專(zhuān)利名稱(chēng)：來(lái)氟米特在制備治療狼瘡性腎炎及腎病綜合癥的藥物中的應(yīng)用的制作方法
所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及來(lái)氟米特的應(yīng)用，尤其涉及來(lái)氟米特在制備治療狼瘡性腎炎及腎病綜合癥的藥物中的應(yīng)用。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因未明，與遺傳、感染、性激素、藥物、物理、化學(xué)及心理因素都有一定的關(guān)系。狼瘡性腎炎的確切發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。在內(nèi)在的和外來(lái)的尚不明了的因素的作用下，機(jī)體喪失了正常的免疫耐受性，以至淋巴細(xì)胞不能正確的識(shí)別自身組織，而出現(xiàn)的自身免疫反應(yīng)。在該病中，T細(xì)胞功能紊亂，TH細(xì)胞功能過(guò)強(qiáng)，除對(duì)自身B細(xì)胞提供特異性輔助外，對(duì)其遞呈的外來(lái)抗原亦能發(fā)生增強(qiáng)性反應(yīng)。TH細(xì)胞功能過(guò)強(qiáng)，造成B細(xì)胞過(guò)度增殖，產(chǎn)生大量的自身抗體而發(fā)病。在活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者周?chē)锌蓽y(cè)到抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等。這些抗體在循環(huán)中與相應(yīng)抗原結(jié)合成免疫復(fù)合物，沉積于腎小球，是狼瘡性腎炎的主要發(fā)病機(jī)制。DNA于腎小球基底膜結(jié)合，并與循環(huán)中抗DNA抗體原位形成免疫復(fù)合物亦可能參與狼瘡性腎炎的發(fā)生。免疫復(fù)合物沉積于腎小球，固定并活化補(bǔ)體，所釋放的趨化因子吸引中性粒細(xì)胞，當(dāng)后者脫顆粒時(shí)釋放炎癥介質(zhì)而導(dǎo)致腎小球腎炎。此外，TNFα、β可引起腎小球系膜細(xì)胞DNA合成增加，促進(jìn)系膜細(xì)胞炎癥。IL-1能刺激B細(xì)胞的增殖和分化，介導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，促進(jìn)炎癥蛋白及炎癥介質(zhì)的釋放。IL-2也對(duì)病變發(fā)展起一定作用。
在狼瘡性腎炎的治療方面，首先考慮應(yīng)用激素。激素具有強(qiáng)大的免疫抑制作用，可以明顯改善疾病的預(yù)后。在給予激素的同時(shí)，可加服一些免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、驍悉等。與激素合用有協(xié)同作用，可減少激素的用量。但眾所周知，激素的副作用極大，可引起高血糖、高血壓及消化道出血、肥胖等。環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑也有較大副作用，如骨髓抑制、繼發(fā)感染、肝臟損害等。故人們一直致力于尋找一種新的更好的治療藥物。
本發(fā)明使用來(lái)氟米特作為制備治療狼瘡性腎炎及腎病綜合癥的藥物。
來(lái)氟米特是異噁唑類(lèi)化合物，化學(xué)名α，α，α，-三氟-5-甲基-異噁唑-N-?；?對(duì)甲苯胺，分子式為C12H9F3N2O2，分子量為270.2，其結(jié)構(gòu)式如下 來(lái)氟米特的活性代謝物A771726的結(jié)構(gòu)式如下 來(lái)氟米特是國(guó)家I類(lèi)新藥，其商品名為愛(ài)若華，是一種新型低毒的免疫調(diào)節(jié)劑，可以抑制體液免疫、細(xì)胞免疫和非特異性免疫。來(lái)氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726，通過(guò)A771726在體內(nèi)發(fā)揮所有藥理作用。其作用機(jī)理如下1、A771726通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶，阻斷二氫乳清酸轉(zhuǎn)化為乳清酸，從而阻斷嘧啶的從頭合成，防止嘧啶的過(guò)度生成，影響DNA和RNA的合成，阻斷細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，使活化的細(xì)胞處于休眠狀態(tài)。依賴(lài)從頭合成途徑的細(xì)胞，如活化的淋巴細(xì)胞是來(lái)氟米特作用的主靶細(xì)胞。
