專利名稱：兒茶酚肟類化合物及其在化妝品和皮膚用制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化妝品和皮膚用制劑，其部分地含有新的兒茶酚肟類化合物。本發(fā)明還涉及這些部分地新的兒茶酚肟類化合物在化妝品和/或皮膚用制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明另外涉及這些制劑在保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞和組織免受自由基和反應(yīng)性氧化合物的加速老化的有害作用中的應(yīng)用。
人們找尋用于化妝品和/或皮膚用制劑的活性成分，它們?cè)诓溉閯?dòng)物的生理系統(tǒng)中，特別是在皮膚中或皮膚上，在指甲或毛發(fā)中，促進(jìn)抵抗自由基或反應(yīng)性氧化合物的自然防御機(jī)制，或在化妝品、藥物或食品中作為保護(hù)物質(zhì)防止其氧化敏感組分的自氧化作用。
抗氧劑是指那些，在小于可氧化底物的濃度下，有效延遲氧化作用或完全防止氧化作用的物質(zhì)。許多抗氧劑同時(shí)充當(dāng)自由基清除劑和/或作為重金屬絡(luò)合劑。
WO 95/01157提出了含有0.1-2％的2-羥基苯基肟作為螯合活性成分的防光損傷制劑。在該申請(qǐng)中強(qiáng)調(diào)了對(duì)于所述的效果羥基必須位于肟基的鄰位。然而，該申請(qǐng)中給出的實(shí)施例不具有抗氧化作用或只有可忽略的抗氧化作用，特別是在其中金屬離子不起助氧化作用的氧化系統(tǒng)中。
我們發(fā)現(xiàn)含有下式的兒茶酚肟，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物的化妝品和/或皮膚用制劑， 其中R1是氫、低級(jí)烷基或基團(tuán)-O-R4，其中R4是氫或低級(jí)烷基，和R2是氫、具有1-22個(gè)碳原子的烷基或具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是氫、被任選取代的具有1-22個(gè)碳原子的烷基、被任選取代的具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基、被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基或被任選取代的具有2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫或氮的原子的雜環(huán)基或雜環(huán)烷基。
按照本發(fā)明的化妝品和/或皮膚用制劑在生理系統(tǒng)中，如皮膚、毛發(fā)或指甲中，促進(jìn)抵抗自由基和反應(yīng)性氧化合物的自然防御機(jī)理并且防止化妝品、藥物或食品中的氧化敏感性組分自氧化或光氧化。
令人驚奇地，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的兒茶酚肟類化合物是非常良好的自由基清除劑并且是特別強(qiáng)的抗氧劑。它們適合作為脂質(zhì)的抗氧劑。具體地，本發(fā)明的兒茶酚肟能夠抑制自由基和/或由UV光引發(fā)的氧化過程在人體皮膚之上和/或之中的有害作用，并促進(jìn)自然抗氧化過程。
本發(fā)明的兒茶酚肟類化合物中的低級(jí)烷基一般是優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的短鏈飽和的直鏈、環(huán)狀或支鏈烴基。具體地，可以提及甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基或甲基環(huán)丙基的多種異構(gòu)體。特別優(yōu)選甲基和乙基。
具有1-22個(gè)碳原子的烷基一般是飽和的直鏈、環(huán)狀或支鏈烴基。優(yōu)選該基團(tuán)含有1-10個(gè)碳原子。具體地，可以提及甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基；戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基的各個(gè)不同的直鏈或支鏈異構(gòu)體；環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基；甲基環(huán)戊基的不同異構(gòu)體；環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、_基、異_基、高_(dá)基、降冰片基、冰片基。特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、薄荷基、正戊基、正己基、正辛基、正壬基和正癸基。
具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基一般是不飽和的直鏈、環(huán)狀或支鏈烴基。該基團(tuán)優(yōu)選含有2-10個(gè)碳原子。具體地，可以提及乙烯基、1-或2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊烯基、2，4-戊烯基；戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基的各個(gè)不同的直鏈、環(huán)狀或支鏈異構(gòu)體。特別優(yōu)選乙烯基、1-或2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、蒎烯基、降菠烯基和菠烯基。
具有6-12個(gè)碳原子的芳基一般是芳族烴基。優(yōu)選苯基和萘基。特別優(yōu)選苯基。
