專利名稱：長效復(fù)方鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品制備的技術(shù)工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及了一種長效復(fù)方鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品制備的技術(shù)工藝方法，它屬于醫(yī)藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，也屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。長期以來，由于人類對各種疾病所產(chǎn)生疼痛的病因認(rèn)識局限，使人們對各種疼痛特別是持久性疼痛的治療結(jié)果不甚滿意。目前，臨床上最常用的鎮(zhèn)痛藥分為兩大類一類是非甾體抗炎藥(NSAID)；另一類是阿片類抗炎藥。由于各種慢性、持久性疼痛都必須長期大劑量用藥，這樣一來，非甾體抗炎類藥物長期使用會引起胃腸道反應(yīng)、胃潰瘍、胃出血及變態(tài)反應(yīng)等諸多不良反應(yīng)；阿片類抗炎藥物長期使用會有成癮性而被依法限用。
亞甲藍(lán)是二十世紀(jì)50年代就在臨床上使用的藥物，亞甲藍(lán)注射液靜脈注射用于氰化物中毒和亞硝酸鹽中毒的搶救。而且，國內(nèi)外文獻(xiàn)也報導(dǎo)了亞甲藍(lán)的其他方面的應(yīng)用，如口服亞甲藍(lán)治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石；治療牙周炎；而與本發(fā)明有關(guān)的治療作用的文獻(xiàn)報導(dǎo)也相繼登載。例如，采用亞甲藍(lán)與普魯卡因制配成復(fù)方溶液局部封閉治療神經(jīng)性皮炎[陳新謙等，《新編藥物學(xué)》(14版)，人民衛(wèi)生出版社(1998)]；采用亞甲藍(lán)、祖師麻和地卡因復(fù)方溶液用于肛門手術(shù)中止痛[Ren Chuanpao《Chinese Medical Journal》1997(2)158]；采用亞甲藍(lán)、地塞米松、維生素B12組成的復(fù)合溶液用于50例治療三叉神經(jīng)痛[曹奶珍《臨床麻醉學(xué)雜志》1992(8)2 119]。
盡管文獻(xiàn)中已有亞甲藍(lán)止痛作用的報導(dǎo)，但是文獻(xiàn)報導(dǎo)僅僅是臨床醫(yī)師將單獨市售的亞甲藍(lán)注射液和其他藥物臨時配伍使用，對于鎮(zhèn)痛藥配方的組成(比例、濃度)、制備技術(shù)工藝、質(zhì)量控制、動物藥效試驗均未予以研究，只是“實驗階段”的小試驗技術(shù)結(jié)果，還不能直接用于工業(yè)化生產(chǎn)。而且，這些文獻(xiàn)報導(dǎo)的技術(shù)，在臨床使用前稀釋給藥還存在著帶來“二次污染”、鎮(zhèn)痛藥濃度的不確定性和鎮(zhèn)痛藥復(fù)方溶液藥物配伍的不穩(wěn)定性(即藥品質(zhì)量的不穩(wěn)定性)。
本發(fā)明的目的是為了克服上述鎮(zhèn)痛藥存在的問題，擬提出含亞甲藍(lán)的鎮(zhèn)痛藥中亞甲藍(lán)產(chǎn)生止痛作用的人體最適宜的濃度范圍和便于工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品組成和技術(shù)工藝方法；還要避免、克服臨床使用前稀釋給藥可能帶來的二次污染，并擬探索解決鎮(zhèn)痛藥兩種藥物配伍時組份濃度、比例的穩(wěn)定性，使鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，以期達(dá)到可局部位置使用的鎮(zhèn)痛藥維持時間長、無成癮性，并能緩解手術(shù)所引起的疼痛、創(chuàng)傷性疼痛、牙齦炎引起的疼痛和痔瘺等疾病引起的疼痛。此外，本發(fā)明的技術(shù)工藝方法，在制備中應(yīng)原料易得、無特殊試劑、技術(shù)工藝方法不復(fù)雜、易于操作，產(chǎn)品成本價格相對較低，易于進(jìn)行工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
為實現(xiàn)本發(fā)明目的所采取的技術(shù)措施
本發(fā)明的鎮(zhèn)痛藥制備所用的亞甲藍(lán)原料需經(jīng)精制檢驗合格后方能使用。精制方法是將亞甲藍(lán)重結(jié)晶，烘干后，按本發(fā)明制訂的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格后方能使用。
本發(fā)明將精制合格后的亞甲藍(lán)與一種或多種局部麻醉藥制備成一種復(fù)合注射穩(wěn)定的制劑，在疼痛周圍部位作浸潤或阻滯注射給藥，利用亞甲藍(lán)與神經(jīng)組織有較強(qiáng)親和力的特點，可逆性阻斷末梢神經(jīng)對疼痛的感受性，達(dá)到無痛覺感覺的目的，通過控制亞甲藍(lán)的用量，可使其止痛作用維持在數(shù)天到一個月左右。
局部麻醉藥除利多卡因外，還可替代使用地卡因或普魯卡因或布比卡因，也可多種局部麻醉藥同時使用。
本發(fā)明鎮(zhèn)痛藥所含亞甲藍(lán)的濃度范圍為0.05％～2.0％；局部麻醉藥中的一種或多種的濃度范圍為0.05％～5.0％。
本發(fā)明鎮(zhèn)痛藥制備的技術(shù)工藝方法是將精制檢驗合格后的亞甲藍(lán)，用有一定溫度的注射用水溶解后，加入到已用注射用水溶解的局部麻醉藥溶液中，邊加邊攪拌，混勻后，分別按用量0.1％～2.0％加入包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑的附加添加劑，調(diào)節(jié)溶液的pH值在3.0-7.0之間，經(jīng)過濾，分裝于并中，滅菌后即得到鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。
附加添加劑有調(diào)節(jié)滲透壓的試劑為氯化鈉或/和葡萄糖；調(diào)節(jié)pH值的試劑為鹽酸或氫氧化鈉等酸堿試劑；增加鎮(zhèn)痛藥穩(wěn)定性的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉或偏重亞硫酸鈉等。
