專利名稱：改善酮癥的活性劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善(改善或治療)酮癥的活性劑，它含有一種胰島素敏化物(胰島素抗藥性改進(jìn)劑)。
本發(fā)明還涉及一種改善(改善或治療)酸中毒的活性劑，它含有一種胰島素敏化物。
另外，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療高滲性非酮癥昏迷、感染性疾病、糖尿病骨質(zhì)疏松癥、糖尿病壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙的活性劑，它含有一種胰島素敏化物。
背景技術(shù)：
酮癥是指酮體在組織和體液中大量堆積的癥狀，是由于酮體的增加超過了身體利用它的能力所致。已知由酮體釋放的氫離子的濃度增加導(dǎo)致酸中毒。
酸中毒是指體液特別是血液的酸堿平衡向酸的一邊偏斜的癥狀。已知嚴(yán)重的酸中毒可以導(dǎo)致意識(shí)障礙或昏迷。
胰島素敏化物又稱胰島素敏感性增強(qiáng)劑，它可以用作一種抗糖尿病劑，如有必要，可以與其他的抗糖尿病劑結(jié)合使用。
JP-AH9(1997)-67271描述了“一種含有一種胰島素敏感性增強(qiáng)劑的藥物組合物，該胰島素敏感性增強(qiáng)劑與由α-糖苷酶抑制劑、一種醛糖還原酶抑制劑、一種雙胍、一種statin化合物、一種角鯊烯合成抑制劑、一種fibrate化合物、一種LDL降解代謝增強(qiáng)劑和一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑組成的組中的至少一種成分結(jié)合使用?！盬O 98/57634描述了“一種治療哺乳動(dòng)物糖尿病和與糖尿病相關(guān)癥狀的方法，該方法包括向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥一種有效無毒和藥物上可接受劑量的胰島素敏化物和一種抗高血糖劑?！倍乙阎葝u素敏化物可以用作預(yù)防和治療惡病質(zhì)的活性劑(WO97/37656)。
但是，胰島素敏化物用作改善酮癥和改善酸中毒的活性劑沒有報(bào)道。
需要開發(fā)一種效果良好并且毒性低的用于改善酮癥的活性劑。
而且，還需要開發(fā)一種效果良好并且毒性低的用于改善酸中毒的活性劑。
本發(fā)明的說明本發(fā)明涉及(1)一種改善酮癥的活性劑，它含有一種胰島素敏化物；(2)一種根據(jù)上述(1)的活性劑，其中胰島素敏化物是一種下式化合物；或一種它的鹽 其中，R代表一個(gè)可以被取代的烴基或一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)；Y代表一個(gè)式-CO-，-CH(OH)-或-NR3-的基團(tuán)，其中R3代表一個(gè)可以被取代的烷基；m是0或1；n是0、1或2；X代表CH或N；A代表一個(gè)化學(xué)鍵或具有1至7個(gè)碳原子的二價(jià)脂族烴基；Q代表氧或硫；R1代表氫或一個(gè)烷基；環(huán)E可以具有另外的1至4個(gè)取代基，此取代基可以與R1結(jié)合形成一個(gè)環(huán)；L和M分別代表氫或可以彼此結(jié)合形成一個(gè)化學(xué)鍵；(3)一種根據(jù)上述(1)的活性劑，其中胰島素敏化物是鹽酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]異噁唑烷-3，5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(4)一種根據(jù)上述(1)的活性劑，其中酮癥是糖尿病酮癥；
(5)一種根據(jù)上述(1)的活性劑，其中酮癥是由雙胍引起的酮癥；(6)一種根據(jù)上述(1)的活性劑，它是用于預(yù)防或治療肝糖元病、內(nèi)分泌疾病、先天性碳水化合物或有機(jī)酸代謝紊亂、丙酮血癥嘔吐或胃腸疾病；(7)一種改善酸中毒的活性劑，它含有一種胰島素敏化物；(8)一種根據(jù)上述(7)的活性劑，其中胰島素敏化物是一種下式化合物；或一種它的鹽 其中，R代表一個(gè)可以被取代的烴基或一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)；Y代表一個(gè)式-CO-，-CH(OH)-或-NR3-的基團(tuán)，其中R3代表一個(gè)可以被取代的烷基；m是0或1；n是0、1或2；X代表CH或N；A代表一個(gè)化學(xué)鍵或具有1至7個(gè)碳原子的二價(jià)脂族烴基；Q代表氧或硫；R1代表氫或一個(gè)烷基；環(huán)E可以具有另外的1至4個(gè)取代基，此取代基可以與R1結(jié)合形成一個(gè)環(huán)；L和M分別代表氫或可以彼此結(jié)合形成一個(gè)化學(xué)鍵；(9)一種根據(jù)上述(7)的活性劑，其中胰島素敏化物是鹽酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]異噁唑烷-3，5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(10)一種根據(jù)上述(7)的活性劑，其中酸中毒是糖尿病酸中毒；(11)一種根據(jù)上述(7)的活性劑，其中酸中毒是由雙胍引起的酸中毒；(12)一種根據(jù)上述(7)的活性劑，它是用于預(yù)防或治療意識(shí)障礙、昏迷或呼吸疾病的藥劑；(13)一種預(yù)防或治療高滲性非酮癥昏迷、感染性疾病、糖尿病骨質(zhì)疏松癥、糖尿病壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙的活性劑，它含有一種胰島素敏化物；(14)一種根據(jù)上述(13)的活性劑，其中的胰島素敏化物是鹽酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]異噁唑烷-3，5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(15)一種用于改善酮癥的活性劑，它含有與胰島素結(jié)合的胰島素敏化物；(16)一種用于改善酸中毒的活性劑，它含有與胰島素結(jié)合的胰島素敏化物；(17)用于改善或治療哺乳動(dòng)物酮癥的方法，它包括向所述的哺乳動(dòng)物給藥一種有效量的胰島素敏化物；(18)用于改善或治療哺乳動(dòng)物酸中毒的方法，它包括向所述的哺乳動(dòng)物給藥一種有效量的胰島素敏化物；(19)一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物高滲性非酮癥昏迷、感染性疾病、糖尿病骨質(zhì)疏松癥、糖尿病壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物給藥一種有效量的胰島素敏化物；(20)胰島素敏化物在制備一種改善或治療酮癥的藥劑中的應(yīng)用；(21)胰島素敏化物在制備一種改善或治療酸中毒的藥劑中的應(yīng)用；和(22)胰島素敏化物在制備治療高滲性非酮癥昏迷、感染性疾病、糖尿病骨質(zhì)疏松癥、糖尿病壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙的藥劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明所用的胰島素敏化物是指能夠恢復(fù)受損胰島素受體的功能和改進(jìn)胰島素抗藥性的任何和所有藥物。胰島素敏化物的具體實(shí)例包括式(I)代表的上述化合物或它的鹽。
關(guān)于式(I)，在R的可取代的烴基中烴基的實(shí)例包括脂族烴基、脂環(huán)烴基、脂環(huán)-脂族烴基、芳香-脂族烴基和芳香烴基。構(gòu)成此烴基的碳原子數(shù)目優(yōu)選1至14。
脂族烴基優(yōu)選C1-8脂族烴基。脂族烴基的實(shí)例包括飽和C1-8脂族烴基(例如烷基等)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、己基、異己基、庚基和辛基；以及不飽和C2-8脂族烴基(例如烯基、鏈二烯基、炔基、鏈二炔基等)，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基。
脂環(huán)烴基優(yōu)選為C3-7脂環(huán)烴基。脂環(huán)烴基的實(shí)例例包括飽和的C3-7脂環(huán)烴基(例如環(huán)烷基等)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；和不飽和C5-7脂環(huán)烴基(例如環(huán)烯基、環(huán)鏈二烯基等)，例如1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基和2，4-環(huán)庚二烯基。
脂環(huán)-脂族烴基是一種由上述脂環(huán)烴基和脂族烴基組成的基團(tuán)(例如環(huán)烷基-烷基、環(huán)烯基-烷基等)，優(yōu)選C4-9脂環(huán)-脂族烴基。脂環(huán)-脂族烴基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)庚基甲基、3-環(huán)庚基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)已烯基甲基、3-環(huán)己烯基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基甲基、環(huán)庚基乙基等。
芳香-脂族烴基優(yōu)選C7-13芳香-脂族烴基(例如芳烷基等)。芳香-脂族烴基的實(shí)例包括C7-9苯基烷基，例如苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基；C11-13萘基烷基，例如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基和β-萘基乙基。
芳香烴基優(yōu)選C6-14芳香烴基(例如芳香基等)。芳香烴基的實(shí)例包括苯基和萘基(α-萘基、β-萘基)。
關(guān)于式(I)，在R的可取代的雜環(huán)基團(tuán)中雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為一種除碳作為環(huán)節(jié)之外，含有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜環(huán)原子的5-至7-節(jié)雜環(huán)基團(tuán)或一種稠合環(huán)基。稠環(huán)的實(shí)例包括由這種5-至7-節(jié)雜環(huán)基團(tuán)和含有1個(gè)或2個(gè)氮原子的6-節(jié)環(huán)、苯環(huán)、或含有一個(gè)硫原子的5-節(jié)環(huán)構(gòu)成的稠環(huán)。
雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)施例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、四唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吲哚3-基、1H-吲唑-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、苯并吡喃基和雙氫苯并吡喃基。優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)為吡啶基、噁唑基或噻唑基。
關(guān)于式(I)，R的烴基和雜環(huán)基團(tuán)可以分別在取代位置上具有1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。這種取代基包括例如脂族烴基、脂環(huán)烴基、芳香基、芳香雜環(huán)基團(tuán)、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、鹵原子、硝基、可以被取代的氨基、可以被取代的?；?、可以被取代的羥基、可以被取代的巰基、可以被酯化的羧基、脒基、氨基甲酰基、氨磺酰、磺基、氰基、疊氮基和亞硝基。
脂族烴基的實(shí)例包括具有1至15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基，例如烷基、烯基和炔基。
優(yōu)選的烷基是C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、戊基、辛基、壬基和癸基。
優(yōu)選的烯基是C2-10烯基，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
優(yōu)選的炔基是C2-10炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、 1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
脂環(huán)烴基的實(shí)例包括具有3至12個(gè)碳原子的飽和或不飽和脂環(huán)烴基，例如環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)鏈二烯基。
優(yōu)選的環(huán)烷基為C3-10環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[3.2.2]壬基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[4.2.1]壬基和二環(huán)[4.3.1]癸基。
優(yōu)選的環(huán)烯基為C3-10環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基。
優(yōu)選的環(huán)鏈二烯基為C4-10環(huán)鏈二烯基，例如2，4-環(huán)戊二烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)己二烯-1-基。
優(yōu)選的芳基為C6-14芳基，例如苯基、萘基(1-萘基、2-萘基)、蒽基、菲基和苊基。
優(yōu)選的芳族雜環(huán)基包括單環(huán)芳族雜環(huán)基，諸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-二噁唑基、l，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、l，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、l，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；以及稠合芳族雜環(huán)基，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、lH-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、l，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、B-咔啉基、Y-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻嗯基、 啶基、 咯啉、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4一三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基。
優(yōu)選的非芳族雜環(huán)基包括環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜丁環(huán)基(oxetanyl)、硫雜丁環(huán)基(thietanyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜戊環(huán)基(thiolanyl)、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代和硫代嗎啉代。
鹵原子的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。
關(guān)于可被取代的氨基，其實(shí)例包括N-單-取代氨基和N，N-二-取代氨基。這種取代氨基的實(shí)例包括具有一個(gè)或兩個(gè)取代基的氨基，此取代基選自由C1 -10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10叫炔基、芳基、雜環(huán)基或C1-10叫?；M成的組(例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、環(huán)己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、煙酰氨基等)。
可被取代的?；械孽；鶎?shí)例包括C1-13?；鏑1-10鏈烷?；?、C3-10鏈烯酰基、C4-10環(huán)烷?；?、C4-10環(huán)烯?；6-12芳基羰基。
優(yōu)選的C1-10鏈烷酰基的實(shí)例包括甲?；?、乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；⑿挛祯；⒓乎；⒏；托刘；?。
優(yōu)選的C3-10鏈烯?；膶?shí)例包括丙烯?；?、2-甲丙烯?；?、丁烯?；彤惗∠；?。
優(yōu)選的C4-10環(huán)烷?；膶?shí)例包括環(huán)丁烷碳酰、環(huán)戊烷碳酰、環(huán)己烷碳酰和環(huán)庚烷碳酰。
優(yōu)選的C4-10環(huán)烯?；膶?shí)例包括2-環(huán)己烯碳酰。
優(yōu)選的C6-12芳基碳?；膶?shí)例包括苯甲酰基、萘甲?；蜔燉；?br> 被取代的?；械娜〈膶?shí)例包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵原子(例如氯、氟、溴等)、硝基、羥基和氨基。
關(guān)于可以被取代的羥基，被取代的羥基的實(shí)例包括烷氧基、環(huán)烷氧基、烯氧基、環(huán)烯氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基。
優(yōu)選的烷氧基包括C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基和壬氧基。
優(yōu)選的環(huán)烷氧基包括C3-10環(huán)烷氧基，例如環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
優(yōu)選的烯氧基包括C2-10烯氧基，例如烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基。
優(yōu)選的環(huán)烯氧基包括C3-10環(huán)烯氧基，例如2-環(huán)戊烯甲氧基和2-環(huán)己烯甲氧基。
優(yōu)選的芳烷氧基包括C7-10芳烷氧基，例如苯基-C1-4烷氧基(例如苯甲氧基、苯乙氧基等)。
優(yōu)選的酰氧基包括C2-13酰氧基，更優(yōu)選C2-4烷酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等)。
優(yōu)選的芳氧基包括C6-14芳氧基，例如苯氧基和萘氧基。芳氧基可具有1或2個(gè)取代基。取代基的實(shí)例包括鹵原子(例如氯、氟、溴等)。被取代的芳氧基的實(shí)例包括4-氯苯氧基。
關(guān)于可以被取代的巰基，被取代的巰基的實(shí)例包括烷基硫基、環(huán)烷基硫基、烯基硫基、環(huán)烯基硫基、芳烷基硫基、?；蚧头剂蚧?。
優(yōu)選的烷基硫基包括C6-14烷基硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和壬硫基。
優(yōu)選的環(huán)烷基硫基包括C3-10環(huán)烷基硫基，例如環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基和環(huán)己硫基。
優(yōu)選的烯基硫基包括C2-10烯基硫基，例如丙烯基硫基、巴豆基硫基、戊烯基硫基和3-己基硫基。
優(yōu)選的環(huán)烯基硫基包括C3-10環(huán)烯基硫基，例如2-環(huán)戊烯基硫基和2-環(huán)己烯基硫基。
優(yōu)選的芳烷基硫基包括C7-10芳烷基硫基，例如苯基-C1-4烷硫基(例如芐硫基、苯乙硫基等)。
優(yōu)選的?；蚧荂2-13酰硫基，更優(yōu)選C2-4烷酰硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基等)。
優(yōu)選的芳硫基包括C6-14芳硫基，例如苯硫基和萘硫基。芳硫基可具有1或2個(gè)取代基。取代基的實(shí)例包括鹵原子(例如氯、氟、溴等)。被取代的芳硫基的實(shí)例包括4-氯苯硫基。
可以被酯化的羧基包括烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基和芳氧基羰基。
優(yōu)選的烷氧基羰基包括C2-5烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。
優(yōu)選的芳烷基氧基羰基包括C8-10芳烷氧基羰基，例如芐氧基羰基。
優(yōu)選的芳氧基羰基包括C7-15芳氧基羰基，例如苯氧基羰基和對(duì)甲苯氧基羰基。
在R的烴基或雜環(huán)基團(tuán)上的優(yōu)選取代基包括C1-10烷基、芳雜環(huán)基和C6 -14芳香基。特別優(yōu)選的是C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基或萘基。