具有6-12個(gè)碳原子的的芳烷基一般是被芳基取代的烷基。優(yōu)選具有7-12個(gè)碳原子的芳烷基。特別優(yōu)選苯基甲基、1-或2-苯基乙基、1-、2-或3-苯基丙基、2-苯基-2-甲基乙基、1-、2-、3-或4-苯基丁基、萘基甲基、1-或2-萘基乙基。特別優(yōu)選苯基甲基、1-或2-苯基乙基。
環(huán)中具有2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫或氮的原子的雜環(huán)基一般是由1-3個(gè)，優(yōu)選1或2個(gè)環(huán)組成。所述的雜環(huán)基優(yōu)選含有1-3，優(yōu)選1或2個(gè)雜原子。優(yōu)選呋喃、吡咯、噻吩、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吡唑、咪唑、1，3-或1，2-噁唑、1，3-或1，2-噻唑、1，3-或1，2-苯并咪唑、1，3-或1，2-苯并噁唑、1，3-或1，2-苯并噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、1，2-、1，3-或1，4-噁嗪、1，2-、1，3-或1，4-噻嗪、喹啉、異喹啉、苯并-1，2-、-1，3-或-1，4-二嗪或它們的部分或完全飽和衍生物，例如四氫呋喃、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、吡咯烷、吡咯啉、1，3-或1，4-二噁烷、哌啶、四氫-2H-吡喃、哌嗪、氧雜環(huán)丙烷或氮雜環(huán)丙烷。特別優(yōu)選呋喃、吡咯、吲哚、咪唑、1，3-噻唑、1，3-苯并噻唑、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉或它們的部分或完全飽和衍生物，例如四氫呋喃、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、吡咯烷、1，3-或1，4-二噁烷、哌啶或四氫-2H-吡喃。
具有2-12個(gè)碳原子的雜烷基一般是被雜環(huán)基取代的烷基。烷基優(yōu)選由1-4個(gè)碳原子組成，特別優(yōu)選由1或2個(gè)碳原子組成。具體地，可以提及2-、3-或4-吡啶基甲基或-乙基，2-、3-或4-四氫吡喃基甲基或-乙基，2-或3-呋喃基甲基或-乙基，2-或3-噻吩基甲基或-乙基，2-或3-吡咯基甲基或-甲基，2-或4-咪唑基甲基或-乙基，2-、4-或5-嘧啶基甲基或-乙基，2-或3-四氫呋喃基甲基或-乙基，2-、3-或4-哌啶基甲基或乙基，2-或3-吡咯烷基甲基或-乙基。
所述基團(tuán)的取代基可以優(yōu)選表示氫原子、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、硫代、低級(jí)烷硫基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、疊氮基、氰硫基、異氰硫基、氰氧基、異氰氧基、腈、異腈、磷酸酯基、低級(jí)烷基磷酸酯基、二(低級(jí)烷基)磷酸酯基、磺酸基、低級(jí)烷基磺酸酯基、磺酰胺基、二(低級(jí)烷基)磺酰胺基或低級(jí)烷基磺酰胺基。特別優(yōu)選氫原子、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氯、腈、磺酸基、磺酰胺基或低級(jí)烷基磺酸酯基。
所述的基團(tuán)可以含有1-10個(gè)，優(yōu)選1-5個(gè)，特別優(yōu)選1-2個(gè)取代基。
優(yōu)選含有下式兒茶酚肟類化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物的化妝品和/或皮膚用制劑 其中R1是氫、甲基、叔丁基、羥基或甲氧基，和R2是氫、具有1-10個(gè)碳原子的烷基或具有2-10個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是氫、被任選取代的具有1-10個(gè)碳原子的烷基、被任選取代的具有2-10個(gè)碳原子的鏈烯基或者被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基。
特別優(yōu)選含有下式的兒茶酚肟類化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物的化妝品和/或皮膚用制劑 其中R1是氫、羥基或甲氧基，和R2是氫、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、丙基、叔丁基、異丁基或正丁基，和R3是氫、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、丙基、叔丁基、異丁基、正丁基、正戊基、異戊基、異戊烯基(prenyl)、新戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、戊基甲基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、芐基、4-甲基芐基、苯基或4-甲基苯基。
用于本發(fā)明化妝品和/或皮膚用制劑中各種化合物的實(shí)例可以提及3，4-二羥基苯甲醛肟，3，4-二羥基苯乙酮肟，3，4，5-三羥基苯甲醛肟，3，4-二羥基苯甲醛-O-乙基肟，3，4-二羥基苯甲醛-O-(4-甲基芐基)肟，3，4-二羥基苯乙酮-O-乙基肟，3，4，5-三羥基苯甲醛-O-乙基肟。
本發(fā)明還提供下式的兒茶酚肟類化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物在化妝品和/或皮膚用制劑中應(yīng)用 其中R1是氫、低級(jí)烷基或基團(tuán)-O-R4，其中R4是氫或低級(jí)烷基，和R2是氫、具有1-22個(gè)碳原子的烷基或具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是氫、被任選取代的具有1-22個(gè)碳原子的烷基、被任選取代的具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基、被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基或被任選取代的具有2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫或氮的原子的雜環(huán)基或雜環(huán)烷基。