2、來(lái)氟米特可以抑制酪酸激酶的活性和細(xì)胞粘附。
3、抑制B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，減少抗體的產(chǎn)生和分泌。
在狼瘡性腎炎中，TH細(xì)胞功能過(guò)強(qiáng)，來(lái)氟米特通過(guò)抑制嘧啶的從頭合成途徑，從而使激活的淋巴細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，從而使功能過(guò)強(qiáng)的TH細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，阻止了其對(duì)B細(xì)胞的影響。
在狼瘡性腎炎中，B細(xì)胞過(guò)度增殖，產(chǎn)生大量的自身抗體而發(fā)病。來(lái)氟米特通過(guò)抑制嘧啶的從頭合成途徑，從而阻止了B細(xì)胞的增殖，并阻止了B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而抑制了抗體的產(chǎn)生。另外，來(lái)氟米特還可直接抑制抗體的分泌，對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG和IgM的抑制分別為61％和96％，從而減少了循環(huán)免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，減輕了循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球的沉積和原位免疫復(fù)合物的形成，減輕了炎癥反應(yīng)。
另外，免疫復(fù)合物沉積于腎小球，固定并活化補(bǔ)體，所釋放的趨化因子吸引中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球腎炎。來(lái)氟米特能抑制中性粒細(xì)胞趨化，從而減輕了腎小球腎炎。
在狼瘡性腎炎中，TNFα、β可引起腎小球系膜細(xì)胞的DNA合成增加，促進(jìn)系膜細(xì)胞炎癥。IL-1能介導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。IL-2表達(dá)增加，對(duì)疾病發(fā)展也起一定作用。來(lái)氟米特可抑制TNFα、IL-1β的表達(dá)，并對(duì)IL-2的信息傳導(dǎo)有抑制作用，故可減緩組織結(jié)構(gòu)的炎癥反應(yīng)。從上述幾方面可以推斷，來(lái)氟米特對(duì)狼瘡性腎炎及腎病綜合癥有較好治療作用。來(lái)氟米特的代謝來(lái)氟米特口服吸收后于腸壁和肝臟內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物—A771726，它在體內(nèi)發(fā)揮所有主要的藥理作用，來(lái)氟米特在血漿中的濃度非常低，在最初來(lái)氟米特藥代動(dòng)力學(xué)研究中，主要檢測(cè)活性代謝物A771726的血漿濃度。A771726的達(dá)峰時(shí)間在0.558±0.506天，半衰期8.79±0.77天。多劑量給藥(20mg，qd)連續(xù)30天，其A771726血藥濃度接近穩(wěn)態(tài)。在臨床應(yīng)用中使用三天(50mg/天)負(fù)荷劑量可以快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。來(lái)氟米特口服的生物利用度80％，高脂飲食對(duì)A771726血濃度不會(huì)產(chǎn)生大的影響。A771726于肝、腎和皮膚組織內(nèi)分布濃度較高，腦組織中含量低。游離A771726濃度較低，并且廣泛和血漿蛋白結(jié)合(99.3％)，結(jié)合蛋白量在治療濃度時(shí)呈線性關(guān)系。來(lái)氟米特吸收后被代謝為主要產(chǎn)物A771726及許多微量代謝物，這些微量代謝物中只有三氟甲基苯胺(TFMA)能被檢測(cè)，在血漿中很少測(cè)到母體化合物。體內(nèi)和體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝臟和胃腸壁具有代謝作用。