專利名稱：用于改進(jìn)放射療法的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于對(duì)組織的特定體積如異常細(xì)胞增殖或惡性組織進(jìn)行放射治療的方法和組合物。具體地說，本發(fā)明涉及新穎的方法，該方法是將放射致敏劑和大量電離放射源基本分布于組織體積中，以產(chǎn)生均勻遍布于組織體積中的治療區(qū)域。本發(fā)明還特別涉及用于治療所述組織的新藥劑，其中包括由放射致敏劑和電離放射源結(jié)合而形成的可注射治療藥劑。
眾所周知，癌癥中出現(xiàn)的異常細(xì)胞增殖可采用如電離放射即放射療法來治療。在放射療法中(典型地但不必需地使用1千電子伏特或更高能量的電磁輻射)，可采用外部放射源或置于需治療組織內(nèi)部的放射源來發(fā)射射線。已知放射療法的一個(gè)缺點(diǎn)是對(duì)接受治療的主要位點(diǎn)周圍的健康組織會(huì)造成附帶損害。因此，放射治療面臨的一個(gè)主要問題就是向需治療組織如癌性腫瘤選擇性地運(yùn)送治療量的射線。一種定位射線效果的技術(shù)是用放射致敏或不透射線的射線致敏劑與所發(fā)射的射線結(jié)合。當(dāng)將這些藥劑引入需治療的組織時(shí)，它們可增強(qiáng)用致敏劑治療的組織中射線的效果，并在腫瘤中產(chǎn)生放射劑量增強(qiáng)(DE)效應(yīng)。
然而，致敏劑的使用僅是一個(gè)進(jìn)步，但并不是放射療法存在問題的圓滿解決方式。采用這種方法時(shí)仍有許多值得注意的問題，特別是如何對(duì)需治療的組織或治療體積施以均勻的治療。例如，當(dāng)給予不透射線的射線致敏劑后，治療性放射劑量向整個(gè)治療體積的均勻運(yùn)送總是受到放射致敏劑屏蔽的治療體積的阻滯。
更具體地說，當(dāng)使用外部輻射時(shí)，射線從身體以外的放射源中發(fā)射出來，而最接近于放射源的治療組織中的放射致敏劑可能對(duì)電離射線末端的組織造成屏蔽或阻滯。因此，僅部分治療組織得到有效放射劑量。
同樣地，當(dāng)將狹窄放射源如放射性探針或金屬絲或帶的尖端直接引入或接近于于需治療組織中時(shí)(通常稱為近程放射療法)，最接近于放射源的放射致敏劑會(huì)對(duì)組織的剩余部分所需的放射劑量造成屏蔽。其結(jié)果是不能對(duì)組織體積如腫瘤提供均勻的治療。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是改善對(duì)腫瘤等組織特定體積放射治療的均勻度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于對(duì)需治療組織體積進(jìn)行更均勻放射治療的方法和藥劑。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及組織特定體積的治療方法。該方法包括將放射致敏劑分布于組織體積中，并將大量電離放射源分布于組織體積中，每一放射源均可產(chǎn)生一個(gè)放射治療區(qū)域。放射源分布于組織體積中，使得大量放射源的治療區(qū)域通常均勻地分布于所述組織體積中，并且基本上所有所述特定體積的組織位于至少一個(gè)放射治療區(qū)域中。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，放射致敏劑和/或放射源基本上均勻分布于特定體積中，這樣就向特定體積內(nèi)部組織提供了更為均勻的治療。按照本發(fā)明的另一方面，每一治療區(qū)域與至少一種其它治療區(qū)域重疊，這樣可確保對(duì)特定體積中的組織提供更有效的治療。
按照本發(fā)明的其他方面，放射致敏劑和電離放射源的分布可先后或同時(shí)進(jìn)行，例如一同注入或接近于組織的特定體積，而另一方面，可先后給予放射致敏劑和電離放射源而使它們實(shí)現(xiàn)分布。
按照本發(fā)明的另一方面，為避免對(duì)健康的或特定體積以外的其他組織的不當(dāng)影響，優(yōu)選放射源的治療區(qū)域基本不超出所述組織的特定體積。
本發(fā)明另一方面還涉及治療組織的藥劑。優(yōu)選地，該藥劑包括一種放射致敏劑和一種電離放射源組分，放射致敏劑組分和電離放射源組分結(jié)合而形成可注射的治療藥劑。該藥劑可以為任何適宜的形式，但是本發(fā)明優(yōu)選為液體或凝膠。同時(shí)，放射致敏劑和電離放射源也可共軛而形成可注射的藥劑。
下面的所附權(quán)利要求和詳細(xì)說明書將對(duì)本發(fā)明的許多方面進(jìn)行一些闡述和描述。
附圖簡(jiǎn)述

圖1a表示先有治療方法對(duì)治療區(qū)域內(nèi)部和末端部分的屏蔽實(shí)施例。