本發(fā)明所述的兒茶酚肟類化合物中的一些是已知化合物。
已知的本發(fā)明所述兒茶酚肟類化合物公開在Chem.Ber.1922，55，920-929；Chem.Ber.1922，55，2357-2372和Liebigs Ann.1936，526，277-294中。其中沒有給出有關(guān)用作抗氧劑或自由基清除劑和在化妝品和/或皮膚用制劑中的用途的內(nèi)容。
下式的兒茶酚肟類化合物 其中R1是氫、低級(jí)烷基或基團(tuán)-O-R4，其中R4是氫或低級(jí)烷基，和R2是氫、具有1-22個(gè)碳原子的烷基或具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是具有1-22個(gè)碳原子的烷基、具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基、被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物。
優(yōu)選的是下式新的兒茶酚肟類化合物 其中R1是氫、甲基、叔丁基、羥基或甲氧基，和R2是氫、具有1-10個(gè)碳原子的烷基或具有2-10個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有2-10個(gè)碳原子的被取代或者被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物。
特別優(yōu)選下式的新的兒茶酚肟類化合物 其中R1是氫、羥基或甲氧基，和R2是氫、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、丙基、叔丁基、異丁基或正丁基，和R3是氫、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、丙基、叔丁基、異丁基、正丁基、正戊基、異戊基、異戊烯基、新戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、戊基甲基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、芐基、4-甲基芐基、苯基或4-甲基苯基，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物。
新的兒茶酚肟類化合物可以舉例提及3，4-二羥基苯甲醛-O-乙基肟，3，4-二羥基苯甲醛-O-(4-甲基芐基)肟，3，4-二羥基苯乙酮-O-乙基肟，3，4，5-三羥基苯甲醛-O-乙基肟。
本發(fā)明的制劑可以優(yōu)選用于化妝品或皮膚用制劑中用來(lái)保護(hù)哺乳動(dòng)物特別是人體的細(xì)胞和組織抵抗自由基或反應(yīng)性氧物質(zhì)的有害作用。本發(fā)明的制劑同樣也可以應(yīng)用在其他領(lǐng)域中。
兒茶酚肟類化合物在本發(fā)明的化妝品或皮膚用制劑中的含量是0.001％(重量)-30％(重量)，優(yōu)選0.001-20％(重量)，特別優(yōu)選0.01％(重量)-5％(重量)，基于該制劑的總重量計(jì)。
按照本發(fā)明的兒茶酚肟的制備方法本身已知(參見Chem.Ber.1922，55，920-929；Chem.Ber.1922，55，2357-2372和LiebigsAnn.1936，526，277-294)，并且可以通過相應(yīng)芳族羰基化合物與下式的羥基胺類化合物或其銨鹽反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn) 其中R3具有上述含義，該反應(yīng)在溶劑(例如水、具有1-4個(gè)碳原子脂族單-或多元醇(如甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇、丙醇、叔丁醇、正丁醇、異丁醇)、1，4-二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺)，優(yōu)選水，甲醇或乙醇，或溶劑的混合物中進(jìn)行，還任選地與一種或多種輔助堿一起進(jìn)行(例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬醇化物、堿土金屬氫氧化物、堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬醇化物、堿土金屬氧化物、堿性無(wú)機(jī)或有機(jī)離子交換劑、氨、有機(jī)脂族胺、有機(jī)芳族或雜環(huán)胺)，但優(yōu)選氫氧化鈉、氨或乙酸鈉，該反應(yīng)在-10℃至120℃下，優(yōu)選20℃至100℃下進(jìn)行。所得的本發(fā)明兒茶酚肟類化合物隨后可以任選地用無(wú)機(jī)酸中和用常規(guī)方法純化(例如，過濾、結(jié)晶、色譜、蒸餾)，優(yōu)選通過結(jié)晶法。
該方法可以通過下列反應(yīng)式舉例說明 其中R1、R2和R3具有上述含義。
3，4-二羥基苯甲醛，3，4，5-三羥基苯甲醛或3，4-二羥基苯乙酮優(yōu)選用作芳族羰基化合物。
羥胺、O-乙基羥胺或O-(4-甲基芐基)羥基胺或所述羥基胺的優(yōu)選用作羥基胺類化合物鹽。
