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棘白菌素/糖類復(fù)合物的制作方法

文檔序號(hào):978823閱讀:311來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:棘白菌素/糖類復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物活性棘白菌素物質(zhì),特別是,棘白菌素化合物和糖類間的結(jié)晶復(fù)合物,以增強(qiáng)穩(wěn)定性和水溶性。
背景技術(shù)
含有半縮醛胺官能度的棘白菌素化合物一般有在縮醛胺鍵處發(fā)生開(kāi)環(huán)的傾向,尤其是在抬高的溫度下。另外,無(wú)定形形式的化合物對(duì)濕度和-10℃以上的溫度敏感,無(wú)定形物質(zhì)在冷凍溫度以上時(shí)不穩(wěn)定。這不僅影響大體積形式的藥物的保存期,而且使得在工業(yè)生產(chǎn)中處理該化合物更為困難。
一種消除縮醛胺鍵處開(kāi)環(huán)作用的方法是將半縮醛胺功能的羥基除去或官能化;但是,這需要另外的合成步驟。雖然這是提高修飾化合物穩(wěn)定性的非常有效的方式,但在生產(chǎn)過(guò)程中的任何附加的步驟都會(huì)降低產(chǎn)率、增加潛在的浪費(fèi)和增加成本。
US 4,876,241公開(kāi)了使用糖作為生物和藥物產(chǎn)品中的穩(wěn)定劑;然而,該過(guò)程涉及在對(duì)溶液中的病毒和細(xì)菌污染物的熱滅活過(guò)程中產(chǎn)品的穩(wěn)定問(wèn)題。糖在熱滅活過(guò)程后被除去。所以,這一過(guò)程沒(méi)能解決產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性問(wèn)題。
糖在加熱過(guò)程中的穩(wěn)定作用已有記載。例如,Ibrahim等人在Egyptian J.Dairy Sci.(《埃及乳制品科學(xué)雜志》)23177-188(1995)中討論了蛋白質(zhì)熱變性時(shí)糖、pH和鈣對(duì)熱變性的影響。象以前的參考文獻(xiàn)一樣,穩(wěn)定化作用以液體形式實(shí)現(xiàn)。也沒(méi)有文獻(xiàn)提示穩(wěn)定性可以通過(guò)將糖類摻入到結(jié)晶形式的化合物中而得到增強(qiáng)。
除了熱不穩(wěn)定以外,脂肽化合物諸如棘白菌素類也已知具有非常差的水溶性(<0.1mg/ml),這使得它們特別難以配制用于胃腸外(ip)應(yīng)用的制劑并使物質(zhì)的純化變得復(fù)雜。一般,無(wú)定形物質(zhì)比結(jié)晶物質(zhì)更難純化。
因此,需要具有改善的熱穩(wěn)定性和水溶性的棘白菌素化合物,同時(shí)沒(méi)有影響化合物的生物利用度或使化合物的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化以及提供了一種進(jìn)一步純化棘白菌素的方式。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),通過(guò)在糖類(或簡(jiǎn)單糖)的存在下結(jié)晶棘白菌素化合物可以產(chǎn)生具有改善的熱穩(wěn)定性和水溶性且沒(méi)有危害活性化合物的生物利用度的結(jié)晶產(chǎn)物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,提供了棘白菌素化合物和糖類間的結(jié)晶復(fù)合物。該復(fù)合物的特征在于棘白菌素/糖類復(fù)合物具有比沒(méi)有糖類的棘白菌素化合物更結(jié)晶的形狀(即,更有序的矩陣)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,提供了制備上述棘白菌素/糖類復(fù)合物的方法,它包括以下步驟(a)提供一個(gè)棘白菌素化合物;(b)將該棘白菌素化合物與糖類在溶劑中混合形成混合物;(c)加熱該混合物以使棘白菌素化合物增溶解(solubilize)和使糖類增溶解或分散;(d)使該混合物冷卻以產(chǎn)生棘白菌素/糖類復(fù)合物;和(e)分離該棘白菌素/糖類復(fù)合物。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中,提供了制備胃腸外制劑的方法,該方法包括將上述棘白菌素/糖類復(fù)合物混合在含水溶劑中的步驟。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,提供了包括上述棘白菌素/糖類復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,提供了治療有這種需要的哺乳動(dòng)物的真菌感染的方法,包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給藥上述棘白菌素/糖類復(fù)合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供了治療有這種需要的哺乳動(dòng)物的抗真菌感染的方法,它包括使上述棘白菌素/糖類復(fù)合物與該哺乳動(dòng)物的體液接觸,其中該復(fù)合物與體液接觸時(shí)崩壞成無(wú)定形形式。
定義
“復(fù)合物(complex)”指的是棘白菌素化合物與糖類間的結(jié)合,以使該復(fù)合物比相應(yīng)的沒(méi)有糖類的棘白菌素化合物具有更好結(jié)晶的形狀(即,更有序的單位矩陣)。
“糖類”指的是由式Cn(H2O)n代表的多元醇的醛或酮衍生物(例如葡萄糖,C6(H2O)6;蔗糖,C12(H2O)11)。糖類包括具有相對(duì)小分子的化合物,諸如簡(jiǎn)單糖(例如單糖、二糖等),以及大分子(聚合)物質(zhì),諸如淀粉、糖原和纖維素多糖。糖是具有普遍組成(CH2O)n的碳水化合物及其簡(jiǎn)單衍生物。盡管簡(jiǎn)單的單體糖(葡萄糖)描述為多羥基醛或酮,例如HOCH2-(CHOH)4-CHO為己醛糖(例如葡萄糖)或者HOCH2-(CHOH)3-CO-CH2OH為2-酮糖(例如果糖),但結(jié)構(gòu)通常寫(xiě)成5(呋喃糖)或6(吡喃糖)元環(huán)的環(huán)醚,例如 該化合物的D和L對(duì)映體以及α和β端基異構(gòu)體也包括在糖類的定義內(nèi)。
“棘白菌素”指的是具有下列通式結(jié)構(gòu)的化合物
其中R是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、或其組合;R1、R2、R3、R6、R7和R10獨(dú)立地為羥基或氫;R4是氫、甲基或-CH2C(O)NH2;R5和R11獨(dú)立地為甲基或氫;R8是-OH、-OSO3H、-OPO3H2、-OPO3HRa或-OPO2HRa,其中Ra是羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、對(duì)鹵代苯基、對(duì)鹵代苯氧基、對(duì)硝基苯基、對(duì)硝基苯氧基、芐基、芐氧基、對(duì)鹵代芐基、對(duì)鹵代芐氧基、對(duì)硝基芐基或?qū)ο趸S氧基;R9是-H、-OH或-OSO3H;及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
雖然上面描述了一個(gè)特定的手性形式,但其他手性形式也在本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)內(nèi)。
“棘白菌素B”或“ECB”指的是其中R1、R2、R3、R6、R7、R8和R10為羥基;R4、R5和R11為甲基;R9為氫的上述棘白菌素化合物。在天然產(chǎn)物中,R是亞油?;?linoleoyl)。在特別有用的半合成化合物中,R具有剛性和柔性兩種組分,例如R由下式表示時(shí) 除非另有說(shuō)明,否則“烷基(alkyl)”指的是含有1至30個(gè)碳原子的通式為CnH2n+1的烴基。烷基(alkane radical)可以是直鏈、支鏈、環(huán)狀或多環(huán)的。烷基可以是取代或未取代的。類似地,烷氧基或鏈烷酸酯的烷基部分具有與上面相同的定義。
“鏈烯基”指的是含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的無(wú)環(huán)烴。烯烴基可以是直鏈、支鏈、環(huán)狀或多環(huán)的。烯烴基可以是取代或未取代的。
“炔基”指的是含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的無(wú)環(huán)烴。炔基可以是直鏈或支鏈的。炔基可以是取代或未取代的。
“芳基”指的是具有單環(huán)(例如苯基)或稠環(huán)系統(tǒng)(例如萘、蒽、菲等)的芳香基。芳基可以是取代或未取代的。取代芳基包括一個(gè)芳族部分的鏈(例如聯(lián)苯、三聯(lián)苯、苯基萘亞甲基等)。