圖1b表示采用內(nèi)部放射源的先有治療方法對(duì)治療區(qū)域末端部分的屏蔽實(shí)施例。
圖2a表示需治療組織中單一可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)與腫瘤特異性放射致敏劑結(jié)合的效果。
圖2b為本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中圖2a治療組織中的可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)為復(fù)合實(shí)體。
圖3a為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，其中放射致敏劑組分與放射性組分鍵合而形成一種致敏劑-放射性共軛藥劑。
圖3b為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，其中共軛的放射致敏劑與靶向組分結(jié)合而形成致敏劑共軛物；和共軛放射性組分與靶向組分結(jié)合形成放射共軛藥劑，圖3c為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，表示給藥載體中的放射致敏劑組分與放射性組分。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述圖1a和1b表明先有技術(shù)存在射線屏蔽或阻滯的問題。具體而言，圖1a表示治療體積內(nèi)部和末梢部分的屏蔽10的實(shí)施例。在該實(shí)施例中，將一種不透射線的致敏劑16遍布于治療體積18如癌性或惡性腫瘤中。當(dāng)用外部放射源14發(fā)射射線12時(shí)，射線12在到達(dá)位于外部放射源末端的致敏劑(22)前，其大部分就已基本上被最接近于外部放射源14的致敏劑(20)吸收了。這樣，治療體積18的內(nèi)部和末端部分的射線12就被屏蔽了，并且超過某些射線穿透距離24的末端致敏劑22的活化效能就明顯降低了。這種自我屏蔽造成治療的不均勻性，其中大部分或全部活性僅發(fā)生在亞-體積26中，而該體積主要是處于治療體積18中最接近于放射源14的部分(即射線穿透距離24范圍內(nèi)的放射源-靶位分離)。即使采用多種途徑給藥，也會(huì)在治療體積的內(nèi)部發(fā)生此類屏蔽，這樣就降低了整個(gè)療法的效力。
屏蔽30的另一實(shí)施例見圖1b，其中采用了如在近程放射治療中使用的封閉式(contained)內(nèi)部放射源。如圖1b所示，一種不透射線的致敏劑16以基本均勻的形式分布于治療體積18中。當(dāng)用內(nèi)部放射源32發(fā)射射線12時(shí)，會(huì)對(duì)治療體積18的末端部分產(chǎn)生屏蔽。射線12在到達(dá)內(nèi)部放射源36末端的致敏劑前，其大部分就已基本上被最接近于內(nèi)部放射源34的致敏劑吸收了。這樣，超過某些有效射線穿透距離24的末端致敏劑36就被屏蔽了而且其活化效能也明顯降低。這種自我屏蔽造成治療的不均勻性，其中大部分或全部活性僅發(fā)生在亞-體積38中，而該體積主要是處于治療體積18中最接近于內(nèi)部放射源32的部分(即射線有效穿透距離24范圍內(nèi)的放射源-靶位分離)。
與先有技術(shù)相比，本發(fā)明方法可對(duì)組織特定體積如惡性腫塊或腫瘤提供更為均勻的放射治療。
如圖2a和2b所示，通常本發(fā)明方法包括將放射致敏劑44分布于需治療組織的體積46中，并且將大量電離放射源42分布于所述體積中。在被致敏劑44、組織或組織中其他物質(zhì)不適當(dāng)?shù)仄帘?、阻滯或減弱前，每一放射源42均可在有效半徑內(nèi)向各個(gè)方向發(fā)射射線，從而形成治療區(qū)域56，射線在該區(qū)域與放射致敏劑結(jié)合而提供所需的放射劑量增強(qiáng)效應(yīng)。放射源遍布于組織體積中，基本上使所有治療體積中的組織均位于一個(gè)或更多的治療區(qū)域中。優(yōu)選地，將放射致敏劑和放射源基本上均勻地分布于組織的特定體積中，從而可對(duì)特定的組織體積提供更為均勻和有效的放射療法。
