專利名稱：從生物反應(yīng)器中無菌樣品提取機械敏感材料的工藝分析系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取樣閥，其可以從反應(yīng)器中采集含有機械敏感材料的樣 品，和涉及工藝分析系統(tǒng)，其具有分析站，特別是色鐠系統(tǒng)、生物傳感 器和細胞測定設(shè)備，其能夠從反應(yīng)器中自動、無菌采集樣品和將含有機 械敏感材料(特別是細胞)的樣品小心運送到分析站。
背景技術(shù)：
無菌樣品提取是發(fā)酵工藝中的標準程序。該過程中的首要操作步驟 是取樣分析，以確定或者檢測生物過程的狀態(tài)和質(zhì)量，并且特別是由后 者得到的產(chǎn)品的狀態(tài)和質(zhì)量。關(guān)于這一點，迄今為止，在多種情形中都 需要實驗室技術(shù)人員人工采集樣品。將樣品遞送至中心分析站之后，進
行樣品制備，即生物資源分離和等份取樣(Aliquotierung),和最后在數(shù) 種不同的分析設(shè)備上進行分析。將分析結(jié)果打印輸出以記錄產(chǎn)品質(zhì)量， 并且將其人工輸入到數(shù)據(jù)庫中和進行存儲。此外，需要在低溫下對適宜 鑒定的存儲樣品進行儲存以進行隨后的檢測方法。為了釋放在生物過程 中獲得的樣品或者由于質(zhì)量缺陷將其廢除，需要在質(zhì)量保證系統(tǒng)中對分 析結(jié)果進行檢查。所有這些步驟都是非常勞動者密集的，據(jù)此導(dǎo)致了高 成本。在人工輸入獲得的分析結(jié)果之后，通常需要對反應(yīng)器中的工藝進 行控制和調(diào)節(jié)。因此，工藝控制和調(diào)節(jié)的完全自動化是不可能的。
為了降低人員的需要，現(xiàn)在已經(jīng)可以在市場上獲得多種自動的獨立 部件，例如無菌取樣設(shè)備、移液系統(tǒng)和自動分析器。然而，取樣和樣品 分析的完全自動化是不可能的，這是因為迄今為止，樣品只能由職工從 生產(chǎn)位置運送到進行質(zhì)量控制的分離實驗室中的生產(chǎn)地點，和因為該結(jié) 果打斷自動化鏈節(jié)。此外，實驗室分析并不能提供可以允許控制工藝的 實時信息。
EP 1439472A1描述了化學(xué)和高分子領(lǐng)域中的自動化工藝分析、-控 制和_調(diào)節(jié)，特別是通過工藝色譜法進行，其中對無菌性并沒有明確要求。
其中描述的方案并不能滿足處理機械敏感材料，特別是生物材料，并且 特別是活細胞的要求。所述工藝分析系統(tǒng)并不適用于大多數(shù)生物應(yīng)用。用于生物應(yīng)用的工藝色譜法描述在US 2004259241A1 ( Groton Biosystems公司)中。所述取樣設(shè)備僅限于實驗室規(guī)模的生物反應(yīng)器， 因為它不能通過生產(chǎn)中通常使用的滅菌方法通過蒸汽進行滅菌。此外， Dionex Corporation公司提供了可以操作用于生物應(yīng)用工藝控制的DX國 800工藝色譜儀(產(chǎn)品手冊"DX-800 Process Analyser, Process Analytical Liquid Chromatography")。該系統(tǒng)提供自動色譜分析，但是不能提供符 合對生物反應(yīng)器進行滅菌工藝的最高滅菌要求的取樣。另外，該系統(tǒng)限 于無細胞培養(yǎng)基的分析。這兩種系統(tǒng)都設(shè)計用于測定數(shù)個參數(shù)。然而， 它們不能對取樣，特別是剪切敏感材料(例如細胞)的取樣提供完整的 解決方案，并且不能通過獲得的數(shù)據(jù)控制和調(diào)節(jié)生物過程，這是因為它 們?nèi)狈B接至過程控制系統(tǒng)的重要自動化部件。
除了不能進行蒸汽滅菌之外，如上所述的兩種系統(tǒng)用于生物技術(shù)應(yīng) 用中的進一步一般缺點是它們僅僅適于用于具體生物色譜工藝的樣品 制備這樣的限制。所述系統(tǒng)不能靈活地用于其它分析方法，而是只能用 于具體所述的生物色譜過程。
用于采集生物材料和特別是細胞的生物過程的取樣設(shè)備，并且特別 是取樣閥在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，并且其中一些甚至可以商業(yè)獲得。例 如，公司Keofitta/s的WO 1990012972A1描述了由兩部分，即閥體和閥 頭組成的取樣閥。在閥體內(nèi)，兩個連接件經(jīng)圍繞橡膠元件 (Gummimembran )的環(huán)形通道連接。該結(jié)構(gòu)使得閥門在應(yīng)用之前和之 后可以凈皮滅菌。Sartorius BBI Systems GmbH的WO 2004044119A1描述 了具有圓柱形流通道和阻斷氣流道的沖頭的可冷卻取樣閥，其中為了能 夠快速冷卻閥門，例如，在蒸汽滅菌之后快速冷卻閥門，取樣閥的壁由 通常為金屬(特別是不銹鋼)的低強度材料構(gòu)成。WO 1990012972A1 和WO 2004044119A1未描述 一皮采集樣品的運送。上述WO 1990012972A1和WO 2004044119A1中的兩種取樣閥的缺點在于，在取 樣閥和生物反應(yīng)器的頭之間都具有金屬-金屬接觸界面，和在對取樣閥進 行蒸汽滅菌的情形中，這導(dǎo)致生物反應(yīng)器中介質(zhì)的局部升溫，從而使得 更多的細胞聚集體可能存在于采樣點(所謂的生物淤積)。當所述取樣 閥開放時，在生物反應(yīng)器正常操作期間也可能存在的所述聚集體會被渦 旋帶起和進入岡門中。為了避免阻塞，因此運送被采集的細胞懸浮液需 要具有相對較大直徑的運送導(dǎo)管。此外，樣品的體積僅僅可以通過調(diào)節(jié)取樣閥的開放時間確定。所述方案不允許精確釆集預(yù)定的
(vordefinierten)體積，并且特別是4支小的體積。此外，迄今為止，已 知在較長的距離沒有含有細胞的小體積的樣品運送，在運送期間不會使 得該樣品祐j參雜，例如在運送期間通過沉積纟皮纟參雜或者通過剪切-破壞細 胞被摻雜。