關(guān)于式(I)化合物，當(dāng)在R的烴基或雜環(huán)基團(tuán)上的取代基是一個(gè)脂環(huán)的烴基、一個(gè)芳香基、一個(gè)芳雜環(huán)基或一個(gè)非芳雜環(huán)基時(shí)，此取代基還可以進(jìn)一步含有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)適宜的取代基。這樣的取代基的實(shí)例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳香基、芳香雜環(huán)基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)、非芳香雜環(huán)基(例如四氫呋喃基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基等)、C7-9芳烷基、氨基、N-一-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基、C2-8酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基等)、脒基、C2-8?；?例如C2-8烷?；?、氨基甲?；?、N-一-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-C1-4烷基氨基甲?；?、氨磺酰基、N-一-C1-4烷基氨磺酰基、N，N-二-C1 -4烷基氨磺?；Ⅳ然?、C2-8烷氧基羰基、羥基、C1-4烷氧基、C2-5烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C7-9芳烷基氧基、C6-14芳氧基、巰基、C1-4烷基硫基、C7-9芳烷基硫基、C6-14芳硫基、磺基、氰基、疊氮基、硝基、亞硝基和鹵原子。
在式(I)化合物中，R優(yōu)選一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基。R特別優(yōu)選吡啶基、噁唑基或噻唑基，它可以具有1至3個(gè)選自由C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基組成的組的取代基。
關(guān)于式(I)化合物，Y代表-CO-、-CH(OH)-或-NR3，其中R3代表一個(gè)可以被取代的烷基。優(yōu)選-CH(OH)-或-NR3-。在R3的可取代的烷基中烷基的實(shí)例包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。取代基的實(shí)例包括鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、羥基、硝基和C1-4?；?例如甲?；⒁阴；捅；?。
符號(hào)m代表0或1，并且優(yōu)選0。
符號(hào)n代表0、1或2，并且優(yōu)選0或1。
X代表CH或N，并且優(yōu)選CH。
關(guān)于式(I)化合物，A代表一個(gè)化學(xué)鍵或一個(gè)具有1至4個(gè)碳原子的二價(jià)脂族烴基。此脂族烴基可以是直鏈或支鏈，并且還可以是飽和的或不飽和的。這樣，可以提及的飽和二價(jià)脂族烴基是例如-CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-CH(C2H5)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-等，而可以提及的不飽和二價(jià)脂族烴基是例如-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(C2H5)＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-CH2-等。A優(yōu)選代表代表一個(gè)化學(xué)鍵或一個(gè)具有1至4個(gè)碳原子的二價(jià)脂族烴基，它優(yōu)選飽和基團(tuán)。更優(yōu)選的是，A代表一個(gè)化學(xué)鍵或-(CH2)2-。
R1的烷基包括一與上述R3的烷基類似的烷基。R1優(yōu)選氫。
關(guān)于式(I)，部分的結(jié)構(gòu)式 優(yōu)選是 其中，每種符號(hào)具有與上述相同的含義。
再者，環(huán)E可以選擇性地在取代位置含有1至4個(gè)取代基。這樣的取代基的實(shí)例包括一個(gè)烷基、一個(gè)可以被取代的羥基、鹵原子、一個(gè)可以被取代的?；⑾趸鸵粋€(gè)可以被取代的氨基。這些取代基可以與上述R的烴基或雜環(huán)基中提到的取代基相同。
環(huán)E，也就是部分的結(jié)構(gòu)式 優(yōu)選是 其中R2代表氫、一個(gè)烷基、一個(gè)可以被取代的羥基、鹵原子、一個(gè)可以被取代的?；⑾趸蛞粋€(gè)可以被取代的氨基。
R2的烷基、可以被取代的羥基、鹵原子、可以被取代的酰基和可以被取代的氨基中的每一個(gè)可以與上述R的烴基或雜環(huán)基中提到的取代基相同。R2優(yōu)選氫、可以被取代的羥基或鹵原子。R2更優(yōu)選氫、可以被取代的羥基。尤其優(yōu)選的是氫或一個(gè)C1-4烷氧基。
關(guān)于式(I)化合物，L和M分別代表氫或可以彼此結(jié)合形成一個(gè)化學(xué)鍵，并且優(yōu)選它們是氫。
其中L和M彼此結(jié)合形成化學(xué)鍵的化合物，由于吡咯烷二酮(azolidinedione)環(huán)的5-位上的雙鍵，可以以(E)-和(Z)-的異構(gòu)體存在。
其中L和M分別代表氫的化合物，顧及到吡咯烷二酮環(huán)的5-位置上的不對(duì)稱碳，可以以旋光異構(gòu)體，即(R)-和(S)-型存在。此化合物包括這些旋光性化合物，即(R)-和(S)-型，以及外消旋型。
式(I)代表的優(yōu)選化合物包括下列化合物其中R代表吡啶基、噁唑基或噻唑基，可以選擇性地含有1至3個(gè)選自由C1-4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基組成的組的取代基；m為0；n為0或1；X代表CH；A代表一個(gè)化學(xué)鍵或-(CH2)2-；R1代表氫；環(huán)E，也就是部分的結(jié)構(gòu)式 是式
是結(jié)構(gòu)式其中R2是氫或一個(gè)C1-4烷氧基；L和M分別代表氫。
式(I)代表的優(yōu)選的化合物的實(shí)例包括5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧]苯甲基]-2，4-噻唑烷二酮(屬名吡格列酮/AD-4833)；5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(屬名曲格列酮/CS-045)；5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(屬名rosiglitazone/BRL49653)；和5-[3-[4-(5-甲基-2-苯基)-4-噻唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。
式(I)代表的特別優(yōu)選的化合物是吡格列酮。
式(I)代表的化合物的鹽包括一種藥物上可接受的鹽，例如與無機(jī)堿的鹽、與有機(jī)堿的鹽、與無機(jī)酸的鹽、與有機(jī)酸的鹽和與堿性或酸性氨基酸的鹽。
與一種無機(jī)堿的優(yōu)選鹽包括與堿金屬例如鈉、鉀等或堿土金屬例如鈣、鎂等的鹽；鋁鹽和銨鹽。
與一種有機(jī)堿的優(yōu)選鹽包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N-二苯甲基亞乙基二胺等的鹽。
與一種無機(jī)酸的優(yōu)選鹽包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸等的鹽。
與一種有機(jī)酸的優(yōu)選鹽包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。
與一種堿性氨基酸的優(yōu)選鹽包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等的鹽。與一種酸性氨基酸的優(yōu)選鹽包括與天門冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
一種式(I)代表的化合物或其鹽，優(yōu)選鹽酸吡格列酮、曲格列酮或rosiglitazone(或其馬來酸鹽)，特別優(yōu)選鹽酸吡格列酮。
一種式(I)代表的化合物或其鹽，可以按照J(rèn)P-A S55(1980)-22636(EP-A-8203)、JP-A S60(1985)-208980(EP-A-155845)、JP-A S61(1986)-286376(EP-A-208420)、JP-A S61(1986)-85372(EP-A-177353)、JP-AS61(1986)-267580(EP-A-193256)、JP-A H5(1993)-86057(WO-A-92/18501)、JP-A H7(1995)-82269(EP-A-605228)、JP-A H7(1995)-101945(EP-A-612743)、EP-A-643050、EP-A-710659等中所述的方法或其類似方法制備。
本發(fā)明所用的胰島素敏化物的實(shí)例除上述化合物外包括4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]異噁唑烷-3，5-二酮(JTT-501)；5-[3，4-二氫-2-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]甲基]-2，4-噻唑二烷酮(屬名恩格列酮)；5-[[4-[3-(5-甲基-2苯基-4-噁唑基)-1-氧丙基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(屬名達(dá)格列酮/CP-86325)；5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲基)苯并呋喃-5-基甲基]-2，4-噁唑烷二酮(CP-92768)；5-(2-萘基磺?；?-2，4-噻唑烷二酮(AY-31637)；4-[(2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物(AY-30711)；5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MCC-555)；5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰氨基(AHG-255)；4-[1-(3，5，5，8，8-)五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸(LGD1069)；6-[1-(3，5，5，8，8-)五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)環(huán)丙基]煙酸(LG100268)；1，4-雙[4-[(3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基)苯氧基]-2-丁烯(YM-440)；bexarotene；GI-262570；DRF-2593；HQL-975；DN-108；CS-011；dexlipotam；INS-1；AR-H-0329242；CLX-0901；FK-614；KRP-297；CRE-16336；NN-2344；BM-13-1258；S-15261；KB-R-7785；DRF-2725；GW-2570；GW-2433；MWC-3255；L-746449；L-767827；L-783281；GW-409544等。
