有解痙作用，而且有鎮(zhèn)痛作用，雖鎮(zhèn)痛效力不及嗎啡，但依賴性較嗎啡小。
分析比較嗎啡、阿托品及哌替啶三者的化學結(jié)構(gòu)，可以發(fā)現(xiàn)它們的化學結(jié)構(gòu)有類似之出，都有一個哌啶環(huán)，氮上都有連有甲基。但哌替啶的結(jié)構(gòu)與嗎啡相比確實大大地簡單了，這對代替嗎啡的合成鎮(zhèn)痛藥的研究起了很大的推進作用。
盡管在對嗎啡類藥物的研究中，使得結(jié)構(gòu)大大簡化，鎮(zhèn)痛作用大大提高，但成癮性的問題至今在臨床上一直沒有得到根本解決。藥物學家和藥理學家們一致認為，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)全新的鎮(zhèn)痛化合物或新作用機制的化合物是解決成癮性這一問題的根本途徑。
1974年，Daly等人從厄瓜多爾三色地棘蛙(Epipedobates tricolor)的皮膚中分離得到一種微量的生物堿，給小鼠注射后產(chǎn)生Straub翹尾反應，這是嗎啡類化合物產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的一個特征反應。在隨后的兩年內(nèi)，他們從750只蛙皮中提取到了約1mg這種生物堿。由于當時純化手段和鑒定方法的限制，這個化合物的結(jié)構(gòu)一直未被確定。直到90年代，各種分析儀器的靈敏度大的提高，其結(jié)構(gòu)才得到推斷，并通過全合成得到確定，于1992年首次報道，命名為Epibatidine，結(jié)構(gòu)如下 Epibatidine該化合物結(jié)構(gòu)新穎，是自然界中首次發(fā)現(xiàn)的含有7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷橋環(huán)系的天然產(chǎn)物。分子中的鹵代吡啶基團在動物界中也極為罕見。更引人注目的是鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的200-500倍，且不被阿片受體拮抗劑納絡酮所阻斷?？茖W家們推斷，對Epibatidine的進一步深入研究有可能發(fā)現(xiàn)人們多年來一直尋找的高效無成癮性鎮(zhèn)痛新藥。因此，該化合物的發(fā)現(xiàn)引起了藥物化學家和藥理學家們的極大興趣。成為近年來研究的熱點之一。
Epibatidine存在兩個缺點，一是自然界中含量極低，二是毒性太大，小鼠全身注射40-80μg/kg時即產(chǎn)生驚厥和死亡(ED50為3-28μg/kg)。因此，對Epibatidine研究的目標主要有兩個，一個是尋找簡單有效的全合成路線；另一個是研究其構(gòu)效關(guān)系，降低毒性。
另外，Abbott公司的研究人員合成了大量的3-吡啶基醚類化合物，從中篩選出一個口服強效的鎮(zhèn)痛劑ABT-594。與Epibatidine相比，ABT-594的鎮(zhèn)痛活性為Epibatidine的1/6，但毒副作用大大降低，治療指數(shù)大幅度提高，有可能解決阿片型鎮(zhèn)痛藥的呼吸抑制、便秘、成癮性等問題。是一個很有苗頭的由Epibatidine化學結(jié)構(gòu)衍生的新型鎮(zhèn)痛藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類結(jié)構(gòu)全新的非成癮性鎮(zhèn)痛化合物一哌嗪季銨鹽類化合物，它們具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，使得有可能替代目前臨床上使用的成癮性嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了通式I的哌嗪季銨鹽類化合物 其中R1選自-(CH2)4-OC6H5、-CH2CH＝CHC6H4-Cl-o、-CH2CH＝CHC6H4-Cl-m、-CH2CH＝CHC6H4-Cl-p、-CH2CH＝CHC6H4-NO2-m、-CH2CH＝CHC6H4-NO2-p、 -CH2CH2(OH)CH2Cl、-CH2CH2OH、-C2H5、-CH2CH＝CH2、-C6H5CH2CH2、-COCH2CH2Br、-COCH2CH2Cl等；R2和R3各自獨立表示氫或甲基。
R4和R5共同表示-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-或 R6表示各種取代基，如羥基，甲基、乙基、丙基、硝基、鹵素等。
X表示Cl，Br，I等。
根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，提供了通式II的哌嗪季銨鹽類化合物 其中R2、R3、R4、R5及X如在通式I中的定義那樣，Ar表示芳基或取代的芳基。
根據(jù)本發(fā)明的第三個方面，提供了通式III的哌嗪季銨鹽類化合物 其中R2、R3、R4、R5及X如在通式I中的定義那樣，A＝-(CH2)x-，其中x為3-6， ，其中y為3-6； ，p為1-6，R9表示氫或?；?，R7和R8各自獨立表示烷基，或與N共同構(gòu)成環(huán)氨基，如 或 等。
根據(jù)本發(fā)明的第四個方面，提供了通式IV的哌嗪季銨鹽類化合物 R10和R11連在一起共同表示-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-或 ，其中R6如在通式I中所定義的那樣，表示各種取代基。
R12和R13共同表示-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-或 ，其中R6如在通式I中所定義的那樣，表示各種取代基。
R14、 R15、R16和R17各自表示氫或甲基，X表示Cl，Br或I，a表示2-10。
根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了通式V的哌嗪季銨鹽類化合物 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17及X如在式IV中定義的那樣，b為0-10。
根據(jù)本發(fā)明的第六個方面，提供了式VI的哌嗪季銨鹽類化合物 其中R18和R19可相同或不同，各自獨立表示烷基、各種取代的芐基；R20和R21可相同或不同，各自獨立表示H，R30(CH2)d-，d＝1-4，R30表示芳基或取代的芳基，R31CH＝CHCH2-，R31表示氫、烷基或各種取代的芳基；R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28和R29各自獨立表示甲基或氫；c為2-10。
通式I的化合物的合成方法為(A)將哌嗪或取代的哌嗪的1-位進行?；Ｗo，生成相應的N-?；哙?；(B)N-?；哙号c鹵代烴反應進行取代；(C)在酸性或堿性條件下脫去酰基，再成螺環(huán)，即制成本發(fā)明的通式I的化合物。
或者，其合成方法為(A)N-?；〈倪哙号cα，ω-二鹵代烴在堿性條件下回流生成螺環(huán)化合物；(B)脫去酰基，中和；
(C)再與鹵代烴進行取代反應，即為本發(fā)明通式I的化合物。
通式II的化合物的制備方法為(A)?；〈倪哙涸趬A性條件下回流進行成螺環(huán)反應，然后脫去?；?，成鹽；(B)再與甲醛及各種取代的乙?；纪M行Mannich反應，即得到本發(fā)明通式II的化合物。
通式III的化合物的制備方法為(A)N-?；〈倪哙号c1，3-環(huán)氧氯丙烷或α，ω-二鹵代烴或Br(CH2)yCOX或X(CH2)pCHOH(CH2)pX反應(其中X為鹵素(Cl、Br、I)，y和p如在以上通式III中所定義的那樣)；(B)然后再與二烷基胺或環(huán)胺反應，生成相應的胺；(C)然后脫去?；?，進行螺環(huán)化反應，再任選成酯即得到本發(fā)明的通式III的化合物。
通式IV的化合物的制備方法為N-?；〈倪哙号cα，ω-二鹵代烴反應形成雙哌嗪，然后在堿性條件下回流進行成螺環(huán)反應，即得本發(fā)明的通式IV的化合物。