本發(fā)明的化妝品和皮膚用制劑除了其他常規(guī)組合物成分之外含有有效量的兒茶酚肟類化合物。基于該制劑的總重量計(jì)，它們含有0.001％(重量)-30％(重量)，優(yōu)選0.001-20％(重量)，特別是0.01％-5％(重量)的通式I的兒茶酚肟類化合物，并且可以是“油包水”、“水包油”、“水包油包水”或“油包水包油”乳液、微乳液、凝膠、溶液，如存在于油、醇或硅油中；棒劑、皂、氣溶膠、噴霧劑或泡沫劑。其他常規(guī)化妝品輔劑和添加劑的含量可以是該制劑總重量的5-99.99％(重量)，優(yōu)選10-80％(重量)。此外，該制劑可以含有至多99.99％(重量)的水，優(yōu)選5-80％(重量)，基于該制劑的總重量計(jì)。
為了制備本發(fā)明的化妝品和皮膚用制劑，在另一實(shí)施方式中，也可將本發(fā)明的兒茶酚肟類化合物首先摻雜在脂質(zhì)體中，例如從磷脂酰膽堿開始，摻雜在微球中，毫微球中或適當(dāng)基質(zhì)的膠囊中，例如天然或合成蠟或明膠的膠囊中。
為了使用，將足夠量的本發(fā)明的化妝品和皮膚用制劑以化妝常規(guī)的方式涂敷在皮膚和/或毛發(fā)上。
按照本發(fā)明的化妝品和皮膚用制劑可以含有化妝品輔劑和添加劑，例如此類制劑中常用的，如防曬劑(如有機(jī)或無(wú)機(jī)濾光物質(zhì)，優(yōu)選微顏料)、防腐劑、殺菌劑、殺真菌劑、殺病毒劑、冷卻活性成分、植物提取物、抗炎活性成分、促進(jìn)傷口愈合的物質(zhì)(如殼多糖或殼聚糖及其衍生物)、成膜物質(zhì)(例如聚乙烯吡咯烷酮或殼聚糖或其衍生物)、常規(guī)抗氧劑、維生素(如維生素C和衍生物，生育酚和衍生物，維生素A和衍生物)、2-羥基羧酸類化合物(如檸檬酸、蘋果酸、L-、D-或dl-乳酸)、皮膚增亮劑(如曲酸、氫醌或熊果苷)、皮膚染色劑(如胡桃提取物或二羥基丙酮)、香料、消泡劑、染料、具有著色作用的顏料、增稠劑、表面活性物質(zhì)、乳化劑、潤(rùn)膚劑、濕潤(rùn)劑和/或保濕劑(例如甘油或脲)、脂肪、油、不飽和脂肪酸或其衍生物(如亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸或花生四烯酸及其各自的天然或合成酯)，蠟或其他化妝品或皮膚用制劑的常規(guī)組分，如醇、多元醇、聚合物、泡沫穩(wěn)定劑、電解質(zhì)、有機(jī)溶劑、聚硅氧烷衍生物或螯合劑(例如乙二胺四乙酸和衍生物)。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)具體產(chǎn)品的類型通過簡(jiǎn)單試驗(yàn)可以很容易得出化妝品或皮膚用輔劑和添加劑和香料在各種情況中的用量。
本發(fā)明的化妝品和皮膚用制劑可優(yōu)選還含有一種或多種本發(fā)明的兒茶酚肟類化合物或一種或多種其他抗氧劑。具體地說，其他可以使用的抗氧劑是所有化妝和/或皮膚用的合適的或常規(guī)的抗氧劑。有利的是這些抗氧劑選自氨基酸(如甘氨酸、組氨酸、3，4-二羥基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物、咪唑類化合物(如尿刊酸)及其衍生物、肽(D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽、鵝肌肽)及其衍生物、類胡蘿卜素、胡蘿卜素(如α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍生物、綠原酸及其衍生物、酯酮酸及其衍生物、金硫葡萄糖、丙硫氧嘧啶和其它硫醇類化合物(如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和它們的糖基和N-?；苌锘蚱渫榛?及其鹽、硫代二丙酸二月桂基酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、硫代二丙酸及其衍生物，和酚芐胺的酚酸酰胺(如高藜蘆酸酰胺類、3，4-二羥基苯基乙酸酰胺類、阿魏酸酰胺類、芥子酸酰胺類、咖啡酸酰胺類、二氫阿魏酸酰胺類、二氫咖啡酸酰胺類、香草酰苦杏仁酸酰胺或3，4-二羥基芐胺的3，4-二羥基苦杏仁酸酰胺、2，3，4-三羥基芐胺或3，4，5-三羥基芐胺)，和(金屬)螯合劑(如2-羥基脂肪酸類、植酸、乳鐵蛋白)、腐殖酸、膽汁酸類、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素、葉酸及其衍生物、泛醌和泛醌醇及其衍生物、維生素C及其衍生物(如棕櫚酸抗壞血酸酯、磷酸抗壞血酸鎂、乙酸抗壞血酸酯)、生育酚類及衍生物(如乙酸維生素E酯)、維生素A及衍生物(如棕櫚酸維生素A酯)、蕓香亭酸及其衍生物、類黃酮(如五羥黃酮、α-糖基蘆丁)及其衍生物、酚酸類(如棓酸、阿魏酸)及其衍生物(如棓酸丙酯、棓酸乙酯、棓酸辛酯)、亞糠基葡萄糖醇、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、鋅及其衍生物(如Zn、ZnSO4)、硒及其衍生物(如硒代蛋氨酸)、均二苯代乙烯及其衍生物(如氧化均二苯代乙烯、白藜蘆醇)和這些活性成分的適合本發(fā)明的衍生物。
在本發(fā)明制品中其它抗氧劑的量一般為0.001～30％重量，優(yōu)選0.01～20％重量，特別優(yōu)選0.01～5％重量，按制品的總重量計(jì)。
除本發(fā)明的兒茶酚肟外當(dāng)然可使用多種其它的抗氧劑。
