專利名稱：鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微囊及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉(CTS/ALG)微膠囊及制備方法， 屬于藥用和食用色素的制備方法領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鐵葉綠酸鈉(包括葉綠素鐵(II)鹽和葉綠素鐵(III)鹽)易溶于水或稀酒精溶 液中，不溶于油脂類中。經(jīng)研究測(cè)試鐵葉綠酸鈉溶液對(duì)室內(nèi)避光穩(wěn)定，但對(duì)室外自然光其穩(wěn) 定性不夠理想。鐵葉綠酸鈉鹽除了是一種良好的食用色素外，在醫(yī)藥上可用作鐵強(qiáng)化劑，以 鐵葉綠酸鈉為原料制成的生血寧片，成功地用于缺鐵性貧血的治療，這在國(guó)內(nèi)僅是唯一的 鐵葉綠酸鈉鹽藥劑型。利用微膠囊的特性，對(duì)鐵葉綠酸鈉進(jìn)一步微囊膠化處理，既改善了藥 物穩(wěn)定性又對(duì)緩控釋制劑的開(kāi)發(fā)具有積極的現(xiàn)實(shí)意義。發(fā)明者已獲得鐵葉綠酸鈉-乙基纖 維素微膠囊的制備方法發(fā)明專利(專利號(hào)ZL200710061546.8)。具有良好的生物相容性和 生物降解性和起到緩控釋制劑和靶向制劑作用的天然多糖——?dú)ぞ厶呛秃Ｔ逅徕c囊材與 見(jiàn)光易分解、食用后不能降解的乙基纖維囊材比較將更有利于提高藥物的藥效和生物利用 度。截止目前尚未見(jiàn)有用殼聚糖-海藻酸鈉為囊材制備鐵葉綠酸鈉微囊的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用鐵(II)葉綠酸鈉鹽囊芯物，CTS/ALG囊材，乳化鐵絡(luò) 合-膠凝法鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊制備方法和產(chǎn)品。該方法增強(qiáng)了鐵葉綠 酸鈉的穩(wěn)定性，所制得的微囊具有明顯的緩釋作用和生物利用度。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案一種鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微囊的制備方法，包括鐵葉綠酸鈉和殼聚糖 /海藻酸鈉，其特征在于，取鐵葉綠酸鈉溶解于1.5倍的海藻酸鈉溶液中，所生成溶液置于 含1.0gSpan-60的植物油中，高速(600r/min以上)攪拌，乳化20min。滴入含有2.0%殼 聚糖和氯化鈣的乙酸水溶液，繼續(xù)攪拌30min，靜置2h，去除油相。微囊用石油醚、異丙醇分 別洗三次，抽濾，室溫干燥，即得鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊。囊芯物鐵葉綠酸鈉易溶于水，水溶液體系略呈堿性。殼聚糖(ChitoSan，CTS)是甲 殼素脫乙酰基產(chǎn)物，來(lái)源豐富，制備簡(jiǎn)單。具有抗菌消炎、促進(jìn)傷口愈合、抗酸、抗?jié)?、降?和降低膽固醇等藥理活性。是天然多糖中唯一的堿性多糖，利用殼聚糖制得的微囊或微球 可以增加蛋白質(zhì)、多肽類藥物的穩(wěn)定性，降低藥物在體內(nèi)的副作用，延長(zhǎng)藥物療效。殼聚糖 作為新型輔料廣泛應(yīng)用。海藻酸鈉(Sodium alginate,ALG)是一種從天然褐藻中提取的聚陰離子多糖(海 藻酸)的鈉鹽。因其獨(dú)特的理化性質(zhì)和良好的生物相容性，被廣泛應(yīng)用于藥物制劑、組織工 程、臨床治療、細(xì)胞培養(yǎng)、食品加工等領(lǐng)域。ALG分子中含有自由的羧基和羥基，能與多種金 屬離子形成凝膠；作為聚陰離子型的天然多糖能與多種聚陽(yáng)離子多糖化合物如殼聚糖和聚 賴氨酸等協(xié)同作用，通過(guò)采用滴制法、乳化法、噴霧法等制成微囊，既提高微囊了的穩(wěn)定性
3和藥物包埋率，又能加強(qiáng)在不同PH值下釋放藥物的可控性。由于陰離子比聚陽(yáng)離子或不帶 電的高分子材料能更好的粘附在粘膜表面使其作為粘膜給藥載體具有一定優(yōu)勢(shì)。海藻酸鈉 微囊將有利于提高藥物在胃腸或鼻咽等粘膜部位的藥效和生物利用度。CTS其與帶有負(fù)電荷的海藻酸鈉相配伍，通過(guò)靜電相互作用形成復(fù)合囊材，已成為 新型藥物給藥系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)。用復(fù)凝聚法的乳化鐵絡(luò)合-膠凝法制備鐵葉綠酸鈉-殼聚 糖/海藻酸鈉微膠囊。具體地，本發(fā)明的制備鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微囊方法，包括以下步驟1、取鐵葉綠酸鈉溶解于1. 5倍的ALG溶液中，生成溶液；2、生成溶液置于含1.0gSpan-60的植物油中，高速(600r/min以上)攪拌，乳化 20min ；3、滴入含有2. 0%殼聚糖和氯化鈣的乙酸水溶液，繼續(xù)攪拌30min，靜置2h，去除