通式V的化合物的制備方法為哌嗪或取代的哌嗪與α，ω-二酰鹵或α，ω-二羧酸反應，生成雙酰基雙哌嗪類化合物，再于堿性條件下回流進行螺環(huán)化反應，即得本發(fā)明通式V的化合物。
通式VI的化合物的制備方法為N-酰基取代的哌嗪與α，ω-二鹵代烴反應形成雙哌嗪，在丙酮或乙腈的存在下與鹵化物反應，形成雙酰基雙哌嗪季銨鹽，于酸的作用下脫去?；泻?，然后在酸或碳酸鹽/醇的存在下進行N-取代反應，即制得本發(fā)明通式VI的化合物。
具體實施例實施例1通式I化合物的合成(方法一)以哌嗪為原料，通式I化合物的合成路線如下所示 3，4，I R3，4，I Ra -(CH2)4-OC6H5b CH2CH＝CHC6H4-Cl-oc CH2CH=CHC6H4-Cl-m d CH2CH=CHC6H4-Cl-pe CH2CH=CHC6H4-NO2-mf CH2CH=CHC6H4-NO2-p 實驗儀器X-4型顯微熔點儀；Perkin-Elmer 298型紅外光譜儀；VXR 300型核磁共振儀，溶劑為D2O，TMS為內(nèi)標；ST-20，Carlo Erba 1106和PE-2400型元素分析儀，試劑均為市售試劑。柱層柱、用硅膠H或G(青島海洋化工廠)，TLC用GF254(青島海洋化工廠)，0.5％CMC鋪制而成，顯色用碘或紫外燈下檢測。1-苯甲?；哙旱暮铣?1)在裝有溫度計，滴液漏斗的三口燒瓶中，加入19.3g(0.225mol)無水派嗪，150ml冰醋酸，攪拌使之溶解，然后在30-40℃下滴加31.6g(0.225mo1)苯甲酰氯，約1小時加完，室溫放置3小時，減壓蒸去部分醋酸，用堿液中和至pH＝9-10，抽濾，水洗，濾液用二氯甲烷萃取(100ml×3)，無水碳酸鉀干燥，蒸去溶劑，得淡黃色粘稠液體30.0g，收率70.8％。1-苯甲?；?4-(4’-苯氧丁基)哌嗪(3a)的制備將苯甲?；哙?.90g(10mmol)，1-溴-4-苯氧基丁烷2.29g(10mmol)，碳酸氫鈉1.68g(20mmol)，無水乙醇40ml加入反應瓶中，攪拌回流19小時，TLC檢測(GF254，乙酸乙酯展開，碘顯色)，反應完全，冷卻，過濾，乙醇洗，蒸出溶劑，得淡黃色粘稠狀液體4.12g，收率95％。3b的制備制備方法同3a，只是使用按普通方法制備的鄰氯苯基烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。3c的制備制備方法同3a，只是使用按普通方法制備的間氯苯基烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。IR(liq.)cm-13404，2918，1627，1429，1278，1017，787。3d的制備制備方法同3a，只是使用按普通方法制備的對氯苯基烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。IR(liq.)cm-13449，3021，1628，1427，1290，997，856。3e的制備制備方法同3a，只是使用按普通方法制備的間硝基苯基烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。3f的制備制備方法同3a，只是使用按普通方法制備的對硝基苯基烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。3g的制備將2-甲基-5硝基咪唑3.2g(25mmol)，1，3-二溴丙烷15.1g(75mmol)，無水碳酸鉀6.9g(50mmol)，TBAB 0.15g(0.47mmol)，乙腈60ml，加和反應瓶中，在70-80℃下劇烈攪拌6小時，TLC檢測(GF254，乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1，碘顯色)，原料點完全消失，冷卻，過濾，乙腈洗滌，蒸出溶劑，柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，分出3.5g白色片狀結(jié)晶1-(3-溴丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(2g)，收率56％，mp.68-69℃，IR(KBr)cm-13136，1530，1488，1327，1254，1150，865。)此后制備方法同3a，只是使用1-(3-溴丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(2g)代替1-溴-4-苯氧基丁烷。IR(liq.)cm-13425，2924，1624，1430，1159，1074，789；1HNMR(δppm，CD3OD)2.00(2H，t，CH2N)，2.37-2.51(9H，m，CH3，NCH2and pip)，3.44(2H，br，pip)，3.75(2H，br，pip)，4.10(CH2CH2CH2)，7.42(5H，m，Ar)，8.10(1H，s，CH)。3h的制備制備方法同3a，只是使用呋哺烯丙基溴代替1-溴-4-苯氧基丁烷。4的制備通法將3a(0.01mol)和10％鹽酸36ml加入反應瓶中，攪拌回流3小時，冷卻，過濾，水性，用飽和氫氧化鈉水溶液中和至pH＞10，用乙酸乙酯萃取，無水碳酸鉀干燥，過濾，蒸出溶劑，得產(chǎn)物4a。
4b的制備方法同上，使用3b代替3a。
4c的制備方法同上，使用3c代替3a。
4d的制備方法同上，使用3d代替3a。
4e的制備方法同上，使用3e代替3a。
4f的制備方法同上，使用3f代替3a。
4g的制備方法同上，使用3g代替3a。
4h的制備方法同上，使用3h代替3a。8-(4’-苯氧基)丁基-5，8-二氮雜螺[4，5]癸烷溴化物(Ia)將4a 400mg(1.7mmol)，1，4-二溴丁烷367mg(1.7mmol)，碳酸氫鈉285mg(3.4mmol)，無水乙醇20ml加入反應瓶中，攪拌回流，TLC檢測(GF254，甲醇∶2％NH4NO3＝10∶1，碘顯色)，直至原料點消失，需6小時，冷卻，過濾，乙醇洗，蒸出溶劑，得粘稠狀黃色液體，用異丙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得530mg淡黃色固體，Ia因吸水太快測不出熔點，收率84％。
Ib-g均用該法制得，只是分別用4b-4g代替4a。
表2 化合物Ia-Ie的物理數(shù)據(jù)I m.p/℃ 收率結(jié)構(gòu)式元素分析(solvent)(％) 組成(Calcd％)C HNIa*(propanol-AcOEt) 84 C18H29BrN2O.H2O 55.66 8.12 7.23(55.94) (7.83) (7.25)Ib 144-146 98 C12H24BrClN254.54 6.59 7.43(ethanol) (54.92) (6.51) (7.54)Ic*(propanol-AcOEt) 77 C17H24BrClN254.45 6.61 7.65(54.92) (6.51) (7.54)Id 135-138 85 C17H24BrClN254.72 6.40 7.47(propanol-AcOEt) (54.92) (6.51) (7.54)Ie 164-166 95 C17H24N3O252.65 6.09 10.76(propanol-AcOEt) 0.5H2O (52.18) (6.44) (10.74)* 化合物Ia和Ic吸水性太強，熔點測不出表3 化合物Ia-If的波譜數(shù)據(jù)I IR(KBR) orliq.film)cm-11H NMR(δppm，D2O)Ia3410，1594， 1.67(2H，m，NCH2CH2)，1.76(2H，m，CH2CH2O)，2.16(2H，br，1488，1242， NCH2)，2.55(2H，t，CH2O)，2.84(4H，br，a)，3.44(4H，t，b)，1030，759 3.57(4H，t，d)，4.09(4H，t，c)，7.36(2H，t，Ar)，7.05(2H，m，J＝7.5，Ar)，7.01(1H，d，J＝8.7，Ar)Ib3424，3031， 2.01(4H，br，NCH2)，2.70(4H，br，a)，3.13(2H，d，d)，3.291462，1364， (4H，br，b)，3.40(4H，br，c)，6.08(1H，CH2CH)，6.83(1H，d，1157，1050， CHAr)，7.48(1H，d，J＝7.2，Ar)，7.27(1H，d，J＝7.2，Ar)，960，789 