“雜芳基”指的是在芳環(huán)系統(tǒng)中含有至少一個(gè)雜原子的芳香基(例如吡咯、吡啶、吲哚、噻吩、呋喃、苯并呋喃、咪唑、嘧啶、嘌呤、苯并咪唑、喹啉等)。該芳香基可以由單環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)組成。雜芳基可以是取代或未取代的。
在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域內(nèi),特別是在有機(jī)生物化學(xué)領(lǐng)域內(nèi),普遍認(rèn)為化合物的重要的取代是容許或者甚至是有用的。在本發(fā)明中,例如,允許取代基的術(shù)語(yǔ)烷基是典型的烷基,諸如甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、己基、異辛基、十二烷基、十八?;?。術(shù)語(yǔ)明確地構(gòu)想并允許在本領(lǐng)域中常見(jiàn)的烷基上取代,諸如羥基、鹵素、烷氧基、羰基、酮基、酯、氨基甲酰等,也包括未取代的烷基。但是,本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理解,所選擇的取代基不應(yīng)對(duì)化合物的藥理學(xué)特性產(chǎn)生不利影響或者不利地干擾藥物的使用。對(duì)于上面所定義的任何基團(tuán)來(lái)說(shuō)都合適的取代基包括烷基、鏈烯基、炔基、芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、一-和二烷基氨基、季銨鹽、氨基烷氧基、羥基烷基氨基、氨基烷硫基、氨基甲?;?、羰基、羧基、乙醇酰基、甘氨酰基、肼基、脒基、及其組合。
詳細(xì)描述我們?cè)噲D從溶劑諸如甲醇中結(jié)晶棘白菌素B來(lái)提供具有足夠純度的含有溶劑的結(jié)晶產(chǎn)物;但是,該物質(zhì)隨著溶劑的蒸發(fā)降解了。申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn),當(dāng)結(jié)晶過(guò)程在糖類(或糖)的存在下完成的時(shí)候,在棘白菌素化合物和糖類間形成了結(jié)晶復(fù)合物。盡管不希望受到任何特定理論的束縛,但據(jù)信糖類摻入到了棘白菌素結(jié)晶晶胞中的開(kāi)放空間中。結(jié)果,糖類象非揮發(fā)性溶劑化物一樣起作用。Etter和同事使用氧化三苯膦報(bào)道了類似的復(fù)合物(《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》110639-640(1988))。包合復(fù)合物的優(yōu)點(diǎn)是糖類(或糖)從基體中提取出來(lái),由此導(dǎo)致剩余的結(jié)晶結(jié)構(gòu)崩壞成無(wú)定形固體。無(wú)定形固體通常被認(rèn)為是更具生物可利用性的。于是,棘白菌素/糖類復(fù)合物可在體內(nèi)回復(fù)成無(wú)定形形式(例如當(dāng)與所治療的哺乳動(dòng)物的體液接觸時(shí)),由此最優(yōu)化了治療過(guò)程中的生物利用度。
據(jù)信縮醛胺基借助糖類和縮醛胺官能度間的氫鍵鍵合得以穩(wěn)定。該理論得到以下觀察結(jié)果的支持,即糖類隨著結(jié)晶復(fù)合物在水中的分散立即釋放。
復(fù)合物使用標(biāo)準(zhǔn)結(jié)晶操作諸如一般是為了通過(guò)重結(jié)晶來(lái)純化化合物而進(jìn)行的那些操作來(lái)形成。將棘白菌素物質(zhì)和糖類在抬高的溫度(大約40-60℃,優(yōu)選小于55℃)下溶于溶劑。該溶液然后緩慢地冷卻直到結(jié)晶開(kāi)始??梢约尤刖ХN(諸如以前結(jié)晶的復(fù)合物或不溶性糖)來(lái)引發(fā)結(jié)晶。合適的溶劑包括對(duì)于進(jìn)行中的足以使反應(yīng)物溶解的反應(yīng)來(lái)說(shuō)是惰性的任何一種溶劑或溶劑混合物,這些溶劑提供了一個(gè)完成所需的糖類和棘白菌素化合物間的復(fù)合作用的介質(zhì),諸如質(zhì)子溶劑或酮溶劑包括甲醇、乙醇、芐醇,以及芐醇與諸如下列溶劑的混合物甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-戊醇、2-甲基-1-丙醇、MEK、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、氟苯、二氯甲烷、硝基甲烷、或環(huán)酮諸如環(huán)戊酮和環(huán)己酮。優(yōu)選的溶劑包括甲醇、乙醇、芐醇、以及芐醇與甲基乙基酮、乙酸乙酯和乙腈的混合物。
合適的糖類包括阿東糖醇、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、抗壞血酸、殼多糖、D-纖維素二糖(D-cellubiose)、2-脫氧-D-核糖、半乳糖醇、(S)-(+)-赤蘚酮糖、果糖、巖藻糖、半乳糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、乳果糖、來(lái)蘇糖、麥芽糖醇、麥芽糖、麥芽三糖、甘露糖醇、甘露糖、松三糖、蜜二糖、微晶纖維素、異麥芽酮糖(palatinose)、季戊四醇、棉子糖、鼠李糖、核糖、山梨糖醇、山梨糖、淀粉、蔗糖、海藻糖、木糖醇、木糖及其水合物。合適的糖類還包括上列化合物的D和L對(duì)映體以及α和β端基異構(gòu)體。優(yōu)選的糖類是簡(jiǎn)單糖(例如單糖和二糖)。為了更好理解,糖(或糖類)可以分類成四組不溶的、可溶的、高度可溶的和共結(jié)晶的。當(dāng)用甲醇作為后面的實(shí)施例中描述的半合成棘白菌素化合物6(a)的重結(jié)晶溶劑時(shí),僅僅是為了說(shuō)明的目的,對(duì)這四組分類使用以下定義。
不溶性糖類定義為在40-60℃下在甲醇中具有低溶解度或不溶的那些(<3當(dāng)量)。利用X射線粉末衍射(XRPD)進(jìn)行測(cè)定,不溶性糖類對(duì)于級(jí)的提高較小或沒(méi)有提高。即使所形成的復(fù)合物是多相的,該復(fù)合物也證明與無(wú)定形棘白菌素產(chǎn)物相比具有改善的熱穩(wěn)定性。在甲醇中的不溶性糖類的實(shí)例包括D-阿拉伯糖、L-阿拉伯糖、D-纖維素二糖、半乳糖醇、L-巖藻糖、D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、L-葡萄糖、肌醇(inisitol)、α-D-乳糖水合物、乳果糖、L-來(lái)蘇糖、麥芽糖醇、D-麥芽糖水合物、麥芽三糖水合物、甘露糖醇、松三糖水合物、α-D-蜜二糖水合物、微晶纖維素、異麥芽酮糖水合物、L-山梨糖、淀粉、和蔗糖。
可溶性糖類定義為在40-60℃下可在甲醇中溶解2-20當(dāng)量的那些糖類。在一組特定當(dāng)量范圍下與棘白菌素化合物形成均勻產(chǎn)物。屬于該組的糖類利用XRPD證明與單獨(dú)的無(wú)定形棘白菌素產(chǎn)物相比有提高的級(jí)和提高的穩(wěn)定性。可溶性糖類組合物(composition)與無(wú)定形化合物相比不僅顯示出改善的熱穩(wěn)定性,而且還證明具有改善的在水中的分散性能。對(duì)于甲醇作為溶劑來(lái)說(shuō)在這組中的糖類的實(shí)例包括阿東糖醇、L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脫氧-D-核糖、(S)-(+)-赤蘚酮糖水合物、d-果糖、D-(+)-巖藻糖、L-巖藻糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-來(lái)蘇糖、L-來(lái)蘇糖、D-麥芽糖水合物、D-甘露糖、L-甘露糖、松三糖水化物、異麥芽酮糖水合物、季戊四醇、L-鼠李糖、D-核糖、L-核酮糖水合物、D-山梨糖醇、蔗糖、D-海藻糖、木糖醇和D-木糖。
高度可溶性糖類是在40-60℃下在含有甲醇和棘白菌素化合物的溶液中具有極高溶解度的那些(>20當(dāng)量)。根據(jù)XRPD測(cè)定結(jié)果,它們?cè)诜蛛x復(fù)合物中顯示出提高的級(jí),但不含有任何多相糖類。該復(fù)合物與無(wú)定形棘白菌素產(chǎn)物相比還顯示出提高的熱穩(wěn)定性。高度可溶性糖類的實(shí)例包括2-脫氧-D-核糖、(S)-(+)-赤蘚酮糖水合物、L-巖藻糖、L-鼠李糖、D-核糖和L-核酮糖水合物。
共結(jié)晶糖類定義為在40-60℃下在甲醇中具有良好溶解度的那些糖類(>2當(dāng)量)。隨著冷卻,棘白菌素化合物和糖類的均勻混合物與無(wú)定形棘白菌素相比顯示出利用XRPD確定的提高的級(jí)和提高的穩(wěn)定性。在甲醇中的共結(jié)晶糖類的實(shí)例包括阿東糖醇、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、D-棉子糖五水合物、D-山梨糖醇、D-海藻糖水合物、木糖醇和L-木糖。共結(jié)晶組合物(compositions)與無(wú)定形化合物相比不僅顯示出改善的熱穩(wěn)定性,而且還證明了改善的在水中的分解性能。因此共結(jié)晶復(fù)合物具有幫助或提高大體積藥物的體內(nèi)分散的潛力。
