專利名稱：一種含有曲馬多的注射液及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有曲馬多的藥物組合物及其應(yīng)用，更具體地說，本發(fā)明涉及一種含有曲馬多和抗組胺藥的注射液以及該注射液的應(yīng)用。
曲馬多((±)-E-2-〔(二甲氨基)甲基〕-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇，tramadol，C16H25NO2)是一種非依賴性的非限制性鎮(zhèn)痛藥，在臨床上廣泛使用，其作用特點(diǎn)是非限制性鎮(zhèn)痛藥，經(jīng)過20多年的臨床使用證明其極少產(chǎn)生依賴性；不會抑制呼吸和心血管功能，也沒有嘔吐和便秘等副作用；與鹽酸嗎啡之間無交叉耐受性；對緩解各種急、慢性中度疼痛效果比較滿意；特別適用于老年患者鎮(zhèn)痛。因此，曲馬多被世界衛(wèi)生組織定為三級止痛治療階梯的第二階梯用藥。
但是，鹽酸曲馬多在常規(guī)劑量下對重度疼痛的鎮(zhèn)痛效果較差，如果增加劑量雖然可以增加鎮(zhèn)痛效果，但由于劑量增加，會出現(xiàn)較嚴(yán)重的毒副作用，從而嚴(yán)重影響了鹽酸曲馬多在臨床上的使用。
因此，臨床上極需一種即有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，又沒有依賴性的非限制性鎮(zhèn)痛藥，以滿足廣大疼痛患者的臨床需要，解除患者的疼痛之苦。
本發(fā)明的目的在于提供一種有較強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，毒副作用小，且沒有依賴性的非限制性鎮(zhèn)痛注射液或使用前溶解于注射用溶劑中的粉末狀組合物。
另外，本發(fā)明的目的還在于提供該注射液在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用，以及該使用前溶解于注射用溶劑中的粉末狀組合物在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明者經(jīng)過多年悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將曲馬多和異丙嗪按照一定比例制成注射液，能夠產(chǎn)生明顯的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供一種注射液，其中含有曲馬多或其可藥用鹽、異丙嗪或其可藥用鹽以及溶劑。
本發(fā)明還提供一種使用前溶解于注射用溶劑中的粉末狀組合物，其中主要含有曲馬多或其可藥用鹽、異丙嗪或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明，曲馬多與異丙嗪合并用藥能夠顯著增強(qiáng)曲馬多的鎮(zhèn)痛效果，同時降低其毒副作用，而且注射液的性質(zhì)穩(wěn)定。本發(fā)明注射液或使用前溶解于注射用溶劑中的粉末狀組合物的鎮(zhèn)痛效果是普通鹽酸曲馬多注射液效果的1.5倍，因而可用于制備治療手術(shù)痛、外傷痛、婦科痛、癌痛等各種臨床疾病引起的各種疼痛的藥物。
曲馬多或其可藥用鹽與異丙嗪或其可藥用鹽的重量比優(yōu)選1∶6～20∶1，也就是說，優(yōu)選每1ml該注射液中含有曲馬多或其可藥用鹽10～200mg，異丙嗪或其可藥用鹽10～60mg。另外，該注射液的pH為3.0～8.0。
在本發(fā)明的注射液中，也可以含有抗氧化劑。作為抗氧化劑，可以使用1種或1種以上選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等的抗氧化劑，在上述注射液中，抗氧化劑的含量并沒有特別限定，只要能夠達(dá)到抗氧化的作用即可，優(yōu)選0.01～2.0重量％，主要起到抗氧化的作用。
在本發(fā)明的注射液中，作為溶劑，可以使用注射用水和/或注射用有機(jī)溶劑。作為注射用有機(jī)溶劑，可以使用1種或1種以上選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的有機(jī)溶劑。所述溶劑為注射用水與注射用有機(jī)溶劑的混合溶劑時，注射用有機(jī)溶劑在混合溶劑中的濃度為1～40％(g/ml)。
本發(fā)明的注射液可以采用常規(guī)方法進(jìn)行制備。例如，通過將鹽酸曲馬多、鹽酸異丙嗪和抗氧化劑溶解在注射用水和/或注射用有機(jī)溶劑中制成溶液，經(jīng)過滅菌，最后封裝在1.0～5.0ml的安瓿中得到。
此外，也可以采用常規(guī)方法和常用添加劑，按照本發(fā)明的配方制成使用前溶解于注射用溶劑中的粉末狀組合物，例如粉針劑或凍干粉針劑等。
其中，曲馬多或其可藥用鹽與異丙嗪或其可藥用鹽的重量比優(yōu)選1∶6～20∶1。