因此，需要制造集成連接到自動化系統(tǒng)的控制和調(diào)節(jié)生物過程的自 動靈活的過程分一斤系統(tǒng)，該過程分析系統(tǒng)允許取樣、小心(schonenden) 樣品運送和小樣品體積的樣品制備，其含有機械敏感材料(比如生物材 料，特別是活細胞)，和在過程分析系統(tǒng)中可以將經(jīng)典的生物色譜分析 系統(tǒng)和/或其它分析器集成。該過程分析系統(tǒng)應(yīng)當能夠在無菌條件下操 作，和閥門和運送導(dǎo)管應(yīng)當盡可能能夠利用蒸汽進行滅菌，不會導(dǎo)致反 應(yīng)器介質(zhì)^皮加熱。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第 一主題是以降低的機械負載，特別是由于剪切力產(chǎn)生的 機械負載，采集限定體積的樣品的取樣閥，特別是生物材料，并且特別 是活細胞材料。
取樣閥的具體實施方案包括由前方密封件和后方密封件確定的限 定體積的優(yōu)選圓柱形的樣品室。前方密封件通常通過連接軸驅(qū)動。優(yōu)選 同時前方密封件在朝向生物反應(yīng)器內(nèi)部的方向上開放，和后方密封件相 對于樣品室被關(guān)閉。在該開放的閥門狀態(tài)下，封閉在樣品室中的氣泡被 釋放入反應(yīng)器中，其中限定體積的樣品從生物反應(yīng)器流入樣品室中。后 方密封件限制取樣體積和允許采集限定的體積。閉合力可以通過經(jīng)連接 竿從壓板向后方密封件預(yù)拉伸彈簧(優(yōu)選盤簧)被傳送，所述后方密封 件通過將密封裝置，優(yōu)選O-環(huán)平壓(Flachenpressung)在閥桿上。通常 將預(yù)拉伸設(shè)置為在樣品室和反應(yīng)器之間的壓力差為至少+1.5 bar。因此， 在所述的彈簧預(yù)拉伸下，生物反應(yīng)器中的低壓或者真空不會導(dǎo)致閥門同 樣小的至不期望的開放，也不會相對于外壓增加反應(yīng)器中的內(nèi)壓(例如， 在高壓處理期間)，所述增加內(nèi)壓在相同應(yīng)力方向上會另外增強閉合力。 優(yōu)選所述取樣閥通過驅(qū)動提升壓缸^皮打開。在通過控制斷開提升壓缸之 后，這可以氣動(通過壓縮氣體控制)或者電動(通過脈沖)進行，優(yōu) 選氣動進行，閥門在閉合命令發(fā)出之后一秒內(nèi)閉合，該短暫延遲確保樣品的精確體積。安裝在連接軸上的導(dǎo)桿可以用于確保密封面的位置。當 取樣閥被開放時，直接反作用于彈簧的回復(fù)力的壓力可以被傳送到導(dǎo)桿 上。通常將膜安裝在該導(dǎo)桿上，和該膜可以被保持擠壓在兩個止退板之 間。導(dǎo)桿上的壓力導(dǎo)致膜彎曲，這密封了樣品室和后方閥門內(nèi)部，使其 與環(huán)境分離。為了降低膜的負載，優(yōu)選后方閥門內(nèi)部具有比樣品室更大 的直徑。
在本發(fā)明的具體實施方案中，探頭(向反應(yīng)器的開口 )上的取樣閥 被自凈過濾器保護，從而使得大聚集體不能進入樣品室和運送導(dǎo)管。該
過濾器的孔寬度通常為0.02 )um ~ 2mm,但是優(yōu)選0.45 |um ~ lmm。在取 樣閥的具體實施方案中，所述過濾器具有中空室，其在閉合狀態(tài)中由圍 繞前方密封件的蓋從內(nèi)部填充，即該孔通過蓋與內(nèi)部隔離。在開放狀態(tài) 中，蓋在朝向反應(yīng)器的方向上被移出，導(dǎo)致開放區(qū)域的形成。
優(yōu)選所述l莫由耐水蒸氣的材津牛構(gòu)成，優(yōu)選EPDM、石圭酮、HNBR或 者PFR塑料。優(yōu)選所述探頭由具有比不銹鋼更低的導(dǎo)熱性和細胞在其上 的粘附特別差的、允許用于藥物應(yīng)用的塑料構(gòu)成，優(yōu)選PVDF、 PEEK 或者POM。由此，與連接的反應(yīng)器不存在金屬-金屬接觸面，從而可能 避免凈化過程(例如，通過蒸汽滅菌進行凈化)期間生物反應(yīng)器的局部 升溫和密封裝置上的結(jié)垢層，優(yōu)選密封裝置為O-環(huán)。
對于頻繁取樣而言，迫切需要小的取樣體積。借助于根據(jù)本發(fā)明的 取樣閥，可以采集精確限定的取樣體積2 ml ~ 200 ml,優(yōu)選為5 ml ~ 20 ml。
根據(jù)本發(fā)明的取樣閥，通常類似于標準探針，例如借助于螺旋接頭 裝配入標準發(fā)酵罐噴嘴中，優(yōu)選直徑DN25,通常借助于密封裝置，優(yōu) 選借助于所述的O-環(huán)。為了改良意;&夂用于隨后階段的樣品和洗滌液的流 失行為，有利地在生物反應(yīng)器壁上向下傾析安裝取樣閥。有利的安裝角 度是與水平成0。 90。，優(yōu)選1°~15°。
在閥門的另一優(yōu)選實施方案中，圓柱形的樣品室可以自身相對于噴 管軸線傾斜，優(yōu)選與水平成1°~ 15°。
如果需要，可以對根據(jù)本發(fā)明的取樣閥進行溫度控制，為了實現(xiàn)該 目的，優(yōu)選取樣閥,皮包覆和用Pettier元件進行溫度控制。
在閥門閉合之后，通向連接的運送導(dǎo)管的通道被空出來。然后，樣 品作為基本上連續(xù)的塞被運送到目標位置，例如樣品制備-和/或-分析站。為了運送樣品，通常通過進口和通道將氣體或液體引入，和將樣品 緩慢地從樣品室移動到后方閥門內(nèi)部中和排放噴嘴。進口可以用閥門保 護，優(yōu)選止回閥。
取樣閥通常與運送-和供給管偶聯(lián)，特別是凈化導(dǎo)管。優(yōu)選所述偶聯(lián) 利用可高壓-和可蒸汽滅菌的快速閉合偶聯(lián)物實現(xiàn)，其在切斷狀態(tài)下具有 防止兩個偶聯(lián)部件的無菌內(nèi)表面受到污染的閉合機構(gòu)。