除了一些不溶性糖類外,每種糖類一般都可落入不止一個(gè)組中。例如,阿東糖醇在甲醇中是溶解性很好的;但是,加入更高當(dāng)量的阿東糖醇仍可溶于測(cè)試溶液,但卻隨著冷卻共結(jié)晶。因此,阿東糖醇?xì)w類為在甲醇中可溶的和共結(jié)晶糖類兩組中。
為了說(shuō)明的目的,半合成棘白菌素化合物6(a)(半-ECB)在表1中所列的每種糖類的存在下重結(jié)晶,形成相應(yīng)的在甲醇中的半-ECB/糖類復(fù)合物。然后使用以下通用方法檢驗(yàn)每種復(fù)合物的熱穩(wěn)定性。
熱穩(wěn)定性應(yīng)力試驗(yàn)樣品在進(jìn)行兩周的應(yīng)力穩(wěn)定性試驗(yàn)之前,先重新測(cè)定每種樣品的效價(jià)和總相關(guān)物質(zhì)(TRS),以得到準(zhǔn)確的T0點(diǎn)。樣品(包括無(wú)定形ECB對(duì)照品)在50℃下置于密封小瓶中放置2周,然后在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)測(cè)定其效價(jià)和TRS。用主要的降解雜質(zhì)來(lái)研究綜合穩(wěn)定性。降解率測(cè)定為主要降解產(chǎn)物的相對(duì)比例,測(cè)試物質(zhì)對(duì)對(duì)照品的B峰?;厥章史Q為“Rec.”。降解率下降表示比較的測(cè)試物質(zhì)的熱穩(wěn)定性變大。表1中概況了與對(duì)照樣品進(jìn)行比較的結(jié)果。
效價(jià)(Pot)和TRS使用裝備有15cm×4.6mm、3.5微米粒徑、ZorbaxTMXDB-C18分析柱的高壓液相色譜(HPLC)進(jìn)行測(cè)定。樣品用0.85%w/w的磷酸水溶液和95%乙腈水溶液(使用甲醇作為稀釋劑)洗脫。使用梯度洗脫方案,其中磷酸溶液與乙腈溶液的比例在1小時(shí)內(nèi)從95∶5變化至59∶41至5∶95至95∶5。在表1中,*為應(yīng)力試驗(yàn)前的數(shù)值,**以重量百分?jǐn)?shù)代替重量當(dāng)量來(lái)記錄,***KF=卡爾·費(fèi)歇爾%水(coulombic)。
表1
所測(cè)試的每種糖類與沒(méi)有加入糖類的對(duì)照相比都顯示出熱穩(wěn)定性改善。雖然不溶性糖類的表現(xiàn)沒(méi)有其他組中的糖類表現(xiàn)得那么好,但仍然觀察到了比無(wú)定形形式的ECB的改善。數(shù)據(jù)還表明,熱穩(wěn)定性可以通過(guò)使用所加入的糖的適宜重量當(dāng)量得以優(yōu)化。例如,當(dāng)在甲醇結(jié)晶過(guò)程中僅加入8.0重量當(dāng)量來(lái)代替30.0重量當(dāng)量的時(shí),(S)-(+)-赤蘚酮糖提供了更穩(wěn)定的復(fù)合物。然而,當(dāng)使用33.6重量當(dāng)量的糖代替8.0重量當(dāng)量的糖時(shí),2-脫氧-D-核糖提供了更穩(wěn)定的復(fù)合物。對(duì)于棘白菌素/果糖復(fù)合物,優(yōu)選該復(fù)合物含有約7至14%w/w的果糖,更優(yōu)選約8.5至11%w/w的果糖。一般而言,根據(jù)所使用的糖類的不同,糖類在棘白菌素/糖類復(fù)合物中的重量百分?jǐn)?shù)在5至35%之間。
糖類結(jié)晶過(guò)程已觀察到使典型的降解雜質(zhì)減少了大約80-90%的數(shù)量級(jí)。發(fā)酵雜質(zhì)一般減少了約5-20%??偟恼f(shuō)來(lái),總相關(guān)物質(zhì)(TRS)減少了約45-55%。作為對(duì)比,果糖的結(jié)晶過(guò)程比直鏈甲醇對(duì)化合物6(a)的結(jié)晶在排除雜質(zhì)的效率方面要好大約6%。
優(yōu)選的從甲醇結(jié)晶與半-ECB復(fù)合的糖類包括選自下列成員的糖類L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脫氧-D-核糖、(S)-(+)-赤蘚酮糖、D-果糖、D-(+)-巖藻糖、L-巖藻糖、D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-來(lái)蘇糖、L-來(lái)蘇糖、麥芽糖醇、D-麥芽糖、麥芽三糖、D-甘露糖、松三糖、異麥芽酮糖(palatinose)、D-棉子糖、L-鼠李糖、D-核糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。更優(yōu)選的是半-ECB/糖類復(fù)合物其中糖類選自L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脫氧-D-核糖、(S)-(+)-赤蘚酮糖、D-果糖、D-(+)-巖藻糖、L-巖藻糖、D-半乳糖、β-D-葡萄糖、D-來(lái)蘇糖、L-來(lái)蘇糖、D-麥芽糖、麥芽三糖、松三糖、異麥芽酮糖、D-棉子糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。
用于本發(fā)明的環(huán)肽可以通過(guò)培養(yǎng)不同的微生物來(lái)制備。屬于棘白菌素環(huán)肽族的合適的天然產(chǎn)物原料包括棘白菌素B、棘白菌素C、棘白菌素D、刺孢曲菌素Aγ、牟倫多菌素、孢子真菌素(Sporiofungin)A、肺炎菌素(Pneumocandin)A0、WF11899A和肺炎菌素B0。一般說(shuō)來(lái),環(huán)肽可以描繪為在氨基酸之一上帶有?;被沫h(huán)六肽核。天然產(chǎn)環(huán)肽上的氨基一般用脂肪酸基酰化形成離開(kāi)核的側(cè)鏈。天然產(chǎn)?;膶?shí)例包括亞油?;?棘白菌素B、C和D)、棕櫚酰(刺孢曲菌素Aγ和WF11899A)、硬脂酰、12-甲基肉豆蔻酰(牟倫多菌素)、10,12-二甲基肉豆蔻酰(孢子真菌素A和肺炎菌素A0)等等。
半合成衍生物可以通過(guò)將脂肪酸側(cè)鏈從環(huán)肽核上除去而生成游離氨基(即沒(méi)有側(cè)酰基C(O)R)來(lái)制備。該游離胺然后用合適的酰基重新?;@?,棘白菌素B核用某些非天然產(chǎn)的側(cè)鏈部分重新?;玫搅嗽S多抗真菌劑。參見(jiàn),即美國(guó)專利4,293,489(Debono)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到N-酰基側(cè)鏈包括本領(lǐng)域中已知的各種各樣的側(cè)鏈部分。合適的側(cè)鏈部分包括取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基及其組合。優(yōu)選該側(cè)鏈含有直鏈的剛性部分和柔性的烷基部分,以最大化抗真菌效價(jià)。優(yōu)選的?;鶄?cè)鏈的典型實(shí)例包括具有下列結(jié)構(gòu)的R基 或 其中A、B、C和D獨(dú)立地為氫、C1-C12烷基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、鹵素、-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)或-O-(CH2)q-X-E;m是2、3或4;n是2、3或4;p是0或1;q是2、3或4;X是吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或哌嗪子基(piperazino);而E是氫、C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、芐基或C3-C12環(huán)烷基甲基。
如上所述,此處描述的環(huán)肽可以通過(guò)如本領(lǐng)域中所述將已知微生物發(fā)酵來(lái)制備。隨后的脫酰作用一般使用脫酰酶通過(guò)本領(lǐng)域中所述的已知材料和方法酶促進(jìn)行。
例如,美國(guó)專利3,293,482描述了其中R4、R5和R11為甲基、R9為氫、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R10各自為羥基的式I環(huán)肽的脫酰和制備。美國(guó)專利4,299,763描述了其中R4、R5和R11為甲基、R2為羥基、R7和R9為氫、R1、R3、R6、R8和R10各自為羥基的式I環(huán)肽的脫酰和制備。美國(guó)專利3,978,210描述了刺孢曲菌素的制備。美國(guó)專利4,304,716描述了其中R5為-CH2C(O)NH2、R11為甲基、R4和R9為氫、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R10各自為羥基且?guī)в腥〈鵕的?;鶠槿舛罐Ⅴ5氖絀環(huán)肽的脫酰和制備。