在該粉末狀組合物中，也可以含有抗氧化劑。作為抗氧化劑，可以使用1種或1種以上選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等的抗氧化劑，在上述注射液中，抗氧化劑的含量并沒有特別限定，只要能夠達(dá)到抗氧化的作用即可，優(yōu)選0.01～2.0重量％，主要起到抗氧化的作用。
其制備方法可以采用常規(guī)方法，例如，粉針制劑可以采用下述方法制備按照本發(fā)明的比例，將原料藥在無菌條件下進(jìn)行重結(jié)晶制成無菌粉末，再在無菌車間內(nèi)，用無菌分裝機(jī)將藥物粉末分裝于滅菌小瓶中，橡膠塞封口后經(jīng)過滅菌、包裝即得。凍干粉針劑可以采用下述方法制備將藥物和各種添加劑溶于注射用水中，進(jìn)行無菌濾過，在無菌條件下將濾過藥液分裝于安瓿中，在冷凍干燥機(jī)上進(jìn)行減壓冷凍干燥，待完全干燥后將安瓿封口即得。在凍干粉針劑中，常需加入支持劑，使凍干燥制品能形成飽滿的園柱狀。常用的支持劑有甘露醇、右旋糖酐、明膠、乳糖等。
在本發(fā)明中，作為可藥用鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、雙萘水楊酸鹽、琥珀酸鹽等有機(jī)酸鹽以及甲磺酸鹽、苯磺酸鹽等磺酸鹽，優(yōu)選無機(jī)酸鹽，其中，曲馬多的可藥用鹽特別優(yōu)選鹽酸鹽，異丙嗪的可藥用鹽特別優(yōu)選鹽酸鹽。
另外，必要時，本發(fā)明的注射液或使用前溶解于注射用溶劑中的粉末狀組合物中還可以含有一種或一種以上其它的添加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑(如氫氧化鈉或鹽酸)、穩(wěn)定劑(如枸櫞酸)等，其中枸櫞酸的用量為常規(guī)用量，優(yōu)選5％左右。
下面通過實(shí)施例和試驗(yàn)例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不只限于這些。實(shí)施例1 注射劑鹽酸曲馬多 7.5g鹽酸異丙嗪 2.0g亞硫酸鈉 10mg注射用水 至100ml按照上述處方的量，將鹽酸曲馬多、鹽酸異丙嗪和亞硫酸鈉分別溶解于80ml的注射用水中，攪拌溶解，過濾，將注射用水加至全量，封裝于2ml的安瓿中，滅菌，包裝即得。實(shí)施例2 注射劑鹽酸曲馬多 2.5g鹽酸異丙嗪 2.5g亞硫酸氫鈉 12.5mg注射用水至100ml采用與實(shí)施例1相同的方法制備得到。實(shí)施例3 注射劑鹽酸曲馬多 2.25g鹽酸異丙嗪 1.5g焦亞硫酸鈉 12mg注射用水至100ml采用與實(shí)施例1相同的方法制備得到。實(shí)施例4 注射劑鹽酸曲馬多2.5g鹽酸異丙嗪5.0g亞硫酸鈉 20mg枸櫞酸5mg注射用水 至100ml采用與實(shí)施例1相同的方法制備得到。實(shí)施例5 注射劑鹽酸曲馬多2.0g鹽酸異丙嗪5.0g亞硫酸鈉 20mg注射用水 至100ml采用與實(shí)施例1相同的方法制備得到。實(shí)施例6 注射劑鹽酸曲馬多 0.8g鹽酸異丙嗪 2.0g亞硫酸氫鈉 8mg亞硫酸鈉 4mg注射用水 至100ml采用與實(shí)施例1相同的方法制備得到。實(shí)施例7 注射劑鹽酸曲馬多 0.8g鹽酸異丙嗪 2.0g亞硫酸鈉 4mg乙醇 30ml注射用水 至100ml
量取20ml乙醇，用注射用水配成約30％的溶液，按照上述處方的量，將鹽酸曲馬多、鹽酸異丙嗪和亞硫酸鈉分別溶解于其中，攪拌溶解，再加入10ml乙醇，攪拌，過濾，將注射用水加至全量，封裝于2ml的安瓿中，滅菌，包裝即得。實(shí)施例8 注射劑鹽酸曲馬多0.8g鹽酸異丙嗪2.5g亞硫酸鈉 5mg乙醇 20ml丙二醇10ml注射用水 至100ml采用與實(shí)施例7相同的方法制備得到。實(shí)施例9 粉針劑鹽酸曲馬多6.0g鹽酸異丙嗪4.0g亞硫氫酸鈉0.6g制成 100瓶在無菌操車間內(nèi)，將無菌鹽酸曲馬多、鹽酸異丙嗪和亞硫氫酸鈉粉末置混合機(jī)中混合均勻，置粉針分裝機(jī)上，分裝于滅菌的分裝瓶中，用橡膠塞封口，滅菌、包裝即得。實(shí)施例10 凍干粉針劑鹽酸曲馬多2.0g鹽酸異丙嗪3.0g甘露醇1.0g亞硫酸鈉 6mg注射用水 加至100ml將處方量的鹽酸曲馬多，鹽酸異丙嗪、亞硫酸鈉和甘露醇溶解于80ml注射用水中，攪拌溶解，用0.2μm微孔濾膜濾過，注射用水加至全量，分裝于2ml安瓿中，置冷凍干燥機(jī)干燥箱中冷凍至-45℃，啟動真空泵，真空度達(dá)13.33Pa以下時，關(guān)閉真空泵，打開加熱系統(tǒng)緩緩加熱，使水分升華、干燥。干燥后將安瓿封口、包裝即得。試驗(yàn)例用熱板法(參照《藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)法》，劉淑云)作為試驗(yàn)方法，以小鼠肌肉注射給藥后與給藥前的痛閾增加百分率為指標(biāo)，采用改變兩種藥物比例的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，使鹽酸曲馬多(TR)與鹽異丙嗪(PR)以不同比例肌肉注射給藥，測定鎮(zhèn)痛效果，評價藥效。