上述化合物可以以一種鹽形式使用。這樣的鹽包括一種與上述式(I)代表的化合物的鹽類似的鹽。
本發(fā)明所用的胰島素敏化物的實(shí)例還包括一種WO 99/58510中所述的下式的化合物或其一種鹽 其中，R4代表一個(gè)可以被取代的烴基或一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)；Xa代表一個(gè)化學(xué)鍵、一個(gè)式-CO-，-CH(OH)或-NR9-的基團(tuán)，其中R9代表氫或一個(gè)可以被取代的烷基；k是一個(gè)1至3的整數(shù)；Ya代表氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-，或-NRR10-，其中R10代表氫或一個(gè)可以被取代的烷基；環(huán)Ea代表一個(gè)可以具有另外的1至3個(gè)取代基的苯環(huán)；p是一個(gè)1至8的整數(shù)；R5代表氫、一個(gè)可以被取代的烴基或一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)；q是一個(gè)0至6的整數(shù)；r為0或1；R8代表羥基、-OR11其中R11代表一個(gè)可以被取代的烴基、或-NR12R13，其中R12和R13是相同或不同，并且代表氫、一個(gè)可以被取代的烴基、一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)、一個(gè)可以被取代的?；换騌12與R13可以結(jié)合形成一個(gè)環(huán)；R6和R7是相同或不同，并且代表氫或一個(gè)可以被取代的烴基；或R6與R5可以結(jié)合形成一個(gè)環(huán)。
關(guān)于式(II)化合物，R4的“一個(gè)可以被取代的烴基或一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)”包括與式(I)中的R所述的相同的基團(tuán)。
R4優(yōu)選一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)，更優(yōu)選吡啶基、噁唑基、噻唑基或三唑基，它們中的每一個(gè)均可以被取代。R4特別優(yōu)選吡啶基、噁唑基、噻唑基或三唑基，它們中的每一個(gè)均可以含有1或2個(gè)選自由C1-3烷基、C3 -7環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基組成的組的取代基。這里，呋喃基、噻吩基、苯基和萘基可以含有1或2個(gè)選自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素(氟、氯、溴、碘等)和C1-3鹵烷基組成的組的取代基。
關(guān)于式(II)化合物，在Xa定義中的R9的“一個(gè)可以被取代的烷基”包括與式(I)定義Y中的R3所提到的相同的基團(tuán)。
關(guān)于式(II)化合物，k是一個(gè)1至3的整數(shù)，優(yōu)選1或2。
關(guān)于式(II)化合物，Ya代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-，或-NR10-，其中R10代表氫或一個(gè)可以被取代的烷基，優(yōu)選-O-、-S-或-NR10-。這里，R10的“一個(gè)可以被取代的烷基”包括與式(I)定義Y中的R3所提到的相同的基團(tuán)。
關(guān)于式(II)化合物，環(huán)E的“可以具有另外的1至3個(gè)取代基的苯環(huán)”中的取代基包括與式(I)的環(huán)E中的取代基所提到的相同的基團(tuán)。此取代基優(yōu)選C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵原子。
關(guān)于式(II)化合物，p優(yōu)選1至3的整數(shù)。
關(guān)于式(II)化合物，R5的“一個(gè)可以被取代的烴基或一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)”包括與式(I)中的R所提到的相同的基團(tuán)。
R5優(yōu)選一種可以被取代的烴基。R5更優(yōu)選C1-4烷基、C8-10苯基烯基或C6-4芳香基，它們中的每一個(gè)均可以被取代。這些烴基的取代基優(yōu)選鹵原子、C1-4烷氧基、C1-4芳基氧基和芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如呋喃基、噻吩基)。
關(guān)于式(II)化合物，q優(yōu)選一個(gè)0至4的整數(shù)。
關(guān)于式(II)化合物，R8定義中R11的“一個(gè)可以被取代的烴基”包括與式(I)中的R所提到的相同的基團(tuán)。
R11優(yōu)選“C1-4烷基”和“可以被C1-4烷基(優(yōu)選甲基、乙基)或鹵原子(優(yōu)選氯)取代的C6-10芳基(優(yōu)選苯基)”。
關(guān)于式(II)化合物，R8定義中R12和R13的“可以被取代的烴基”和“可以被取代的雜環(huán)基”包括與式(I)中R所提到的相同基團(tuán)。
對(duì)于R12和R13的“一個(gè)可以被取代的?；?，所用的是與式(I)中的R的取代基所提到的相同的基團(tuán)。
R12與R13結(jié)合所形成的環(huán)的實(shí)例包括5至7節(jié)環(huán)狀氨基。優(yōu)選1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-六亞甲基亞氨基、4-嗎啉代、4-硫代嗎啉代等。
關(guān)于式(II)化合物，R6和R7的“一個(gè)可以被取代的烴基”包括與式(I)中的R所述的相同的基團(tuán)。特別優(yōu)選的是式(I)定義Y中R3所提到的“一個(gè)可以被取代的烷基”。
R6與R5結(jié)合所形成的環(huán)的實(shí)例包括C5-11環(huán)烷、C5-11環(huán)烯。特別提到的是環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯、環(huán)壬烷、環(huán)壬烯、環(huán)癸烷、環(huán)癸烯、環(huán)十一烷、環(huán)十一烯等。
由于亞氨基鍵，式(II)代表的化合物可以以(E)-異構(gòu)體和(Z)-的異構(gòu)體存在。此化合物包括單獨(dú)的(E)-異構(gòu)體或(Z)-的異構(gòu)體及其混合物。
式(II)代表的化合物的優(yōu)選實(shí)例包括下列(1)至(10)化合物(1)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亞氨基]-2-苯乙酸；(2)Z-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亞氨基]-4-苯丁酸；(3)Z-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亞氨基]乙酸；(4)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亞氨基]-2-(4-苯氧苯基)乙酸；(5)Z-4-(4-氟苯基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亞氨基]丁酸；(6)Z-3-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亞氨基]丁酸；(7)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亞氨基]-4-苯丁酸；(8)E-4-(4-氟苯基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亞氨基]丁酸；(9)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亞氨基]-4-丁酰胺；(10)E-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲氧基亞氨基]-8-苯基辛酸。
在下文中，這些化合物還將被簡單稱作化合物(1)、化合物(2)等。
式(II)代表的化合物的鹽包括與式(I)代表的化合物的鹽相同。特別優(yōu)選的是鈉鹽、鉀鹽和鹽酸鹽等。
胰島素敏化物優(yōu)選鹽酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone(優(yōu)選其馬來酸鹽)、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]異草唑烷-3，5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲基氧)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。特別優(yōu)選鹽酸吡格列酮。
本發(fā)明用于改善酮癥的活性劑或用于改善酸中毒的活性劑，可以含有兩種或更多種胰島素敏化物。當(dāng)使用兩種胰島素敏化物時(shí)的特殊組合包括鹽酸吡格列酮與選自由曲格列酮、rosiglitazone(優(yōu)選其馬來酸鹽)、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]異噁唑烷-3，5-二酮、5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮、1，4-雙[4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基)苯氧基]-2-丁烯、bexarotene、GI-262570；DRF-2593；HQL-975；DN-108組成的組中的一種的組合。
通過例如向“產(chǎn)生酮癥的系統(tǒng)中”加入一種實(shí)驗(yàn)化合物，然后測定在此系統(tǒng)中的酮體濃度的變化，評(píng)價(jià)改善酮癥的作用。