本發(fā)明鎮(zhèn)痛藥的質(zhì)量控制方法，它是采用高效液相色譜(HPLC)法，流動相為含有醋酸鹽緩沖液的乙腈水溶液。固定相為硅膠色譜柱。這可以有效地測定本鎮(zhèn)痛藥組份的含量，對控制、保證鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品質(zhì)量是一有效的分析測試方法。
與已有技術(shù)相比較，本發(fā)明已達(dá)到的技術(shù)效果本發(fā)明鎮(zhèn)痛藥，經(jīng)武漢同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)毒理研究所“毒理、藥理試驗”，本鎮(zhèn)痛藥經(jīng)按規(guī)定的動物試驗，采用電刺激法和熱板法，證明在30天具有鎮(zhèn)痛作用；起效時間1分鐘，有效維持時間30天，本品安全、無過敏、無毒性反應(yīng)。亞甲藍(lán)對末梢神經(jīng)的作用具有可逆性。經(jīng)動物試驗和臨床應(yīng)用表明，不僅維持止痛時間長且無成癮性。
本鎮(zhèn)痛藥可在局部部位使用，可緩解手術(shù)引起的疼痛、創(chuàng)傷性疼痛、牙齦炎引起的疼痛和痔瘺等疾病所引起的疼痛。制備成的鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品的組份組成濃度比例穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量也就穩(wěn)定，并有科學(xué)的產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測方法。由于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，鎮(zhèn)痛藥有效期可在二年以上。同時，生產(chǎn)中也不會產(chǎn)生二次污染。在臨床上使用時，醫(yī)護(hù)人員不需要臨用前加溶劑稀釋或加藥，可根據(jù)疼痛程度、時間和部位大小的情況，增加或減少給藥的容量，從而方便了臨床醫(yī)護(hù)人員使用，也利于個體化給藥。
本鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品制備的技術(shù)工藝方法中，其亞甲藍(lán)和局部麻醉藥原料、試劑和其他附加添加劑易得，制備中不需特殊試劑，故成本較低，且操作方法簡單，處理簡便，易于實施工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品，凡具備注射劑生產(chǎn)條件的企業(yè)、工廠均能生產(chǎn)本鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。
實施例
稱取亞甲藍(lán)20克，用80℃注射用水溶解它；另稱取利多卡因100克，用80℃注射用水溶解它，將亞甲藍(lán)溶液和利多卡因溶液混合，并加以攪拌至混合均勻，然后向復(fù)合溶液中加入2％葡萄糖溶液20ML，加入0.1mol/L鹽酸溶液2ML，調(diào)節(jié)溶液的pH值至5.5，再加注射用水，使溶液體積至1000ML，經(jīng)過濾，把濾液進(jìn)行分裝，經(jīng)滅菌后即得到鎮(zhèn)痛藥針劑產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種長效復(fù)方鎮(zhèn)痛劑產(chǎn)品制備的技術(shù)工藝方法，其特征在于按亞甲藍(lán)∶局部麻醉藥＝0.05-2∶0.05-5比例將重結(jié)晶的亞甲藍(lán)用注射用水溶解好，另將包括地卡因、利多卡因、普魯卡因、布比卡因的任一種或多種局部麻醉劑用注射用水溶解好，把兩種溶液在攪拌下混合均勻；然后按0.1-0.2％分別加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié)pH值用的包括鹽酸或氫氧化鈉的酸堿試劑、增加藥物的pH穩(wěn)定性的抗氧化劑，用注射用水稀釋至一定體積，調(diào)節(jié)溶液的pH值至3.0到7.0之間，經(jīng)過濾后分裝并進(jìn)行滅菌，即得到鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。
2.按權(quán)利要求1所述的技術(shù)工藝方法，其特征在于附加添加劑為包括氯化鈉、葡萄糖的調(diào)節(jié)滲透壓的試劑；以包括鹽酸、氫氧化鈉的酸堿試劑調(diào)節(jié)復(fù)合溶液pH值；以包括亞硫酸鈉、偏重亞硫酸鈉的抗氧化劑增加鎮(zhèn)痛藥穩(wěn)定性。
3.按權(quán)利要求1所述的技術(shù)工藝方法，其特征在于采用高效液相色譜法控制鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品質(zhì)量，其流動相為含有醋酸鹽緩沖液的乙腈水溶液，固定相為硅膠柱，采用外標(biāo)法測定含量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種長效復(fù)方鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品制備的技術(shù)工藝方法,將重結(jié)晶的長效鎮(zhèn)痛藥組份和局部麻醉藥組份按一定比例分別稱量并用注射用水溶解完全,攪混均勻后,分別加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、酸堿試劑,用注射水稀釋至某一體積并調(diào)好pH,過濾分裝,經(jīng)滅菌而得鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。它是一種深藍(lán)色清澈的無菌溶液,可用緩解手術(shù)引起的疼痛、創(chuàng)傷性疼痛、牙齦炎疼痛和痔瘺痛,維持止痛時間長達(dá)一月,且給藥方便、安全。它成本低、質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號A61P25/00GK1266685SQ00114359
公開日2000年9月20日 申請日期2000年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月29日
發(fā)明者何偉恩, 曾繁典, 杜佐華, 劉紹春, 陳冠容, 黃麗萍, 劉忠 申請人:吉特生物技術(shù)(武漢)有限公司