專利名稱：克拉霉素注射液及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗生素藥物制劑及制備方法，尤其是涉及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素注射液及其制備方法。
克拉霉素是新的十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，克拉霉素是通過與細菌的70S核蛋白上的50S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生抗菌作用的。國內(nèi)外除有固體制劑劑型外也開發(fā)注射劑等多種劑型，采用多種途徑給藥更能發(fā)揮克拉霉素的藥效作用。
目前國外供注射用的克拉霉素有凍干劑和乳化劑兩種劑型(1)注射用克拉霉素凍干劑；首先將克拉霉素與酸成鹽，經(jīng)冷凍干燥，得凍干品，使用前再溶解稀釋在250ml無菌的生理鹽水或5％葡萄糖水中，靜脈滴注，該凍干劑制備工藝復(fù)雜，使用不方便；國外報道該凍干劑靜脈滴注后約有60％以上病例產(chǎn)生靜脈炎；國內(nèi)制藥廠研制開發(fā)生產(chǎn)的凍干劑，靜脈滴注時也發(fā)生靜脈炎，由于靜脈炎給病人帶來難耐的痛苦。(2)克拉霉素靜脈乳劑；該靜脈乳劑克服了凍干劑的缺點，基本解決了靜脈滴注時病人產(chǎn)生靜脈炎的問題，但該乳劑采用的卵磷脂原料價格昂貴，制作乳劑成本高。
本發(fā)明的目的是研究開發(fā)出一種新的配制克拉霉素注射液的配方和制備方法，該注射液靜脈滴注時病人不產(chǎn)生靜脈炎，減輕病人的醫(yī)療痛苦同時能夠降低注射液的生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。
我們采用無刺激性大分子量的聚乙烯吡咯烷酮(代血漿)(分子量5000-70000)，泊洛沙姆(分子量約9000)，包含小分子的克拉霉素(分子量747.96)形成“分子膠囊”的包合物?？死顾貫榇蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有酯溶性特點，難溶于水，其溶解度約為1∶1000，制備該注射液的難度非常大；在克拉霉素成鹽后pH值偏低溶液不穩(wěn)定，pH值稍微偏高在40℃時，克拉霉素就析出來；我們通過大量的助溶劑、穩(wěn)定劑、螯合劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓、調(diào)節(jié)劑等篩選、組方，最終研制出合格的克拉霉素輸液，經(jīng)過120℃滅菌30分鐘，各方面指標(biāo)均符合要求，pH5.5-7.0滲透壓284-304 mQsm。
本發(fā)明提供了解決以上難題的有效途徑，經(jīng)藥理方面克拉霉素注射液毒性試驗，藥效學(xué)試驗、溶血性試驗、局部刺激試驗，克拉霉素注射液全身過敏試驗、熱原等試驗均符合要求。
克拉霉素注射液的體外抗菌試驗表明克拉霉素體外抗菌譜同紅霉素等其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，對革蘭式陽性細菌具有強抑菌作用。對金黃色葡萄球菌的MIC50為0.06mg/L；對化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌的MIC50、MIC90分別為0.03、0.06mg/L；0.015、0.5mg/L；0.06、16mg/L；比紅霉素強2倍。對嗜血流感桿菌的MIC50為2mg/L，對脆弱擬桿菌的MIC50為0.5mg/L。體內(nèi)試驗表明，克拉霉素注射液對小鼠金葡球菌、化膿性鏈球菌感染的體內(nèi)療效比紅霉素強6.3倍和10.2倍，ED50分別為10.3mg/kg和5.4mg/kg。
克拉霉素注射液對小鼠的急性毒性較低，靜脈注射最大濃度的克拉霉素注射液，均未見動物死亡。LD50大于127mg/kg。
克拉霉素注射液的溶血、刺激性試驗表明，家兔每日耳緣靜脈推注濃度為5mg/ml的克拉霉素注射液5ml，連續(xù)三次，無明顯刺激反應(yīng)；股四頭肌注射5mg/ml的克拉霉素注射液2ml，亦無明顯刺激反應(yīng)，表明該藥的局部刺激試驗符合規(guī)定。豚鼠隔日每只肌肉注射濃度為5mg/ml的克拉霉素注射液0.5ml，共3次。分別于首次注射后的第14天和第21天進行攻擊，結(jié)果均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)癥狀，表明該藥過敏試驗合格。
克拉霉素注射液具有以下優(yōu)點(1)該注射液制備工藝簡便，原料成本低；(2)用藥量小因此毒副作用小，使用時無刺激性問題；(3)可直接進入人體組織或血管，吸收快，作用迅速，人體生物利用度100％；(4)無過敏性，無需做人體過敏試驗，可爭取時間及時搶救病人。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細描述實施例克拉霉素注射液的制備1、克拉霉素注射液的配方克拉霉素 0.50g1,2-丙二醇 6-12ml聚乙烯吡咯烷酮 4-10.5g乙二胺四乙酸二鈉鹽 0.02-0.15g焦亞硫酸鈉 0.01-0.1g泊洛沙姆 3-5.5g煙酰胺 1.0-3.5gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.01-0.06g鹽酸 適量氯化鈉 適量蒸餾水 至100ml2、克拉霉素注射液的制備步驟處方量克拉霉素、1,2-丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆及L-半胱氨酸鹽酸鹽混勻，加入適量蒸餾水，攪拌下滴加鹽酸至溶解，加入焦亞硫酸鈉和煙酰胺，待溶解后，加入氯化鈉適量調(diào)節(jié)滲透壓(約為284-304mosm)，加蒸餾水至100ml(用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5.5-7.0)，加入適量活性炭攪拌加熱15分鐘，趁熱過濾，續(xù)濾液120℃高壓滅菌30分鐘即得。