在本發(fā)明的化妝品或皮膚用制劑中，也可以使用UV-A和/或UV-B濾光物質(zhì)，其中濾光物質(zhì)的總量可以是0.1-30％(重量)，優(yōu)選0.5-10％(重量)，基于該制劑的總重量計(jì)，得到例如皮膚或毛發(fā)用的防曬組合物?？梢允褂玫腢V-A和/或UV-B濾光物質(zhì)，例如，3-亞芐基樟腦衍生物(如3-(4-甲基亞芐基-dl-樟腦)、氨基苯甲酸衍生物(如4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸-2-乙基己基酯或鄰氨基苯甲酸薄荷基酯)、4-甲氧基肉桂酸酯類(如對(duì)甲氧基肉桂酸(2-乙基己基)酯或?qū)籽趸夤鹚岙愇祯?、二苯酮類(如2-羥基-4-甲氧基二苯酮)、單-或多磺化UV過濾劑[如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，磺化異苯并(sulisobenzo)或1，4-雙(苯并咪唑基)-苯-4，4’，6，6’-四磺酸或3，3’-(1，4-亞苯基二亞甲基)-雙-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)-[2.2.1]-庚-1-甲磺酸)及其鹽]、水楊酸酯類(如水楊酸(2-乙基己基酯或水楊酸高薄荷酯)、三嗪類{如2，4-雙-[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪、4，4’-([6-([(1，1-二甲基乙基)-氨基羰基]苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]二亞氨基)雙苯甲酸雙(2-乙基己基)酯}、2-氰基丙酸衍生物(如2-氰基-3，3-二苯基-2-丙烯酸(2-乙基己基酯)、二苯甲?；苌?如4-叔丁基-4’-己氧基二苯甲酰基甲烷)、聚合物結(jié)合的UV過濾劑(如N-[2-(或4)-(2-氧代-3-亞冰片基)甲基]芐基丙烯酰胺的聚合物)或顏料(例如二氧化鈦、二氧化鋯、氧化鐵、二氧化硅、氧化錳、氧化鋁、氧化銫或氧化鋅)。
本發(fā)明的化妝品和/或皮膚用制劑中的脂質(zhì)相可有利地選自下列物質(zhì)礦物油(優(yōu)選石蠟油)、地蠟、烴類(優(yōu)選角鯊?fù)榛蚪酋徬?、合成或半合成甘油三酯油(如癸酸或辛酸的甘油三酯)、天然油(如蓖麻油、橄欖油、向日葵油、豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕櫚油、椰油、棕櫚仁油、琉璃苣子油等)、天然酯油(如Jojob_l)合成酯油(優(yōu)選飽和和/或不飽和、直鏈和/或支鏈具有3-30個(gè)碳原子的鏈烷羧酸與飽和和/或不飽和、直鏈和/或支鏈的具有3-30個(gè)碳原子的醇的酯類化合物以及芳族羧酸與飽和和/或不飽和、直鏈和/或支鏈的具有3-30個(gè)碳原子的醇的酯類化合物，特別選自肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、月桂酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸(2-乙基己基酯、月桂油酸(2-乙基己基酯、硬脂酸(2-己基癸基酯、棕櫚酸(2-辛基癸基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢兒菜基酯、芥酸瓢兒菜酯，和這些酯的合成或天然混合物)、脂肪、蠟和其他天然和合成脂肪物質(zhì)，優(yōu)選脂肪醇與低碳數(shù)的醇(如與異丙醇、丙二醇或甘油)的酯類化合物或脂肪醇與低碳數(shù)的鏈烷酸或與脂肪酸的酯類化合物，苯甲酸烷基酯(如正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基和正十五烷基苯甲酸酯的混合物)，以及環(huán)狀或直鏈硅油(如，二甲基聚硅氧烷類、二乙基聚硅氧烷類、二苯基聚硅氧烷類和它們的混合物)。
本發(fā)明的化妝品和/或皮膚用制劑的水相任選有利地含有低碳數(shù)的醇、二元醇或多元醇，和它們的醚，優(yōu)選乙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、乙二醇一乙基醚或乙二醇一丁基醚、丙二醇一甲基醚、一乙基醚或一丁基醚、二甘醇一甲基或一乙基醚和類似產(chǎn)物，此外，低碳數(shù)的醇，如乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、丙三醇，和α-或β-羥基酸，優(yōu)選乳酸、檸檬酸或水楊酸；和乳化劑，其可以適當(dāng)選自離子、非離子、聚合、含磷酸鹽和兩性離子型乳化劑；和特別是一種或多種增稠劑，其可以適當(dāng)選自二氧化硅，硅酸鋁，如膨潤(rùn)土，多糖和其衍生物，如透明質(zhì)酸、瓜耳籽粉、黃原膠、羥丙基甲基纖維素或阿洛酮糖衍生物，特別優(yōu)選聚丙烯酸酯，優(yōu)選選自所述Carbopol類的聚丙烯酸酯，各自單獨(dú)或聯(lián)合或聚氨酯。
特別優(yōu)選本發(fā)明的化妝品或皮膚用制劑在保護(hù)哺乳動(dòng)物的組織或細(xì)胞，特別是人體的皮膚、毛發(fā)和/或指甲，防止氧化應(yīng)激和自由基的有害作用中的應(yīng)用。
本發(fā)明還包含一種防止化妝品或皮膚用制劑氧化或光氧化的方法，這些制劑可以是例如治療、保護(hù)和護(hù)理皮膚、指甲或毛發(fā)的制劑，或者，此外是彩妝產(chǎn)品，其成分由于氧化或光氧化作用在儲(chǔ)藏過程中帶來(lái)穩(wěn)定性問題；該方法的特征是這些化妝品或皮膚用制劑含有有效量的本發(fā)明兒茶酚肟類化合物。
表2實(shí)施例6～9、比較實(shí)施例2的原料、添加劑及147nm的真空紫外線激發(fā)下的發(fā)射光譜特性
表3實(shí)施例10與比較實(shí)施例147nm的真空紫外線激發(fā)下的發(fā)射光譜特性比較表
表4實(shí)施例11～32與比較實(shí)施例147nm的真空紫外線激發(fā)下的發(fā)射光譜特性比較表
<p>對(duì)于部分A，將除二氧化鈦以外的所有物質(zhì)加熱至85℃；小心地將二氧化鈦分散在該混合物中。對(duì)于部分B，把除Veegum和Natrosol以外的所有物質(zhì)混合，加熱到90℃，將Natrosol和Veegum分散在其中且在攪拌下加入到部分A中。把部分C加入到部分A和B的混合物中，隨后用分散體工具(pH 5.6)均化該混合物。實(shí)施例6具有UVA/B寬帶保護(hù)作用和3，4-二羥基苯甲醛肟的“水包油”防曬乳液。