7.14(2H，m，Ar)Ic3420，1635， 2.01(4H，br，NCH2)，2.75(4H，br，a)，3.18(2H，d，d)，332(4H，1590，1447， t，b)，3.40(4H，m，c)，6.25(1H，q，CH2CH)，6.57(1H，d，CHAr)，1156，988，7.37(1H，d，Ar)，8.10(1H，s，Ar)，7.93(1H，d，J＝8.4，Ar)，7757.63(1H，d，J＝7.2，Ar)Id3339，1726， 2.03(4H，br，NCH2)，2.76(4H，br，a)，3.16(2H，d，d)，3.33-1587，1359， 3.45(8H，d，b and pip)，6.12(1H，m，C2HCH)，6.51(1H，d，1158，1086， CHAr)，7.29(2H，d，J＝8.4，Ar)，7.22(2H，d，J＝8.4，Ar)818Ie3410，2969， 2.04(2H，br，CH2)，2.79(4H，br，a)，3.20-3.46(12H，m，b and pip)，1526，1343， 6.27(1H，m，CH2CH)，6.61(1H，d，CHAr)，8.13(1H，s，Ar)，962，737 7.97(1H，d，J＝7.8，Ar)，7.67(1H，d，J＝7.2，Ar)，6.61(1H，dd，J＝7.5，Ar)If3474，3139， 2.78(6H，br，a and NCH2)，3.33(12H，m，b and pip)，1781，1356， 6.29(1H，m，C2HCH)，6.56(1H，d，CHAr)，7.39(2H，d，J＝7.8，835，725 Ar)，7.94(2H，d，J＝7.5，Ar)通式I化合物的合成(方法二) 5a X＝Br5b X＝Cl 6a X＝Br 7a X＝Br6b X＝Cl 6b X＝Cl IRX nI R XniCH2CH2(OH)CH2Cl Br 0nCH2CH＝CH2Br1jCH2CH2(OH)CH2Cl Cl 0oCH2CH＝CH2Cl1kCH2CH2OH Br 0pC6H5CH2CH2Br0lCH2CH2OH Cl 0qCOCH2CH2BrBr0mC2H5Br 0rCOCH2CH2ClBr08-苯甲?；?8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷鹵化物55b 將1-苯甲?；哙?9g(0.1mol)，1，4-二氯丁烷12.7g(0.1mol)，無水碳酸氫鈉25.2g(0.3mol)和無水乙醇60ml加入反應瓶中，攪拌回流，TLC檢測，直至原料點消失，大約需要18小時。趁熱過濾，無水乙醇洗滌(15ml×2)，合并濾液和洗液，蒸去溶劑，得到粘稠狀淡黃色液體。在冰箱中放置過夜，固化，加入乙酸乙酯50ml，室溫攪拌30分鐘，過濾乙酸乙酯洗液，干燥，得到白色粉末狀固體24.1g，收率83.14％，mp.243-244℃，元素分析C15H21ClN2O0.5H2O，實測值％，C62.06，H7.57，N9.80；計算值％，C62.17，H7.65，N9.67。IR(KBr)cm-1，3445，2960，2919，1628，1447，1422，1282，991，792，731，714。1H NMR(D2O，δppm)，2.40(4H，br，CH2)，3.62-3.93(8H，m，N+CH2)，4.26，4.03(各2H，br，CH2NCO)，7.60-7.78(5H，m，Ar)。
5a制備方法同5b，只是使用1，4-二溴丁烷代替1，4-二氯丁烷。8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷鹵化物鹽酸鹽66b 將5b.5.12g(1.8mmole)和10％HCl 15mL加入反應瓶中，攪拌回流3h，減壓蒸去溶劑，得淡黃色粘稠狀液體，用無水乙醇和甲醇的混合溶劑重結(jié)晶，得白色結(jié)晶，收率82％，mp.231-233℃，元素分析C8H17ClN2.HCl.0.3H2O，實測值％，C43.85，H8.71，N13.06；計算值％，C43.97，H8.31，N12.82。IR(KBr)cm-1，3392，2995，2962，2142-2613，1582，1460，1090，1019，931。1H NMR(D2O，δppm)，2.43(4H，br，CH2)，3.86-4.00(12H，m，NCH2)。
6a同6b，使用5a代替5b。8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷鹵化物77b 將6b 1.7g(9.2mmole)，氫氧化鋰0.4g(9.2mmole)和蒸餾水10mL加入反應瓶中，室溫攪拌0.5h，減壓蒸去溶劑，得白色粉末狀固體，用甲醇-異丙醇重結(jié)晶，得純品。
7a 同7b，使用6a代替6b。8-(3-氯-2-羥基)丙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷鹵化物鹽酸鹽Ii和IjIj 將7b 0.56g(3.4mmole)，甲醇10mL和環(huán)氧氯丙烷0.37g(4.0mmole)加入反應瓶中，室溫反應，TLC檢測，直到反應完全，蒸去溶劑，加入適量異丙醇溶解，通氯化氫氣體，放置，析出白色結(jié)晶，過濾、干燥得純品，收率84％。
Ii 按同樣方法合成，只是使用7a代替7b。8-(β-羥基)乙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷溴化物Ik將7a 0.44g(2mmol)，氯乙醇0.5g(6mmol)，無水碳酸鉀0.83g(6mmol)和無水乙醇15ml加入反應瓶中，攪拌回流，TLC檢測(正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝2∶1∶1∶1，碘蒸氣顯色)，過濾，無水乙醇洗滌，合并濾液和洗液，脫去溶劑，得到粘稠狀液體，經(jīng)硅膠G柱層(先用乙酸乙酯洗脫，再用乙酸乙酯∶無水乙醇＝1∶1混合溶劑洗脫)純化，得到白色固體Ik，收率70％。8-(β-羥基)乙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷氯化物Il將7b 0.56g(3.4mmol)，氯乙醇0.5g(6mmol)，無水碳酸鉀1.0g(7.2mmol)和無水乙醇15ml加入反應瓶中，攪拌回流，TLC檢測(正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝2∶1∶1∶1，碘蒸氣顯色)，約12小時反應完全，過濾，無水乙醇洗，合并濾液和洗液，脫去溶劑，得到粘稠狀液體，加入少量無水乙醇溶解，滴加乙酸乙酯直至出現(xiàn)混濁，冷卻靜置，析出沉淀，過濾，真空干燥，得到白色固體Il，收率71％。8-乙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷氯化物Im方法1 將7b 0.71g(4mmol)，溴乙烷0.55g(5mmol)，無水碳酸氫鈉0.84g(10mmol)和無水乙醇15ml加入反應瓶中，在35-40℃下攪拌反應，TLC檢測(正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝4∶2∶2∶1，碘蒸氣顯色)，約反應1周，過濾，無水乙醇洗，合并濾液和洗液，脫去溶劑，得到粘稠狀液體，用異丙醇∶無水乙醇＝10∶1重結(jié)晶，得到白色固體Im，收率39％。
方法2 將7a 0.44g(2mmol)，溴乙烷0.55g(5mmol)，無水碳酸鉀1.1g(8mmol)和無水乙醇15ml加入反應瓶中，在40℃下攪拌反應，TLC檢測(正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝4∶2∶2∶1，碘蒸氣顯色)，約20小時反應完全。后處理同方法1，得白色固體Im，收率51％。8-烯丙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷氯化物Io將7b 0.53g(3mmol)，氯丙烯0.38g(5mmol)，無水碳酸鉀1.1g(8mmol)和無水乙醇15ml加入反應瓶中，在35℃下攪拌反應，TLC檢測(正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝4∶2∶2∶1，碘蒸氣顯色)，約30小時基本反應完全，過濾，無水乙醇洗，合并濾液和放置，析出白色針狀結(jié)晶，過濾，真空干燥，得產(chǎn)物Io，收率65％。