試驗例1克拉霉素注射液熱穩(wěn)定性試驗克拉霉素注射液(輸液)40℃熱穩(wěn)定性試驗
克拉霉素注射液(輸液)60℃熱穩(wěn)定性試驗
克拉霉素注射液(輸液)80℃熱穩(wěn)定性試驗
試驗例2克拉霉素注射液光照穩(wěn)定性試驗
試驗例3克拉霉素注射液加速試驗克拉霉素注射液(輸液)40℃75％RH加速試驗
試驗例4克拉霉素注射液長期試驗克拉霉素注射液(輸液)25℃58％RH長期試驗
試驗例5局部刺激試驗1、試驗材料
(1)動物家兔，雌雄兼用，2.0-2.5kg，購白四川實驗動物管委會試驗場。合格證號川實動管99-14。
(2)試驗動物同溶血性試驗該項下。
2、實驗方法(1)家兔耳緣血管刺激試驗根據(jù)“中藥注射劑研制指導(dǎo)原則(試行，1993年4月)”，取健康家兔3只，每日于一側(cè)耳緣靜脈以無菌操作方法推注濃度為5mg/ml的克拉霉素注射液5.0ml，另一側(cè)推注等容積生理鹽水，連續(xù)三次，于注完藥液后24小時將家兔處死，解剖動物血管作病理切片，觀察有無組織變形或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。
(2)家兔股四頭肌刺激試驗取健康家兔3只，于每只家兔的一側(cè)股四頭肌處以無菌操作方法注入濃度為5mg/ml的克拉霉素注射液2ml，另一側(cè)相應(yīng)部位用同法注入2ml滅菌生理鹽水作為對照。于注完藥液48小時后放血處死家兔，解剖后取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射部位肌肉的刺激反應(yīng)，按通用“注射劑刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)”判斷結(jié)果。
3、實驗結(jié)果(1)家兔耳緣血管刺激試驗家兔每日耳緣靜脈推注5mg/ml的克拉霉素注射液5ml，連續(xù)三次，24小時后注射部位血管肉眼觀察均未見明顯充血或水腫現(xiàn)象，病理切片觀察亦無組織變性或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。
(2)家兔股四頭肌刺激試驗家兔股四頭肌注射濃度為5mg/ml的克拉霉素注射液2ml后48小時，未見明顯刺激反應(yīng)，反應(yīng)分值為0。表明注射5mg/ml克拉霉素注射液對家兔膠四頭肌無明顯刺激作用。
權(quán)利要求
1.一種克拉霉素注射液，含有活性成分克拉霉素和助溶劑、螯合劑、血漿擴充劑、穩(wěn)定劑及抗氧劑、溶液滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑。
2.如權(quán)利要求1所述的克拉霉素注射液，其助溶劑可以為聚乙二醇200、聚乙二醇300，聚乙二醇400、吐溫-80、1,2-丙二醇、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮；優(yōu)選為1,2-丙二醇。
3.如權(quán)利要求1所述的克拉霉素注射液，其螯合劑(絡(luò)合劑)可以為乙二胺四乙酸二鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮；乙二胺四乙酸二鈉鹽同時具有助溶劑和抗氧增效劑的作用、聚乙烯吡咯烷酮同時具有助溶劑、分散劑的作用。
4.如權(quán)利要求1所述的克拉霉素注射液，其穩(wěn)定劑和增溶劑可以為L-半胱氨酸鹽酸鹽、泊絡(luò)沙姆、煙酰胺。
5.如權(quán)利要求1所述的克拉霉素注射液，其抗氧劑可以為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉，抗壞血酸、硫脲、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸鹽酸鹽、優(yōu)選為焦硫酸鈉、L-半胱氨酸鹽酸鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的克拉霉素注射液，其pH調(diào)節(jié)劑可以為磷酸鹽緩沖液、L-半胱氨酸鹽酸鹽、鹽酸、丁二酸、馬來酸、乳酸、氫氧化鈉。
7.一種克拉霉素注射液的制備方法，將活性成分和助溶劑、絡(luò)合劑、pH調(diào)節(jié)劑混合，加適量水，攪拌溶解后，加入穩(wěn)定劑、抗氧劑，待溶解后，加入氯化鈉調(diào)節(jié)溶液的滲透壓，加水至1000ml，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值，加入活性炭，過濾，120℃高壓滅菌即得，制成的克拉霉素注射液(輸液)為淺黃色的澄明液體。
8.如權(quán)利要求5所述的克拉霉素注射液的制備方法，其pH值調(diào)節(jié)在5.5-7.0之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素注射液及制備方法，注射液含有活性成分克拉霉素和助溶劑、螯合劑、血漿擴充劑、穩(wěn)定劑及抗氧劑、溶液滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明采用了無刺激性大分子量的聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆包裹小分子的克拉霉素形成“分子膠囊”的包合物，解決了靜脈滴注時病人難以忍受的刺激性，同時解決了克拉霉素的溶解度及穩(wěn)定性問題。該注射液制作工藝簡單，成本低；靜脈滴注時病人不產(chǎn)生靜脈炎，減輕病人的醫(yī)療痛苦。
文檔編號A61K9/08GK1316247SQ00112690
公開日2001年10月10日 申請日期2000年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月18日
發(fā)明者張學(xué)云, 左宇碧, 張淑華 申請人:國家藥品監(jiān)督管理局四川抗菌素工業(yè)研究所