其中R2和R7各自為氫的環(huán)肽可以通過(guò)讓相應(yīng)的化合物(其中R2和R7各自為羥基;鳥(niǎo)氨酸α氨基可以是游離氨基或酰化的)在-5℃到70℃之間的溫度下在合適的溶劑中經(jīng)受強(qiáng)酸和還原劑來(lái)制備。合適的強(qiáng)酸包括三氯乙酸、三氟乙酸或三氟化硼醚合物。優(yōu)選的強(qiáng)酸是三氟乙酸。合適的還原劑包括氰基硼氫化鈉或三乙基硅烷。優(yōu)選的還原劑是三乙基硅烷。合適的溶劑包括二氯甲烷、氯仿或乙酸,優(yōu)選二氯甲烷。強(qiáng)酸的存在量為約2至60mol/mol反應(yīng)物,而還原劑的存在量為約2至60mol/mol反應(yīng)物。酸還原過(guò)程選擇性地除去縮醛胺(R2)和芐基(R7)的羥基。
鳥(niǎo)氨酸單元上的α-氨基的酰化可以用本領(lǐng)域中眾所周知的各種方式來(lái)完成。例如,氨基可以通過(guò)與適當(dāng)取代的酰鹵反應(yīng)而?;?,優(yōu)選在酸清除劑諸如叔胺(例如三乙胺)的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)-般在約-20℃至25℃之間的溫度下進(jìn)行。合適的反應(yīng)溶劑包括極性質(zhì)子惰性溶劑,諸如二噁烷或二甲基甲酰胺。溶劑選擇不是決定性的,只要所用的溶劑對(duì)進(jìn)行中的反應(yīng)是惰性的且反應(yīng)物能充分溶解以完成所需反應(yīng)即可。
氨基還可以通過(guò)在偶聯(lián)劑的存在下與適當(dāng)取代的羧酸反應(yīng)來(lái)酰化。合適的偶聯(lián)劑包括二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N,N’-羰基二咪唑、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、苯并三唑-1-基氧-三吡咯烷六氟磷酸鏻(PyBOP)以及類似物質(zhì)。
另外,氨基還可以用羧酸的活性酯來(lái)酰化,諸如對(duì)酰基苯基、2,4,5-三氯苯基、羥基苯并三唑水合物(HOBTH2O)、五氟苯酚和N-羥基琥珀酰亞胺羧酸酯。優(yōu)選的?;?,4,5-三氯苯基和HOBT羧酸酯。該反應(yīng)一般在約0℃至30℃的溫度下在質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行1-65小時(shí)。當(dāng)該反應(yīng)在約15℃至30℃的溫度下進(jìn)行時(shí)通常在約24至48小時(shí)后完成。合適的溶劑包括四氫呋喃和二甲基甲酰胺或其混合物。氨基通常以相對(duì)活性酯等摩爾比例存在或者有稍微過(guò)量的氨基。
R-COOH前體酸通過(guò)水解式R-CN的腈或式R-COO(C1-C4烷基)的酯來(lái)制備。腈和酯中間體可以使用本領(lǐng)域中的已知方法制備。例如,其中R為烷氧基芳基的腈和酯中間體可以使用方法A或方法B制備。
方法A將1當(dāng)量的烷基溴、烷基碘或?qū)妆交撬狨ゼ尤氲酱嬖谟?00-300ml乙腈(CH3CN)中的含有1當(dāng)量堿諸如叔丁醇鉀或碳酸鉀(K2CO3)和1當(dāng)量羥基芳基化合物的混合物中。該反應(yīng)混合物回流6小時(shí),然后真空濃縮得到殘余物,將其溶于Et2O/2N NaOH混合物。將所產(chǎn)生的各層分離,有機(jī)層用硫酸鎂(MgSO4)干燥,過(guò)濾并干燥得到烷氧基芳基產(chǎn)物。
方法B 將二乙基偶氮二羧酸酯(1當(dāng)量)滴加到存在于200-300ml THF中的含有羥基芳基化合物(1當(dāng)量)、烷基醇(1當(dāng)量)和三苯基膦(1當(dāng)量)的混合物中。17小時(shí)后,真空除去溶劑得到殘余物,將其溶于Et2O。所得混合物用2N NaOH溶液洗滌、用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮得到產(chǎn)物,然后將其從Et2O/戊烷混合物中結(jié)晶,或者如果該產(chǎn)物含有叔胺的話,形成鹽酸鹽并從甲醇(MeOH)/EtOAc混合物中結(jié)晶。其中R為炔基芳基的腈和酯中間體可以使用方法C制備。
方法C 將含有Et2O(2當(dāng)量)、二氯化鈀(0.05當(dāng)量)、三苯基膦(0.1當(dāng)量)、碘化亞銅(0.025當(dāng)量)和炔烴(1當(dāng)量)的混合物在氮?dú)?N2)下加入到1當(dāng)量的存在于CH3CN中的芳基溴化物,碘化物或三氟甲磺酸酯中(600ml/0.1mol芳基反應(yīng)物)。將所得混合物回流17小時(shí),然后真空除去溶劑得到殘余物,其在300ml Et2O中混合成漿狀后過(guò)濾。濾液用1N HCl溶液洗滌、用MgSO4干燥、過(guò)濾并干燥后得到產(chǎn)物。其中R為三聯(lián)苯部分的酯中間體可以使用方法D制備。
方法D1.形成硼酸(boronic acid)反應(yīng)物將丁基鋰(1.2當(dāng)量)加入到1當(dāng)量的存在于THF中的冷(-78℃)芳基鹵中。15分鐘后,加入三異丙基硼酸酯(2當(dāng)量)。10分鐘后,將該反應(yīng)混合物加熱至室溫并通過(guò)加入水(H2O)使反應(yīng)終止,接著加入1N HCl。將所產(chǎn)生的各層分離,有機(jī)層真空濃縮得到固體,其通過(guò)過(guò)濾收集并用己烷洗滌。
2.形成三聯(lián)苯基酯將四(三苯基膦)鈀(0.03當(dāng)量)加入到存在于N2-凈化甲苯中的含有芳基二羥基甲硼烷(1當(dāng)量)、K2CO3(1.5當(dāng)量)和4-碘代苯甲酸甲酯(1當(dāng)量)(或碘代苯甲酸的三氯苯基酯)的混合物中。將該反應(yīng)混合物回流7小時(shí),然后傾析除去K2CO3并真空干燥得到殘余物。該殘余物在CH3CN中研磨并過(guò)濾得到產(chǎn)物。上述芳基腈和酯可以使用方法E或方法F通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸。
方法E將芳基腈溶于乙醇(EtOH)和過(guò)量的50%NaOH溶液并回流2小時(shí)。將水加入該反應(yīng)混合物中直到固體沉淀出來(lái)。該固體通過(guò)過(guò)濾收集,加入到二噁烷/6N HCl混合物中,并將所得混合物回流17小時(shí)。當(dāng)該反應(yīng)基本上完成后,羧酸產(chǎn)物通過(guò)加入H2O而結(jié)晶,然后通過(guò)過(guò)濾收集并真空干燥。
方法F將過(guò)量的2N NaOH加入存在于MeOH中的芳基酯中,所得溶液回流5小時(shí),然后通過(guò)加入過(guò)量HCl酸化。將水加入該反應(yīng)混合物中直到固體(羧酸)沉淀。該羧酸通過(guò)過(guò)濾收集并真空干燥。
該羧酸可以使用方法G轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2,4,5-三氯苯基酯。該活性酯然后用于?;被?。
方法G將存在于CH2Cl2中的含有芳基羧酸(1當(dāng)量)、2,4,5-三氯苯酚(1當(dāng)量)和DCC(1當(dāng)量)的混合物攪拌17小時(shí),然后過(guò)濾。濾液濃縮得到殘余物,將其溶于Et2O、過(guò)濾、然后加入戊烷直到結(jié)晶開(kāi)始。該結(jié)晶通過(guò)過(guò)濾收集并真空干燥。另外,羧酸可以通過(guò)使用方法H轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基苯并三唑酯而活化。
方法H芳基羧酸(1當(dāng)量)和稍微過(guò)量的N-甲磺酸酯取代的羥基苯并三唑(1.2當(dāng)量)在N2下在稍微過(guò)量的堿諸如三乙胺(Et3N)(1.3當(dāng)量)的存在下在DMF中發(fā)生反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí),混合物用甲苯稀釋并用H2O洗滌。有機(jī)部分用H2O稀釋,然后使用用于轉(zhuǎn)移物質(zhì)的叔丁基甲基醚(MTBE)過(guò)濾。所得固體用MTBE洗滌,然后真空干燥。
棘白菌素化合物在糖類復(fù)合物的制備中可以是分離并使用其本身,或者可以是其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的形式。與棘白菌素化合物形成的糖類復(fù)合物如前面所述進(jìn)行制備?!八帉W(xué)上可接受的鹽”是指從無(wú)機(jī)和有機(jī)酸衍生的無(wú)毒酸加成鹽。合適的鹽衍生物包括鹵化物、硫氰酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、芳基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、膦酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦膦酸鹽、鏈烷酸鹽、環(huán)烷基鏈烷酸鹽、芳基鏈烷酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、門(mén)冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、三氟乙酸鹽,等等。