In按同樣方法制備，只是使用7a代替7b。8-(β-苯基)乙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷氯化物Ip將7a 0.44g(2mmol)，β-溴乙苯0.74g(4mmol)，無水碳酸鉀1.1g(8mmol)和無水乙醇15ml加入反應瓶中，攪拌回流3天，過濾，無水乙醇洗，合并濾液和洗液，脫去溶劑得粘稠狀液體。經(jīng)硅膠G柱層(先用乙酸乙酯洗脫，再用乙酸乙酯∶無水乙醇＝5∶2混合溶劑洗脫)純化，得白色固體Ip，收率53.1％。8-(β-溴丙酰基)乙基-8-氮-5-氮螺[4，5]癸烷溴化物Iq將7a 0.88g(5mmol)，無水碳酸氫鈉0.67g(8mmol)和水5ml加入反應瓶中，攪拌冷卻，在5℃以下緩慢滴加β-溴丙酰氯0.86g(5mmol)。然后自然升溫至15℃，在此溫度下繼續(xù)反應4小時，加入40ml丙酮，有沉淀析出，過濾，丙酮洗，合并濾液和洗液，脫去溶劑得到粘稠狀液體，加入適量異丙醇溶解，濾去少量不溶的無機鹽，脫盡溶劑，得到粘稠物Iq，收率91％。
Ir按同樣方法制備，只是使用β-溴丙酰氯用β-氯丙酰氯代替。
化合物Ii-r的核磁共振數(shù)據(jù)化合物 H NMR(δppm，D2O)*Ii2.27(4H，br，a)，3.45-3.82(8H，m，e，d and f)，3.90(8H，br，b andc)，4.30-4.55(1H，m，CH2OH)Ij2.23(4H，br，a)，3.89(8H，br，b and c)，3.79(4H，m，d)，3.70(2H，m，CH2Cl)，3.45-3.55(2H，m，CH2CHOH)，4.43(1H，m，CHOH)Ik2.69(2H，t，NCH)，3.73(2H，t，CH2OH)，2.19(4H，br，a)，3.48(4H，m，b)，3.60(4H，m，c)，2.91(4H，br，d)Il2.69(2H，t，NCH)，3.73(2H，t，CH2OH)，2.19(4H，br，a)，3.47(4H，m，b)，3.60(4H，m，c)，2.92(4H，br，d)Im1.07(3H，t，CH3)，2.55(2H，q，CH2CH3)，2.18(4H，br，a)，3.47(4H，m，b)，3.60(4H，m，c)，2.87(4H，br，d)In2.26(4H，br，a)，3.77(4H，m，b)，3.83(4H，m，c)，2.90(4H，br，d)，3.90(2H，d，CH2CH＝)，5.69(2H，m，CH＝)，5.93(1H，m，-CH＝)Io2.28(4H，br，a)，3.70-3.80(4H，m，b)，3.81-3.90(4H，m，c)，2.93(4H，br，d)，3.92(2H，d，CH2CH＝)，5.68(2H，m，CH2＝)，5.95(1H，m，-CH＝)。Ip2.10(4H，br，a)，3.48(4H，m，b)，3.80(4H，m，c)，2.90-3.05(8H，m，dand NCH2CH2Br)，7.30-7.42(5H，m，Ar)Iq2.20(4H，br，a)，3.39-3.74(10H，m，b，d and CH2Br)，3.92(4H，br，c)，3.06(2H，t，COCH2)Ir2.25(4H，br，a)，3.70(4H，m，b)，3.98(4H，br，c)，3.54，3.59(2H，m，dand e)，3.03(2H，t，COCH2，J＝6.09)，3.85(2H，t，BrCH2，J＝6.09)實施例2 化合物II的合成以1-苯甲酰基哌嗪為原料，合成路線如下所示 表5 IIa-k化合物的結(jié)構(gòu) 2.4.實驗部分所用儀器同前。苯乙酮、對羥基苯乙酮、2，4-二羥基苯乙酮和對硝基苯乙酮均為市售試劑。8-苯甲酰基-5，8-二氮雜氮螺[4.5]癸烷溴化物的制備(8)將1-苯甲酰基哌嗪4.80g(0.025mol)，無水碳酸氫5.30g(0.0625mol)，1，4-二溴丁烷5.40g(0.025mol)和無水乙醇15ml加入反應瓶中，攪拌回流6小時，趁熱過濾，少量無水乙醇洗，冷卻，析出白色結(jié)晶，過濾，干燥，用無水乙醇重結(jié)晶。得白色固體5.70g，收率80％，mp.219-220℃。5，8-二氮雜螺[4.5]癸烷溴化物鹽酸鹽(9)將819.5g(0.06mol)，10％HCl 216ml加入反應瓶中，攪拌回流3小時，冷卻，過濾，水洗，合并濾液及洗液，減壓下脫去水，加入適量異丙醇，攪勻，析出固體，過濾，丙酮洗，干燥，異丙醇重結(jié)晶，得25.0g白色固體，收率99％，mp.235.5-237.5℃。對甲基苯乙酮的制備(10f)將處理過的甲苯50ml和20.0g無水AlCl3加入反應瓶中，在冷水冷卻下滴加乙酰氯(14.0g，14ml)，然后在70-80℃，反應45分鐘，溶液呈黑紅色，冷卻，將反應物倒入75.0g水和冰的燒杯中，用乙醚萃取(15ml×4)，合并萃取液，依次用水，10％NaOH溶液，水洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，蒸出溶劑，減壓蒸餾，收集98-101℃/1862 Pa(lit.226℃)的餾分，得產(chǎn)品9.20g，收率38％。IR(liq)cm-13026，1674，1602，1266，815。2-乙酰噻吩的制備(10g)將噻吩16.8g，(0.2mol)和乙酸酐10.7g(0.1mol)加入反應瓶中，在70-75℃下加入H3PO41g，經(jīng)幾分鐘后放熱反應開始，把反應瓶侵入冷水浴中冷卻以控制反應，待反應平穩(wěn)后重新加熱回流2小時，直至反應完全，冷卻，混合物依次用水，5％Na2CO3洗滌，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，常壓下蒸出未反應的噻吩，剩余物減壓蒸餾，收集88-90℃/1330Pa(Lit bp 214℃)的餾份，得2-乙酰噻吩4.6g，收率37％。IR(liq)cm-13086，1657，1514，1410，1271，725。2-乙酰呋喃的制備(10h)將呋喃34g(0.5mol)與乙酸酐107(1mol)在冰水浴下混合，加入ZnCl22g，在0-5℃反應1小時，然后在15-20℃反應3小時，減壓蒸餾，收集45-48℃/665Pa (Lit.67℃/1330Pa)的餾分，得產(chǎn)品13.0g，產(chǎn)率24％。IR(liq)cm-13003，1672，1464，1200，765。8-α-氧代苯丙基-5，8-二氮雜螺[4.5]癸烷溴化物鹽酸鹽(IIa)將10 515mg(2mmol)，甲醛水溶液10ml，苯乙酮196mg(2mmol)，15ml甲醇加入反應瓶中，于50℃下攪拌反應，TLC檢測(GF254板，甲醇∶2％NH4NO3溶液＝10∶1展開，碘顯色)，直至反應完全，冷卻，蒸出溶劑，用異丙醇-乙醇加熱溶解除去不容物，過濾，干燥得粗品，用甲醇∶水＝10∶1重結(jié)晶，得白色晶體230mg，收率51％，mp.198-202℃。