如圖2b所示，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將復(fù)合放射性顆?；蚣{米顆粒形式的可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)42的復(fù)合實(shí)體置于治療體積中。增加治療體積46中可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)42實(shí)體的濃度，使處于治療區(qū)域56中這些物質(zhì)的復(fù)合實(shí)體重疊，從而在整個(gè)需治療體積46中實(shí)現(xiàn)有效治療64?？赡[瘤彌散性放射性物質(zhì)一經(jīng)分布、優(yōu)選基本上均勻地分布于腫瘤中(這種從一個(gè)到多個(gè)主要給藥位點(diǎn)的分布可通過正常的分散、稀釋或其他基本體內(nèi)消極分散機(jī)制實(shí)施)，就可用作均勻分散的放射源，它們可在腫瘤體積中產(chǎn)生基本均勻的射線。而且，使用這種分散機(jī)制可向治療體積以外的健康組織運(yùn)送最低有效放射劑量。這種均勻的射線可更為均勻地激活遍布于腫瘤體積中的所述放射致敏劑(于放射源和靶點(diǎn)之間，即以下討論的可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)和放射致敏劑)，并且提供了一種將放射療法中的治療放射劑量更簡(jiǎn)單和有效地運(yùn)送到整個(gè)腫瘤的方法。這種對(duì)任一給定實(shí)體42的屏蔽減弱效應(yīng)極大地簡(jiǎn)化對(duì)放射劑量的預(yù)算和運(yùn)送。如上所述，由于腫瘤特異性放射致敏劑44基本上僅處于需治療的體積46中，超出需治療體積46以外任何射線相互作用體積56的部分66不會(huì)對(duì)放射相鄰的體積68產(chǎn)生明顯的附帶損害。同樣如上所述，通過向瘤內(nèi)注射或其他類似的給藥技術(shù)如近靜脈或淋巴注射，可容易地運(yùn)送這種可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)42的復(fù)合實(shí)體。
治療體積或組織的特定體積可以是用于治療的任何特定組織。典型但不排他地，要治療的組織可以是能用電離放射治療的發(fā)生了增殖細(xì)胞生長(zhǎng)的組織。盡管這種細(xì)胞增殖會(huì)是良性的，但是可以預(yù)期本發(fā)明在治療腫瘤形式的惡性組織方面會(huì)有很大的應(yīng)用，例如癌性腫瘤、或其它惡性腫瘤或患病組織的腫塊如囊腫、息肉或膿腫。
本發(fā)明并不限定于中所采用的特定放射致敏劑，可以采用的致敏劑特定實(shí)例包括多種放射致敏的鹵化呫噸及其衍生物，例如玫瑰紅及其衍生物、焰紅染料B及其衍生物、真曙紅B及其衍生物、曙紅Y及其衍生物，及高度溴化或高度碘化呫噸及其衍生物，包括4，5，6，7-四溴真曙紅；多種X射線造影劑，如OmnipaqueTM(iohexol)、OmniscanTM(gadodiamide)、WIN8883(diatrizoic acid)、碘達(dá)酸和乙碘油，及含有大量放射致敏元素或組分如碘、溴、氯、鋇、鉍、硼、金、銀、鉑、鐵、釓、鏑和鉭的藥劑；碘化脫氧尿苷和溴化脫氧尿苷及相關(guān)藥劑；多種鹵化核酸和DNA配體和嵌入劑，包括多種基于取代的吖啶和咪唑藥劑；多種硝基咪唑和其它相關(guān)的生物還原劑；misonidazole及相關(guān)藥劑；etanidazole及相關(guān)藥劑；pimondazole和相關(guān)的哌啶衍生物；氮丙啶及相關(guān)藥劑；環(huán)磷酰胺及相關(guān)藥劑；亞硝基脲及相關(guān)藥劑；L-苯基丙氨酸氮芥及相關(guān)藥劑；順鉑化合物及相關(guān)藥劑；和阿霉素及相關(guān)藥劑。本發(fā)明優(yōu)選采用腫瘤特異性放射致敏劑，如鹵化呫噸。更優(yōu)選腫瘤特異性放射致敏劑為玫瑰紅。
通常，通過全身給藥將放射致敏劑引入治療體積，如通過靜脈內(nèi)給藥、直接注射或類似的常規(guī)技術(shù)。更優(yōu)選地，此種給藥包括直接注射或其它可將藥物引入或接近于需治療組織的給藥技術(shù)。采用此類給藥技術(shù)給予上述放射致敏劑，可使治療有效水平的放射致敏劑在需治療體積中滯留數(shù)小時(shí)至數(shù)周。這樣，經(jīng)過分散、溶解或其它被動(dòng)平衡或濃化過程包括選擇性吸收，放射致敏劑就可基本上均勻分布于需治療體積中。
本發(fā)明方法還包括分布大量電離放射源的步驟。本發(fā)明對(duì)電離放射源的數(shù)量不作限制，但是預(yù)計(jì)使用不只一種電離或其它高能放射源。用于本發(fā)明的此種放射源實(shí)例是如以下討論的可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)。然而，本發(fā)明并不限于此種放射性物質(zhì)，下面討論的可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)和放射性組分和其它類似的物質(zhì)均可采用。優(yōu)選有一種或更多的放射源處于治療體積中。而且，如下面所述，優(yōu)選有大量此種放射源分布于治療體積中。