上浮液得微囊；4、微囊用石油醚、異丙醇分別洗三次，抽濾，室溫干燥，即得鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/ 海藻酸鈉微膠囊。進(jìn)一步地，制備過(guò)程中ALG濃度為1.5% _2. 0 %，氯化鈣濃度3. 0 %，醋酸濃度 2.0%。攪拌速度 600r/min-900r/min。其中，攪拌速度在600r/min-900r/min之間的任意數(shù)據(jù)控制均以微囊不破壁為最佳。本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)在于，囊芯物的性質(zhì)和微囊化的目的決定了所用囊材的性質(zhì)。 本發(fā)明選用CTS/ALG作為囊材，性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)毒、兼具營(yíng)養(yǎng)性和藥性。CTS其與帶有負(fù)電荷 的ALG相配伍，通過(guò)靜電相互作用形成復(fù)合囊材，是新型藥物給藥系統(tǒng)優(yōu)質(zhì)材料。用乳化鐵 絡(luò)合-膠凝法制備鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊粘附在粘膜表面使其作為粘膜給 藥載體，使藥物的溶出和擴(kuò)散受到一定的限制，達(dá)到緩釋作用的目的，提高了藥物在粘膜部 位的藥效和生物利用度。制備過(guò)程安全、方便、操作簡(jiǎn)單。用掃描電子顯微鏡觀察微囊顆粒 狀況，基本上為橢球形，見(jiàn)附圖1。激光粒度分析儀以及目測(cè)微尺的顯微鏡下觀察測(cè)定粒徑 范圍集中分布在75μπι ΙΟΟμπι。載藥量為50. 41%，包封率為88.52%。增強(qiáng)了鐵葉綠 酸鈉的穩(wěn)定性。微囊具有明顯的緩釋作用，體外4小時(shí)釋放累積低于60%。該工藝無(wú)毒操 作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為顯微鏡下的微膠囊圖片(放大800倍)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。本發(fā)明使用的主要儀器包括AEL_160電子天平；HH-S數(shù)顯恒溫水浴鍋(金壇)； 增力電動(dòng)攪拌機(jī)；藥物溶出儀；微孔濾膜；KYKY^OO掃描電子顯微鏡，分辨率4. 5nm ；激光 粒度分析儀；F7230型分光光度計(jì)(廈門(mén))；本發(fā)明使用的主要藥品鐵葉綠酸鈉。殼聚糖(分子量20萬(wàn)，脫乙酰度>85%)， 浙江玉環(huán)金殼生物有限公司；海藻酸鈉(粘度為600cps)，青島金鷹有限公司；氯化鈣；醋酸。實(shí)施例1取鐵葉綠酸鈉溶解于1.5倍的1.5%海藻酸鈉溶液中，所生成溶液置于含 1. 0gSpan-60的植物油中，以600r/min攪拌，乳化20min。滴入含有2. 0%殼聚糖和氯化鈣 的乙酸水溶液，繼續(xù)攪拌30min，靜置池，去除油相。微囊用石油醚、異丙醇分別洗三次，抽 濾，室溫干燥，即得鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊。進(jìn)行微囊評(píng)價(jià)其外觀成均勻的橢球型見(jiàn)圖1，分散均勻；粒徑分布在75μπι 100 μ m范圍內(nèi)達(dá)到70% ；微囊的體外4小時(shí)釋放度50%。實(shí)施例2取鐵葉綠酸鈉溶解于1.5倍的1.8%海藻酸鈉溶液中，所生成溶液置于含 1. 0gSpan-60的植物油中，以700r/min攪拌，乳化20min。滴入含有2. 0%殼聚糖和氯化鈣 的乙酸水溶液，繼續(xù)攪拌30min，靜置池，去除油相。微囊用石油醚、異丙醇分別洗三次，抽 濾，室溫干燥，即得鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊。進(jìn)行微囊評(píng)價(jià)其外觀成均勻的橢球型見(jiàn)圖1 ；粒徑分布在100士0. 65 μ m范圍內(nèi) 達(dá)到60% ；微囊的體外4小時(shí)釋放度40%。實(shí)施例3取鐵葉綠酸鈉溶解于1.5倍的2.0%海藻酸鈉溶液中，所生成溶液置于含 1. 0gSpan-60的植物油中，以900r/min攪拌，乳化20min。滴入含有2. 0%殼聚糖和氯化鈣 的乙酸水溶液，繼續(xù)攪拌30min，靜置池，去除油相。微囊用石油醚、異丙醇分別洗三次，抽 濾，室溫干燥，即得鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊。進(jìn)行微囊評(píng)價(jià)其外觀成均勻的橢球型和破囊，導(dǎo)致囊形不規(guī)則；粒徑在 75士0. 74 μ m范圍內(nèi)達(dá)到70% ；微囊的體外4小時(shí)釋放度60%。盡管上文對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