IIb-i均按IIa的制法制備，只是分別用對應的取代苯乙酮代替苯乙酮即可。其中2，4-二羥基苯乙酮與螺環(huán)哌嗪季銨鹽鹽酸鹽和甲醛水溶液反應，所得化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和元素分析確證，不是我們希望的目標化合物IId，而是在苯環(huán)上發(fā)生氨甲基化反應，得到的是化合物11。這是由于苯環(huán)上兩個羥基的存在使得苯環(huán)上的氫比甲基上的氫更活潑所致。 表6 化合物II的物理數(shù)據(jù)II Mp.(℃) 收率 溫度 元素分析 Formula組成(Calcd.)％(solvent)(％) (℃) C H NIIa198-202 51 50 49.71 6.58 6.67C17H25BrN2O(MeOH∶H2O) (50.07)(6.92)(6.87) .HCl.H2OIIb174-178 30 70 45.54 6.63 6.38C17H26BrN2O2(MeOH) (45.29)(6.93)(6.22) HCl.2.5H2OIIc166-169 50 70 46.38 6.55 6.27C17H25BrN2O2(MeOH-AcOEt) (46.21)(6.84)(6.34) HCl.2H2OIIe176-180 46 90 48.84 6.55 6.76C18H27BrN2O(MeOH∶H2O) (49.10)(6.64)(6.36) .2HClIIf201-204 42 50 42.50 6.29 6.30C15H23BrN2OS(MeOH∶H2O) (42.60)(6.43)(6.63) .HCl.H2OIIg194-200 18 40 43.73 5.44 6.21C15H23BrN2O2(MeOH∶H2O) (43.27)(6.01)(6.73) .HClIIh155-157 19 70 41.45 5.57 8.62C17H24BrN3O3(MeOH) (41.73)(5.77)(8.59) 2HCl.H2OIIi180-185 39 10041.40 5.55 8.60C17H24BrN3O3(MeOH) (41.73)(5.77)(8.59) .2HCl.H2O*號內(nèi)數(shù)值為理論值表7 化合物II的波譜數(shù)據(jù)IIIR(KBr)cm-11HNMR(δppm，D2O)IIa 3495，2893，2438，2.26(4H，br，e and f)，3.72-3.86(16H，m，a，b，and1671，1221，754， pip)，8.02(2H，d，J＝7.8，Ar)，7.72(1H，dd，J＝7.8，Ar)，7.57666. (2H，dd，J＝7.2，Ar).IIb 3548，3412，2425，2.11(4H，br，e and f)，3.52(4H，m，a)，3.60-3.70(12H，m，b and1691，1252，784. pip)，7.42(1H，d，J＝7.8，Ar)，7.32(1H，s，Ar)，7.28(1H，m，J＝7.8，Ar)，7.06(1H，d，J＝8.1，Ar).IIc 3415，3198，2428，2.25(4H，br，e and f)，3.62(4H，q，a)，3.76(4H，br，d)，3.81-1666，1510，1220，3.84(8H，m，b and c)，7.95(2H，d，J＝8.7，Ar)，801. 6.97(2H，d，J＝9.3，Ar)IIe 3318，2975，2470，2.25(4H，br，e and f)，2.41(3H，s，CH3)，3.67(4H，m，a)，3.77-1659，1208，847. 3.83(12H，m，band pip)，7.91(2H，d，J＝8.1，Ar)，7.39(2H，d，J＝7.5，Ar).IIf 3425，2963，2423，2.25(4H，br，e and f)，3.63(4H，br，a)，3.75(4H，m，d)，1659，1410，1226. 3.81(8H，d，b andc)，7.97(1H，d，J＝3.9，Ar)，7.93(1H，d，J＝4.8，Ar)，7.25(1H，dd，J＝9.0，Ar).IIg 3545，3496，2959，2.10(4H，br，e and f)，3.47-3.62(16H，m，a，b and1640，1448，1004. pip)，7.77(1H，d，Ar)，7.36(1H，d，J＝3.6，Ar)，6.58(1H，dd，J＝5.4，Ar).IIh 3326，3242，2968，2.13(4H，br，e and f)，3.65-3.75(16H，d，a，b and2449，1685，1353，pip)，8.66(1H，s，Ar)，8.37(1H，d，J＝7.8，Ar)，809. 8.24(1H，d，J＝7.8，Ar)，7.66(1H，dd，Ar).IIi 3500，3413，3264，2.12(4H，br，e and f)，3.63-3.72(16H，d，a，b and1690，1528，1216. pip)，8.23(2H，d，J＝8.1，Ar)，8.05(2H，d，J＝8.4，Ar)實施例3 化合物III的合成本實施例設(shè)計合成了下列4個化合物IIIa-d。
合成路線 化合物III的合成路線1-苯甲?；?4-(2-羥基-3-氯-丙基)哌嗪(12)的制備將苯甲?；哙?.5g(0.05mol)，1，3-環(huán)氧氯丙烷6.0g(0.065mol)，無水乙醇50ml，加入反應瓶中，攪拌回流11小時，TLC檢測(GF254，甲醇展開，碘顯色)，反應完全，冷卻，蒸出溶劑，柱層析(乙酸乙酯)，得黃色粘稠狀液體7.9g，收率56％。1HNMR(δppm，D2O)2.48(6H，br，pip and CH2CHOH)，3.41-3.60(4H，m，pip)，3.89(2H，t，CH2Cl)，4.06(1H，m，CHOH)，7.24-7.38(5H，m，Ar)。1，3-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]-2-丙醇(13)的制備方法1 將以上制備的化合物12900mg(3.18mmol)，1-苯甲酰基哌嗪605mg(3.18mmol)，無水乙醇20ml，加入反應瓶中，攪拌回流11小時，TLC檢測(GF254，甲醇展開，碘顯色)，反應完全，冷卻，蒸出溶劑，得黃色粘稠狀液體1.20g，不經(jīng)純化直接用于下一步反應。
方法2將1-苯甲?；哙?.8g(0.02mol)，1，3-二氯-2-丙醇1.3g(0.01mol)，無水碳酸鉀2.8g(0.02mol)，無水乙醇30ml，加入反應瓶中，攪拌回流6小時，TLC檢測(GF254，甲醇展開，碘顯色)，反應完全，冷卻，蒸出溶劑，柱層析(乙酸乙酯∶甲醇＝7∶1)，得黃色粘稠狀液體3.9g，收率89.4％。1HNMR(δppm，D2O)2.37-2.63(6H，m，pip and NCH2)，3.44-4.13(5H，m，pip and CHOH)，7.24-7.37(5H，m，Ar)。1，3-二(1-哌嗪基)-2-丙醇(14)將以上制得的化合物13 5.0g(0.01mol)，10％的鹽酸36ml，加入反應瓶中，攪拌回流3小時，冷卻，過濾，水洗，用飽和的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH7-8，減壓蒸出大部分水，加入乙醇，除去不溶物，濃縮，用乙醇重結(jié)晶，得白色固體2.5g，收率95.8％，mp.212-214℃。IR(cm-1)3402，2933，2810，2476，1589，1454.1HNMR(δppm，D2O)2.37(4H，d，c)，2.68(8H，br，b)，3.11(8H，br，a)，3.91(1H，m，d).IIIa的制備將以上制得化合物14 1.65g(7mmol)，1，4-二溴丁烷3.0g(14mmol)，無水碳酸氫鈉1.76g(21mmol)，無水乙醇40ml，加入反應瓶中，攪拌回流21小時，TLC檢測(GF254，正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝4∶2∶2∶1，碘顯色)，反應完全，冷卻，蒸出溶劑，用異丙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體4.0g，收率80％，mp吸水太快，測不出，IR(KBr)cm-13374，2961，2850，1623，1462，1170；1HNMR(δppm，D2O)(1.99(8H，br，CH2CH2N+)，2.35(4H，m，NCH2CH)，2.73(6H，br，pip)，3.29(8H，t，CH2N+)，3.40(8H，t，N+CH2)；3.85(1H，m，CHOH)；元素分析C19H38Br2N4O.8H2O，實測值％C 46.73，N6.09，H6.25；理論值％C46.21，N6.34，H6.39。16b的制備將122.8g(0.01mol)，鹽酸二甲胺815mg(0.01mol)，無水碳酸氫鈉2.5g(0.03mol)，無水乙醇50ml，加入反應瓶中，攪拌回流6小時，TLC檢測(GF254，甲醇展開，碘顯色)，反應完全，冷卻，過濾，蒸出溶劑，柱層析(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)，得粘稠狀液體2.1g，收率72.4％。IR(KBr)cm-13420，2935，2813，1625，1429，1074；1HNMR(δppm，CD3OD)2.28(6H，s，CH3)，3.77(2H，br，pip)，3.44(2H，br，pip)，3.90(1H，m，CHOH)，7.37-7.48(5H，m，Ar)。