典型的溶液制劑通過(guò)將棘白菌素/糖類復(fù)合物與表面活性劑(優(yōu)選成膠束表面活性劑)在溶劑中混合來(lái)制備。該制劑可以任選地包括一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑和/或張度劑。溶劑通常在被認(rèn)為能對(duì)哺乳動(dòng)物安全地胃腸外給藥(GRAS)的那些溶劑的基礎(chǔ)上加以選擇。一般,安全溶劑是無(wú)毒的含水溶劑,諸如水和其他可溶于水或可與水混溶的無(wú)毒溶劑。合適的含水溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400,PEG300)等等及其混合物。優(yōu)選的溶劑是水。
典型的凍干制劑包括棘白菌素/糖類復(fù)合物、表面活性劑(優(yōu)選成膠束表面活性劑)、增量劑和/或穩(wěn)定劑。加入成膠束表面活性劑不僅優(yōu)化了凍干制劑在含水溶劑中的重構(gòu),而且為凍干物質(zhì)提供了增強(qiáng)的穩(wěn)定性。該制劑可以任選地包括一種或多種緩沖劑。合適的胃腸外溶液和包括它們的制劑的凍干制劑的一些實(shí)例可以見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)第60/122,623號(hào)。
溶液和凍干制劑都可任選地含有穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑通常以約0.5%至約40%(wgt./vol.)的濃度存在,更優(yōu)選濃度范圍是從約1%至約6%?!胺€(wěn)定劑”是指能增強(qiáng)制劑中活性成分的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的穩(wěn)定劑包括多元醇(例如聚乙二醇和丙二醇以及糖類諸如蔗糖、海藻糖、果糖、乳糖和甘露糖醇)、氨基酸和表面活性劑諸如聚山梨醇酯和膽汁鹽。優(yōu)選的用于凍干制劑的穩(wěn)定劑包括甘露糖醇、蔗糖、海藻糖、果糖、乳糖及其組合。在溶液中,首選的穩(wěn)定劑是膽汁鹽、聚乙二醇和丙二醇。
溶液和凍干制劑還都可任選地含有緩沖劑。緩沖劑以從約0.03%至約5%(wgt./vol.)范圍內(nèi)的濃度存在,更優(yōu)選濃度范圍是從約0.1%至約1%?!熬彌_劑”是指能將溶液的pH保持在緩沖系統(tǒng)特定的具體范圍之內(nèi)的藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的pH范圍是從pH3.0至7.0。優(yōu)選范圍是4.0至5.5,更優(yōu)選4.0至5.0。合適的緩沖劑包括乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、氨基酸等。優(yōu)選的用于溶液制劑的緩沖劑包括乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及其組合。在凍干制劑中,優(yōu)選的緩沖劑是酒石酸。
溶液制劑可以任選地含有一種或多種張度劑。張度劑一般以從約1至約100mg/ml范圍內(nèi)的濃度存在,更優(yōu)選濃度范圍是從約9至約50mg/ml。“張度劑”是指使溶液與血液相容的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在注射用制劑中特別需要張度劑。合適的張度劑包括甘油、乳糖、甘露糖醇、右旋糖、氯化鈉、硫酸鈉、山梨糖醇等。優(yōu)選的張度劑包括甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、氯化鈉及其組合。
當(dāng)凍干時(shí),制劑可以任選地含有增量劑。增量劑在制劑中以從約2%至約10%(wgt./vol.)范圍內(nèi)的濃度存在,更優(yōu)選濃度范圍從約3%至約6%?!霸隽縿笔侵笇⒋篌w積物質(zhì)加入制劑中使得隨冷凍干燥得到良好形態(tài)的餅狀物的藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的增量劑包括甘露糖醇、甘氨酸、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、羥乙基淀粉、菲可(ficoll)和明膠。優(yōu)選的增量劑包括甘露糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖及其組合。
制劑可以使用常規(guī)溶解和混合方法加以制備。例如,將大塊藥物物質(zhì)(例如棘白菌素/糖類復(fù)合物)在表面活性劑和可選的一種或多種增量劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和/或張度劑的存在下溶于合適的溶劑。所得溶液無(wú)菌過(guò)濾并優(yōu)選凍干得到所需制劑。在冷凍干燥之前,表面活性劑一般以每體積溶液大于1重量%的量存在。合適的冷凍干燥方法記載于Nail等人的《藥物劑型中的冷凍干燥原理與實(shí)踐》第2版,Marcel Dekker公司,NY,第163-233頁(yè)(1993)。
通常,凍于制劑含有增量劑,而非凍于制劑含有一種或多種張度劑。在應(yīng)用中,制劑一般要稀釋或重構(gòu)(如果是凍干的話),并且如果需要,在給藥前進(jìn)一步稀釋。對(duì)于凍于產(chǎn)物的重構(gòu)指示的實(shí)例是將10ml注射用水(WFI)加入小瓶中并輕微振動(dòng)使溶解。一般重構(gòu)時(shí)間小于1分鐘。然后所得溶液在給藥前進(jìn)一步稀釋于靜脈滴注溶液諸如在水中的葡萄糖5%(D5W)。
活性成分一般配制成藥物劑型,以使藥物的劑量容易控制并為病人提供雅致而又容易處理的產(chǎn)品。制劑可以包含從0.1%至99.9重量%的活性成分,更通常為約10%至約30重量%。
本文中所用的“單劑”或“單位劑量”指的是含有計(jì)算出可產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量活性成分的物理分散單元。當(dāng)單劑口服或胃腸外給藥時(shí),一般將其制成片劑、膠囊劑、丸劑、粉末劑、局部用組合物、栓劑、糯米紙囊劑、裝在安瓿或多劑容器中的定量單位等形式。另一方面,單劑可以以能吸入或噴霧的干燥或液體氣溶膠的形式給藥。
給藥劑量可以根據(jù)病人的生理特點(diǎn)、病人癥狀的嚴(yán)重程度以及用于給藥的方式等加以變化。對(duì)于給藥病人的具體劑量通常通過(guò)主治醫(yī)師的判斷來(lái)確定。
合適的載體、稀釋劑和賦形劑是本領(lǐng)域中眾所周知的,包括諸如糖類、蠟、水溶性和/或膨脹性聚合物、親水或疏水物質(zhì)、明膠、油、溶劑、水等物質(zhì)。所用的特定載體、稀釋劑或賦形劑將取決于活性成分的應(yīng)用方式和目的。制劑還可包括潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、甜味劑、增香劑、矯味劑及其組合。
藥物組合物可以使用各種方法給藥。合適的方法包括局部(例如軟膏劑或噴霧劑)、口服、注射和吸入。所用的特定治療方法將取決于所針對(duì)的感染類型。
棘白菌素型化合物已表明能顯示出抗真菌和抗寄生物活性,諸如抑制各種感染性真菌的生長(zhǎng),包括念珠菌(即白色念珠菌、近平滑念珠菌、克魯斯氏念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌或葡萄牙念珠菌);球擬酵母(即光滑球擬酵母);曲霉(即煙曲霉);組織胞漿菌(即莢膜組織胞漿菌);隱球菌(即新型隱球菌);芽生菌(即皮炎芽生菌);鐮刀菌;毛癬菌,Pseudallescheria boydii,粗球孢菌,申克氏孢子絲菌,等等。
這種類型的化合物還可抑制主要引起免疫抑制個(gè)體發(fā)生機(jī)會(huì)感染的某些生物體的生長(zhǎng),諸如抑制AIDS和其他無(wú)免疫應(yīng)答病人體內(nèi)卡氏肺囊蟲(chóng)(肺囊蟲(chóng)性肺炎(PCP)的病因生物)的生長(zhǎng)。棘白菌素型化合物可抑制的其他原生動(dòng)物包括瘧原蟲(chóng)、利什曼原蟲(chóng)、錐蟲(chóng)、隱孢子蟲(chóng)、等孢子球蟲(chóng)、無(wú)孢子球蟲(chóng)(Cyclospora spp.)、毛滴蟲(chóng)、微孢子蟲(chóng),等等。
所以,本發(fā)明的制劑可以用于對(duì)抗全身性真菌感染或皮膚真菌感染。因此,棘白菌素/糖類復(fù)合物(包括在其中使用它的制劑和方法)可以用于制備用于此處描述的治療應(yīng)用的藥物。例如,真菌活性(優(yōu)選白色念珠菌或煙曲霉活性)或寄生物活性可以通過(guò)使本發(fā)明的棘白菌素/糖類復(fù)合物分別與真菌或寄生物接觸而得以抑制。“接觸”包括本發(fā)明化合物與寄生物或真菌結(jié)合或會(huì)合、或者表面碰觸或相互接觸。該術(shù)語(yǔ)不表明對(duì)過(guò)程的任何進(jìn)一步限制,諸如利用抑制的機(jī)理。方法規(guī)定為包括通過(guò)化合物和它們的固有抗寄生物和抗真菌性能的作用來(lái)抑制寄生物和真菌的活性。