具體而言，如圖2a說明了單一放射源的效果40，如可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)42處于治療體積中，其中大量如上面描述的腫瘤特異性放射致敏劑44基本上均勻分布并包含于治療體積46中。“可腫瘤彌散”指在治療體積如腫瘤中易于彌散。典型地，可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)可以是以溶解或增溶或分散的形式制得液體、凝膠，或其它由放射性物質(zhì)組成的細(xì)顆?；蚰z體混懸液等可分散形式或制劑，可通過注射或其它給藥技術(shù)穩(wěn)定引入病人體內(nèi)。優(yōu)選采用注射或其它常規(guī)給藥方法如靜脈滴注或注射，將可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)直接引入或接近于治療體積如癌性腫瘤中。
此種可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)的實(shí)例包括附著或包封于有機(jī)或無機(jī)微球、膠束或納米顆粒中，或用螯合物、有機(jī)試劑和無機(jī)試劑增溶的放射性同位素。本技術(shù)領(lǐng)域熟知當(dāng)將此種物質(zhì)局部給予或接近于患病體積如癌性腫瘤時(shí)，它可在所述組織中延長(zhǎng)滯留，其生物半衰期可達(dá)幾小時(shí)至數(shù)周。
可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)42發(fā)射的同位素射線48，激活了存在于射線作用的體積52內(nèi)(由射線48在腫瘤/放射致敏劑環(huán)境中的穿透距離確定)的一部分腫瘤特異性放射致敏劑50，這樣就形成一個(gè)定位治療區(qū)域56。由于任何超出定位治療區(qū)域56以外的射線58不能產(chǎn)生足夠的強(qiáng)度來激活定位治療區(qū)域56以外的放射致敏劑60，則定位治療區(qū)域56被非治療性或非治療體積62所包圍。這樣，在多數(shù)情況下，可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)42的單一實(shí)體如單一放射性顆?；蚣{米顆粒，將不足以對(duì)整個(gè)需治療的體積46提供完全的治療。
本發(fā)明克服了在治療體積中使用大量放射源所帶來的明顯缺陷。優(yōu)選地，放射源基本均勻分布于組織的體積中，使得每一放射源的治療區(qū)域相互接觸或重疊，并且足量的放射源基本上使所有治療組織體積處于至少一個(gè)治療區(qū)域中。放射源也可分布于治療體積中，使處于治療區(qū)域外如區(qū)域外三分之一的治療組織區(qū)域處于兩個(gè)或更多區(qū)域中以便更好地確保有足夠的放射治療。換句話說，治療區(qū)域的重疊使得一些組織體積處于兩個(gè)或更多區(qū)域中。
優(yōu)選地，放射致敏劑和可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)(如已知的放射藥劑)可經(jīng)以下方法給予病人(直接給予或接近于腫瘤或其它患病組織)(1)簡(jiǎn)單注射或其它的類似給予二者混合溶液的技術(shù)，或(2)分別順序給予(簡(jiǎn)單注射或其它的類似給藥技術(shù))。更優(yōu)選對(duì)放射致敏劑物質(zhì)的濃度和體積加以選擇，使得給藥劑量大于約1ng放射致敏劑/kg患病組織(即≥ng/kg)但低于約10g放射致敏劑/kg患病組織(即≤g/kg)，選擇此劑量可在輻射時(shí)對(duì)所述患病組織產(chǎn)生足夠的局部細(xì)胞毒性，同時(shí)又避免了放射性物質(zhì)誘發(fā)的非特異性或全身毒性或細(xì)胞毒性。此外，更優(yōu)選對(duì)放射性物質(zhì)的濃度和體積進(jìn)行選擇，使得給予組織的劑量大于約1毫戈瑞(即≥1毫戈瑞)但低于約1000戈瑞(即≤1000戈瑞)，優(yōu)選為約0.1-100戈瑞。選擇此劑量可對(duì)放射致敏劑產(chǎn)生足夠的激活，同時(shí)又避免了放射性物質(zhì)誘發(fā)非特異性或全身性損傷。
利用放射致敏劑和可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)具有類似的空間和化學(xué)或生物特性(如親水性和親脂性)，很容易實(shí)現(xiàn)二者的協(xié)同給藥，由于此類藥劑的分散會(huì)以類似的方式進(jìn)行，因此放射致敏劑和可腫瘤彌散性放射性物質(zhì)均可在治療位點(diǎn)得到基本均勻的分布。