16c-d按16b的方法制備，只是使用哌啶和4-甲基哌啶代替二甲胺。17的制備通法分別將16b-d(0.01mol)，10％的鹽酸36ml，加入反應瓶中，攪拌回流3小時，冷卻，過濾，水洗，用飽和的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH7-8，減壓蒸出大部分水，加入乙醇，除去不溶物，濃縮，重結(jié)晶，得化合物17。17b mp.178-179℃；IR(cm-1)3403，2918，2818，2471，1454，995.1HNMR(δppm，D2O)2.35(2H，m，e)，2.70(6H，s，CH3)，2.62(4H，m，b and c)，2.95-3.10(6H，m，pip)，4.05(1H，m，d).17c mp.226-229℃IR(cm-1)3198，2943，2821，2658，1446，1096..1HNMR(δppm，D2O)1.59-1.71(6H，br，NCH2CH2)，2.36(2H，m，e)，2.63(4H，m，f)，2.84-2.89(2H，m，c)，3.07(6H，m，pip)，3.14-.45(2H，br，a)，4.09(1H，m，a).17d mp.223-225℃；IR(cm-1)3197，2920，2787，2698，2465，1347.1HNMR(δppm，D2O)0.79(3H，d，CH3)，1.24(1H，m，CHCH3)，1.74(2H，m，NCH2CH2)，2.36(2H，m，NCH2CH2)，2.56-2.86(8H，m，c，e，f and g).IIIc的制備將17c 670mg(2.95mmol)，1，4-二溴丁烷637mg(2.95mmol)，無水碳酸氫鈉(496mg，14mmol)，無水乙醇20ml，加入反應瓶中，攪拌回流18小時，TLC檢測(GF254，正丁醇∶醋酸∶吡啶∶水＝4∶2∶2∶1)，碘顯色，反應完全，冷卻，過濾，蒸出溶劑，用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體960mg，收率90％，mp190-192℃，IR(KBr)cm-13343，2940，2723，1416，1080；1HNMR(δppm，D2O)1.64-1.72(6H，br，CH2CH2CH2)，2.01(4H，br，CH2CH2N+)，2.41(2H，m，CHCH2N)，2.73-3.10(8H，m，pip and NCH2CH)，3.32(2H，t，CH2N)，3.43(8H，t，CH2N+)，4.11(1H，m，CHOH)；元素分析C19H32BrN3O.6.5H2O，實測值％C40.04，N8.78，H7.11；理論值％C40.08，N8.76，H6.73。
IIIb和IIId的制備同IIIc，只是分別使用17b、17d代替17c。
IIId收率86％，1HNMR(δppm，D2O)0.76(3H，d，CH3)，1.04(2H，m，CH2CHCH3)，1.10(1H，m，CHCH3)，1.56(2H，m，CH2CHCH3)，2.04(4H，br，CH2CH2N+)，2.42(4H，m，NCH2)，2.80-2.91(6H，m，NCH2CH)，3.48(6H，t，pip)，3.35(6H，t，pip and CH2N+)，3.98(1H，m，CHOH)。實施例4 第IV類化合物的一些合成實例合成路線如下 化合物IV的制備通法1. α，ω-二[1-(4-苯甲?；?哌嗪基]烷烴(18)的制備將苯甲?；哙?9g(0.1mol)，1，3-二溴丙烷(0.05mol)，碳酸氫鈉21g(0.25mol)及無水乙醇60mL加入反應瓶中，攪拌回流，TLC檢測直到反應完全(約6-10h)，冷卻、過濾，無水乙醇洗，蒸去溶劑得淡黃色粘稠狀液體，加入60mL水，搖勻，冷凍靜置，析出白色固體產(chǎn)物，用乙醇-水重結(jié)晶，得純品18b，mp.104-105℃，收率80％。
18c 制法同上，只是使用α，ω-二溴丁烷代替1，3-二溴丙烷，mp.135-136℃，收率32％。
18e 制法同上，只是使用α，ω-二溴己烷代替1，3-二溴丙烷，mp.113-115℃，收率70％。
18h 制法同上，只是使用α，ω-二溴辛烷代替1，3-二溴丙烷，mp.101-103℃，收率95％。
18j 制法同上，只是使用α，ω-二溴癸烷代替1，3-二溴丙烷，mp.64-65℃，收率66％。
2.二(1-哌嗪基)烷烴(19)的制備將18b(5.6mmole)，10％HCl 20mL加入反應瓶中，攪拌回流3h，冷卻，過濾，水洗，水溶液用氫氧化鈉水溶液中和至pH＝10，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得產(chǎn)物19b。收率73％。
19c同上，使用18c代替18b，收率81％。
19e同上，使用18e代替18b。收率86％。
19h同上，使用18h代替18b，收率87％。
19j同上，使用19j代替18b，收率62％。
3.化合物IV的制備將19b(1mmole)，1，4-二溴丁烷432mg(2mmole)，碳酸氫鈉500mg(6mmole)和無水乙醇20mL加入反應瓶中，攪拌回流，TLC檢測，直到反應完全(約6-10h)，冷卻，過濾，乙醇洗，蒸去溶劑，得粘稠物，用異丙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得純品IVb，收率55％。mp.236-238℃；元素分析C19H38Br2N4，實測值％C47.08，N11.46，H8.13；理論值％C47.31，N11.62，H7.94。
IVe 同上，使用19e代替19b，收率58％mp.205-230℃；元素分析C22H44Br2N43H2O，實測值％C45.49，N9.47，H8.32；理論值％C45.68，N9.69，H8.71。
IVh 同上，使用19h代替19b，收率57％ mp.230-240℃；元素分析C24H48Br2N4，實測值％C51.80，N9.94，H9.04；理論值％C52.17，N10.14，H8.76。
IVj 同上，只是使用19j代替19b，收率91％mp.248-250℃；元素分析C26H52Br2N44.5H2O，實測值％C47.32，N8.35，H9.42；理論值％C47.20，N8.47，H9.29。實施例5 第V類化合物的一些合成實例合成路線如下 X＝Br，Cl，I化合物V的制備通法1. α，ω--二酰基哌嗪(21)的制備辛二酰哌嗪(21，n＝6)三口瓶中加入哌嗪3.44g(0.04mol)，水15ml，丙酮15ml，用濃HCl調(diào)至pH＝4.5。平行滴加辛二酰氯的CH2Cl2溶液21.76ml(0.02mol)及10％NaOH，保持反應液PH＝4.5。滴畢，室溫攪拌反應過夜。10％NaOH調(diào)至PH＝10-11，減壓蒸去H2O及有機溶劑。乙醇回流，熱過濾，濾去不溶物。得粗品5.32g，收率85.8％。粗品過硅膠柱，洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇∶氨水＝7∶3∶1，得純品。1H NMR(δppm，CDC13)1.02(t，4H)，1.40(m，4H)，1.84(s，2H)，2.09(t，2H)，2.60(m，8H)，3.19-3.36(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)171.02，45.87，42.04，32.64，28.74，24.67.