還提供了治療真菌感染的方法,該方法包括對(duì)需要這種治療的宿主給藥有效量的本發(fā)明的藥物制劑。優(yōu)選的方法包括治療白色念珠菌或煙曲霉感染?!坝行Я俊笔侵改軌蛞种普婢钚缘幕钚曰衔锏牧?。給藥劑量將根據(jù)諸如象感染的性質(zhì)和嚴(yán)重度、宿主的年齡和一般健康狀況以及宿主對(duì)抗真菌劑的耐受性等因素進(jìn)行變化。特定給藥方案同樣也可按照這些因素加以改變。藥物可以每日單劑或一日多劑給藥。給藥可以持續(xù)約2-3天至約2-3周或更長(zhǎng)時(shí)間。一般每日劑量(以單劑或多劑給藥)含有從約0.01mg/kg至100mg/kg(體重)劑量水平的活性化合物。優(yōu)選的每日劑量通常為約0.1mg/kg至60mg/kg,更優(yōu)選為約2.5mg/kg至40mg/kg。
提供以下實(shí)施例是為了闡述而不是限制本發(fā)明。本文中提到的所有參考文獻(xiàn)都結(jié)合在此作為參考。
實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明制劑的棘白菌素化合物按照下列制備中所述加以制備。具體而言,以下順序描述了與具有下列結(jié)構(gòu)的棘白菌素化合物6(a)形成的糖類(果糖)復(fù)合物的制備 本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解,以下只是說(shuō)明性的實(shí)施例,可用作抗真菌劑的其他半合成棘白菌素化合物可以使用類似方法或早先在說(shuō)明書(shū)中提及的參考文獻(xiàn)中描述的方法來(lái)合成。除非另有說(shuō)明,否則在以下的制備中所用的材料從Aldrich化學(xué)公司(Milwaukee,Wisconsin)購(gòu)得。
化合物的制備制備4-溴-4’-戊氧基聯(lián)苯1(a)將無(wú)水K2CO3(416g,3mol)加入4-溴-4’-羥基聯(lián)苯(300g,1.2mol)、1-碘代戊烷(234ml,1.79mol)和2-丁酮(600ml)的混合物中。該反應(yīng)混合物回流44小時(shí),直到TLC(85∶15己烷/EtOAc)顯示溴代醇已完全消耗。將該混合物冷卻至約30℃,用CH2Cl2(600ml)稀釋,然后過(guò)濾。濾液用H2O洗滌兩次,用飽和NaCl水溶液洗滌兩次,用無(wú)水Na2SO4干燥,過(guò)濾,然后減壓干燥得到固體。該固體通過(guò)過(guò)濾分離,用總量為2L的冰冷的庚烷反復(fù)洗滌以除去所有碘代戊烷的痕跡,然后在高真空下干燥過(guò)夜。收率340g(88%)白色粉末。
另一種方法制備4-溴-4’-戊氧基聯(lián)苯1(a)將4-溴-4’-羥基聯(lián)苯(12.5g,50.2mmol)加入NaOH(2.28g,97%純度,55.2mmol)的去離子水溶液(150ml)中,接著加入1-碘代戊烷(11.9g,60.2mmol)和溴化四丁銨(0.82g,2.51mmol)。該混合物在90℃下攪拌3.75小時(shí),直到固體溶解。然后,隨著反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行,所需產(chǎn)物開(kāi)始沉淀出來(lái)。將該混合物緩慢冷卻,然后過(guò)濾得到固體,其用去離子水洗滌,直到濾液的pH呈中性,然后在30℃下在真空烘箱中干燥16小時(shí)。收率15.41g(96%)的5a。Rf0.5(97∶3己烷/EtOAc)。1H NMRδ0.93(t,3H,J=6.9Hz);1.41(m,4H);1.79(m,2H);3.97(t,2H,J=6.6Hz);6.98(m,2H);7.23(m,6H).13C NMRδ14.03;22.43;28.22;28.98;68.12;114.91;120.71;127.93;128.27;131.77;132.24;139.82;159.03.MS(FAB+)m/z 320.IR(CHCl3)2960,2936,2874,1608,1518,1485,1475cm-1.對(duì)C17H19BrO的分析計(jì)算值C,63.96;H.6.00;Br,25.0;實(shí)測(cè)值C,64.10;H.5.97;Br,25.28.
制備4-硼酸(boronic acid)-4’-戊氧基聯(lián)苯2(a)在N2下,向化合物1(a)(100g,0.31mol)在叔丁基甲基醚(MTBE)(1L)中的冷(-20℃)混合物中緩慢滴加正丁基鋰(150ml 2.5M己烷溶液,0.37mol),同時(shí)保持內(nèi)部溫度在-19℃至-18℃之間。所得混合物在-17℃和-16℃之間攪拌3.5小時(shí),產(chǎn)生淡黃綠色溶液。將該溶液冷卻至-78℃并用100ml無(wú)水THF稀釋,產(chǎn)生白色沉淀。然后,在氮?dú)庀略?.5小時(shí)內(nèi)滴加三異丙基硼酸酯(145ml,0.62mol)在MTBE(200ml)中的冷(-78℃)溶液,同時(shí)保持反應(yīng)溫度在-78℃和-74℃之間。所得反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1.5小時(shí),然后使在1小時(shí)內(nèi)升至-50℃,此時(shí)除去冷卻浴,將該混合物攪拌過(guò)夜(16-21小時(shí)),產(chǎn)生白色沉淀。該混合物用2M HCl(1000ml)用力振搖5分鐘,然后將所產(chǎn)生的各層分離,有機(jī)層減壓干燥得到殘余物。該殘余物用MTBE(100ml)稀釋,接著用庚烷(800ml)稀釋得到白色粉末,其通過(guò)吸濾分離并用庚烷(300ml)洗滌3次。收率88g(98%)。Rf0.45(95∶5 CH2Cl2/MeOH)。
1H NMRδ0.92(m,3H);1.41(m,4H);1.80(m,2H);4.00(m,2H);6.99(m,2H);7.45-7.63(m,3H);7.67(m,2H);8.24(d,1H,J=8.3Hz).13C NMR14.01;22.26;28.03;28.77;39.61;39.89;40.17;40.45;67.82;114.77;125.32;127.83;132.93;134.84;141.88;158.71.MS(FD+)m/z 284.IR(CHCl3)2959,2952,2874,1606,1526,1500cm-1.制備化合物3(a) 甲苯(174ml)和丙醇溶液(20ml)通過(guò)對(duì)溶液施加20-30秒真空后用N2清洗而脫氣3次。2M Na2CO3溶液也進(jìn)行脫氣。將甲苯/丙醇溶液(97ml)加入4-碘代苯甲酸甲酯(14.12g,53.9mmol)和化合物2(a)(15.0g,52.8mmol)的混合物中,接著加入經(jīng)過(guò)脫氣的2M Na2CO3水溶液(29ml,58.0mmol)。所得混合物在正壓N2下脫氣2次,每次20-30秒,接著加入醋酸鈀(II)(0.24g,1.1mmol)和三苯基膦(0.84g,3.2mmol),然后再脫氣兩次。之后該反應(yīng)混合物在N2下回流5小時(shí),產(chǎn)生淡黃色混合物。將該混合物冷卻至23℃使形成沉淀,其通過(guò)過(guò)濾收集,順序用甲苯(123ml)、2∶1 MTBE/EtOAc(143ml)、去離子水(123ml)和2∶1 MTBE/EtOAc(42ml)洗滌,然后在35℃下在真空烘箱中干燥16小時(shí)。收率18.7g(94%)。Rf0.48(苯)。
1H NMRδ0.93(t,3H,J=6.80Hz);1.42(m,4H);1.81(m,2H);3.95(s,3H);4.00(t,2H,J=6.48Hz);6.97(d,2H,J=8.52Hz);7.55(d,2H,J=8.52Hz);7.66(m,6H),8.10(d,2H,J=8.20Hz).MS(FD+)m/z 374.IR(KBr)2938,1723cm-1.對(duì)C25H26O3的分析計(jì)算值C,80.18;H.7.00;實(shí)測(cè)值C,79.91;H.6.94.制備化合物4(a) 化合物3(a)(80g,0.21mol)、5M KOH(160ml)和溴化十六烷基三甲銨(4.8g,0.013mol)在二甲苯(800ml)中的混合物回流3小時(shí),然后冷卻至10℃并過(guò)濾得到白色固體。該固體用H2O洗滌3次(每次500ml)以除去催化劑和大多數(shù)堿。所得物質(zhì)用DME(500ml)處理。加入6M HCl(100ml)將該溶液的pH調(diào)節(jié)至pH。所得混合物回流30分鐘,同時(shí)定期檢查pH以確保其維持酸性,然后冷卻并過(guò)濾。所得固體依次用MTBE(400ml)和水(4×400ml)洗滌,直到洗滌物用石蕊檢驗(yàn)為中性。收率76g(98%收率)。1H NMR δ0.89(t,3H,J=16.82Hz),1.38(m,4H),1.73(m,2H),3.96(t,2H,J=6.3Hz),6.95(d,2H,J=8.56Hz),7.57(d,2H,J=8.54Hz),7.64-7.74(m,6H),8.00(d,2H,J=8.21Hz),8.09(s,1H).MS(FD+)m/z360.IR(KBr)2958,2937,2872,1688cm-1.對(duì)C24H24O3的分析計(jì)算值C,79.97;H.6.71;實(shí)測(cè)值C,80.50;H.6.77.