與先有方法相比，此種方法具有許多明顯的優(yōu)點(diǎn)?？山?jīng)注射或其他簡(jiǎn)單給藥技術(shù)給予放射致敏劑和放射性物質(zhì)，與使用外部放射源或可植入放射源的方法相比，方法的復(fù)雜性和對(duì)設(shè)備的要求就大大地降低了。當(dāng)放射致敏劑和放射性物質(zhì)混合于同一制劑中時(shí)，可以采用一步給藥。另外，也可采用簡(jiǎn)單的二或多步驟給藥。在該方法中，可以分階段或分隔的方式給藥，例如可在給予第二種組分之前將第一種組分均勻分布，或采用一種或多種組分的多劑量形式以維持治療水平，例如可補(bǔ)償治療體積中的放射衰減或一種或多種組分的其他損失。如果放射致敏劑和放射性物質(zhì)能在體內(nèi)快速衰減或自然清除，那么就大大地降低了后續(xù)處理的復(fù)雜性，因?yàn)殡S著腫瘤的破壞，藥劑會(huì)分解或經(jīng)自然過程從腫瘤位點(diǎn)和患者體內(nèi)清除掉。因此，與近程放射治療不同，該方法不會(huì)在位點(diǎn)造成殘留(而近程放射治療的探針需要手術(shù)除去)。
在一些特別情況下，有必要用進(jìn)一步改進(jìn)的偶合方式給予放射致敏劑和放射性藥劑。按照本發(fā)明另一實(shí)施方案，用于獲得所述偶合的方法和藥劑見圖3a、3b和3c。這種藥劑一般包括由放射致敏劑組分和電離放射源組分結(jié)合而形成的可注射治療藥劑。
更具體地，如圖3a所示，采用如共價(jià)結(jié)合或其他化學(xué)物理機(jī)理74，將一種或更多上述討論的放射致敏劑組分70與一種或更多放射性組分72鍵合，從而形成一種致敏劑-放射性共軛藥劑76。例如，這種共價(jià)鍵合可由配體-絡(luò)合的放射性組分和有機(jī)放射致敏劑之間的共價(jià)鍵組成。用類似于上述提及的方法，這種共軛藥劑76可運(yùn)送適當(dāng)化學(xué)計(jì)量比的放射致敏劑和放射源。如上所述，優(yōu)選將這種共軛藥劑的復(fù)合實(shí)體給予治療體積或區(qū)域。
本發(fā)明并不限于特定放射性組分。用于本發(fā)明的放射性組分的特定實(shí)例包括多種放射性同位素及其化學(xué)衍生物，包括鋁、镅、鈷、銅、鎵、金、銦、碘、銥、錳、磷、鐳、錸、銠、釕、硫、锝、鉈、釔、和其他放射性元素、化合物，或可產(chǎn)生α-、β-、γ-、χ-射線或其他高能或電離射線的物質(zhì)。
在另一實(shí)施方案中，如圖3b所示，采用(a)如上述實(shí)例中的放射致敏劑組分70與化學(xué)或生物靶向組分78結(jié)合而形成致敏劑共軛物80，和(b)如上述實(shí)例中的放射性組分72與相似的化學(xué)或生物靶向組分78結(jié)合而形成放射性共軛物82。根據(jù)患病部位靶向組分78的特異性，采用類似于上述提及的方法如注射，同時(shí)或順序給予致敏劑共軛物80和放射性共軛物82，可使兩種組分一起均勻地運(yùn)送到需治療的位點(diǎn)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，如圖3c所示，給藥載體82中含有如上所述的一種或多種放射致敏劑組分70和一種或多種放射性組分72。這種藥載體包括用已知技術(shù)制備的膠束、脂質(zhì)體或納米顆粒。此種經(jīng)包封的藥劑84設(shè)計(jì)成可將其中的內(nèi)含物70和72運(yùn)送到特定的治療區(qū)域或細(xì)胞結(jié)構(gòu)如細(xì)胞膜中，進(jìn)一步提高了放射劑量增強(qiáng)效應(yīng)，如US 09/216787所描述的，在此引入作為參考。
如圖3a和3b所示，化學(xué)或生物靶向組分的特定實(shí)例包括DNA、RNA、氨基酸、蛋白質(zhì)、抗體、配體、半抗原、糖類受體或絡(luò)合劑、蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑、脂質(zhì)受體或絡(luò)合劑、螯合物、包封載體、納米顆粒、短或長(zhǎng)鏈脂肪族和芳香烴，包括醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈和疊氮化物、或其他親水性或疏水性組分。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將一種含有有效的放射致敏劑如玫瑰紅和可腫瘤彌散性放射物質(zhì)如錸-188(188Re)的可注射混合物運(yùn)送到患病組織如癌性腫瘤中。188Re是一種很容易包封成納米顆粒形式的產(chǎn)生γ-放射體(155千電子伏特)，其生物半衰期約一周。這種γ-能量容易被玫瑰紅中的碘原子吸收，從而轉(zhuǎn)化成可破壞腫瘤的有治療活性的形式(如俄歇電子和其他低能量的二次發(fā)射)。