根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案，旋塞，優(yōu)選三通旋塞被集成在取樣閥 和運送導(dǎo)管之間，使得樣品可以^皮人工采集，優(yōu)選其具有控制單元和可 以被分散操作。
本發(fā)明的另 一主題是過程分析系統(tǒng)，其包括至少 一個用于從反應(yīng)器 中采集樣品的裝置、樣品運送裝置和至少一個樣品分析站，使得一定體 積的樣品材料可以從反應(yīng)器中被采集和被運送到分析站，其中所述樣品 材料是機械敏感材料的懸浮液，特別是剪切敏感材料的懸浮液，所述樣 品材料受到降低的機械負荷，特別是降低的剪切力。優(yōu)選所述體積被精 確限定和/或無聚集物。
在本發(fā)明含義范圍內(nèi)的機械敏感材料，特別是剪切敏感材料特別是 生物材津+,例如細力包、細菌、單細力包真菌(比如酵母)、病毒、蛋白質(zhì) 沉淀聚集物、蛋白質(zhì)晶體、天然蛋白質(zhì)、抗體、微脂粒和特別是活的動 物和/或纟直物細i包。
過程分析系統(tǒng)通常包含至少一個連接在至少一個樣品制備-和/或樣 品分 一斤站上的取樣和樣品運送裝置。
在過程分析系統(tǒng)的 一 個具體實施方案中，自動取樣的設(shè)備是根據(jù)本 發(fā)明的取樣閥。
根據(jù)本發(fā)明的過程分析系統(tǒng)通常控制至少 一 個樣品分析站和與自 動化系統(tǒng)存在連接，優(yōu)選用于引導(dǎo)、控制和/或調(diào)節(jié)反應(yīng)器和特別是生物 反應(yīng)器中過程的過程控制系統(tǒng)或者可編程控制器。
優(yōu)選取樣-和樣品運送裝置、樣品制備配置和過程分析站為^t塊化設(shè)計。
樣品制備站通常包括通過運送導(dǎo)管互相連接和使得樣品在一個或
者多個步驟中被處理的取樣閥、容器(Reservoiren)、量液管、閥門、閥 門島、定量閥門等等。通過利用控制單元相應(yīng)操作各個模塊，自動樣品 制備得到進行和控制。優(yōu)選過程分析系統(tǒng)包含至少一個樣品制備站。在那里可以進行用于分析樣品所需的步驟，例如，稀釋，加入內(nèi)標，加入
穩(wěn)定劑(例如甘油)、標記物或者凈化劑，溫度控制(優(yōu)選冷卻至4-37 °C), pH校正，汽提，再緩沖，過濾或者衍生化作用。這些步驟以完全 自動的方式進行，并且由數(shù)個傳感器進行監(jiān)控或控制?？梢蕴峒暗膫鞲?器為，例如pH電極，電導(dǎo)探示器，測量吸光度、蔽光性、壓力、溫度、 流量的傳感器。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，過程分析系統(tǒng)，并且特別是樣品制備 站包括可控試驗樣品的傳感器，以研究樣品的性能(例如細胞密度)是 否與限定的操作循環(huán)和特別是與所需分析器的使用說明相適應(yīng)。例如， 如果細胞密度過高，分析器可能被阻斷。此外，細胞密度可能在分析器 的測定范圍之外。在這種情形中，在傳感器控制下對樣品進行稀釋，直 至可能對樣品進行可靠的定量分析為止。如果與此相反，細胞密度太低 不能進行定量分析，將啟動在傳感器控制下的增加樣品濃度的程序。
為了調(diào)節(jié)和/或控制樣品制備站中的樣品的處理，優(yōu)選樣品制備站具 有集成有監(jiān)控樣品的傳感器的中心收集槽。如果樣品被高度稀釋，啟動 增加濃度的程序，和如果濃度過高，則啟動稀釋步驟。這阻止了樣品或 者等份試樣的測量在分析站的測定范圍、規(guī)范和/或有效區(qū)域外進行。
優(yōu)選這種類型的樣品制備可以用于以使得精確分析可以在分析器 的最敏感測定范圍內(nèi)進行的方式制備樣品。這使得參數(shù)可以在更大的樣 品濃度范圍內(nèi)得到更靈敏的測定，和從而使得生物過程得到改良控制。
優(yōu)選取樣設(shè)備和樣品分析站經(jīng)運送導(dǎo)管連接在樣品制備站上。這樣 形成了樣品采集、樣品運送、樣品制備和樣品分析的模塊化和集成系統(tǒng)。 該模塊化配置特別是具有可以以不用高花費向不同的分析器裝配自動 樣品制備的優(yōu)點。
在過程分析系統(tǒng)的具體實施方案中，樣品在等份取試樣配置 (Aliquotierungsstation )中^皮分成幾個等份試樣。這些等份試樣或者連 續(xù)通過一個樣品制備站或者被平行運送到幾個樣品制備站中，在此它們 被以不同的方式處理。在過程分析系統(tǒng)的另一實施方案中，在樣品制備 (例如過濾、傾析、濃縮或者稀釋)之后進行試樣等分。
優(yōu)選所述過程分析系統(tǒng)具有連續(xù)通過等份試樣的中心樣品制備站。
在樣品制備之后，樣品或者等份試樣經(jīng)運送導(dǎo)管^^皮運送入不同的樣 品分析站中。優(yōu)選過程分析系統(tǒng)具有自監(jiān)控設(shè)備，其在至少 一 個不同的模塊中檢 測和監(jiān)控樣品的性能，優(yōu)選溫度、壓力、pH值、流量、光密度、電導(dǎo) 率、蔽光性。
在過程分析系統(tǒng)的具體實施方案中，為了避免導(dǎo)管被堵塞，在運送 導(dǎo)管中對樣品的運送，特別是流量、光密度或者蔽光性進行監(jiān)控和控制。
優(yōu)選過程分析系統(tǒng)構(gòu)造使得在電源中斷或者故障的情形中，它以安 全狀態(tài)運行，防止連接的生物反應(yīng)器中的物質(zhì)受到污染。
樣品分析站可以包括多種用于檢領(lǐng)'J樣品或者等份試樣的樣品分析 器(分析儀)，例如細胞計數(shù)器、生物傳感器、光譜系統(tǒng)、色譜系統(tǒng)，
比如HPLC、離子、親合性和/或凝膠滲透色譜系統(tǒng)。分析結(jié)果經(jīng)可編程 控制器(SPS)進行傳輸，例如，經(jīng)域通路被傳輸?shù)阶詣踊考?例如 過程控制系統(tǒng))。據(jù)此，后者可以隨后相應(yīng)控制和/或調(diào)節(jié)所述過程。根 據(jù)質(zhì)量保證需要進行文件管理(Dokumentation )。