即，取昆明種小白鼠，雄性，選擇20±2g小白鼠，隨機(jī)分成6組，每組10只，將熱板溫度調(diào)至55±0.1℃，給藥前測定小白鼠的基礎(chǔ)痛閾值(將小白鼠放在鐵板上至小白鼠開始舔腳的時間)。然后，由小腿部肌肉注射藥物，給藥后30分鐘再次測定痛閾，計(jì)算痛閾增加的百分率(％)。TR/PR 2.52.01.51.00.6 0.2藥效增加(％)55 77 95 83 42 35藥效試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的注射液通過肌肉注射給藥，藥效存在很強(qiáng)的協(xié)同作用。可見鹽酸曲馬多和鹽酸異丙嗪以不同的比例合并用藥，其痛閾增加百分率非常顯著。但兩藥合并用藥的比例不同，其痛閾增加百分率也不同。鹽酸曲馬多/鹽酸異丙嗪為2.0、1.5、1.0時，其藥效增加最大。
另外，通過對本發(fā)明的注射液進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)，結(jié)果LD50為271.9mg/kg，而鹽酸曲馬多注射液的LD50為218.3mg/kg，鹽酸異丙嗪注射液的LD50為171.5mg/kg?？梢钥闯霰景l(fā)明注射液的LD50為271.9mg/kg遠(yuǎn)大于鹽酸曲馬多注射液的LD50218.3mg/kg、鹽酸異丙嗪注射液的LD50171.5mg/kg，從而說明合并用藥后藥效有協(xié)同作用而毒性不增加。
權(quán)利要求
1.一種注射液，其中含有曲馬多或其可藥用鹽、異丙嗪或其可藥用鹽以及注射用溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于，曲馬多或其可藥用鹽與異丙嗪或其可藥用鹽的重量比為1∶6～20∶1。
3.如權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于，該注射液的pH為3.0～8.0。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的注射液，其特征在于，所述曲馬多的可藥用鹽為鹽酸鹽。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的注射液，其特征在于，所述異丙嗪的可藥用鹽為鹽酸鹽。
6.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的注射液，其特征在于，還含有抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑，其中，所述抗氧化劑優(yōu)選1種或1種以上選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉的抗氧化劑，所述穩(wěn)定劑優(yōu)選枸櫞酸。
7.如權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射用溶劑為注射用水和/或注射用有機(jī)溶劑，其中，所述注射用有機(jī)溶劑優(yōu)選1種或1種以上選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的有機(jī)溶劑。
8.如權(quán)利要求7所述的注射液，其特征在于，所述注射用溶劑為注射用水與注射用有機(jī)溶劑的混合溶劑，其中，注射用有機(jī)溶劑的濃度為1～40％(g/ml)。
9.一種使用前溶解于注射用溶劑中的粉末狀組合物，其特征在于，含有曲馬多或其可藥用鹽和異丙嗪或其可藥用鹽，優(yōu)選曲馬多或其可藥用鹽和異丙嗪或其可藥用鹽的重量比為1∶6～20∶1。
10.權(quán)利要求1～9中任意一項(xiàng)所述的注射液或使用前溶解于注射用溶劑中的粉末狀組合物在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射液，其中含有曲馬多或其可藥用鹽、異丙嗪或其可藥用鹽以及溶劑，通過曲馬多與異丙嗪合并用藥能夠顯著增強(qiáng)曲馬多的鎮(zhèn)痛效果，同時降低其毒副作用，而且注射液的性質(zhì)穩(wěn)定，可用于制備治療各種臨床疾病引起的各種疼痛的藥物。
文檔編號A61K31/54GK1428146SQ0113169
公開日2003年7月9日 申請日期2001年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月27日
發(fā)明者畢殿洲 申請人:沈陽藥科大學(xué)