給予了詳細(xì)描述和說(shuō)明，但是應(yīng)該指明的是， 我們可以依據(jù)本發(fā)明的構(gòu)想對(duì)上述實(shí)施方式進(jìn)行各種等效改變和修改，其所產(chǎn)生的功能作 用仍未超出說(shuō)明書(shū)及附圖所涵蓋的精神時(shí)，均應(yīng)在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。鐵葉綠酸鈉微膠囊的制備最佳工藝條件用正交試驗(yàn)法確定鐵葉綠酸鈉-CTS/ALG微囊化最佳制備工藝條件ALG/鐵葉綠 酸鈉(g/g)為 2 1，2% ALG 液比 2% CTS 液(ν/ν)為 1 1。600r/min 攪拌。
權(quán)利要求
1.鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊產(chǎn)品
2.一種鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊的制備方法，其特征在于，通過(guò)乳化鐵絡(luò) 合-膠凝法制備鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于以鐵葉綠酸鈉為囊心物，以殼聚糖/海藻酸 鈉為囊材，進(jìn)行制備。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，包括以下步驟1)取鐵葉綠酸鈉溶解于1.5倍的ALG溶液中，生成溶液；2)生成溶液置于含1.0gSpan-60的植物油中，高速(600r/min以上)攪拌，乳化 20min ；3)滴入含有2.0%殼聚糖和氯化鈣的乙酸水溶液，繼續(xù)攪拌30min，靜置池，去除油相；4)微囊用石油醚、異丙醇分別洗三次，抽濾，室溫干燥，即得鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻 酸鈉微膠囊。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，ALG/鐵葉綠酸鈉(g/g)為2 1。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，植物油為可食用的。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，攪拌速度在600r/min-900r/min之間的任意數(shù)據(jù)控 制均以微囊不破壁為最佳量。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，ALG液比CTS液(ν/ν)為1 1，ALG濃度為1.5%、 1.8%、2.0%，氯化鈣濃度3.0%，醋酸濃度2.0%。
9.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊產(chǎn)品外 觀成光滑的橢球型，粒徑范圍集中分布在75μπι ΙΟΟμπι。載藥量為50. 41%，包封率為 88.52%。4小時(shí)釋放度累積低于60%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊及制備方法。該方法以殼聚糖/海藻酸鈉為囊材，鐵葉綠酸鈉為囊芯物，通過(guò)乳化-膠凝法將鐵(II)葉綠酸鈉鹽微囊化法。制備方法將鐵葉綠酸鈉溶解于一定濃度的海藻酸鈉溶液中，所生成溶液置于含Span-60的植物油中，高速攪拌，乳化20min。滴入含有2.0％殼聚糖和氯化鈣的乙酸水溶液，繼續(xù)攪拌30min，靜置2h，去除油相。微囊用石油醚、異丙醇分別洗三次，抽濾，室溫干燥，即得鐵葉綠酸鈉-殼聚糖/海藻酸鈉微囊。具有良好的生物相容性和生物降解性的天然多糖——?dú)ぞ厶呛秃Ｔ逅徕c起到緩控釋制劑和靶向制劑作用，同時(shí)將鐵葉綠酸鈉包在囊芯避免了其光照或放置條件的變化而不穩(wěn)定的問(wèn)題，在制藥方面提供了新的劑型，適合作為補(bǔ)鐵保健食品和治療缺鐵性貧血的新型藥物制劑進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用，有著非常廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A23L1/09GK102120169SQ20101062373
公開(kāi)日2011年7月13日 申請(qǐng)日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者劉淑萍, 王麗蕓, 閆路省 申請(qǐng)人:河北聯(lián)合大學(xué)