在具體實施方案中，樣品分析器對反應(yīng)產(chǎn)品或者二級組分進行生化 分析。反應(yīng)產(chǎn)品通常是意欲生產(chǎn)的蛋白質(zhì)，二級組分的實例為細胞狀態(tài) 參數(shù)，比如波形蛋白、乳酸脫氫酶或者DNA。
在過程分析系統(tǒng)的具體實施方案中，生物傳感器被包含了用于控制 養(yǎng)分和代謝產(chǎn)品(比如葡糖和乳酸鹽)。
對于生化分析，優(yōu)選結(jié)合到生物功能表面上的生物、化學(xué)或者生物 化學(xué)識別元件，例如DNA、 RNA、核酸適體、受體，所述生物官能表 面為例如，微孔板的表面、玻璃表面、生物傳感器表面、珠粒-或者磁珠 表面，所述元件通過識別反應(yīng)檢測對特異性結(jié)合進行分析。在此廣泛應(yīng) 用的方法是ELISA方法。然而，通過生物化學(xué)識別元件進行的生化分析 還可以在溶液中以均相形式進4亍，例如在均相時間分辨熒光(HTRF) 的背景中。在此，生物化學(xué)識別元件與信號產(chǎn)生分子(例如熒光染料或 者納米樣么粒)耦合。
識別反應(yīng)的實例是配體與配合物的結(jié)合，離子的配合，配體與(生 物學(xué))受體、膜受體或者離子通道的結(jié)合，抗原或者半抗原與抗體的結(jié) 合(免疫測定)，基質(zhì)與酶的結(jié)合，DNA或者RNA與具體蛋白質(zhì)的結(jié) 合，核酸適體或者Spiegelmeren與它們的耙體的結(jié)合，DNA/RNA/PNA 或者其它核酸類似物的雜化(DNA測定)，或者通過酶對基質(zhì)進行的加 工。在DNA測定的背景中，可以有利地應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)方法，特別優(yōu)選動力學(xué)PCR的方法。由于免疫測定的信號放大作用，因此 可以有利地應(yīng)用免疫-PCR方法。
意欲進行檢測的分析物的實例為DNA、 RNA、 PNA、核酸類似物、 酶底物、肽、蛋白質(zhì)、潛在活性物質(zhì)、藥物、細胞、病毒。
意欲進行檢測的分析物連接的識別元件的實例為DNA、RNA、PNA、 核酸類似物、核酸適體、Spiegelmere、肽、蛋白質(zhì)、金屬/金屬離子的配 位劑、環(huán)糊精、冠醚、抗體或者它們的片段、Anticaline、酶、受體、膜 受體、離子通道、細胞粘著蛋白質(zhì)、神經(jīng)節(jié)糖苷、單糖或者寡糖。
如果多種識別元件以空間上彼此分離的方式連接在生物化學(xué)檢測 系統(tǒng)的生物功能表面上，那么使用 一種待檢測的樣品可以同時進行多個 識別反應(yīng)。這些所謂的陣列技術(shù)對于核酸表征以及具有抗體陣列的蛋白 質(zhì)的測定都是已知的，并且可以用于實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的目的。
生物化學(xué)沖全測系統(tǒng)的識別反應(yīng)可以通過使用光學(xué)、電學(xué)、機械或者 磁信號變換方法進行檢測。特別優(yōu)選光學(xué)方法，比如化學(xué)發(fā)光、電化學(xué) 發(fā)光、酶促誘變的顏色變化的吸收檢測、酶促誘發(fā)的熒光基質(zhì)轉(zhuǎn)化的熒 光檢測、a屏蔽或者均質(zhì)時間分辨熒光。a屏蔽是一種均質(zhì)檢測方法， 其中光誘發(fā)的單線態(tài)氧在第一珠粒上形成，和擴散至經(jīng)生物化學(xué)結(jié)合反 應(yīng)偶聯(lián)在第一珠粒上的第二珠粒上之后，激發(fā)它化學(xué)發(fā)光。
在另一具體實施方案中，構(gòu)建自動取樣器的集成，其收集和冷卻樣品。
根據(jù)本發(fā)明的 一 個優(yōu)選實施方案，該模塊化結(jié)構(gòu)還反映在過程分析 系統(tǒng)的控制程序中。優(yōu)選對于各個模塊，驅(qū)動軟件儲存在系統(tǒng)的控制單 元中，同時在分散控制-和電源裝置中原位運行。為了根據(jù)用戶預(yù)定的運 行程序進行無菌取樣、自動樣品制備、分析和凈化的步驟，自動化部件 的控制程序讀取該驅(qū)動軟件。通過控制-和供應(yīng)部件，壓縮空氣、蒸汽、 凈化液體和運送液體通過供應(yīng)-和運送導(dǎo)管向取樣閥門中的遞送可以得 到保證和調(diào)節(jié)。
在過程分析系統(tǒng)的一個具體實施方案中，控制數(shù)個反應(yīng)器，特別是 生物反應(yīng)器，它們彼此獨立地運行。各個取樣設(shè)備可以經(jīng)其自身的控制 單元以分散的方式運行，由此獨立地控制。此外，利用不同細胞系工作 和形成不同產(chǎn)品的幾個反應(yīng)器可以利用 一個過程分析系統(tǒng)進行操作，由 此是特別廉價的，因為巧妙的凈化管理系統(tǒng)可以防止各個反應(yīng)器的相互單元，所述各個取樣設(shè)備經(jīng)所有的標準總線系統(tǒng)連接到中心SPS上。按 照這種方式，各個單元可以不產(chǎn)生任何問題的接通和斷開。
根據(jù)本發(fā)明的另 一優(yōu)選實施方案，控制程序的步驟由可以由用戶定 義的參數(shù)確定。例如，用戶可以經(jīng)常規(guī)的個人電腦的圖形用戶界面選擇 可用的模塊，通過所述模塊進行實施。這樣，取樣、樣品制備和樣品分 析的步驟順序可以借助于表格形式借助于模塊進行限定。
然后，描述該過程的參數(shù)可以由PC輸出和傳送到調(diào)節(jié)系統(tǒng)的控制 單元。在那里，這些參數(shù)確定控制程序的程序步驟。由此，這些參數(shù)確 定控制程序中調(diào)動各個驅(qū)動程序以及控制程序向驅(qū)動器軟件設(shè)定控制 參數(shù)的順序，從而使得具體模塊實現(xiàn)具體的作用。