按上述方法可制得其它關(guān)于21的化合物丁二酰哌嗪(21，n＝2)制法如上，只是用丁二酰氯代替辛二酰氯，收率85％。1H NMR(δppm，D2O)1.98(s，4H)，2.15-2.20(m，8H)，2.84-2.95(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)170.18，45.62(t)，42.25，27.67。
戊二酰哌嗪(21，n＝3)制法如上，只是用戊二酰氯代替辛二酰氯，收率86％。1H NMR(δppm，D2O)1.19(s，2H)，1.89-1.98(m，4H)，2.79(m，8H)，3.41-3.53(m，8H)。13CNMR(δppm，CDCl3)171.05，46.25(t)，42.49，32.44，29.56。
己二酰哌嗪(21，n＝4)制法如上，只是用己二酰氯代替辛二酰氯，收率83.2％。1H NMR(δppm，D2O)1.22(s，2H)，1.65(s，4H)，2.33(m，4H)，2.78-2.84(m，6H)，3.39-3.57(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)171.24，46.32(t)，42.59，32.97，25.01。2α，ω--二?；莪h(huán)哌嗪季銨鹽(V)的制備辛二酰螺環(huán)哌嗪季銨鹽(V，n＝6)100ml茄形瓶中加入辛二酰哌嗪0.50g(1.61mmol)，1，4-二溴丁烷0.38ml(3.23mmol)，NaHCO30.54g(6.45mmol)，無水乙醇20ml，加熱回流8小時。熱過濾，固體用熱乙醇洗，合并濾液，蒸干。粗產(chǎn)物用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得產(chǎn)品0.83g，收率88％。1H NMR(δppm，D2O)1.21(s，4H)，1.44(t，4H)，2.09(s，8H)，2.34(t，4H)，3.35-3.52(m，16H)，3.77-3.81(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)178.05，65.46，61.37(d)，43.83，39.77，35.04，30.76，27.17，23.78按上述方法可制得其它關(guān)于V的化合物。丁二酰螺環(huán)哌嗪季銨鹽(V，n＝2)收率，87％。1H NMR(δppm，D2O)2.14(s，8H)，2.69(s，4H)，3.41-3.59(m，16H)，3.81-3.90(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)175.98，65.65，61.50，43.70，40.12，30.26，23.98。戊二酰螺環(huán)哌嗪季銨鹽(V，n＝3)收率，85.3％。1H NMR(δppm，D2O)1.70-1.75(m，2H)，2.08(s，8H)，2.37-2.42(t，4H)，3.35-3.52(m，16H)，3.78(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)176.72，65.46，61.37，43.66，39.81，34.34，23.78，22.66。己二酰螺環(huán)哌嗪季銨(V，n＝4)收率，87％。1H NMR(δppm，D2O)1.49(s，4H)，2.10(s，8H)，2.40(s，4H)，3.37-3.54(m，16H)，3.79-3.83(m，8H)。13C NMR(δppm，CDCl3)177.49，65.55，61.52，43.85，39.89，34.87，26.90，23.87。實施例6 第VI類化合物的一些合成實例合成路線如下 化合物VI的制備1、二鹵化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-烷基)哌嗪基]烷烴(22)二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-甲基)哌嗪基]己烷(22，R＝Me，n＝6)的制將α，ω-二[1-(4-苯甲?；?哌嗪基]己烷(0.05mol)，氯仿(5mL)，丙酮(7mL)加入反應瓶中，冷卻攪拌下緩慢加入約30％的甲烷丙酮溶液(6.5mL)，室溫放置3-5天，過濾，丙酮洗，固體真空干燥，異丙醇重結(jié)晶，得純品。收率86％，mp.270-271℃。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-甲基)哌嗪基]癸烷(22，R＝Me，n＝10)的制備制法同上，只是使用α，ω-二[1-(4-苯甲?；?哌嗪基]癸烷代替α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]己烷。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-芐基)哌嗪基]癸烷(22，R＝C6H5CH2-，n＝10)的制備將α，ω-二[1-(4-苯甲酰基)哌嗪基]癸烷(0.03mol)，溴芐(0.10mol)，乙腈(10mL)加入反應瓶中，攪拌回流，TLC檢測反應，直到原料點消失。減壓蒸去溶劑，得粘稠狀粗品，加入20mL乙酸乙酯，室溫攪拌1h，傾去溶劑，再用乙酸乙酯洗2次，減壓蒸干，得泡沫狀產(chǎn)物。收率61％，mp.151-153℃。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10)的制備制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-芐基)哌嗪基]癸烷，只是用4-硝基-溴芐代替溴芐。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10)的制備制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-芐基)哌嗪基]癸烷，只是用4-硝基-氯芐代替溴芐。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10)的制備制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-芐基)哌嗪基]癸烷，只是用4-氟-溴芐代替溴芐。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10)的制備制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-芐基)哌嗪基]癸烷，只是用4-氟-氯芐代替溴芐。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-(3，5-二硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3，5-(NO2)2-C6H5CH2-，n＝10)的制備制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-芐基)哌嗪基]癸烷，只是用3，5-二硝基-氯芐代替溴芐。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3，5-(NO2)2-C6H5CH2-，n＝10)的制備制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-芐基)哌嗪基]癸烷，只是用2-甲氧基-5-硝基-溴芐代替溴芐。
二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-(3-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3-NO2-C6H5CH2-，n＝10)的制備制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-芐基)哌嗪基]癸烷，只是用3-硝基-溴芐代替溴芐。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-(2-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝2-CH3O-C6H5CH2-，n＝10)的制備制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-芐基)哌嗪基]癸烷，只是用2-甲氧基-氯芐代替溴芐。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-(3-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝3-CH3O-C6H5CH2-，n＝10)的制備制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲酰基-1-芐基)哌嗪基]癸烷，只是用3-甲氧基-氯芐代替溴芐。
二氯化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-(2-甲基-苯甲基))哌嗪基]癸烷(22，R＝2-CH3-C6H5CH2-，n＝10)的制備制法同二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-芐基)哌嗪基]癸烷，只是用2-甲基-氯芐代替溴芐。
2、二鹵化-α，ω-二[1-(1-烷基)哌嗪基]烷烴二鹽酸鹽(23)的制備通法將化合物22(0.03mol)和10％HCl(40mL)加入反應瓶中，攪拌回流3h，冷卻，過濾，水洗，減壓蒸去溶劑，加入適量丙酮，攪勻，快速過濾，真空干燥，重結(jié)晶，得純品23。
二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]己烷二鹽酸(23，R＝Me，n＝6)的制備化合物22為二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-甲基)哌嗪基]己烷，異丙醇-水重結(jié)晶，收率98％，mp.205-206℃。
二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝Me，n＝10)的制備化合物22為二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-甲基)哌嗪基]癸烷，異丙醇-水重結(jié)晶，收率88％，mp.139-141.5℃。
二溴化-α，ω-二[1-(1-芐基)哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝Me，n＝10)的制備化合物22為二溴化-α，ω-二[1-(4-苯甲?；?1-芐基)哌嗪基]癸烷，異丙醇-水重結(jié)晶，收率69％，mp.167-170℃。
采用同樣方法，通過改變化合物22，依次制得二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10)二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10)二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10)二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10)二氯化-α，ω-二[1-(1-(3，5-二硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝3，5-(NO2)2-C6H5CH2-，n＝10)二溴化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝2-CH3O-5-NO2-C6H5CH2-，n＝10)二溴化-α，ω-二[1-(1-(3-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝3-NO2-C6H5CH2-，n＝10)二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝2-CH3O-C6H5CH2-，n＝10)二氯化-α，ω-二[1-(1-(3-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝3-CH3O-C6H5CH2-，n＝10)二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲基-苯甲基))哌嗪基]癸烷二鹽酸(23，R＝2-CH3-C6H5CH2-，n＝10)3.二鹵化-α，ω-二[1-(1-烷基)哌嗪基]烷烴(24)的制備通法將上述等摩爾的23和氫氧化鋰溶于適量水中，室溫攪拌30分鐘，減壓蒸去溶劑，得泡沫狀或粘稠狀產(chǎn)物二鹵化-α，ω-二[1-(1-烷基)哌嗪基]烷烴24，不經(jīng)純化直接用于下步反應。
4.化合物VI的制備通法將上述各24(0.003mol)，鹵化物(0.01mol)，無水碳酸鉀(0.012mol)及無水乙醇(20mL)加入反應瓶中，攪拌回流，TLC檢測，直到反應完成(＞20h)，過濾，乙醇洗，蒸去溶劑得粘稠物。將粘稠物溶于異丙醇中，通干燥氯化氫，得白色結(jié)晶，過濾，異丙醇洗，丙酮洗，得粗品，用適當溶劑重結(jié)晶得純品VI。