將部分A加熱至85℃。部分B將Carbopol和Keltrol分散在其余冷卻的組分中，把該混合物加熱至85℃并且加入到部分A中。立刻在80℃下把部分C加入到部分A和B的混合物中，且用分散體工具均化5分鐘。隨后在室溫下加入部分D，用分散體工具均化該混合物(pH6.6)。兒茶酚肟類化合物的制備方法將羰基化合物(87mmol)溶解在40℃的45ml水中。加入相應(yīng)羥胺鹽酸鹽的溶液(90mL)和乙酸鈉(87mmol)在25mL水中的溶液，并且在氮?dú)庀掠诩s80℃下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。冷卻后，用200mL的叔丁基甲基醚提取該混合物，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和過濾，并且減壓下使濾液蒸發(fā)至干。結(jié)晶殘余物任選地重結(jié)晶。
表1
活性的測(cè)定實(shí)施例14作為自由基清除劑的活性實(shí)施例7-13舉例的化合物作為自由基清除劑的活性與常規(guī)自由基清除劑和WO 95 01,157中的兩個(gè)實(shí)施例進(jìn)行比較。因此，用DPPH-(1，1-二苯基-2-間三硝苯基-偕腙肼基)試驗(yàn)來(lái)測(cè)定消除自由基。
將DPPH溶解在甲醇達(dá)到濃度為100μmol/l。在甲醇中制備一系列的舉例化合物、維生素C、α-生育酚和二丁基羥基甲苯的稀釋溶液。用甲醇作為對(duì)照。將2500μl的DPPH溶液與500μl各試驗(yàn)溶液混合，在515nm下讀取吸光度的減量直至減量每小時(shí)少于2％。按照下面的公式計(jì)算出試驗(yàn)物質(zhì)作為自由基清除劑的活性作為自由基清除劑的活性(％)＝100-(試驗(yàn)化合物的吸光度)/(對(duì)照的吸光度)X100。
由自由基清除劑(％)在一系列的試驗(yàn)化合物的稀釋液中的活性來(lái)計(jì)算各個(gè)試驗(yàn)化合物的有效相對(duì)濃度EC50(基于DPPH的起始存在濃度，EC＝c(試驗(yàn)化合物)/c(DPPH))，在濃度下消除了50％的DPPH自由基。結(jié)果如表2所示表2按照實(shí)施例的試驗(yàn)化合物 EC50/(mol/mol)7 0.0538 0.0739 0.09010 0.15611 0.13112 0.29813 0.132維生素C 0.270α-生育酚 0.250二丁基羥基甲苯 0.240對(duì)比WO 9501,157的水楊醛肟＞3.0鄰羥基苯乙酮肟 ＞3.0實(shí)施例15作為抗氧劑的活性實(shí)施例7-13的舉例化合物作為抗氧劑的活性與常規(guī)抗氧劑和WO95 01,157的兩個(gè)實(shí)施例進(jìn)行比較。所用的試驗(yàn)體系利用Rancimat裝置(Ranicimat是Metrohm AG，Herisau，Switzerland的注冊(cè)商標(biāo))在有或無(wú)抗氧劑下脂質(zhì)類化合物在空氣作用下的加速自身氧化作用。
將舉例化合物、維生素C、α-生育酚和二丁基羥基甲苯溶解在甲醇或丙酮中，并且各取100μl試驗(yàn)溶液加入到3g的預(yù)制油樣本中。在對(duì)照樣本中只加入溶劑。向加熱的含試驗(yàn)溶液的油樣本中通入干燥氣體的恒定氣流(20l/h)，并且把揮發(fā)性氧化產(chǎn)物(主要是短鏈脂肪酸，如甲酸或乙酸)收集在含有水的收集器中。連續(xù)測(cè)量并且記錄這種水溶液的電導(dǎo)率。(不飽和)脂肪的氧化作用在此在這段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行得非常緩慢并且隨后突然急劇增高。達(dá)到增高所需的時(shí)間被稱為誘導(dǎo)期(IP)。
按照下列公式得到抗氧指數(shù)(AOI)AOI＝IP(試驗(yàn)溶液)/IP(對(duì)照樣本)在100℃下在用N型氧化鋁純化的大豆油中進(jìn)行該試驗(yàn)的結(jié)果如表3所示表3按照實(shí)施例的試驗(yàn)化合物在大豆油中在100℃下用0.05％的試驗(yàn)物質(zhì)的AOI7 15.88 16.69 20.910 17.311 14.112 15.213 17.2維生素C1.2α-生育酚 5.1二丁基羥基甲苯 4.8對(duì)比WO 9501,157的水楊醛肟 1.1鄰羥基苯乙酮肟 0.9
在80℃下在用N型氧化鋁純化且用1ppmα-生育酚穩(wěn)定的角鯊烯中的試驗(yàn)結(jié)果如表4所示表4按照實(shí)施例的試驗(yàn)化合物在80℃下在角鯊烯中用0.005％的試驗(yàn)物質(zhì)的AOI7 708 959 15010851150126513126維生素C 0.7α-生育酚 39二丁基羥基甲苯38對(duì)比WO 9501,157的水楊醛肟 1.6鄰羥基苯乙酮肟1.6實(shí)施例16防止紫外線引起的皮脂氧化的保護(hù)作用的測(cè)定將一個(gè)劑量的2mg/cm2的實(shí)施例1的制劑每天2次涂敷在12名試驗(yàn)人員的背部皮膚上2天。在后續(xù)輻射之前，將0.2％的乙醇溶液涂敷在對(duì)照區(qū)域(2mg/cm2)。用紫外線(320～400nm，10J/cm2)照射2個(gè)處理的和1個(gè)未處理位點(diǎn)。每個(gè)試驗(yàn)區(qū)域是各用4ml的乙醇處理2分鐘，室溫和氮?dú)庀率谷芤焊稍?，并且將殘余物溶?mL的乙醇中。通過HPLC測(cè)試后者溶液中的角鯊烯(在210nm下相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)品檢測(cè))或角鯊烯氫過氧化物(SQOOH，通過細(xì)胞色素C/魯米諾升高的化學(xué)發(fā)光的方式測(cè)定過氧化物的含量)的含量。角鯊烯過氧化物的含量是以相對(duì)于角鯊烯計(jì)以每μg角鯊烯的皮摩爾(picomoes)的形式給出。用下列公式基于未處理區(qū)域計(jì)算出抑制率％抑制率＝100·(CSQOOH·未處理-CSQOOH·被處理)/CSQOOH·未處理表5皮膚區(qū)域，處理如下 c(H2O2)/c(SQ)與未處理區(qū)域相比[pmol/μg] 的％抑制率未處理 930±65 -實(shí)施例1的制劑 565±25 39±4乙醇中0.2％生育酚 664±19 28±權(quán)利要求