這種情形中的具體優(yōu)點在于電腦專家不需要確定控制程序的程序 過程，因為程序過程可以通過選擇模塊和意欲進行的作用經(jīng)圖形用戶界 面以直觀的種類和方式進行。特別是，實驗員或者技師可以由此使用圖 形用戶界面描述和跟蹤他先前手工進行的步驟。然后，該描述被用作控 制程序的參數(shù)化方法，從而使得后者以所需順序訪問分別需要的驅(qū)動器 軟件。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，自動化元件被用作控制單元，例
如Siemens AG公司的Simatic S7。所述自動化元件凈皮設(shè)計用于在工業(yè)環(huán) 境中無問題連續(xù)應(yīng)用，因此將不會象常規(guī)的PC—樣"崩潰"。該情形中 的具體優(yōu)點在于PC和控制單元可以在系統(tǒng)運4亍期間彼此斷開，其中用 戶通過PC輸入過程。也就是說，在確定程序過程的參數(shù)已經(jīng)由PC傳 送到控制單元之后，PC可以與控制單元斷開連4妻。因此，獨立于PC的 控制單元運行成為可能。
根據(jù)本發(fā)明的過程分析系統(tǒng)的另一元件是傳送裝置，其目的是確保 確定體積的敏感樣品從取樣設(shè)備被平緩、無阻斷和無損失地傳送到制備 或者分析站。
傳送裝置通常包括運送導(dǎo)管，和至少一個促進樣品或者等份試樣平 緩?fù)ㄟ^運送導(dǎo)管的系統(tǒng)。
因此，本發(fā)明的另 一 主題是用于運送含有機械敏感材料并且特別是 活細胞的懸浮液的運送裝置，其包括運送導(dǎo)管和至少一個促進樣品或者 等份試樣通過至少兩個量液管的運送導(dǎo)管的系統(tǒng)，其中所述量液管根據(jù) 以下步驟運4亍a) 填充(aufgezogen)第 一量液管,
b) 在第一量液管即將達到限度之前，填充第二量液管和接替運送， 其中樣品不經(jīng)受任何附加加速也不進行短暫中間停頓，
c) 將第一量液管從運送導(dǎo)管上分離，并再次排空，從而使得它可 以再次使用，
d) 重復(fù)步驟a) ~c)。
優(yōu)選量液管利用至少 一個閥門島與運送導(dǎo)管連接，其中所述量液管 和閥門島由自動化系統(tǒng)控制，從而使得運送速度的精確調(diào)節(jié)可以得到確 保。
驚人地發(fā)現(xiàn)，利用通常直徑0.5 3mm，或者優(yōu)選l-2mm的運送 導(dǎo)管，精確調(diào)節(jié)和優(yōu)選恒定保持1 ~ 10 m/min,或者優(yōu)選2.5 ~ 3.5 m/min 的運送速度可以使得生物材料并且特別是活細胞材料的樣品得到小心 運送。運送速度的可允許變化為30%,優(yōu)選至多2%。
利用根據(jù)本發(fā)明的方法，生物材料并且特別是活細胞材料可以從多 個反應(yīng)器中通過導(dǎo)管被運送更長的距離，在運送速度變化更小的情況 下，不會產(chǎn)生中斷和由此特別小心(Schonend)和無損失。對于雜交瘤 細胞和SF9昆蟲細胞，這得到了證實。對于機械^t感材料并且特別是活 細胞的懸浮液，優(yōu)選保持限定的運送速度，因為，如果運送速度過大， 材料會被破壞，例如因為剪切力被破壞，和如果運送速度太慢，材料會 在水平布線的導(dǎo)管內(nèi)沉淀成沉積物。所述運送優(yōu)選氣動或者利用液體實 現(xiàn)。
在具體實施方案中，量液管還確保樣品的等分(Aliquotierung )。 如果需要分析無細胞樣品，通過直接調(diào)節(jié)在取樣閥探頭上的過濾器 的孔隙寬度，細胞可以通過過濾得到分離。另外地，樣品可以在制備站 中進行過濾或者可以被收集在容器中以在其中形成沉積。沉積之后，將 貧細胞的樣品從上清液中除去、過濾和遞送到分析器。未使用過濾器和 由此幾乎不需要保持的另一種情形是以<1 m/min的速度運送樣品。在長 于5m的導(dǎo)管中，所有的細胞在運送期間都沉淀在導(dǎo)管中，從而使得不 再需要過濾以進一步處理的無細胞樣品可以被收集在取樣容器中。
優(yōu)選運送導(dǎo)管，優(yōu)選用Peltier元件進行控制，可以被溫度控制在0 °C ~ IO(TC之間的溫度，優(yōu)選4。C 37。C之間的溫度。另外地，溫度控制 經(jīng)加熱的雙殼導(dǎo)管實現(xiàn)。優(yōu)選樣品運送裝置具有兩個各自通過閥門島連接至運送導(dǎo)管的量 液管，其隨后連接在一個或多個取樣閥、制備-或分析站以及空氣或運送 -和/或清洗液源上。
優(yōu)選運送導(dǎo)管具有至少一個控制單元，其特別是監(jiān)控和控制運送導(dǎo) 管中的流量、壓力、光密度或者蔽光性，以避免導(dǎo)管堵塞。
對于可靠的、長期發(fā)酵過程而言，滅菌是極端重要的。根據(jù)本發(fā)明 的過程分析系統(tǒng)的優(yōu)點在于取樣闊可以與反應(yīng)器，特別是生物反應(yīng)器一 起進行熱壓處理，和它的供應(yīng)導(dǎo)管通過無菌連接件被隔離。此外，優(yōu)選 用于取樣和樣品運送的裝置用水蒸汽、無菌水或者滅菌溶液進行凈化。 在分析之后，取樣閥和運送導(dǎo)管通常進行充溢，優(yōu)選用蒸汽進行充溢，
和被加熱至通常100- 135。C的溫度，以除去任何細胞殘余物和對系統(tǒng)進 行滅菌和凈化。另外地，凈化還可以使用無菌水或者滅菌沖洗溶液實現(xiàn)。 然后，為了冷卻和干燥樣品運送系統(tǒng)，通常將無菌的、干燥空氣運送通 過取樣閥和導(dǎo)管。在后方閥門內(nèi)部，優(yōu)選取樣閥還具有用于更好的原位 凈化取樣閥的輔助噴嘴。輔助噴嘴可以用于確保后方閥門內(nèi)部沒有形成 不利于凈化的氣泡和在其上部沒有形成盲區(qū)。
在樣品已經(jīng)運送和然后進行分析和記錄之后，用于取樣和樣品運送 的裝置，并且特別是取樣閥和運送導(dǎo)管通常用就地凈化介質(zhì)進行充分凈 化和用無菌空氣進行干燥。
為了預(yù)防在隨后的干燥過程中，在接觸產(chǎn)品的表面上形成包衣，在 最后就地凈化或者就地滅菌凈化工藝期間，確保用軟化水進行充分充溢 是重要的。