制備化合物4(a)的HOBT酯A.形成HOBT甲磺酸酯向羥基苯并三唑水合物(200g,1.48mol)在無(wú)水CH2Cl2(1.5L)中的冷(0℃)混合物中緩慢加入無(wú)水Et3N(268ml,1.92mol),同時(shí)保持溫度在0-10℃,接著加入甲磺酰氯(126ml,1.63mol),同時(shí)保持溫度在0-5℃。所得混合物在0℃下攪拌3小時(shí),并依次用冷水(2×1.2L)和鹽水(1.2L)洗滌。將合并后的有機(jī)萃取液減壓濃縮得到固體。該固體從CH2Cl2(100ml)和庚烷(1L)中重結(jié)晶。結(jié)晶通過(guò)吸濾收集并用總量為1L的庚烷反復(fù)洗滌,然后在高真空(0.5mmHg)下干燥過(guò)夜。收率245g(78%)。Rf0.55(1∶1己烷/CH2Cl2)。
1H NMRδ3.58(s,3H),7.46(t,1H,J=7.60Hz),7.60(d,1H,J=8.28Hz),7.65(d,1H,J=8.56Hz),7.68(d,1H,J=8.20Hz),8.05(d,1H,J=8.41Hz).
B.形成HOBT酯化合物4(a)(50g,0.14mol)和上述A部分中所述的物質(zhì)(36g,0.17mol)在DMF(650ml)中的混合物在N2下滴加Et3N(25ml,0.18mol)進(jìn)行處理。所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí),直到根據(jù)TLC(95∶5CH2Cl2/MeOH)測(cè)定所有的酸都已消耗完。當(dāng)所有的酸都消耗完時(shí),一部分反應(yīng)混合物(~3管藥水)當(dāng)用3ml 1∶1的CH2Cl2/THF稀釋時(shí)產(chǎn)生澄清的均勻溶液。該反應(yīng)混合物然后用甲苯(500ml)稀釋,用水(500ml)洗滌。有機(jī)層(含有固體產(chǎn)物)用水(500ml)稀釋并使用轉(zhuǎn)移用的MTBE過(guò)濾。該固體用MTBE(2×400ml)沖洗并真空干燥得到白綠色片狀粉末物質(zhì)。注意該物質(zhì)可以溶于THF并過(guò)濾除去任何殘余的金屬污物。收率61g(92%)。Rf0.68(1∶1 CH2Cl2/己烷)。1HNMRδ0.93(t,3H,J=7.0Hz),1.42(m,4H),1.81(m,2H),4.00(t,2H,J=6.53Hz),6.99(d,2H,J=8.6Hz),7.42-7.59(m,5H),7.71(dd,4H,J=13.91Hz,8.40Hz),7.86(d,2H,J=8.30Hz),8.11(d,1H,J=8.31Hz),8.35(d,2H,J=8.33Hz).13C NMRδ14.03,22.44,28.18,28.94,40.10,40.37,68.11,108.45,110.11,114.95,118.71,120.48,123.04,124.94,124.99,127.00,127.23,127.51,127.73,128.06,128.82,128.86,131.35,132.30,137.15,141.43,143.54,147.85,159.15,162.73.MS(FD+)m/z 477.IR(CHCl3)2960,2936,2874,1783,1606cm-1.對(duì)C30H27N3O3的分析計(jì)算值C,75.45;H,5.70;N,8.80;實(shí)測(cè)值C,75.69;H,5.58;N,8.92.
制備抗真菌化合物6(a)在整個(gè)過(guò)程中使用去離子水?;衔?(a)(11g,23mmol)和化合物6(a)的核(其中R為氫-HPLC檢驗(yàn)純度為92%,19.25g,22.2mmol)在無(wú)水DMF(275ml)中的混合物在N2下攪拌4小時(shí)(直到HPLC顯示環(huán)肽原料已完全消耗)。該混合物通過(guò)硅藻土床過(guò)濾,濾液在35℃下減壓濃縮得到可以攪動(dòng)的糊狀物。將該糊狀物倒入MTBE(500ml)使細(xì)粉末沉淀,其通過(guò)真空過(guò)濾收集并干燥得到27g粗物質(zhì)。該物質(zhì)用乳缽和研棒碾碎成粉末,用甲苯(200ml)使其成漿狀5分鐘,吸濾(緩慢過(guò)濾),用MTBE(100ml)沖洗,然后真空干燥得到黃色固體。收率23g(HPLC顯示純度為95%,保留時(shí)間=7.79分鐘)。
另一方面,可以使用過(guò)量的環(huán)狀核(1.1當(dāng)量)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。當(dāng)根據(jù)HPLC顯示,反應(yīng)基本上完全時(shí),將粗物質(zhì)(10g粉末)分批加入到用力攪拌著的9∶1丙酮/水混合物(60ml)中。將硅藻土(2.5g,預(yù)先用9∶1丙酮/水混合物洗滌)加入到所得懸浮液中。攪拌2分鐘后,該混合物通過(guò)硅藻土床(預(yù)先用9∶1丙酮/水洗滌)過(guò)濾,餅狀物用9∶1丙酮/水(10ml)沖洗兩次。將濾液倒入裝有去離子水(200ml)的燒杯中,同時(shí)使該混合物輕微旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致沉淀形成。該沉淀通過(guò)吸濾收集,用H2O(4×25ml)沖洗,然后在室溫下真空干燥。收率6.81g(HPLC顯示純度為97%)。
該產(chǎn)物使用制備HPLC色譜法進(jìn)一步純化。Rf0.29(80∶20 CHCl3/MeOH).MS(FAB+)C58H74N7O7的m/z,計(jì)算值1140.5141;實(shí)測(cè)值1140.5103.IR(KBr)3365,2934,1632,1518cm-1.