1.一種化妝品和/或皮膚用制劑，含有下式的兒茶酚肟類化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物 其中R1是氫、低級(jí)烷基或基團(tuán)-O-R4，其中R4是氫或低級(jí)烷基，和R2是氫、具有1-22個(gè)碳原子的烷基或具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是氫、被任選取代的具有1-22個(gè)碳原子的烷基、被任選取代的具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基、被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基或被任選取代的具有2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫或氮的原子的雜環(huán)基或雜環(huán)烷基。
2.一種化妝品和/或皮膚用制劑，含有下式的兒茶酚肟類化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物。 其中R1是氫、甲基、叔丁基、羥基或甲氧基，和R2是氫、具有1-10個(gè)碳原子的烷基或具有2-10個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是氫、被任選取代的具有1-10個(gè)碳原子的烷基、被任選取代的具有2-10個(gè)碳原子的鏈烯基或者被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基。
3.一種化妝品和/或皮膚用制劑，含有下式的兒茶酚肟類化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物 其中R1是氫、羥基或甲氧基，和R2是氫、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、丙基、叔丁基、異丁基或正丁基，和R3是氫、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、丙基、叔丁基、異丁基、正丁基、正戊基、異戊基、異戊烯基、新戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、戊基甲基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、芐基、4-甲基芐基、苯基或4-甲基苯基。
4.一種化妝品和/或皮膚用制劑，含有3，4-二羥基苯甲醛肟、3，4-二羥基苯乙酮肟、3，4，5-三羥基苯甲醛肟、3，4-二羥基苯甲醛-O-乙基肟、3，4-二羥基苯甲醛-O-(4-甲基芐基)肟、3，4-二羥基苯乙酮-O-乙基肟或3，4，5-三羥基苯甲醛-O-乙基肟。
5.一種化妝品和/或皮膚用制劑，基于該制劑的總重量計(jì)，含有0.001％(重量)-30％(重量)，優(yōu)選0.001-20％(重量)，特別優(yōu)選0.01-5％(重量)的權(quán)利要求1-4所述的兒茶酚肟類化合物。
6.下式的兒茶酚肟類化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物在化妝品和/或皮膚用制劑中的應(yīng)用， 其中R1是氫、低級(jí)烷基或基團(tuán)-O-R4，其中R4是氫或低級(jí)烷基，和R2是氫、具有1-22個(gè)碳原子的烷基或具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是氫、被任選取代的具有1-22個(gè)碳原子的烷基、被任選取代的具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基、被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基或被任選取代的具有2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫或氮的原子的雜環(huán)基或雜環(huán)烷基。
7.下式的兒茶酚肟類化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物，在化妝品和/或皮膚用制劑中的應(yīng)用， 其中R1是氫、甲基、叔丁基、羥基或甲氧基，和R2是氫、具有1-10個(gè)碳原子的烷基或具有2-10個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是氫、被任選取代的具有1-10個(gè)碳原子的烷基、被任選取代的具有2-10個(gè)碳原子的鏈烯基或者被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基。
8.下式的兒茶酚肟類化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物在化妝品和/或皮膚用制劑中的應(yīng)用 其中R1是氫、羥基或甲氧基，和R2是氫、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、丙基、叔丁基、異丁基或正丁基，和R3是氫、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、丙基、叔丁基、異丁基、正丁基、正戊基、異戊基、異戊烯基、新戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、戊基甲基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、芐基、4-甲基芐基、苯基或4-甲基苯基。