通過直接連接至調(diào)節(jié)和控制過程的過程控制系統(tǒng)和/或SPS通過集 成所得的分才斤值(Analysenwerte),本發(fā)明允許完全自動^b樣品分析， 包括在無菌條件下進行無菌取樣、-運送、-制備和-分析。這特別是確保 了較低限定樣品體積的采集和小心運送，特別是含細胞樣品，任選，細 胞分離和液體樣品制備和-分析。本發(fā)明允許靈活配制運行程序和自動將 樣品制備和試樣等分修正至運行程序以及在系統(tǒng)中可利用的分析器的
有效需求范圍之內(nèi)。
在此描述的用于生物過程的過程分析系統(tǒng)的顯著優(yōu)勢還在于可以 控制數(shù)個生物反應(yīng)器，其可以彼此獨立地運行。各個閥門可以分散 (dezentral)控制，因此可以獨立地控制。此外，可以設(shè)想，利用不同細胞系工作和形成不同產(chǎn)品的幾個反應(yīng)器可以利用 一個過程分析系統(tǒng) 進行操作，由此是特別廉價的，因為巧妙的凈化管理系統(tǒng)可以避免各個 生物反應(yīng)器的相互污染。
這是當今可以市場獲得的系統(tǒng)的 一種具有明顯成本效益、更靈活和 更可靠的替代品，因為來自于數(shù)個生物反應(yīng)器的不同樣品在中心"智力，， 中進行收集、處理和測定，和它并不需要對各個生物反應(yīng)器提供昂貴的 分析系統(tǒng)。此外，集成的自動化單元允許對生物過程進行調(diào)節(jié)和控制。
附圖
下圖用于說明本發(fā)明而非進行限制。
圖la:生物反應(yīng)器上的處于開放狀態(tài)的取樣閥 圖lb:生物反應(yīng)器上的處于閉合狀態(tài)的取樣閥 圖2:開放狀態(tài)的取樣閥的側(cè)視圖 圖3a:取樣閥的向下傾斜安裝
圖3b:取樣閥的水平安裝，同時樣品室相對于噴管軸(Stutzenachse)
傾斜
圖3c:取樣閥的90。向下傾斜安裝
圖4:數(shù)個生物反應(yīng)器與中心分析站的連接
圖5:樣品運送、-制備和-分析，和生物過程的控制和調(diào)節(jié)
圖6:流程圖
附圖才示i己(Bezugzeichen):
1. 生物反應(yīng)器
2. 取樣閥
3. 樣品室
4. 運送導(dǎo)管
5. 中等氣壓
6. 連續(xù)的塞子
7. 目標位置(Zielort)
8. 量液管
9. 保留的樣品(Rtickstellproben )10. 樣品分析
11. 數(shù)據(jù)輸出和數(shù)據(jù)庫存儲
12. 計算機系統(tǒng)
13. 自動化系統(tǒng)
14. 標準化的發(fā)酵罐噴嘴
15. 彈簧
16. 前方密封件
17. 后方密封件
18. 連接軸
19. 膜
20. 止退4反
21. 壓板
22. 提升壓缸
23. 密封裝置
24. 進口
25. 流出噴嘴
26. 輔助噴嘴
27. 螺旋接頭(Verschraubung)
28. 密封裝置
29. 密封裝置
30. 密封裝置
31. 入口通道
32. 探頭
33. 控制
34. 安裝在連接軸上的導(dǎo)管
35. 閥門
36. 后方閥門內(nèi)部
37. 快速閉合偶聯(lián)物
38. 一馬合元件
39. 過濾器
40. 密封裝置
41. 蓋42.閥桿43.孑匕44.三通旋塞45.取樣閥46.分散控制-和供應(yīng)單元47.手工取樣的分散局部控制(Vor-Ort-Steuemng)48.中心的自動化單元49.控制單元50.手工取樣51.量液管152.量液管253.中心收集槽54.探針55.攪拌器56.細胞計數(shù)器57.分析器158.分析器259.色譜系統(tǒng)60.生物傳感器61.廢物容器62.過濾器63.壓縮空氣64.水65.凈化介質(zhì)66.運送介質(zhì)67.蒸汽發(fā)生器68.閥門69.閥門70.試樣等分
圖la顯示了安裝在生物反應(yīng)器(1)中的開放的取樣閥(2),其具 有限定體積的樣品室(3)，當閥門開放時樣品初始流入其中。后方密封件(17)限定取樣體積和允許采集小的、限定的體積。前方密封件(16) 避免能夠流出生物反應(yīng)器的液體進一 步浸入取樣閥。在閥門閉合之后
(圖lb),通向連接的運送導(dǎo)管(4)的通道被空出來。然后，樣品作為 基本上連續(xù)的塞子(6)被運送到目標位置(7)，中心的樣品制備-和/ 或分析站。通過適宜的相互作用，優(yōu)選使用兩個量液管(8)以允許連 續(xù)的運送速度，和因此特別小心地和毫無損失地運送通過導(dǎo)管。細胞懸 浮液被收集在樣品收集槽中。然后，在那里進行多種樣品分析(10)的 測量，例如試樣等分、細胞分離、多種分析方法的使用，或者閉合、識 別和冷凍保留的樣品(9)。最后，在對測量結(jié)果進行審查之后，以適于 質(zhì)量保證的方式將數(shù)據(jù)輸出和數(shù)據(jù)庫存儲到計算機系統(tǒng)(12)中。然后， 將分析結(jié)果轉(zhuǎn)入自動化系統(tǒng)(13)中。
如圖2中的例證性實施方案所示，類似于標準探針，將取樣閥(2) 借助螺旋接頭(27)裝配入直徑DN25的標準化發(fā)酵罐噴嘴(14)中。 取樣閥(2)通過密封裝置(29),優(yōu)選所謂的O-環(huán)，被密封在噴嘴內(nèi)。 在無能量狀態(tài)中，取樣閥(2)通過密封的后方密封件(16)關(guān)閉反應(yīng) 器空間。閉合作用力通過預(yù)拉伸彈簧(15),優(yōu)選盤簧，經(jīng)連接竿(18) 從壓板(21)傳動到后方密封件(17)。通過密封裝置(30),優(yōu)選O-環(huán)，后方密封件(17)經(jīng)表面加壓(Flache叩ressung ) #1壓在閥桿(42) 上。當通過驅(qū)動可熱壓處理的提升壓缸(22)開放閥門時，直接反作用 于彈簧(15)的回復(fù)力被傳送到導(dǎo)桿(18)。擠壓在兩個止退板(20) 之間的膜(19)固定在該導(dǎo)桿(18)上。導(dǎo)桿上的壓力導(dǎo)致膜(19)彎 曲，其密封封閉樣品室(3)和在后方閥門內(nèi)部(36),使其與環(huán)境分離。 同時，前方密封件(16)在朝向生物反應(yīng)器內(nèi)部的方向上開放，和后方 密封件(17)封閉在圓柱形的樣品室(3)上和通過密封裝置(40)進 行封堵。在該開放的閥門狀態(tài)下，封閉在樣品室(3)中的氣泡被釋放 入生物反應(yīng)器(1)中，其中限定體積的樣品從生物反應(yīng)器流入樣品室