制備與化合物6(a)的果糖復(fù)合物在夾套式反應(yīng)鍋中裝入1當(dāng)量化合物6(a)、8當(dāng)量果糖和足夠量的甲醇,以產(chǎn)生58mg/ml化合物6(a)。將該混合物加熱至50-55℃直到溶解完全。將溶液冷卻至45℃。在45℃下加入晶種后,經(jīng)過(guò)播種的該溶液以-2度/小時(shí)的冷卻速率冷卻至25℃。該混合物經(jīng)過(guò)2小時(shí)進(jìn)一步冷卻至0℃(冷卻速率=-12.5度/小時(shí)),然后在0℃下攪拌12小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)真空過(guò)濾分離,用以重量/重量計(jì)含有1%果糖的冷甲醇洗滌,然后在30℃真空烘箱中干燥24小時(shí)。
測(cè)定在裝備有15cm×4.6mm、3.5微米粒徑的ZorbaxTMSB-C18或XDB-C18分析柱的梯度HPLC系統(tǒng)上進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.棘白菌素/糖類復(fù)合物,它包含糖類和由以下結(jié)構(gòu)表示的棘白菌素化合物 其中R是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、或其組合;R1、R2、R3、R6、R7和R10獨(dú)立地為羥基或氫;R4是氫、甲基或-CH2C(O)NH2;R5和R11獨(dú)立地為甲基或氫;R8是-OH、-OSO3H、-OPO3H2、-OPO3HRa或-OPO2HRa,其中Ra是羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、對(duì)鹵代苯基、對(duì)鹵代苯氧基、對(duì)硝基苯基、對(duì)硝基苯氧基、芐基、芐氧基、對(duì)鹵代芐基、對(duì)鹵代芐氧基、對(duì)硝基芐基或?qū)ο趸S氧基;R9是-H、-OH或-OSO3H;及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
2.權(quán)利要求1的復(fù)合物,其中R4、R5和R11各自為甲基;R2和R7獨(dú)立地為氫或羥基;R1、R3、R6和R10各自為羥基;R8為-OH、-OPO3HRa或-OPO2HRa,其中Ra是甲基;R是亞油?;?、棕櫚酰、硬脂酰、肉豆蔻酰、12-甲基肉豆蔻酰、10,12-二甲基肉豆蔻酰、或具有下列通式結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 或 其中A、B、C和D獨(dú)立地為氫、C1-C12烷基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、鹵素、或-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)或-O-(CH2)q-X-E;m是2、3或4;n是2、3或4;p是0或1;q是2、3或4;X是吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基;E是氫、C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、芐基或C3-C12環(huán)烷基甲基。
3.權(quán)利要求2的復(fù)合物,其中R2和R7各自為羥基;R8為羥基;和
4.權(quán)利要求1的復(fù)合物,其中所述糖類選自下列成員阿東糖醇、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、抗壞血酸、殼多糖、D-纖維素二糖、2-脫氧-D-核糖、半乳糖醇、(S)-(+)-赤蘚酮糖、果糖、巖藻糖、半乳糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、乳果糖、來(lái)蘇糖、麥芽糖醇、麥芽糖、麥芽三糖、甘露糖醇、甘露糖、松三糖、蜜二糖、微晶纖維素、palatinose、季戊四醇、棉子糖、鼠李糖、核糖、山梨糖醇、山梨糖、淀粉、蔗糖、海藻糖、木糖醇、木糖及其水合物。
5.權(quán)利要求3的復(fù)合物,其中所述糖類選自下列成員L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脫氧-D-核糖、(S)-(+)-赤蘚酮糖、D-果糖、D-(+)-巖藻糖、L-巖藻糖、D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-來(lái)蘇糖、L-來(lái)蘇糖、麥芽糖醇、D-麥芽糖、麥芽三糖、D-甘露糖、松三糖、palatinose、D-棉子糖、L-鼠李糖、D-核糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。
6.權(quán)利要求5的復(fù)合物,其中所述糖類選自下列成員L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脫氧-D-核糖、(S)-(+)-赤蘚酮糖、D-果糖、D-(+)-巖藻糖、L-巖藻糖、D-半乳糖、β-D-葡萄糖、D-來(lái)蘇糖、L-來(lái)蘇糖、D-麥芽糖、麥芽三糖、松三糖、palatinose、D-棉子糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。
7.利用以下步驟制備的棘白菌素/糖類復(fù)合物(a)提供一個(gè)由以下結(jié)構(gòu)表示的棘白菌素化合物 其中R是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、或其組合,R1、R2、R3、R6、R7和R10獨(dú)立地為羥基或氫,R4是氫、甲基或-CH2C(O)NH2,R5和R11獨(dú)立地為甲基或氫,R8是-OH、-OSO3H、-OPO3H2、-OPO3HRa或-OPO2HRa,其中Ra是羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、對(duì)鹵代苯基、對(duì)鹵代苯氧基、對(duì)硝基苯基、對(duì)硝基苯氧基、芐基、芐氧基、對(duì)鹵代芐基、對(duì)鹵代芐氧基、對(duì)硝基芐基或?qū)ο趸S氧基,R9是-H、-OH或-OSO3H,及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物;(b)將步驟(a)所述的棘白菌素化合物與糖類在溶劑中混合在一起形成混合物;(c)加熱所述混合物以使所述棘白菌素化合物增溶解和使所述糖類增溶解或分散;(d)使所述混合物冷卻以產(chǎn)生所述棘白菌素/糖類復(fù)合物;和(e)分離所述棘白菌素/糖類復(fù)合物。
8.權(quán)利要求7的復(fù)合物,其中R4、R5和R11各自為甲基;R2和R7獨(dú)立地為氫或羥基;R1、R3、R6和R10各自為羥基;R8為-OH、-OPO3HRa或-OPO2HRa,其中Ra是甲基;R是亞油?;?、棕櫚酰、硬脂酰、肉豆蔻酰、12-甲基肉豆蔻酰、10,12-二甲基肉豆蔻酰、或具有下列通式結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 或 其中A、B、C和D獨(dú)立地為氫、C1-C12烷基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、鹵素、或-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)或-O-(CH2)q-X-E;m是2、3或4;n是2、3或4;p是0或1;q是2、3或4;X是吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基;E是氫、C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、芐基或C3-C12環(huán)烷基甲基。
9.權(quán)利要求8的復(fù)合物,其中R2和R7各自為羥基;R8為羥基;和
10.權(quán)利要求7的復(fù)合物,其中所述糖類選自下列成員阿東糖醇、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、抗壞血酸、殼多糖、D-纖維素二糖、2-脫氧-D-核糖、半乳糖醇、(S)-(+)-赤蘚酮糖、果糖、巖藻糖、半乳糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、乳果糖、來(lái)蘇糖、麥芽糖醇、麥芽糖、麥芽三糖、甘露糖醇、甘露糖、松三糖、蜜二糖、微晶纖維素、palatinose、季戊四醇、棉子糖、鼠李糖、核糖、山梨糖醇、山梨糖、淀粉、蔗糖、海藻糖、木糖醇、木糖及其水合物。
11.權(quán)利要求9的復(fù)合物,其中所述糖類選自下列成員L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脫氧-D-核糖、(S)-(+)-赤蘚酮糖、D-果糖、D-(+)-巖藻糖、L-巖藻糖、D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-來(lái)蘇糖、L-來(lái)蘇糖、麥芽糖醇、D-麥芽糖、麥芽三糖、D-甘露糖、松三糖、palatinose、D-棉子糖、L-鼠李糖、D-核糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。
12.權(quán)利要求9的復(fù)合物,其中所述糖類選自下列成員L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脫氧-D-核糖、(S)-(+)-赤蘚酮糖、D-果糖、D-(+)-巖藻糖、L-巖藻糖、D-半乳糖、β-D-葡萄糖、D-來(lái)蘇糖、L-來(lái)蘇糖、D-麥芽糖、麥芽三糖、松三糖、palatinose、D-棉子糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。
13.權(quán)利要求7的復(fù)合物,其中所述溶劑選自下列成員甲醇,乙醇,芐醇,以及芐醇與下列溶劑的混合物甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-戊醇、2-甲基-1-丙醇、MEK、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、氟苯、二氯甲烷、硝基甲烷、環(huán)戊酮和環(huán)己酮。
14.權(quán)利要求13的復(fù)合物,其中所述溶劑選自下列成員甲醇,乙醇,芐醇,以及芐醇與甲基乙基酮、乙酸乙酯和乙腈的混合物。
15.權(quán)利要求14的復(fù)合物,其中所述溶劑是甲醇。
16.權(quán)利要求15的復(fù)合物,其中所述糖類當(dāng)加熱至約40-60℃時(shí)可溶于所述甲醇。
17.權(quán)利要求15的復(fù)合物,其中所述糖類當(dāng)加熱至約40-60℃時(shí)可高度溶于所述甲醇。
18.權(quán)利要求15的復(fù)合物,其中所述糖類當(dāng)加熱至約40-60℃時(shí)不能溶于所述甲醇。
19.權(quán)利要求7的復(fù)合物,其中所述糖類與所述棘白菌素化合物共結(jié)晶。
20.制備胃腸外制劑的方法,它包括步驟(i)將權(quán)利要求1的棘白菌素/糖類復(fù)合物混合在含水溶劑中。
21.權(quán)利要求20的方法,它進(jìn)一步包括步驟(ii)無(wú)菌過(guò)濾和(iii)冷凍干燥。
22.一種包含權(quán)利要求1的棘白菌素/糖類復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。
23.權(quán)利要求22的藥物制劑,其中所述賦形劑選自下列成員張度劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增量劑、表面活性劑、及其組合。
24.治療有這種需要的哺乳動(dòng)物的真菌感染的方法,它包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥權(quán)利要求1的棘白菌素/糖類復(fù)合物。
25.權(quán)利要求24的方法,其中所述真菌感染由白色念珠菌或煙曲霉活性引起。
26.治療有這種需要的哺乳動(dòng)物的抗真菌感染的方法,它包括使權(quán)利要求1的棘白菌素/糖類復(fù)合物與所述哺乳動(dòng)物的體液相接觸,其中所述復(fù)合物當(dāng)與所述體液接觸時(shí)崩壞成無(wú)定形形式。
27.權(quán)利要求26的方法,其中所述真菌感染由白色念珠菌或煙曲霉活性引起。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有改善的熱穩(wěn)定性和水溶性的棘白菌素化合物與糖類的復(fù)合物。還公開(kāi)了制備該棘白菌素/糖類復(fù)合物的方法以及該復(fù)合物在藥物制劑和真菌感染治療中的用途。
文檔編號(hào)A61K47/26GK1345333SQ00805697
公開(kāi)日2002年4月17日 申請(qǐng)日期2000年3月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月3日
發(fā)明者L·A·拉若, N·米爾頓, J·L·薩巴特斯克, K·P·默德 申請(qǐng)人:伊萊利利公司
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