分別采用不同的化合物24和鹵化物，制備了下列化合物VIa 4，4’-二苯乙基-1，1’-二甲基-1，1’-己烷-二哌嗪季銨鹽二溴化物(R’＝C6H5CH2CH2-，R＝Me，n＝6，X＝Br)其中上述方法中化合物24為二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]己烷，鹵化物為苯乙基氯，異丙醇-甲醇重結(jié)晶，收率51％，mp.＞200℃。
VIb 4，4’-二烯丙基-1，1’-二甲基-1，1’-癸烷-二哌嗪季銨鹽二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝Me，n＝10，X＝Br)其中上述方法中化合物24為二溴化-α，ω-二[1-(1-甲基)哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯，異丙醇-甲醇重結(jié)晶，收率43％，mp.114-116℃。
VIc 4，4’-二烯丙基-1，1’-二芐基-1，1’-癸烷-二哌嗪季銨鹽二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)其中上述方法中化合物24為二溴化-α，ω-二[1-(1-芐基)哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯。
VId 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪季銨鹽二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)其中上述方法中化合物24為二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基)哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯。
VIe 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季銨鹽二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝4-NO2-C6H5CH2-，n＝10，X＝Cl)其中上述方法中化合物24為二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-硝基-苯甲基)哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯。
VIf 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-氟-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季銨鹽二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)
化合物24為二溴化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷，鹵化物為苯乙基氯。
VIg 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(4-氟-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季銨鹽二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝4-F-C6H5CH2-，n＝10，X＝Cl)化合物24為二氯化-α，ω-二[1-(1-(4-氟-苯甲基))哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯。
VIh 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(3，5-二硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季銨鹽二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝3，5-(NO2)2-C6H5CH2-，n＝10，X＝Cl)化合物24為二氯化-α，ω-二[1-(1-(3，5-二硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯。
VIi 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(2-甲氧基5-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季銨鹽二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝2-CH2O-5-NO2-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)化合物24為二溴化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯。
VIj 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(3-硝基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季銨鹽二溴化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝3-NO2-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)化合物24為二溴化-α，ω-二[1-(1-(3-硝基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯。
VIk 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(2-甲氧基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季銨鹽二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝2-CH3O-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)化合物24為二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯。
VIl 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(3-甲氧基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季銨鹽二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝3-CH3O-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)化合物24為二氯化-α，ω-二[1-(1-(3-甲氧基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯。
VIm 4，4’-二烯丙基-1，1’-二(2-甲基-苯甲基)-1，1’-癸烷-二哌嗪基季銨鹽二氯化物(R’＝CH2＝CHCH2-，R＝2-CH3-C6H5CH2-，n＝10，X＝Br)化合物24為二氯化-α，ω-二[1-(1-(2-甲基-苯甲基))哌嗪基]癸烷，鹵化物為烯丙基氯。生物活性試驗采用小鼠扭體法(皮下給藥)，對上述合成的化合物進行了生物活性試驗，結(jié)果表明，該類化合物顯示一定的鎮(zhèn)痛活性，有些化合物的鎮(zhèn)痛活性相當強。如在劑量為20mg/kg時，化合物Ic的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛活性分別為51.4％和41.7％，Ib化合物的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛活性分別為59.3％和27.3％；化合物Hc的鎮(zhèn)痛活性為100％和鎮(zhèn)靜活性為84.9％，IIh的鎮(zhèn)痛活性為59.3％；IIIa的鎮(zhèn)痛活性為91％；VIa的鎮(zhèn)痛活性為88％。在劑量為10mg/kg時，IVb的鎮(zhèn)痛活性為96％。
采用小鼠豎尾試驗(皮下給藥)，進行化合物成癮性試驗，結(jié)果表明該類化合物成癮性較弱或成癮性遠小于嗎啡。
權(quán)利要求
1.通式I-VI的哌嗪季銨鹽化合物及其藥用鹽 其中R1為-(CH2)4-OC6H5、-CH2CH＝CHC6H4-Cl-o、-CH2CH＝CHC6H4-Cl-m、-CH2CH＝CHC6H4-Cl-p、-CH2CH＝CHC6H4-NO2-m、-CH2CH＝CHC6H4-NO2-p、 -CH2CH2(OH)CH2Cl、-CH2CH2OH、-C2H5、-CH2CH＝CH2、-C6H5CH2CH2、-COCH2CH2Br或-COCH2CH2Cl，R2和R3各自獨立表示氫或甲基，R4和R5共同表示-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-或 R6表示各種取代基，X表示Cl，Br或I； 其中R2、R3、R4、R5及X分別如在上面通式I中的定義那樣，Ar表示芳基或取代的芳基； 其中R2、R3、R4、R5及X如在通式I中的定義那樣，A＝-(CH2)x-，其中x為3-6， ，其中y為3-6或 ，p為1-6，R9表示氫或?；?，R7和R8各自獨立表示烷基，或與N共同構(gòu)成環(huán)氨基，如 或 R10和R11連在一起共同表示-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-或 其中R6如以上在通式I中所定義的那樣，表示各種取代基，R12和R13共同表示-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-或 ，其中R6如在通式I中所定義的那樣，表示各種取代基，R14、R15、R16和R17各自表示氫或甲基，X表示Cl，Br或I，a表示2-10； R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17及X如在式IV中定義的那樣，b為0-10； 其中R18和R19可相同或不同，各自獨立表示烷基、各種取代的芐基，R20和R21可相同或不同，各自獨立表示H，R30(CH2)d-，d＝1-4，R30表示芳基或取代的芳基，或R31CH＝CHCH2-，R31表示氫、烷基或各種取代的芳基，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28和R29各自獨立表示甲基或氫，c為2-10。
2.權(quán)利要求1中通式I化合物的制備方法，包括(A)將哌嗪或取代的哌嗪的1-位進行?；Ｗo，生成相應的N-?；哙?；(B)N-?；哙号c鹵代烴反應進行取代；(C)在酸性或堿性條件下脫去?；?，再成螺環(huán)，即制成本發(fā)明的通式I的化合物。
3.通式I化合物的制備方法，包括(A)N-?；〈倪哙号cα，ω-二鹵代烴在堿性條件下回流生成螺環(huán)化合物；(B)脫去?；?，中和；(C)再與鹵代烴進行取代反應，即為本發(fā)明通式I的化合物。
4.權(quán)利要求1中通式II的化合物的制備方法，包括(A)?；〈倪哙涸趬A性條件下回流進行成螺環(huán)反應，然后脫去?；?，成鹽；(B)再與甲醛及各種取代的乙?；纪M行Mannich反應，即得到本發(fā)明通式II的化合物。
5.權(quán)利要求1中通式III的化合物的制備方法，包括(A)N-?；〈倪哙号c1，3-環(huán)氧氯丙烷或α，ω-二鹵代烴或Br(CH2)yCOX或X(CH2)pCHOH(CH2)pX反應(其中X為鹵素(Cl、Br、I)，y和p如在權(quán)利要求1的通式III中所定義的那樣)；(B)產(chǎn)物然后再與二烷基胺或環(huán)胺反應，生成相應的胺；(C)然后脫去?；?，進行螺環(huán)化反應，再任選成酯即得到本發(fā)明的通式III的化合物。
6.權(quán)利要求1中通式IV的化合物的制備方法，包括N-酰基取代的哌嗪與α，ω-二鹵代烴反應形成雙哌嗪，然后在堿性條件下回流進行成螺環(huán)反應，即得本發(fā)明的通式IV的化合物。
7.權(quán)利要求1中通式V的化合物的制備方法，包括哌嗪或取代的哌嗪與α，ω-二酰鹵或α，ω-二羧酸反應，生成雙?；p哌嗪類化合物，再進行螺環(huán)化反應，即得本發(fā)明通式V的化合物。
8.權(quán)利要求1中通式VI的化合物的制備方法，包括N-?；〈倪哙号cα，ω-二鹵代烴反應形成雙哌嗪，在丙酮或乙腈的存在下與鹵化物反應，形成雙酰基雙哌嗪季銨鹽，于酸的作用下脫去酰基，中和，然后在酸或碳酸鹽/醇的存在下進行N-取代反應，即制得本發(fā)明通式VI的化合物。
9.權(quán)利要求1中通式I-VI的化合物作為鎮(zhèn)痛藥物活性成分的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型哌嗪季銨鹽類化合物,該類化合物具有顯著的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用,同時未發(fā)現(xiàn)有成癮性。
文檔編號A61K31/495GK1344717SQ0114211
公開日2002年4月17日 申請日期2001年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月12日
發(fā)明者李潤濤, 程鐵明, 李長齡, 高峰麗, 王欣, 張紅梅 申請人:北京大學