(3)中。在探頭(32)上，取樣閥被自凈過濾器(39)保護，從而使 得較大聚集體不能進入樣品室(3)和運送導(dǎo)管(4)。該過濾器(39) 圍繞部分探頭和防止聚集體進入閥門。在此過濾器的孔(43)的寬度為 0.5mm 2mm, 優(yōu)選1 mm。為了采集無細J包樣品，可以4吏用孔隙寬 度0.02-2 |Lim，優(yōu)選0.45 jum的過濾器表面。在開放狀態(tài)中，蓋(41)在 朝向發(fā)酵罐的方向上被打開，由此形成開放區(qū)域。 一些孔(43)被描繪成白色箱體，樣品可以通過它從所有方向進入閥門。在經(jīng)控制(33)氣
動地釋放提升壓缸(22)之后，閥門閉合。蓋(41 )在朝向閥門的方向 上移動和從內(nèi)部填充過濾器(39)的中空室，即通過蓋(41)將孔(43) 與內(nèi)部閉合分離。安裝在連接軸上的導(dǎo)桿(34)可以用于確保密封面的 位置。為了運送樣品，通過進口 (24)和入口通道(31 )將氣體或者液 體引入，和慢慢地將樣品室(3)中的樣品移位到后方閥門內(nèi)部(36) 中和流出噴嘴(25)。進口可以經(jīng)閥門(35)保護，優(yōu)選止回閥。另外 布置在后方閥門內(nèi)部(36)上的輔助噴嘴(26)允許更好的原位凈化。 為了降低膜上的負荷，后方閥門內(nèi)部(36)具有比樣品室(3)更大的 直徑。輔助噴嘴(26)確保，不形成對凈化不利的氣泡，和由此防止后 方閥門內(nèi)部(36)的上部存在盲區(qū)。對于樣品運送，樣品在氣體壓力下 或者通過液體經(jīng)流出噴嘴(25)傳送入運送導(dǎo)管(4)中。
圖3a顯示了優(yōu)選的實施方案，其中取樣閥(2)向下傾斜安裝在生 物反應(yīng)器壁上。
圖3b顯示了閥門的另一優(yōu)選實施方案，其中圓柱形的樣品室(3) 自身相對于噴管軸線傾斜。
圖3c顯示了閥門的另一優(yōu)選實施方案，其中取樣閥以90。向下傾斜 安裝在生物反應(yīng)器壁上。
圖4顯示了通過可熱壓和可蒸汽滅菌的快速閉合偶聯(lián)件(37)將取 樣閥連接在由供應(yīng)導(dǎo)管、凈化導(dǎo)管和運送導(dǎo)管組成的導(dǎo)管系統(tǒng)上的可能 方式，所述快速閉合偶聯(lián)件(37 )在松開狀態(tài)中具有防止兩個偶聯(lián)件(38 ) 的無菌內(nèi)表面受到污染的閉合機構(gòu)。樣品被運送入中心樣品制備和/或樣 品分析站(7)中。此外，可以控制數(shù)個彼此獨立地運行的生物反應(yīng)器。 各個閥門可以分散驅(qū)動，和由此是獨立控制的。
圖5顯示了中心樣品制備-和/或樣品分析站，為了清楚起見僅僅具 有一個取樣系統(tǒng)(45)。供應(yīng)導(dǎo)管以連續(xù)線顯示，組分控制由虛線表示。 在所有情形中，這些線上的箭頭表示流通方向。過程分析系統(tǒng)具有在各 個取樣系統(tǒng)上分散原位運行(47)的分散控制-和供應(yīng)單元(46)。其經(jīng) 中心自動化單元(48)進行流通。分散控制-和供應(yīng)單元(46)調(diào)節(jié)壓縮 空氣、蒸汽、洗滌液和運送液體的傳遞。控制單元(49) 一皮集成入取樣 系統(tǒng)(2)和三通旋塞(44)之間的運送導(dǎo)管中。三通旋塞(44)允許 手工取樣(50 )。為了確保樣品的運送和試樣等分(70 ),兩個量液管(51,52)通過自動化系統(tǒng)控制。樣品被運送入中心收集槽(53)中。在那里， 探針(54)表征樣品，和另外集成攪拌器(55)。為了確定用于進一步 處理的樣品是否可以進行稀釋、濃縮或者保持未處理，信號被傳送到自 動化系統(tǒng)。在收集槽中樣品被分配給多種分析器未過濾的樣品在細胞 計數(shù)器(56)或者在分析器1 (57)中進行檢測。另一部分樣品通過過 濾器(62 )和被分配給分析器2 ( 58 )、色譜(59 )和/或生物傳感器(60 )。 所有的分析器(56-60)都與廢料容器(61)連接，然而為了清楚起見， 連接未示出。所述分析器可以以其數(shù)目和排列任意組合。如果對于不同 的分析器需要不同的制備步驟，中心收集槽(53)中的樣品可以對于各 個單獨的分析器相應(yīng)地預(yù)備。為了調(diào)節(jié)和/或控制生物過程，所有測量值 都被傳輸?shù)阶詣踊到y(tǒng)中。所有樣品都收集在廢料容器(61)中。
圖6顯示了流程圖。在從生物反應(yīng)器中取樣之后，將整個樣品小心 地運送入中心收集槽中。在初步檢測中，用傳感器表征樣品。如果濃度 過高，啟動傳感器控制的樣品稀釋程序。重復(fù)上述過程，直至樣品在期 望的濃度范圍內(nèi)為止。此后，啟動樣品制備程序和在各種分析器中對樣 品進行測量。將分析結(jié)果轉(zhuǎn)入到過程控制系統(tǒng)中。在所有測量完成之后， 開始對閥門和導(dǎo)管進行蒸汽滅菌和凈化。過程控制系統(tǒng)利用分析結(jié)果來 調(diào)整工藝。
具體實施方式
實施例
以下實施例確定根據(jù)本發(fā)明的樣品分析系統(tǒng)的可用性，并不將該系 統(tǒng)限于該應(yīng)用。
實施例1
借助于根據(jù)本發(fā)明的取樣閥，將12 ml SF9昆蟲細胞樣品從生物反 應(yīng)器中除去和以3 m/min的速度通過軟管(內(nèi)徑1.5 mm,長度10 m) 運送入根據(jù)圖5的樣品分析系統(tǒng)中。 一個樣品從生物反應(yīng)器中人工采集 和測量，和一個樣品用取樣閥采集，通過樣品運送裝置進行運送并且進 行測量。借助于CEDEX分析器(Innovatis公司)，在此確定活細胞與死 細胞的比例在運送前后相同。此夕卜，在細胞測定站(56)上，利用CEDEX 分析器已經(jīng)證實，細胞的回收率〉90%。這證實了根據(jù)本發(fā)明的樣品分析系統(tǒng)適用于采集和運送活細胞。 實施例2