例如，在Wistar肥胖鼠中觀察糖尿病酮癥，此Wistar肥胖鼠是一種非胰島素依賴性(2型)糖尿病的動(dòng)物模型。因此，可以通過在給藥一種實(shí)驗(yàn)化合物的Wistar肥胖鼠組(試驗(yàn)組)和沒有給藥一種實(shí)驗(yàn)化合物的Wistar肥胖鼠組(對(duì)照組)中比較血漿中總酮體的濃度，來評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)化合物的改善酮癥的作用。總酮體在血漿中的濃度是指血漿酮體例如乙酰乙酸、3-羥基丁酸等的濃度，它們可以用以下方式測定〖血漿中總酮體濃度的測定方法〗在一種氧化型β-硫代煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(硫代-NAD)存在下，通過3-羥基丁酸脫氫酶(3-HBDH)將樣品中的3-羥基丁酸(3-HB)特殊氧化，以產(chǎn)生乙酰乙酸(AcAc)和一種還原型β-硫代煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(硫代-NADH)。另一方面，在一種還原型β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)存在下，通過3-HBDH將AcAc特殊還原，以產(chǎn)生3-HB和一種氧化型β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。樣品中總酮體，即3-HB和AcAc之和的濃度，可以通過測定如此獲得的硫代-NADH的產(chǎn)生速度計(jì)算。
如上所述，本發(fā)明中的酮癥包括糖尿病性酮癥。糖尿病性酮癥是指從患有糖尿病(1型糖尿病和2型糖尿病等)的患者中觀察到的酮癥。
一種雙胍有時(shí)導(dǎo)致酮癥，這一點(diǎn)在以后的實(shí)驗(yàn)例中顯示。本發(fā)明中的酮癥包括一種由一種雙胍導(dǎo)致的酮癥。
通過例如向“產(chǎn)生酸中毒的系統(tǒng)中”加入一種實(shí)驗(yàn)化合物，然后測定在此系統(tǒng)中血漿pH的變化，評(píng)價(jià)改善酸中毒的作用。由于這些變化隨總酮體的濃度或血漿中的乳酸的濃度變化，所以還可以通過測定這些濃度的變化來進(jìn)行評(píng)價(jià)。
例如，如上所述，可以通過在給藥一種實(shí)驗(yàn)化合物的Wistar肥胖鼠組(試驗(yàn)組)和沒有給藥一種實(shí)驗(yàn)化合物的Wistar肥胖鼠組(對(duì)照組)中比較血漿中的總酮體的濃度，來間接地評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)化合物的改善酸中毒的作用。
如上所述，本發(fā)明中的酸中毒包括糖尿病性酸中毒。糖尿病性酸中毒是指從患有糖尿病(1型糖尿病和2型糖尿病等)的患者中觀察到的酸中毒。
一種雙胍有時(shí)導(dǎo)致酸中毒。本發(fā)明的酸中毒包括由一種雙胍導(dǎo)致的酸中毒。
本發(fā)明用于改善酮癥的一種活性劑或用于改善酸中毒的一種活性劑，可以是以一種胰島素敏化物本身作為一種活性成分。通常，可以通過將此活性成分與藥物可接受的載體按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的已知方法〖藥物生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域中的常規(guī)方法，例如，日本藥典中所述的方法(例如第13版)等〗制備這些活性劑。
本發(fā)明用于改善酮癥的一種活性劑或用于改善酸中毒的一種活性劑的給藥形式的實(shí)例包括口服給藥形式例如片劑、膠囊劑(包括軟膠囊和微膠囊)、粉劑、顆粒劑、糖漿劑等；非口服給藥形式例如注射劑(例如皮下注射劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹膜內(nèi)注射劑等)，外用形式(例如噴鼻制劑、經(jīng)皮制劑、軟膏劑等)，栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓劑等)，小丸，靜脈滴注劑等。
生產(chǎn)口服給藥形式和非口服給藥形式的方法特別解釋如下。
口服給藥形式可以通過如下制備向活性成分加入、例如一種賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐等)、一種崩解劑(例如碳酸鈣、淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、交鏈甲羧纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、輕質(zhì)硅酸酐等)、一種粘合劑(例如α-淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精等)、或一種潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化硅膠體、聚乙烯乙二醇6000等)，然后將所得的混合物壓片和模制。為促進(jìn)此活性成分溶解的目的，可以向口服給藥形式中加入酸例如鹽酸、磷酸、丙二酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸等；或堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉等。
為了掩蓋味道或?yàn)榱嗽谀c溶解或持續(xù)釋放，可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的已知方法給口服給藥形式包衣?？梢允褂玫陌虏牧系膶?shí)例包括腸包衣聚合物例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、異丁烯酸共聚物L(fēng)、異丁烯酸共聚物L(fēng)D、異丁烯酸共聚物S、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素等；胃的包衣聚合物例如聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E等；水溶性聚合物例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；水不溶性聚合物例如乙基纖維素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等；蠟等。當(dāng)進(jìn)行包衣時(shí)，增塑劑例如聚乙烯乙二醇等；和防曬劑例如氧化鈦、三氧化二鐵等可以與上述包衣材料一同使用。
注射劑通過如下制備將活性成分與一種分散劑(例如吐溫80(由美國Atlas Powder生產(chǎn))、HCO 60(由日本Nikko Chemicals生產(chǎn))、聚乙烯乙二醇、羧甲基纖維素、藻酸鈉等)、一種防腐劑(例如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇、苯酚等)、一種等滲劑(如氯化鈉、丙三醇、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖)等溶解、懸浮或乳化于一種水性載體(蒸餾水、生理鹽水、林格氏液等)或一種油性載體(例如植物油例如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等；或丙二醇、聚乙二醇、三辛酸甘油酯等)中。
如果需要，還可以使用添加劑例如一種增溶劑(例如水楊酸鈉、醋酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等)、一種懸浮劑(例如表面活性劑例如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯按、芐索氯銨、甘油單硬脂酸酯等；和親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等)、一種緩沖劑(例如緩沖溶液例如磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等)、一種穩(wěn)定劑(例如人血清白蛋白等)、一種安撫劑(例如丙二醇、鹽酸利多卡因、苯甲醇等)、一種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯銨、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等)等。
通過將活性成分加工成一種固體、半固體或液體組合物中制備外用給藥形式。例如，一種固體組合物通過將活性成分，或者本身或者與一種賦形劑(例如乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、微晶纖維素、蔗糖等)、一種增稠劑(例如天然樹膠、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物等)等混合，加工成粉末制備。上述液體組合物基本上以與注射劑的情況相同的方式制備。半固體組合物優(yōu)選一種含水或油性凝膠或一種軟膏的形式。這些組合物可以選擇性地含有一種pH控制劑(例如磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)、一種防腐劑(對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯銨、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等)等。
通過將活性成分加工成一種油性或水性組合物，或者是固體、半固體或液體，制備栓劑?？梢杂糜谏a(chǎn)組合物的油性基質(zhì)的實(shí)例包括高級(jí)脂肪酸甘油酯〖例如可可脂、Witepsols(huels Aktiengesellachaft，德國)等〗、中等鏈長的脂肪酸三甘油酯〖例如Migrols(huels Aktiengesellachaft，德國)等〗、植物油(芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水性基質(zhì)的實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇等。而且，含水凝膠基質(zhì)的實(shí)例包括天然樹膠、纖維素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物等。
在本發(fā)明的一種用于改善酮癥的活性劑或用于改善酸中毒的活性劑中，一種胰島素敏化物的含量范圍為，例如，0.1至100重量％，優(yōu)選5至80重量％。
本發(fā)明的一種用于改善酮癥的活性劑或用于改善酸中毒的活性劑，在毒性方面是低的，并且在哺乳動(dòng)物(例如人、小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、馬、豬、猴子等)中使用，無論口服或非口服，均是安全的。
可以根據(jù)作為一種活性成分的胰島素敏化物的的推薦劑量，適當(dāng)?shù)卮_定本發(fā)明的一種用于改善酮癥的活性劑或用于改善酸中毒的活性劑的劑量，并且此劑量可以根據(jù)受治療者、受治療者的年齡和體重、目前的臨床狀態(tài)、給藥時(shí)間、給藥形式、給藥方法等適當(dāng)?shù)剡x擇。胰島素敏化物的劑量可以根據(jù)臨床上使用的劑量適當(dāng)?shù)剡x擇。
關(guān)于一種用于改善酮癥的活性劑或用于改善酸中毒的活性劑的成人(體重為50kg)給藥，例如，作為一種活性成分的一種胰島素敏化物的每日劑量，通常是0.01至1000mg，優(yōu)選0.1至600mg。此劑量可以一日給藥一次至幾次。