9.下列化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物在化妝品和/或皮膚用制劑中的應(yīng)用3，4-二羥基苯甲醛肟、3，4-二羥基苯乙酮肟、3，4，5-三羥基苯甲醛肟、3，4-二羥基苯甲醛-O-乙基肟、3，4-二羥基苯甲醛-O-(4-甲基芐基)肟、3，4-二羥基苯乙酮-O-乙基肟、3，4，5-三羥基苯甲醛-O-乙基肟。
10.權(quán)利要求1-5所述的制劑作為抗氧劑和/或自由基清除劑的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求6-9所述的作為抗氧劑和/或自由基清除劑的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1-5所述的制劑，其含有至少一種UVA和/或UVB過濾物質(zhì)作為添加劑。
13.權(quán)利要求1-5所述的制劑，其含有至少一種其他抗氧劑或一種自由基清除劑作為添加劑。
14.權(quán)利要求1-5所述的制劑，其含有至少一種UVA和/或UVB過濾物質(zhì)和至少一種其他抗氧劑或一種自由基清除劑作為添加劑。
15.下式的兒茶酚肟，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物 其中R1是氫、低級(jí)烷基或基團(tuán)-O-R4，其中R4是氫或低級(jí)烷基，和R2是氫、具有1-22個(gè)碳原子的烷基或具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是具有1-22個(gè)碳原子的烷基、具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基、被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基。
16.下式的兒茶酚肟，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物 其中R1是氫、甲基、叔丁基、羥基或甲氧基，和R2是氫、具有1-10個(gè)碳原子的烷基或具有2-10個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是具有1-10個(gè)碳原子的烷基、具有2-10個(gè)碳原子的被取代的或者被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基。
17.下式的兒茶酚肟，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物 其中R1是氫、羥基或甲氧基，和R2是氫、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、丙基、叔丁基、異丁基或正丁基，和R3是氫、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、丙基、叔丁基、異丁基、正丁基、正戊基、異戊基、異戊烯基、新戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、戊基甲基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、芐基、4-甲基芐基、苯基或4-甲基苯基。
18.選自下列的兒茶酚肟類化合物，包括它們的立體異構(gòu)體或其混合物3，4-二羥基苯甲醛-O-乙基肟、3，4-二羥基苯甲醛-O-(4-甲基芐基)肟、3，4-二羥基苯乙酮-O-乙基肟和3，4，5-三羥基苯甲醛-O-乙基肟。
19.一種制備下式的兒茶酚肟類化合物的方法 其中R1是氫、低級(jí)烷基或基團(tuán)-O-R4，其中R4是氫或低級(jí)烷基，和R2是氫、具有1-22個(gè)碳原子的烷基或具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基，和R3是具有1-22個(gè)碳原子的烷基、具有2-22個(gè)碳原子的鏈烯基、被任選取代的具有6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基，其特征在于下式的芳族羰基化合物 與下式的羥胺類化合物，其中R1和R2具有上述含義， 或其銨鹽反應(yīng)，其中R3具有上述含義，該反應(yīng)在溶劑中任選地與一種或多種輔料堿一起于-10℃-120℃下進(jìn)行，隨后任選地用無(wú)機(jī)酸中和并用本身已知的方式純化。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于所用的羰基化合物是3，4-二羥基苯甲醛、3，4，5-三羥基苯甲醛或3，4-二羥基苯乙酮。
21.權(quán)利要求19和20所述的方法，其特征在于所用的O-烷基羥基胺類化合物是O-乙基羥基胺或O-(4-甲基芐基)-羥基胺或這些羥胺化合物的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及化妝品和/或皮膚用制劑，其部分地含有新的式(I)的兒茶酚肟。該制劑在生理體系中能促進(jìn)抵抗自由基和反應(yīng)性氧化合物的自然防御機(jī)制，或可在化妝品或藥物產(chǎn)品中用作保護(hù)劑，以保護(hù)其氧化敏感組分不會(huì)自身氧化。
文檔編號(hào)A61K31/15GK1409626SQ00816950
公開日2003年4月9日 申請(qǐng)日期2000年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月14日
發(fā)明者J·P·利, W·約翰庫(kù)克, J·考倫 申請(qǐng)人:哈爾曼及賴默股份有限公司