由于玫瑰紅在細(xì)胞膜中會(huì)濃縮，為靶向材料所釋放的能量非常適于刺激細(xì)胞壞死，因?yàn)橹委熌芰繉⑴c細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)作用而導(dǎo)致急性膜損傷。而且，細(xì)胞質(zhì)中的放射致敏劑經(jīng)適當(dāng)?shù)奶幹?，其二次發(fā)射會(huì)對(duì)細(xì)胞遺傳物質(zhì)和其它細(xì)胞結(jié)構(gòu)造成損傷。另外，放射致敏劑和放射性同位素可從體內(nèi)被快速清除，加之身體可經(jīng)自然方法將殘留的放射致敏劑、放射性物質(zhì)和已破壞的腫瘤物清除掉，這樣就將任何所需后續(xù)處理的復(fù)雜性降低到最低。
上述描述僅用于舉例說明，但不對(duì)下述權(quán)利要求所確定的本發(fā)明加以限制。例如，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員明顯可以看出，用于在此特定實(shí)例中描述的鹵化呫噸的靶向可加以修改或用于包括常規(guī)放射致敏劑的其它放射致敏物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的范圍將在附加的權(quán)利要求中加以闡述，而不限于上述描述。
權(quán)利要求
1.一種治療組織特定體積的方法，該方法包括將一種放射致敏劑分布于該體積中；并將大量電離放射源分布于該體積中，每一放射源均可產(chǎn)生一個(gè)放射治療區(qū)域，該組織體積中基本上所有組織位于至少一個(gè)放射治療區(qū)域中。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中放射致敏劑基本上均勻分布于體積中。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中放射源分布于組織的體積中使得治療區(qū)域通常均勻地分布于組織體積中。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中治療區(qū)域與至少一種其它治療區(qū)域重疊。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中放射致敏劑與放射源相互結(jié)合而形成共軛藥劑。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中放射致敏劑與靶向組分結(jié)合形成共軛藥劑，而放射源與靶向組分結(jié)合形成另一共軛藥劑。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中放射致敏劑和放射源位于給藥載體中而形成一種包囊劑。
8.如權(quán)利要求5的方法，其中將共軛藥劑同時(shí)注入或接近于組織的體積而使放射致敏劑和電離放射源得以分布。
9.如權(quán)利要求1的方法，其中將共軛藥劑順序給予組織的體積而使放射致敏劑和電離放射源得以分布。
10.如權(quán)利要求1的方法，其中放射致敏劑在分布時(shí)與組織共軛。
11.如權(quán)利要求1的方法，其中放射源在分布時(shí)與組織共軛。
12.如權(quán)利要求1的方法，其中治療區(qū)域基本上不超出組織的特定體積。
13.如權(quán)利要求1的方法，還包括全身性引入放射致敏劑。
14.如權(quán)利要求1的方法，還包括將放射致敏劑直接引入組織的特定體積中。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中分布在引入后進(jìn)行。
16.如權(quán)利要求14的方法，其中分布在引入期間進(jìn)行。
17.如權(quán)利要求1的方法，還包括將放射致敏劑注射到最接近于特定體積組織中。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中分布在引入后進(jìn)行。
19.如權(quán)利要求17的方法，其中分布在引入期間進(jìn)行。
20.如權(quán)利要求1的方法，還包括將放射源直接引入組織特定體積中。
21.如權(quán)利要求20的方法，其中分布在引入后進(jìn)行。
22.如權(quán)利要求20的方法，其中分布在引入期間進(jìn)行。
23.如權(quán)利要求1的方法，其中組織特定體積包括不適當(dāng)細(xì)胞增殖的組織。
24.如權(quán)利要求1的方法，其中放射致敏劑在組織特定體積中基本上被均勻地激活。
25.如權(quán)利要求1的方法，其中電離放射源在組織特定體積以外發(fā)射最低有效的射線。
26.如權(quán)利要求1的方法，其中電離放射源為可腫瘤彌散性放射物質(zhì)。