特別是，當(dāng)用于改善酮癥或用于改善酸中毒的活性劑含有鹽酸吡格列酮作為一種胰島素敏化物給成人(體重50kg)口服給藥時(shí)，此活性劑的每日劑量通常是鹽酸吡格列酮7.5至60mg，優(yōu)選15至45mg。此劑量可以一日給藥一次至兩次。
當(dāng)用于改善酮癥或用于改善酸中毒的活性劑含有鹽酸曲格列酮作為一種胰島素敏化物給成人(體重50kg)口服給藥時(shí)，此活性劑的每日劑量通常是鹽酸曲格列酮100至1000mg，優(yōu)選200至600mg。此劑量可以一日給藥一次至兩次。
當(dāng)用于改善酮癥或用于改善酸中毒的活性劑含有rosiglitazone(或其馬來酸鹽)作為一種胰島素敏化物給成人(體重50kg)口服給藥時(shí)，此活性劑的每日劑量通常是rosiglitazone(或其馬來酸鹽)1至12mg，優(yōu)選2至12mg。此劑量可以一日給藥一次至兩次。
本發(fā)明用于改善酮癥的一種活性劑，可以改善或治療表現(xiàn)酮癥的疾病中所出現(xiàn)的酮癥，這些疾病例如肝糖原貯積病、內(nèi)分泌疾病(例如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰高血糖癥)、先天性糖類和有機(jī)酸代謝疾病(例如果糖-二磷酸酶缺乏癥、甲基丙二酸酸血癥、丙酸酸血癥、異戊酸酸血癥、β-酮硫解酶缺乏癥、乳酸酸血癥)、丙酮酸癥嘔吐或胃腸道疾病(例如腹瀉)等，而且可用作預(yù)防或治療這些疾病的一種活性劑。
本發(fā)明一種用于改善酸中毒的活性劑，可以改善或治療表現(xiàn)酸中毒的疾病中所出現(xiàn)的酸中毒，這些疾病例如意識(shí)障礙、昏迷、呼吸性疾病(例如肺結(jié)核)等，而且可用作一種預(yù)防或治療這些疾病的活性劑。
為了“減少所用胰島素敏化物的數(shù)量”、“減少胰島素敏化物的副作用”等，在本發(fā)明的一種用于改善酮癥的活性劑或一種用于改善酸中毒的活性劑中，可以使用一種不影響胰島素敏化物的改善酮癥或改善酸中毒作用的伴隨藥物。這種伴隨藥物的實(shí)例包括“一種非胰島素敏化物的抗糖尿病劑”、“一種治療糖尿病并發(fā)癥的活性劑”、“一種治療肥胖的活性劑”、“一種治療高血壓的活性劑”、“一種治療高脂血癥的活性劑”和“一種利尿劑”等。
而且，在使用本發(fā)明一種用于改善酮癥的活性劑或一種用于改善酸中毒的活性劑時(shí)，可以采用飲食療法(通過限制營養(yǎng)或熱量的療法)或治療性運(yùn)動(dòng)。
“非胰島素敏化物的抗糖尿病劑”的實(shí)例包括胰島素分泌促進(jìn)劑、雙胍、胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑和β3激動(dòng)劑等。
胰島素分泌促進(jìn)劑的實(shí)例包括磺酰脲類。磺酰脲類的具體實(shí)例包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲或其銨鹽、格列本脲、格列齊特、1-丁基-3-間氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)已脲和格列美脲等。
除上述以外，胰島素分泌促進(jìn)劑的實(shí)例還包括N-[[4-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]-D-苯基丙氨酸(Nateglinide，AY-4166)、(2S)-2-苯甲基-3-(順式-六氫-2-異二氫吲哚基羰基)丙酸鈣二水合物(Mitiglinide，KAD-1229)、瑞格列奈、GLP(胰高血糖素-樣肽)-1、GLP-1(7-36)-酰胺、V8-GLP-1(LY-307161)、Exendin-4(AC-2993)、DPP-728-A、V-411和JT-608等。
雙胍的實(shí)例包括苯乙雙胍、二甲雙胍和丁二胍等。
胰島素的實(shí)例包括從牛或豬的胰腺中提取的動(dòng)物胰島素；將從豬的胰腺中提取的胰島素用酶合成的半合成人胰島素；和通過基因工程技術(shù)典型地用大腸埃希氏茵或酵母合成的人胰島素等。作為胰島素，還可以使用含有0.45至0.9(W/W)％鋅的胰島素-鋅；從氯化鋅、硫酸魚精蛋白和胰島素生產(chǎn)的魚精蛋白-胰島素-鋅等。而且，胰島素可以是其片段或衍生物(例如INS-1等)。
可以得到多種類型的胰島素例如超即時(shí)起效、即時(shí)起效、雙峰起效、中效和長效等，可以根據(jù)患者的情況適當(dāng)?shù)剡x擇胰島素的類型。
α-葡糖苷酶抑制劑的實(shí)例包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和乙格列酯等。
β3激動(dòng)劑的實(shí)例包括SR-58611-A、SB-226552和AZ40140等。
除上述以外，“非胰島素敏化物的抗糖尿病劑”包括ergoset、pramlintide、leptin、BAY-27-9955和T-1095等。
治療糖尿病并發(fā)癥的活性劑的實(shí)例包括醛糖還原酶抑制劑、glycation抑制劑和蛋白激酶C抑制劑等。
醛糖還原酶抑制劑的實(shí)例包括tolurestat；依帕司他；3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸；米瑞司他；折那司他；6-氟-2，3-二氫-2’，5’-二氧-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4'-咪唑烷]-2-羧酰胺(SNK-860)；唑泊司他；索比尼爾；1-[(3-溴-2-苯并呋喃)磺?；鵠-2，4-咪唑烷二酮(M-16209)；CT-112；NZ-314和ARI-509等。
glycation抑制劑的實(shí)例包括匹馬吉定等。
蛋白激酶C抑制劑的實(shí)例包括NGF和LY-333531等。
除上述以外，“治療糖尿病并發(fā)癥的活性劑”的實(shí)例包括前列地爾、鹽酸t(yī)hiapride、西洛他唑、鹽酸美西律、二十碳五烯酸乙基酯、美金剛和pimagedline(ALT-711)等。
“治療肥胖的活性劑”的實(shí)例包括脂酶抑制劑和減肥劑等。
脂酶抑制劑的實(shí)例包括奧利司他等。
減肥劑的實(shí)例包括右芬氟拉明、氟西汀、西布曲明和baiamine等。
“治療高血壓的活性劑”的實(shí)例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣拮抗劑、鉀通道開啟劑和血管緊張素II拮抗劑等。
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的實(shí)例包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、賴諾普利、咪達(dá)普利、貝那普利、西羅普利、西拉普利、依那普利拉、福辛普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利和馬尼地平等。
鈣拮抗劑的實(shí)例包括硝苯地平、氨氯地平、依福地平和尼卡地平等。
鉀通道開啟劑的實(shí)例包括左色滿卡林、L-27152、AL 0671和NIP-121等。
血管緊張素II拮抗劑的實(shí)例包括氯沙坦、candesartan cilexetil、纈沙坦、irbesartan、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-dioxoran-4-基)甲基酯(CS-866)和E4177等。
“治療高脂血癥的活性劑”的實(shí)例包括HMG-CoA還原酶抑制劑和fibrate化合物等。
HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀、降脂異丙酯(lipantil)、cerivastatin、itavastatin、ZD-4522或它們的鹽(例如鈉鹽等)等。
fibrate化合物的實(shí)例包括苯扎貝特、苯可樂定、比尼貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯、氯貝酸、依托貝特、非諾貝特、吉非貝齊、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特和羥乙茶堿安妥明等。
“利尿劑”的實(shí)例包括黃嘌呤衍生物制劑、噻嗪制劑、抗醛固酮制劑、碳酸鹽脫水酶抑制劑、氯苯磺酰胺制劑等。
黃嘌呤衍生物制劑的實(shí)例包括可可堿和水楊酸鈉、和可可堿和水楊酸鈣等。
噻嗪制劑的實(shí)例包括乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐基氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪和甲氯噻嗪等。
抗醛固酮制劑的實(shí)例包括螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶。
碳酸鹽脫水酶抑制劑的實(shí)例包括乙酰唑胺等。
氯苯磺酰胺制劑的實(shí)例包括氯噻酮、美夫西特和引噠帕胺等。
除上述以外，“利尿劑”的實(shí)例還包括阿佐賽米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼和呋塞米等。
上述伴隨藥物可以作為兩種或多種任選的混合物使用。當(dāng)聯(lián)合使用兩種伴隨藥物時(shí)，具體的組合的實(shí)例包括“一種胰島素分泌促進(jìn)劑和一種雙胍的組合”、“一種胰島素分泌促進(jìn)劑和一種α-葡糖苷酶抑制劑的組合”、“胰島素和一種雙胍的組合”和“胰島素和一種α-葡糖苷酶抑制劑的組合”等。
在本發(fā)明改善酮癥的活性劑用于改善或治療糖尿病酮癥，尤其是I型糖尿病患者發(fā)生的酮癥的情況下，優(yōu)選將一種胰島素敏化物與胰島素聯(lián)合應(yīng)用。
在本發(fā)明改善酸中毒的活性劑用于改善或治療糖尿病酸中毒，尤其是I型糖尿病患者發(fā)生的酸中毒的情況下，優(yōu)選將一種胰島素敏化物與胰島素聯(lián)合應(yīng)用。
胰島素敏化物和伴隨藥物給藥時(shí)間的安排沒有限制，并且可對(duì)受試者同時(shí)給藥或者交錯(cuò)給藥。
可根據(jù)臨床應(yīng)用劑量決定伴隨藥物的劑量，并且可按照受試者、受試者的年齡和體重、當(dāng)前臨床狀況、給藥時(shí)間、劑量形式、給藥方法、和組合等進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。
只要胰島素敏化物和伴隨藥物在給藥時(shí)間聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)伴隨藥物的給藥方法沒有限制。這些方法的實(shí)例包括1)由胰島素敏化物和伴隨藥物制備的單一制劑同時(shí)給藥；2)分別由胰島素敏化物和伴隨藥物制備的兩種制劑按照相同的給藥途徑同時(shí)給藥；3)分別由胰島素敏化物和伴隨藥物制備的兩種制劑按照相同的給藥途徑交錯(cuò)給藥；4)分別由胰島素敏化物和伴隨藥物制備的兩種制劑按照不同的給藥途徑同時(shí)給藥；5)分別由胰島素敏化物和伴隨藥物制備的兩種制劑按照不同的給藥途徑交錯(cuò)給藥(例如胰島素敏化物和伴隨藥物按這種順序給藥，或按相反的順序給藥)等。