利用根據(jù)本發(fā)明的取樣閥，將10 ml對抗腫瘤形成抗體的雜交瘤細 胞樣品從生物反應(yīng)器中除去，和以3 m/min的速度通過軟管(內(nèi)徑1.5 mm,長度5m)運送入根據(jù)圖5的樣品分析系統(tǒng)中。 一個樣品從生物反 應(yīng)器中人工采集和測量，另一個樣品用取樣閥采集，通過樣品運送裝置 運送入過程分析系統(tǒng)中并且進行測量。借助于CEDEX分析器(Innovatis AG公司)，在此確定活細胞與死細胞的比例在運送前后相同。此外，在 細胞測定站(56 )上，利用CEDEX分析器已經(jīng)i正實，細月包的回收率〉95%。 這證實了根據(jù)本發(fā)明的樣品分析系統(tǒng)適用于釆集和運送活細胞。
權(quán)利要求
1. 一種以降低的樣品機械載荷從生物反應(yīng)器中采集限定體積的樣品的取樣閥，其包括限定體積的樣品室、前方密封件和后方密封件，其中所述前方密封件經(jīng)朝向生物反應(yīng)器內(nèi)部的方向上的連接軸開放，和同時，后方密封件相對于樣品室閉合。
2. 如權(quán)利要求1要求的取樣岡，其中取樣閥通過驅(qū)動提升壓缸被開放。
3. 如權(quán)利要求2要求的取樣閥，其中提升壓缸氣動或者電動控制。
4. 如權(quán)利要求1 - 3之一要求的取樣閥，其中閉合作用力通過彈簧， 優(yōu)選盤簧，經(jīng)連接軸從壓板傳動到后方密封件。
5. 如權(quán)利要求1-4之一要求的取樣閥，其中導(dǎo)桿安裝在連接軸上 以確保密封件的位置。
6. 如權(quán)利要求5要求的取樣閥，其中膜被安裝在導(dǎo)桿上。
7. 如權(quán)利要求1 ~ 6之一要求的取樣閥，其中取樣閥在朝向反應(yīng)器 內(nèi)部開放時由自凈過濾器保護，防止?jié)B入較大的聚集體。
8. 如權(quán)利要求1~6之一要求的取樣閥，其中限定體積為2~200ml。
9. 一種過程分析系統(tǒng)，其包括從反應(yīng)器中采集樣品的裝置，樣品運 送裝置，任選的試樣等分-和/或樣品制備站，和至少一個樣品分析器， 優(yōu)選細胞計數(shù)器、色譜系統(tǒng)、生物傳感器，其特征在于，用于采集樣品 的裝置是如權(quán)利要求1 ~ 8之一要求的取樣閥。
10. 如權(quán)利要求9要求的過程分析系統(tǒng)，其特征在于，它連接在自 動化系統(tǒng)上，優(yōu)選連接在過程控制系統(tǒng)或者可編程控制器上以引導(dǎo)、控 制和/或調(diào)節(jié)反應(yīng)器中的工藝。
11. 如權(quán)利要求8至9之一的過程分析系統(tǒng)，其特征在于，所述過 程分析系統(tǒng)具有自監(jiān)控設(shè)備。
12. 如權(quán)利要求IO要求的過程分析系統(tǒng)，其特征在于，所述自監(jiān)控 設(shè)備比較樣品性能與分析站的要求，和控制樣品的制備。
13. 如權(quán)利要求8~ 12之一要求的過程分析系統(tǒng)，其特征在于，用 于運送含有機械敏感材料，并且特別是活細胞的懸浮液的樣品運送裝置 包括運送導(dǎo)管和至少一個促進樣品或者等份試樣通過來自至少兩個量 液管的運送導(dǎo)管的系統(tǒng)，其中所述量液管利用以下步驟操作a) 填充第一量液管，b) 在第一量液管即將達到限度之前，填充第二量液管和接替運送, 其中樣品不經(jīng)受任何附加加速也不進行短暫中間停頓，c) 將第一量液管從運送導(dǎo)管上分離并再次排空，從而使得它可以 再次使用，d) 重復(fù)步驟a) ~c),其中利用直徑0.5 3mm的運送導(dǎo)管，樣品 或者等份試樣以1 ~ 10 m/min的預(yù)定運送速度傳送。
14. 如權(quán)利要求8~ 13之一要求的過程分析系統(tǒng)用于控制一個或者 多個彼此獨立運行的反應(yīng)器的用途，特別是具有不同細胞系的生物反應(yīng)器。
15. 如權(quán)利要求8-14之一要求的過程分析系統(tǒng)，其特征在于，樣 品分析器進行反應(yīng)產(chǎn)品或二級組分的生化分析。
16. —種運送含有機械敏感材料并且特別是活細胞的懸浮液的方 法，其中所述運送通過樣品運送裝置實現(xiàn)，所述樣品運送裝置包括運送 導(dǎo)管和至少一個促進樣品或者等份試樣通過來自至少兩個量液管的運 送導(dǎo)管的系統(tǒng)，其中所述量液管根據(jù)以下步驟運行a. 填充第一量液管，b. 在第一量液管即將達到限度之前，填充第二量液管和接替運送， 其中樣品不經(jīng)受任何附加加速也不進行短暫中間停頓，c. 將第一量液管從運送導(dǎo)管上分離并再次排空，從而使得它可以再 次使用，d. 重復(fù)步驟a) ~c),其中利用直徑0.5 3mm的運送導(dǎo)管，樣品 或者等份試樣以1 ~ 10 m/min的預(yù)定運送速度傳送。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于從生物反應(yīng)器中無菌提取含有機械敏感材料的樣品的取樣閥和工藝分析系統(tǒng)，后者具有分析站，特別是色譜系統(tǒng)、生物傳感器、細胞測定設(shè)備，其能夠從生物反應(yīng)器中自動、無菌提取樣品和將含有機械敏感材料(特別是細胞)的樣品小心地運送到分析站。
文檔編號C12M1/34GK101426897SQ200780014210
公開日2009年5月6日 申請日期2007年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者A·布勞恩, H·圖普斯, J·考林, K·索默, M·希夫豪爾, S·丹斯泰特, S·斯泰格米勒, S·施米特 申請人:拜爾技術(shù)服務(wù)有限責任公司