27.如權(quán)利要求26的方法，其中可腫瘤彌散性放射物質(zhì)選自附著或包封于有機(jī)或無機(jī)微球、膠束、納米顆粒和膠體中的，或用螯合物、有機(jī)試劑和無機(jī)試劑增溶的放射性同位素。
28.如權(quán)利要求1的方法，其中放射致敏劑選自放射致敏的鹵化呫噸及其衍生物；X射線造影劑；含有放射致敏元素的藥劑；碘化脫氧尿苷和溴化脫氧尿苷及相關(guān)藥劑；鹵化核酸和DNA配體和嵌入劑；基于取代的吖啶和咪唑的藥劑；硝基咪唑和相關(guān)的生物還原劑；misonidazole及相關(guān)藥劑；etanidazole及相關(guān)藥劑；pimondazole和相關(guān)的哌啶衍生物；氮丙啶及相關(guān)藥劑；環(huán)磷酰胺及相關(guān)藥劑；亞硝基脲及相關(guān)藥劑；L-苯基丙氨酸氮芥及相關(guān)藥劑；順鉑化合物及相關(guān)藥劑；和阿霉素及相關(guān)藥劑。
29.如權(quán)利要求28的方法，其中鹵化呫噸選自玫瑰紅及其衍生物、焰紅染料B及其衍生物、真曙紅B及其衍生物、曙紅Y及其衍生物、高度溴化的鹵化呫噸和高度碘化的鹵化呫噸及其衍生物，包括4，5，6，7-四溴真曙紅。
30.如權(quán)利要求28的方法，其中X射線造影劑選自O(shè)mnipaqueTM(iohexol)、OmniscanTM(gadodiamide)、WIN8883(diatrizoicacid)、碘達(dá)酸和乙碘油。
31.如權(quán)利要求28的方法，其中放射致敏元素選自碘、溴、氯、鋇、鉍、硼、金、銀、鉑、鐵、釓、鏑和鉭。
32.如權(quán)利要求1的方法，其中放射致敏劑的濃度為大約1ng-10g/kg組織。
33.如權(quán)利要求1的方法，其中電離放射源向治療區(qū)域提供大約1毫戈瑞-1000戈瑞的放射劑量。
34.如權(quán)利要求33的方法，其中劑量為大約0.1-100戈瑞。
35.如權(quán)利要求5的方法，其中放射源為選自以下放射性組分鋁、镅、鈷、銅、鎵、金、銦、碘、銥、錳、磷、鐳、錸、銠、釕、硫、锝、鉈、釔、和鋅。
36.如權(quán)利要求6的方法，其中靶向組分選自DNA、RNA、氨基酸、蛋白質(zhì)、抗體、配體、半抗原、糖類受體、蛋白質(zhì)受體、脂質(zhì)受體、螯合物、包封載體、納米顆粒短或長(zhǎng)鏈脂肪族和芳香烴、和其他親水性或疏水性組分、和絡(luò)合劑。
37.如權(quán)利要求36的方法，其中短或長(zhǎng)鏈脂肪族和芳香烴包括選自以下的一種或幾種化合物醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈和疊氮化物。
38.如權(quán)利要求7的方法，其中給藥載體選自膠束、脂質(zhì)體和納米顆粒。
39.一種治療組織的藥劑，該藥劑包括一種放射致敏劑組分和一種電離放射源組分，所述放射致敏劑組分和電離放射源組分結(jié)合而形成可注射的治療藥劑。
40.如權(quán)利要求39的藥劑，其中藥劑為液體形式。
41.如權(quán)利要求39的藥劑，其中藥劑為凝膠形式。
42.如權(quán)利要求39的藥劑，其中放射致敏劑組分和電離放射源組分是共軛的。
43.如權(quán)利要求39的藥劑，其中放射致敏劑組分和電離放射源組分位于給藥載體中而形成一種包囊劑。
44.如權(quán)利要求39的藥劑，其中電離放射源組分是一種可腫瘤彌散性放射物質(zhì)。
45.如權(quán)利要求44的藥劑，其中可腫瘤彌散性放射物質(zhì)選自附著或包封于有機(jī)或無機(jī)微球、膠束、納米顆粒和膠體中的，或用螯合物、有機(jī)試劑和無機(jī)試劑增溶的放射性同位素。
46.如權(quán)利要求39的藥劑，其中放射致敏劑選自放射致敏的鹵化呫噸及其衍生物；X射線造影劑；含有放射致敏元素的藥劑；碘化脫氧尿苷和溴化脫氧尿苷及相關(guān)藥劑；鹵化核酸和DNA配體和嵌入劑；基于取代的吖啶和咪唑的藥劑；硝基咪唑和相關(guān)的生物還原劑；misonidazole及相關(guān)藥劑；etanidazole及相關(guān)藥劑；pimondazole和相關(guān)的哌啶衍生物；氮丙啶及相關(guān)藥劑；環(huán)磷酰胺及相關(guān)藥劑；亞硝基脲及相關(guān)藥劑；L-苯基丙氨酸氮芥及相關(guān)藥劑；順鉑化合物及相關(guān)藥劑；和阿霉素及相關(guān)藥劑。
47.如權(quán)利要求46的藥劑，其中鹵化呫噸選自玫瑰紅及其衍生物、焰紅染料B及其衍生物、真曙紅B及其衍生物、曙紅Y及其衍生物、高度溴化的鹵化呫噸和高度碘化的鹵化呫噸及其衍生物，包括4，5，6，7-四溴真曙紅。
48.如權(quán)利要求46的藥劑，其中X射線造影劑選自O(shè)mnipaqueTM(iohexol)、OmniscanTM(gadodiamide)、WIN8883(diatrizoicacid)、碘達(dá)酸和乙碘油。