對(duì)于“非胰島素敏化物的抗糖尿病藥物”的成人(體重50kg)給藥，例如每日的劑量通常為0.1至2500mg，優(yōu)選為0.5至1000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于胰島素分泌促進(jìn)劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.1至1000mg，優(yōu)選為1至100mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于雙胍的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為10至2500mg，優(yōu)選為100至1000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于胰島素的成人(體重50kg)給藥(通常給藥形式為注射劑)，例如每日的劑量通常為10至100U(單位)，優(yōu)選為10至80U(單位)。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于α-葡糖苷酶抑制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.1至400mg，優(yōu)選為0.6至300mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于β3激動(dòng)劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為10至2000mg，優(yōu)選為100至1000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于“治療糖尿病并發(fā)癥藥物”的成人(體重50kg)給藥，例如每日的劑量通常為0.1至2000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于醛糖還原酶抑制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為1至1000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于glycation抑制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為1至2000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于蛋白激酶C抑制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.1至100mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于“治療肥胖的藥物”的成人(體重50kg)給藥，例如每日的劑量通常為0.01至1000mg，優(yōu)選0.1至1000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于脂酶抑制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.1至1000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于anorectics的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.01至1000mg，優(yōu)選0.1至500mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于“治療高血壓的藥物”的成人(體重50kg)給藥，例如每日的劑量通常為0.01至1000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.01至500mg，優(yōu)選0.1至100mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于鈣拮抗劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.1至500mg優(yōu)選1至200mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于鉀通道開放劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.01至1000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于血管緊張素II拮抗劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.1至500mg，優(yōu)選1至100mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于“治療高脂血癥”的成人(體重50kg)給藥，例如，每日的劑量通常為0.01至3000mg，優(yōu)選1至2000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于HMG-CoA還原酶抑制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.01至100mg，優(yōu)選0.5至50mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于fibrate化合物的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為1至2000mg，優(yōu)選10至1500mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
利于“利尿劑”的成人(體重50kg)給藥，例如，每日的劑量通常為0.01mg至100g，優(yōu)選0.05mg至10g。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于黃嘌呤衍生物制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.1至100g，優(yōu)選0.5至10g。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于噻嗪制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為0.01至2000mg，優(yōu)選0.05mg至500mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于抗醛固酮制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為1至2000mg，優(yōu)選10至1000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于碳酸鹽脫水酶抑制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為10至5000mg，優(yōu)選50至2000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
對(duì)于氯苯磺酰胺制劑的成人(體重50kg)給藥，每日的劑量通常為1至2000mg，優(yōu)選10至1000mg。此劑量可一日一次至數(shù)次給藥。
胰島素敏化物和伴隨藥物的比例可根據(jù)受試者、受試者的年齡和體重、當(dāng)前臨床狀況、給藥時(shí)間、劑量形式、給藥方法等進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。例如，伴隨藥物的比例可為胰島素敏化物重量的0.0001至10000倍。
本發(fā)明的“預(yù)防加治療高滲性非酮癥昏迷、感染性疾病(例如肺部感染、尿路感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病骨質(zhì)疏松癥、糖尿病壞疽、口腔干燥、聽力下降、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)紊亂的活性劑，包括胰島素敏化物”，該活性劑毒性低，可在哺乳動(dòng)物(例如人、大鼠、小鼠、兔子、狗、貓、牛、馬、豬、猴等)中安全地應(yīng)用，可以口服給藥，也可非口服給藥。
其生產(chǎn)方法、劑量形式、劑量、聯(lián)合應(yīng)用的方法等與上面所述改善酮癥或酸中毒的活性劑的情況相同。
另外，在這種活性劑中，其伴隨藥物與上面所述改善酮癥或酸中毒的活性劑中的伴隨藥物相同，這些伴隨藥物可用于“減少胰島素敏化物的用量”、“降低胰島素敏化物的副作用”等。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面的實(shí)施例和試驗(yàn)性實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，它們并不是要對(duì)本發(fā)明范圍進(jìn)行限制。
每片的配方為(單位mg)1)鹽酸吡格列酮 16.532)乳糖 92.873)羧甲基纖維素鈣 7.24)羥丙基纖維素 3.05)硬脂酸鎂 0.4合計(jì)120.0
每片的配方為(單位mg)1)鹽酸吡格列酮 33.062)乳糖 76.343)羧甲基纖維素鈣 7.24)羥丙基纖維素 3.05)硬脂酸鎂 0.4合計(jì)120.0
每片的配方為(單位mg)1)鹽酸吡格列酮 49.592)乳糖 114.513)羧甲基纖維素鈣 10.84)羥丙基纖維素 4.55)硬脂酸鎂 0.6合計(jì)180.0試驗(yàn)例1在Wistar肥鼠中研究胰島素敏化物(鹽酸吡格列酮)對(duì)糖尿病酮癥的作用。這種鼠是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的動(dòng)物模型。
首先將Wistar肥鼠(31周齡，雄性)分為2組，每組6只鼠。一組口服懸浮于0.5％(w/v)甲基纖維素水溶液中的鹽酸吡格列酮(1mg/kg體重/日)，另一組口服0.5％(w/v)甲基纖維素水溶液，分別進(jìn)行14日。給藥后，在Wistar肥鼠的尾靜脈中采血，通過AutoWako總酮體儀(商品名)(Wako純化學(xué)有限公司，日本)和日立7070自動(dòng)分析儀經(jīng)酶法測定血漿中的總酮體。
給Wistar瘦鼠(6只)口服0.5％(w/v)甲基纖維素水溶液14日。這種鼠是非糖尿病(正常)的動(dòng)物模型。然后，用上面同樣的方法測定血漿中的總酮體。