肝細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞的微粒體已經(jīng)是被藥物代謝的部位。A771726在體內(nèi)進(jìn)一步代謝，從腎臟排泄以及直接從膽汁排泄。43％從尿中排泄，48％從糞便中排泄，樣品分析顯示最初在尿中的代謝物是葡萄糖苷酸和A771726的苯胺羰酸衍生物，糞便的主要代謝物是A771726。在兩個(gè)代謝途徑中，最初96小時(shí)主要是從腎臟排泄，以后糞便排泄占主導(dǎo)地位。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，靜脈給藥(A771726)研究中，清除率大約31ml/h?；钚蕴炕蛳懓房纱龠M(jìn)藥物代謝，使體內(nèi)A771726的半衰期從大于1周減少至大約1天，腸肝循環(huán)是導(dǎo)致A771726半衰期較長(zhǎng)的主要因素。血液透析和腹膜透析研究表明A771726是不可透析的。來(lái)氟米特的毒理作用來(lái)氟米特小鼠單次灌胃或腹腔注射給藥，觀察14天測(cè)得LD50分別為258.9mg/kg及166.9mg/kg。SD大鼠6個(gè)月口服來(lái)氟米特(1.8、3.5、6.6mg/kg)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)顯示高劑量組有厭食、體重減輕現(xiàn)象，雌性大鼠ALP及AST有增高現(xiàn)象，高劑量組中7只(23％)于給藥期死于感染。低、中劑量組無(wú)動(dòng)物死亡。應(yīng)用移植模型，口服高劑量來(lái)氟米特20mg/kg及30mg/kg治療大鼠112天，顯示其靶器官為再生活躍的器官骨髓、脾臟、小腸粘膜，以及免疫器官如胸腺及脾臟，與國(guó)外資料吻合。Lewis大鼠出現(xiàn)肝功能損害及骨髓抑制。Bagle狗6個(gè)月口服來(lái)氟米特(2、10、16、20mg/kg)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)顯示，僅高劑量組使紅系細(xì)胞總數(shù)略下降及血球壓積降低。來(lái)氟為特的微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，及嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)結(jié)果均無(wú)致突變作用。來(lái)氟米特于中、高劑量10、20mg/kg有致畸作用。
綜上所述，來(lái)氟米特對(duì)狼瘡性腎炎及腎病綜合癥有較好治療作用，且毒副作用小，臨床病例的使用，進(jìn)一步證實(shí)了該藥具有顯著療效。因此，來(lái)氟米特用于狼瘡性腎炎及腎病綜合癥有較好的應(yīng)用前景。臨床報(bào)告經(jīng)來(lái)氟米特(愛(ài)若華)治療的15例SLE患者均符合1982年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡為15-51歲(平均37±13)。其中女13名，男2名。病程為2個(gè)月至7年。均經(jīng)腎組織病理活檢證實(shí)有狼瘡腎炎，其中II型3例，IV型8例，V型3例，VI型1例?；颊吒艣r如表1。
治療方案根據(jù)病情輕重和體重的差異給予來(lái)氟米特60mg/日3-7日，然后減量至40mg/日7日左右或直接減量至維持量20mg/日。對(duì)于已確診多年曾用過(guò)免疫抑制劑的患者，激素量不變，加用來(lái)氟米特月余以后激素逐漸減量，未用其他免疫抑制劑。對(duì)于剛剛確診的患者，在常規(guī)應(yīng)用激素治療同時(shí)服用來(lái)氟米特，月余激素減量，未用其他免疫抑制劑。
評(píng)價(jià)指標(biāo)監(jiān)測(cè)血常規(guī)，尿常規(guī)，24h尿蛋白定量，免疫指標(biāo)，血生化系列(肝功、腎功、血糖、血脂、血漿蛋白、離子、肌酶)。服藥后每周測(cè)一次血、尿常規(guī)和24h尿蛋白定量，每月測(cè)一次生化系列與免疫指標(biāo)。