49.如權(quán)利要求46的藥劑，其中放射致敏元素選自碘、溴、氯、鋇、鉍、硼、金、銀、鉑、鐵、釓、鏑和鉭。
50.如權(quán)利要求39的藥劑，其中放射致敏劑的濃度為大約1ng-10g/kg組織。
51.如權(quán)利要求39的藥劑，其中電離放射源向治療區(qū)域提供大約1毫戈瑞-1000戈瑞的放射劑量。
52.如權(quán)利要求51的藥劑，其中劑量為大約0.1-100戈瑞。
53.如權(quán)利要求39的藥劑，其中放射源組分為選自以下放射性組分鋁、镅、鈷、銅、鎵、金、銦、碘、銥、錳、磷、鐳、錸、銠、釕、硫、锝、鉈、釔、和鋅。
54.如權(quán)利要求39的藥劑，其中放射致敏劑組分和電離放射源組分位于給藥載體中而形成一種包囊劑。
55.如權(quán)利要求54的藥劑，其中給藥載體選自膠束、脂質(zhì)體和納米顆粒。
56.一種治療組織的藥劑，該藥劑包括放射致敏劑與靶向組分結(jié)合形成的一種共軛藥劑；和放射源與靶向組分結(jié)合形成的第二共軛藥劑。
57.如權(quán)利要求56的藥劑，其中靶向組分選自DNA、RNA、氨基酸、蛋白質(zhì)、抗體、配體、半抗原、糖類受體、蛋白質(zhì)受體、脂質(zhì)受體、螯合物、包封載體、納米顆粒短或長(zhǎng)鏈脂肪族和芳香烴、和其他親水性或疏水性組分、和絡(luò)合劑。
58.如權(quán)利要求57的藥劑，其中短或長(zhǎng)鏈脂肪族和芳香烴包括選自以下的一種或幾種化合物醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈和疊氮化物。
59.如權(quán)利要求56的藥劑，其中電離放射源組分是一種可腫瘤彌散性放射物質(zhì)。
60.如權(quán)利要求59的藥劑，其中可腫瘤彌散性放射物質(zhì)選自附著或包封于有機(jī)或無機(jī)微球、膠束、納米顆粒和膠體中的，或用螯合物、有機(jī)試劑和無機(jī)試劑增溶的放射性同位素。
61.如權(quán)利要求56的藥劑，其中放射致敏劑選自放射致敏的鹵化呫噸及其衍生物；X射線造影劑；含有放射致敏元素的藥劑；碘化脫氧尿苷和溴化脫氧尿苷及相關(guān)藥劑；鹵化核酸和DNA配體和嵌入劑；基于取代的吖啶和咪唑的藥劑；硝基咪唑和相關(guān)的生物還原劑；misonidazole及相關(guān)藥劑；etanidazole及相關(guān)藥劑；pimondazole和相關(guān)的哌啶衍生物；氮丙啶及相關(guān)藥劑；環(huán)磷酰胺及相關(guān)藥劑；亞硝基脲及相關(guān)藥劑；L-苯基丙氨酸氮芥及相關(guān)藥劑；順鉑化合物及相關(guān)藥劑；和阿霉素及相關(guān)藥劑。
62.如權(quán)利要求61的藥劑，其中鹵化呫噸選自玫瑰紅及其衍生物、焰紅染料B及其衍生物、真曙紅B及其衍生物、曙紅Y及其衍生物、高度溴化的鹵化呫噸和高度碘化的鹵化呫噸及其衍生物，包括4，5，6，7-四溴真曙紅。
63.如權(quán)利要求61的藥劑，其中X射線造影劑選自O(shè)mnipaqueTM(iohexol)、OmniscanTM(gadodiamide)、WIN8883(diatrizoicacid)、碘達(dá)酸和乙碘油。
64.如權(quán)利要求61的藥劑，其中放射致敏元素選自碘、溴、氯、鋇、鉍、硼、金、銀、鉑、鐵、釓、鏑和鉭。
65.如權(quán)利要求56的藥劑，其中放射源組分選自以下放射性組分鋁、镅、鈷、銅、鎵、金、銦、碘、銥、錳、磷、鐳、錸、銠、釕、硫、锝、鉈、釔、和鋅。
66.如權(quán)利要求1的方法，其中通過同時(shí)給藥放射致敏劑和電離放射源來實(shí)現(xiàn)放射致敏劑的分布和電離放射源的分布。
67.一種治療組織特定體積的方法，其包括下列步驟向患者給藥放射致敏劑，該放射致敏劑的一部分幾乎遍布組織體積內(nèi)；向或接近組織體積局部給予大量放射源，該放射源遍布組織體積，在組織體積內(nèi)產(chǎn)生基本上均勻的放射。
全文摘要
公開了用于治療組織特定體積的方法,該方法包括將放射致敏劑和大量電離放射源基本分布于組織體積中,以產(chǎn)生均勻遍布于組織體積中的治療區(qū)域。同時(shí),還公開了用于治療組織的藥劑,其中包括由放射致敏劑和電離放射源結(jié)合而形成的可注射治療藥劑。
文檔編號(hào)A61K51/00GK1337886SQ00803059
公開日2002年2月27日 申請(qǐng)日期2000年1月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月25日
發(fā)明者E·瓦克特, J·斯莫利克, H·C·迪斯 申請(qǐng)人:福托金公司