結(jié)果顯示在表1中。在表中，W.瘦、W.肥和Pio分別指Wistar瘦鼠、Wistar肥鼠和鹽酸吡格列酮。表中的數(shù)字表示均值±標(biāo)準(zhǔn)差(受試者數(shù)＝6)表1W.瘦 97.67+23.18μMW.肥，未應(yīng)用Pio 170.23±22.33μMW.肥，應(yīng)用Pio 125.72+12.49μM**p＜0.01對(duì)Wistar肥鼠進(jìn)行Dunnet檢驗(yàn)如表1中所示，Wistar瘦鼠，正常模型，其總酮體的濃度為97.67±23.18μM。
另一方面，Wistar肥鼠，NIDDM模型(不用鹽酸吡格列酮組)，其總酮體的濃度為170.23±22.33μM，它與Wistar瘦鼠，正常模型相比，高72.56μM。
Wistar肥鼠，NIDDM模型(用鹽酸吡格列酮組)，其總酮體的濃度為125.72+12.49μM，它與不用鹽酸吡格列酮組相比，低44.51μM。
上面的結(jié)果表明胰島素敏化物(鹽酸吡格列酮)可改善糖尿病酮癥。試驗(yàn)例2在Wistar肥鼠中研究胰島素敏化物(鹽酸吡格列酮)對(duì)雙胍(二甲雙胍)引起的酮癥的作用。這種鼠是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的動(dòng)物模型。
首先將Wistar肥鼠(31周齡，雄性)分為3組，即A組、B組和C組，每組6只鼠。A組口服0.5％(w/v)甲基纖維素水溶液，B組口服懸浮于0.5％(w/v)甲基纖維素水溶液中的二甲雙胍(300mg/kg體重/日)，C組口服懸浮于0.5％(w/v)甲基纖維素水溶液中的二甲雙胍(300mg/kg體重/日)和懸浮于0.5％(w/v)甲基纖維素水溶液中的鹽酸吡格列酮(1mg/kg體重/日)，分別進(jìn)行14日。給藥后，在Wistar肥鼠的尾靜脈中采血，應(yīng)用與試驗(yàn)性實(shí)施例1中相同的方法測定血漿中的總酮體。
結(jié)果顯示在表2中。在表中，W.肥、Met和Pio分別指Wistar肥鼠、二甲雙胍和鹽酸吡格列酮。表中的數(shù)字表示均值±標(biāo)淮差(受試者數(shù)＝6)表2A組未應(yīng)用Met和Pio的W.肥170.23±22.33μM
B組應(yīng)用Met的W.肥1 82.00±22.50μMC組應(yīng)用Met和Pio的W.肥 155.25±42.12μM如表2中所示，未應(yīng)用二甲雙胍和鹽酸吡格列酮組(A組)中的總酮體濃度為170.23±22.33μM。
另一方面，應(yīng)用二甲雙胍組(B組)中總酮體的濃度為182.00±22.50μM，它與未應(yīng)用二甲雙胍和鹽酸吡格列酮組(A組)相比，高11.77μM。
應(yīng)用二甲雙胍組和鹽酸吡格列酮組(C組)中總酮體的濃度為155.25±42.12μM，它與應(yīng)用二甲雙胍組(B組)相比，低26.75μM。試驗(yàn)例3用與試驗(yàn)性實(shí)施例2中相同的方法測定Wistar肥鼠血漿總酮體的濃度，但用藥療程由14日改為7日。
結(jié)果顯示在表3中。在表中，W.肥、Met和Pio分別指Wistar肥鼠、二甲雙胍和鹽酸吡格列酮。表中的數(shù)字表示均值±標(biāo)準(zhǔn)差(受試者數(shù)＝6)表3A組未應(yīng)用Met和Pio的W.肥160.37±14.00μMB組應(yīng)用Met的W.肥 199.23±55.69μMC組應(yīng)用Met和Pio的W.肥 153.50±26.14μM如表3中所示，未應(yīng)用二甲雙胍和鹽酸吡格列酮組(A組)中的總酮體濃度為160.37±14.00μM。
另一方面，應(yīng)用二甲雙胍組(B組)中總酮體的濃度為199.23+55.69μM，它與未應(yīng)用二甲雙胍和鹽酸吡格列酮組(A組)相比，高38.86μM。
應(yīng)用二甲雙胍組和鹽酸吡格列酮組(C組)中總酮體的濃度為153.50±26.14μM，它與應(yīng)用二甲雙胍組(B組)相比，低45.73μM。
上面試驗(yàn)性實(shí)施例2和3中的結(jié)果表明胰島素敏化物(鹽酸吡格列酮)可改善由雙胍(二甲雙胍)引起的酮癥。另外上面試驗(yàn)性實(shí)施例2和3中的結(jié)果還表明胰島素敏化物(鹽酸吡格列酮)除了可改善由雙胍(二甲雙胍)引起的酮癥外，也可改善由糖尿病引起的酮癥。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明用于改善酮癥的活性劑毒性低，此活性劑可用于預(yù)防和治療表現(xiàn)酮癥的疾病，諸如肝糖原貯積病、內(nèi)分泌疾病(例如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰高血糖癥)、先天性糖類和有機(jī)酸代謝疾病(例如果糖-二磷酸酶缺乏癥、甲基丙二酸酸血癥、丙酸酸血癥、異戊酸酸血癥、β-酮硫解酶缺乏癥、乳酸酸血癥)、丙酮酸癥嘔吐或胃腸道疾病(例如腹瀉)。
本發(fā)明用于改善酸中毒的活性劑毒性低，此活性劑可用于預(yù)防和治療表現(xiàn)酸中毒的疾病，諸如意識(shí)障礙、昏迷、呼吸性疾病(例如肺結(jié)核)。
權(quán)利要求
1.一種改善酮癥的活性劑，它含有一種胰島素敏化物。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的活性劑，其中胰島素敏化物是一種下式化合物；或一種它的鹽 其中，R代表一個(gè)可以被取代的烴基或一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)；Y代表一個(gè)式-CO-，-CH(OH)或-NR3的基團(tuán)，其中R3是一個(gè)可以被取代的烷基；m是0或1；n是0，1或2；X代表CH或H；A代表一個(gè)化學(xué)鍵或具有1至7個(gè)碳原子的二價(jià)脂族烴基；Q代表氧或硫；R1代表氫或一個(gè)烷基；環(huán)E可以具有另外的1至4個(gè)取代基，取代基可以與R1結(jié)合形成一個(gè)環(huán)；L和M分別代表氫或可以彼此結(jié)合形成一個(gè)化學(xué)鍵。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的活性劑，其中胰島素敏化物是鹽酸吡格列酮、曲格列酮、rosigitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]異噁唑烷-3，5-二-酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的活性劑，其中酮癥是糖尿病酮癥。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1的活性劑，其中酮癥是由雙胍引起的酮癥。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1的活性劑，它是用于預(yù)防或治療肝糖元病、內(nèi)分泌疾病、先天性碳水化合物或有機(jī)酸代謝紊亂、丙酮血癥嘔吐或胃腸疾病。
7.一種改善酸中毒的活性劑，它含有一種胰島素敏化物。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求7的活性劑，其中胰島素敏化物是一種下式化合物；或一種它的鹽 其中，R代表一個(gè)可以被取代的烴基或一個(gè)可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)；Y代表一個(gè)式-CO-，-CH(OH)或-NR3的基團(tuán)，其中R3是一個(gè)可以被取代的烷基；m是0或1；n是0，1或2；X代表CH或N；A代表一個(gè)化學(xué)鍵或具有1至7個(gè)碳原子的二價(jià)脂族烴基；Q代表氧或硫；R1代表氫一個(gè)烷基；環(huán)E可以具有另外的1至4個(gè)取代基，取代基可以與R1結(jié)合形成一個(gè)環(huán)；L和M分別代表氫或可以彼此結(jié)合形成一個(gè)化學(xué)鍵。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求7的活性劑，其中胰島素敏化物是鹽酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]異噁唑烷-3，5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求7的活性劑，其中酸中毒是糖尿病酸中毒。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求7的活性劑，其中酸中毒是由雙胍引起的酸中毒。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求7的活性劑，它是用于預(yù)防或治療意識(shí)障礙、昏迷或呼吸疾病的藥劑。
13.一種預(yù)防或治療高滲性非酮性昏迷、感染性疾病、糖尿病骨質(zhì)疏松癥、糖尿病壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙的活性劑，它含有一種胰島素敏化物。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求13的活性劑，其中的胰島素敏化物是鹽酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲基]異噁唑烷-3，5-二-酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
15.一種用于改善酮癥的活性劑，它含有與胰島素結(jié)合的胰島素敏化物。
16.一種用于改善酸中毒的活性劑，它含有與胰島素結(jié)合的胰島素敏化物。
17.用于改善或治療哺乳動(dòng)物酮癥的方法，它包括向所述的哺乳動(dòng)物給藥一種有效量的胰島素敏化物。
18.用于改善或治療哺乳動(dòng)物酸中毒的方法，它包括向所述的哺乳動(dòng)物給藥一種有效量的胰島素敏化物。
19.一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物高滲性非酮性昏迷、感染性疾病、糖尿病骨質(zhì)疏松癥、糖尿病壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙的方法，它包括向所述的哺乳動(dòng)物給藥一種有效量的胰島素敏化物。
20.胰島素敏化物在制備改善或治療酮癥的藥劑中的應(yīng)用。
21.胰島素敏化物在制備改善或治療酸中毒的藥劑中的應(yīng)用。
22.胰島素敏化物在制備治療高滲性非酮性昏迷、感染性疾病、糖尿病骨質(zhì)疏松癥、糖尿病壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙的藥劑中的應(yīng)用。
全文摘要
一種具有良好作用和低毒性的改善酮癥的活性劑,它含有一種胰島素敏化物。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1347319SQ00806187
公開日2002年5月1日 申請日期2000年4月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月14日
發(fā)明者小高裕之, 鈴木正美 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社