結(jié)果近8個(gè)月來(lái)用來(lái)氟米特治療15例狼瘡性腎炎患者。其中1例因自身原因治療第3天自動(dòng)退出治療。另外1例因服藥兩周后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉不能耐受藥物而退出治療。(劑量為60mg/日共7日——40mg/日共7日)。該患者(女，狼瘡腎炎V型)已確診SLE3年，發(fā)病時(shí)浮腫、關(guān)節(jié)痛、外周血白細(xì)胞低于4.0×109/1、顏面紅斑、心悸、呼吸困難、尿蛋白(2+)-(3+)，給予甲強(qiáng)和CTX治療，CTX應(yīng)用約2年，共用12g，尿蛋白曾轉(zhuǎn)陰，但近1年半患者尿蛋白始終(1+)-(2+)?；颊卟±砘顧z為膜性腎病(狼瘡腎炎V型)。患者在用來(lái)氟米特之前口服強(qiáng)的松30mg/日，24小時(shí)尿蛋白測(cè)定總蛋白3.8g/l(2750ml)，服用來(lái)氟米特一周后尿總蛋白為1g/l(2300ml)，第2周尿總蛋白為0.6g/l。現(xiàn)患者一般狀態(tài)良好，無(wú)浮腫及發(fā)熱、乏力。服用強(qiáng)的松20mg/日。余13例患者的治療情況如下治療后治療后 治療后治療后指標(biāo)治療前2周 4周 6周 2個(gè)月24h尿蛋白定量 4.05±3.65 3±1.983.02±1.661.54±0.63*1.24±0.63ANA 1∶93.32(11/15) 1∶22.97(1/4)1∶20抗dsDNA抗體 (29±16)％ (13.6±2.2)％(12±2)％C3 0.56±0.17(9/15)0.59±0.05(1/4) 0.83±0.43C4 0.207±0.0290.24±0.09 0.26±0.07T-Ch6.34±2.32 10.18±3.74 9.08±1.796.97±1.06 5.76±0.73TG 3.475±2.32 4±2.57 3.65±3.064.28±4.28 1.44±0.56ALB 32.15±9.19 29.14±9.92 34.14±6.28 38.30±3.4836.40±4.73BUN 9.07±3.48 8.53±3.78 6.12±1.806.06±1.68 5.33±1.81Cr 108.6±78.7585.3±30.2 81.3±4.6953.93±13.48 64.03±14.8*p＜0.05即24h尿蛋白測(cè)定在6周和2個(gè)月時(shí)與用藥前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！? 其余指標(biāo)在2個(gè)月以前與用藥前相比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在6周至2個(gè)月時(shí)BUN、Cr、ALB基本恢復(fù)正常。
由上可見(jiàn)在6周至2個(gè)月時(shí)24h尿蛋白定量明顯減少，血漿蛋白逐漸恢復(fù)正常，全身浮腫消失，腎功好轉(zhuǎn)直至恢復(fù)正常，高血脂水平逐漸降低。免疫指標(biāo)ANA和抗ds-DNA抗體滴度降低，C3、C4水平恢復(fù)正常。
在15例中有4例出現(xiàn)副作用，主要為胃腸道癥狀、惡心、嘔吐、厭食，多為原有“胃炎”，用藥后消化道癥狀明顯加重。只1例因惡心、嘔吐、腹瀉而停用來(lái)氟米特治療，余3例服用嗎叮啉對(duì)癥處置后癥狀均緩解，不影響治療。
權(quán)利要求
1.來(lái)氟米特在制備治療狼瘡性腎炎及腎病綜合癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
來(lái)氟米特在制備治療狼瘡性腎炎及腎病綜合癥的藥物中的應(yīng)用,來(lái)氟米特通過(guò)抑制抗體的產(chǎn)生和抑制抗體的分泌,從而減輕了循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球的沉積和原位免疫復(fù)合物的形成,減輕了炎癥反應(yīng),另外來(lái)氟米特能抑制中性粒細(xì)胞趨化,從而減輕了腎小球腎炎,同時(shí)還可抑制TNFα、IL—1β的表達(dá),并對(duì)IL—2的信息傳導(dǎo)有抑制作用,故可減緩組織結(jié)構(gòu)的炎癥反應(yīng),臨床也顯示該藥對(duì)狼瘡性腎炎及腎病綜合癥具有顯著療效且副作用小。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1342458SQ01126610
公開(kāi)日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2001年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月31日
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